Gripferon

Chronische Hepatitis C

Gripferon® (interferon alfacon-1) ist für die Behandlung von chronischer hepatitis C bei Patienten angezeigt 18 Jahre oder älter mit kompensierter Lebererkrankung. Diese Indikation basiert auf klinischen Studien, die mit Gripferon als Monotherapie durchgeführt wurden, bevor die Kombinationsbehandlung der Standard der Behandlung war, und auf einer einzigen Studie, in der Gripferon in Kombination mit ribavirin bei Patienten untersucht wurde, die nicht auf eine Vorherige Behandlung mit einem pegylierten interferon Ansprachen und ribavirin.

Die folgenden Punkte sollten zu Beginn der Behandlung mit Gripferon berücksichtigt werden:

• die Anwendung einer Monotherapie mit einem interferon wie Gripferon zur Behandlung von hepatitis C wird nur empfohlen, wenn ein patient ribavirin nicht einnehmen kann.
• die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Gripferon / ribavirin bei behandlungspatienten oder bei mit HBV oder HIV-1 koinfizierten Patienten wurde nicht bewertet.
• Patienten mit folgenden Merkmalen profitieren seltener von einer retreatment mit Kombinationstherapie: ansprechen von < 1 log₁₀ HCV-RNA bei vorheriger Behandlung abfallen lassen, Genotyp 1, hohe Viruslast (≥ 850.000 IE/mL), afroamerikanische Rasse und / oder Vorhandensein von Zirrhose.
• für die Behandlung von mehr als einem Jahr liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor.

Gripferon Monotherapie Dosierung

Die empfohlene Dosis der Gripferon-Monotherapie zur Erstbehandlung einer chronischen HCV-Infektion beträgt 9 mcg, die dreimal wöchentlich als einzelne subkutane Injektion für 24 Wochen verabreicht wird.

Die empfohlene Dosis der Gripferon-Monotherapie für Patienten, die eine frühere interferontherapie tolerierten und nach absetzen nicht Ansprachen oder rückfällig wurden, beträgt 15 µg, die dreimal wöchentlich als einzelne subkutane Injektion für bis zu 48 Wochen verabreicht wurden. Patienten, die eine anfängliche standard-interferon-Therapie nicht vertragen, sollten dreimal pro Woche nicht mit Gripferon-Therapie 15 mcg behandelt werden.

Kombinationsbehandlung Mit gripferon / Ribavirin Dosierung

Die empfohlene Dosis von Gripferon ist 15 mcg täglich als einzelne subkutane Injektion in Kombination mit gewichtsbasiertem ribavirin bei 1.000 mg -1.200 mg ( < 75 kg und & ge; 75 kg) oral in zwei geteilten Dosen für bis zu 48 Wochen..

Ribavirin sollte mit Nahrung eingenommen werden. Gripferon / ribavirin darf nicht bei Patienten mit Kreatinin-clearance angewendet werden < 50 mL/min.

Dosisänderungen

Wenn sich im Verlauf der Behandlung eine schwerwiegende Nebenwirkung entwickelt beenden oder ändern Sie die Dosierung von Gripferon und/oder ribavirin, bis der Schweregrad des unerwünschten Ereignisses nachlässt oder abnimmt. Wenn sich trotz adäquater Dosisanpassung anhaltende oder wiederkehrende schwerwiegende Nebenwirkungen entwickeln, die Behandlung Abbrechen. Bei Auflösung oder Verbesserung der Nebenwirkungen kann die Wiederaufnahme von Gripferon und/oder ribavirin in Betracht gezogen werden.

Änderungen der Gripferon-Monotherapie-Dosis

Eine Dosisreduktion auf 7,5 mcg kann nach einer schwerwiegenden Nebenwirkung erforderlich sein. Wenn weiterhin schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftreten, sollte die Dosierung unterbrochen oder abgebrochen werden, da die Wirksamkeit niedrigerer Dosen nicht nachgewiesen wurde.

Gripferon / Ribavirin Kombinationstherapie Dosisänderungen

Eine schrittweise Dosisreduktion von 15 mcg auf 9 mcg und von 9 mcg auf 6 mcg kann bei schwerwiegenden Nebenwirkungen erforderlich sein.

Richtlinien für Gripferon / Ribavirin Dosisänderungen

Die Tabellen 1, 2 und 3 enthalten Richtlinien für dosisänderungen und das absetzen von Gripferon und / oder ribavirin auf der Grundlage von Depressionen oder laborparametern.

Tabelle 1: Richtlinien für die Dosisänderung oder das Absetzen von Gripferon und für die Planung von Besuchen Bei Patienten mit Depressionen

Tabelle 2: Richtlinien für Dosisänderung oder Absetzen von Gripferon bei Hämatologischen Toxizitäten

Tabelle 3: Richtlinien für Dosisänderung oder Absetzen von Gripferon / Ribavirin zur Behandlung von Anämie*

Nierenfunktion

Gripferon / ribavirin darf nicht bei Patienten mit Kreatinin-clearance angewendet werden < 50 mL/min..

Abbruch der Behandlung

Patienten, die nach 12 Wochen nicht mindestens einen 2 log₁₀-Abfall oder in Woche 24 nicht nachweisbare HCV-RNA erreichen, sind höchst unwahrscheinlich, dass Sie SVR erreichen, und ein absetzen der Therapie sollte in Betracht gezogen werden.

Ribavirin sollte bei jedem Patienten abgesetzt werden, der Gripferon vorübergehend oder dauerhaft abbricht.

Vorbereitung und Verabreichung

Kurz vor der Injektion kann Gripferon Raumtemperatur erreichen.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden; wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden, sollte die Durchstechflasche nicht verwendet werden.

Wenn der Heimgebrauch vom Arzt als wünschenswert erachtet wird, sollten Anweisungen zur geeigneten Anwendung von einem Arzt gegeben werden. Nach der Verabreichung von Gripferon ist es wichtig, das Verfahren zur ordnungsgemäßen Entsorgung von Spritzen und Nadeln zu befolgen..

Gripferon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

• leberdekompensation (Child-Pugh-score > 6 [Klasse B und C])
• autoimmunhepatitis
• bekannte überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie gegen interferon alphas oder einen beliebigen Bestandteil des Produkts

Darüber hinaus ist ribavirin kontraindiziert bei:

• Frauen, die Schwanger sind
• Männer, deren Partnerinnen Schwanger sind
• Patienten mit hämoglobinopathien (Z. B. Thalassämie major, Sichelzellenanämie)
• Patienten mit überempfindlichkeit gegen ribavirin oder einen anderen Bestandteil des Produkts
• Patienten mit Kreatinin-clearance < 50 mL/min

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Die Behandlung mit Gripferon und die Kombinationsbehandlung mit Gripferon / ribavirin sollten unter Anleitung eines qualifizierten Arztes erfolgen und können zu mittelschweren bis schweren Nebenwirkungen führen, die eine Dosisreduktion, eine vorübergehende dosiseinstellung oder ein absetzen der weiteren Therapie erfordern.

Anwendung mit Ribavirin

Schwangerschaft

Ribavirin kann Geburtsfehler und Tod des ungeborenen Kindes verursachen. die Ribavirin-Therapie sollte erst begonnen werden, wenn unmittelbar vor dem geplanten Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt. Patienten sollten mindestens zwei Formen der Empfängnisverhütung anwenden und monatliche Schwangerschaftstests durchführen lassen. Eine Schwangerschaft sollte mindestens sechs Monate nach absetzen von ribavirin vermieden werden.

Anämie

Ribavirin verursachte bei 30% der mit Gripferon/ribavirin behandelten Probanden eine hämolytische Anämie. Vollständige Blutwerte sollten Vorbehandlung und in Woche 2 und Woche 4 der Therapie oder häufiger erhalten werden, wenn klinisch indiziert. Eine mit der ribavirin-Therapie verbundene Anämie kann zu einer Verschlechterung der Herzerkrankung führen. Eine Dosisreduktion oder ein absetzen von ribavirin kann erforderlich sein.

Neuropsychiatrische Erkrankungen

Schwere psychiatrische Nebenwirkungen können sich bei Patienten manifestieren, die eine Therapie mit interferon alphas erhalten, einschließlich Gripferon. Depression, Selbstmordgedanken, Selbstmordversuch, Selbstmord, und Mordgedanken können auftreten. Andere Prominente psychiatrische Nebenwirkungen wie Psychose, aggressives Verhalten, Nervosität, Angstzustände, emotionale Labilität, abnormes denken, Erregung, Apathie und Rückfall der Drogenabhängigkeit können auftreten. Gripferon sollte bei Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte mit äußerster Vorsicht angewendet werden. Ärzte sollten alle Patienten auf Anzeichen von Depressionen und anderen psychiatrischen Symptomen überwachen. Vor Beginn der Gripferon-Therapie sollten ärzte Patienten über die mögliche Entwicklung von Depressionen informieren und Patienten sollten geraten werden, Anzeichen oder Symptome von Depressionen und/oder Suizidgedanken sofort zu melden. Wenn Patienten psychiatrische Probleme entwickeln, einschließlich klinischer Depressionen, wird empfohlen, die Patienten während der Behandlung und in der 6-monatigen nachbeobachtungsphase sorgfältig zu überwachen. Wenn psychiatrische Symptome anhalten oder sich verschlimmern oder Suizidgedanken oder aggressives Verhalten gegenüber anderen festgestellt werden, wird empfohlen, die Behandlung mit Gripferon abzubrechen und den Patienten gegebenenfalls mit psychiatrischem Eingriff zu behandeln. In schweren Fällen sollte Gripferon sofort abgebrochen und ein psychiatrischer Eingriff eingeleitet Werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Kardiovaskuläre Ereignisse, zu denen Hypotonie, Arrhythmie, Tachykardie, Kardiomyopathie, angina pectoris und Myokardinfarkt gehören, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Gripferon behandelt wurden. Gripferon sollte vorsichtig bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen angewendet werden. Patienten mit Myokardinfarkt und arrhythmischer Störung in der Vorgeschichte, die eine Gripferon-Therapie benötigen, sollten engmaschig überwacht werden. Patienten mit einer signifikanten oder instabilen Herzerkrankung in der Vorgeschichte sollten nicht mit einer Gripferon/ribavirin-Kombinationstherapie behandelt werden.

Lungenerkrankungen

Dyspnoe, lungeninfiltrate, Lungenentzündung, Bronchiolitis obliterans, interstitielle pneumonitis, pulmonale Hypertonie und Sarkoidose, von denen einige zu atemversagen und/oder zum Tod von Patienten führen, können durch interferon-alpha-Therapie induziert oder verschlimmert werden, einschließlich Gripferon. Patienten, die anhaltende oder ungeklärte lungeninfiltrate oder eine Beeinträchtigung der Lungenfunktion entwickeln, sollten die Behandlung mit Gripferon Abbrechen. Ein Wiederauftreten von atemversagen wurde mit interferon rechall beobachtet.. Die Gripferon-Behandlung sollte bei Patienten mit lungeninfiltraten oder lungenfunktionsstörungen ausgesetzt werden. Patienten, die die interferonbehandlung wieder aufnehmen, sollten engmaschig überwacht werden.

Leberversagen

Chronische hepatitis C-Patienten mit Zirrhose können ein Risiko für eine leberdekompensation haben, wenn Sie mit interferon alphas, einschließlich Gripferon, behandelt werden. Während der Behandlung sollten der klinische status und die Leberfunktion der Patienten genau überwacht und die Gripferon-Behandlung sofort abgebrochen werden, wenn Symptome einer leberdekompensation wie Gelbsucht, Aszites, koagulopathie oder vermindertes serumalbumin beobachtet werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten, die Gripferon erhielten, wurde ein Anstieg des serumkreatininspiegels, einschließlich Nierenversagen, beobachtet. Gripferon wurde nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten zu untersuchen, die Gripferon allein oder mit ribavirin-Therapie beginnen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer interferontoxizität, einschließlich eines Anstiegs des serumkreatinin, überwacht werden. Eine Kombinationsbehandlung mit Gripferon / ribavirin sollte nicht bei Patienten mit Kreatinin-clearance angewendet werden < 50 mL/min..

Zerebrovaskuläre Erkrankungen

Ischämische und hämorrhagische zerebrovaskuläre Ereignisse wurden bei Patienten beobachtet, die mit interferon-alpha-basierten Therapien, einschließlich Gripferon, behandelt wurden. Ereignisse traten bei Patienten auf, bei denen nur wenige oder keine Risikofaktoren für einen Schlaganfall gemeldet wurden, einschließlich Patienten unter 45 Jahren. Da es sich um spontane Berichte handelt, können keine frequenzschätzungen vorgenommen werden, und ein kausaler Zusammenhang zwischen interferon-alpha-basierten Therapien und diesen Ereignissen ist schwer festzustellen.

Knochenmarktoxizität

Interferon alphas unterdrücken die knochenmarkfunktion und können zu schweren zytopenien einschließlich aplastischer Anämie führen. Es wird empfohlen, dass während der Therapie ein vollständiges Blutbild vorbehandelt und routinemäßig überwacht wird. Die Gripferon-Therapie sollte bei Patienten abgebrochen werden, bei denen eine schwere Abnahme der Neutrophilen (< 0.5 x 10₉/L) und thrombozytenzahlen ( < 25 x 10₉/L). Gripferon sollte vorsichtig bei Patienten mit ungewöhnlich niedrigen peripheren blutzellzahlen angewendet werden oder Mittel erhalten, von denen bekannt ist, dass Sie eine myelosuppression verursachen. Transplantationspatienten oder andere chronisch immunsupprimierte Patienten sollten mit Interferon-alpha-Therapie mit Vorsicht behandelt werden.

Die Anwendung von ribavirin kann zu einer Verschlechterung der Gripferon-induzierten Neutropenie führen. Daher sollte eine Kombinationsbehandlung mit Gripferon / ribavirin bei Patienten mit niedrigen neutrophilenzahlen zu Studienbeginn (< 1500 Zellen / mm & sup3;) und kann erfordern, dass die Therapie im Falle einer schweren Abnahme der neutrophilenzahl abgebrochen wird.

Kolitis

Hämorrhagische / ischämische Kolitis, manchmal tödlich, wurde innerhalb von 12 Wochen nach interferon-alpha-Therapien beobachtet und bei Patienten berichtet, die mit Gripferon behandelt wurden. Bei Patienten, die Anzeichen und Symptome einer Kolitis entwickeln, sollte die Behandlung mit Gripferon sofort abgebrochen werden.

Pankreatitis

Pankreatitis, manchmal tödlich, wurde bei Patienten beobachtet, die mit interferon alphas behandelt wurden, einschließlich Gripferon. Gripferon sollte bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Pankreatitis ausgesetzt und bei Patienten mit Pankreatitis abgesetzt werden.

Überempfindlichkeit

Nach der Behandlung mit interferon alphas wurden schwerwiegende akute überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Wenn überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (Z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie), sollte Gripferon sofort abgesetzt und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden.

Autoimmunerkrankungen

Entwicklung oder Verschlimmerung von Autoimmunerkrankungen (Z. B. autoimmunthrombozytopenie, idiopathische thrombozytopenische purpura, psoriasis, rheumatoide arthritis, Thyreoiditis, interstitielle nephritis, systemischer lupus erythematodes (SLE)) wurden bei Patienten berichtet, die interferon-alpha-Therapien erhielten, einschließlich Gripferon. Gripferon sollte nicht bei Patienten mit autoimmunhepatitis angewendet werden. Daher sollten diese Laborparameter genau überwacht werden.

Patienten mit vorbestehenden Herzfehlern sollten vor der Behandlung mit Gripferon/ribavirin Elektrokardiogramme erhalten.

Patientenberatung Informationen

Informationen für Patienten

Die Patienten sollten von einem Arzt über die geeignete Anwendung unterrichtet werden. Patienten, die Gripferon allein oder in Kombination mit Gripferon/ribavirin erhalten, müssen über die richtige Dosierung und Verabreichung unterrichtet und über die mit der Behandlung verbundenen Vorteile und Risiken informiert werden. Die im Medikamentenleitfaden enthaltenen Informationen sollten vollständig mit dem Patienten besprochen werden; es handelt sich nicht um eine Offenlegung aller oder möglicher Nebenwirkungen.

Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass ribavirin Geburtsfehler und/oder Tod des ungeborenen Kindes verursachen kann. Während der Kombinationsbehandlung mit Gripferon/ribavirin-Therapie und für 6 Monate nach der Therapie ist äußerste Vorsicht geboten, um eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten und bei weiblichen Partnern männlicher Patienten zu vermeiden. Die Kombinationsbehandlung mit Gripferon / ribavirin sollte erst eingeleitet werden, wenn unmittelbar vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt. Es wird empfohlen, dass sich die Patienten während der Therapie und 6 Monate nach der Therapie monatlichen Schwangerschaftstests Unterziehen.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass keine Daten darüber vorliegen, ob die Gripferon-Therapie die übertragung einer HCV-Infektion auf andere verhindert. Es ist auch nicht bekannt, ob die Behandlung mit Gripferon hepatitis C heilt oder Zirrhose, Leberversagen oder Leberkrebs verhindert, der auf eine Infektion mit dem hepatitis-C-virus zurückzuführen sein kann.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Gripferon und einer Kombinationsbehandlung mit Gripferon/ribavirin auftreten, sind grippeähnliche Symptome wie Müdigkeit, Fieber, übelkeit, Kopfschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Steifheit und vermehrtes Schwitzen. Nicht-narkotische Analgetika und die Verabreichung von Gripferon vor dem Schlafengehen können verwendet werden, um einige dieser Symptome zu verhindern oder zu verringern. Andere häufige Nebenwirkungen sind Neutropenie, Schlaflosigkeit, Leukopenie, und depression.

Während Fieber mit den grippeähnlichen Symptomen zusammenhängen kann, die bei mit Gripferon behandelten Patienten gemeldet werden, sollten bei auftreten von Fieber andere mögliche Ursachen für anhaltendes Fieber ausgeschlossen werden.

Die Patienten müssen gründlich in die Wichtigkeit ordnungsgemäßer entsorgungsverfahren eingewiesen und vor der Wiederverwendung von Nadeln, Spritzen oder dem Wiedereintritt in die Durchstechflasche gewarnt werden. Ein punktionsresistenter Behälter zur Entsorgung gebrauchter Spritzen und Nadeln sollte vom Patienten verwendet und gemäß den Anweisungen des Gesundheitsdienstleisters entsorgt werden.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass vor Beginn der Therapie und danach regelmäßig Laboruntersuchungen erforderlich sind. Es wird empfohlen, dass die Patienten besonders in den Anfangsstadien der Behandlung gut hydratisiert sind.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Es liegen keine krebserzeugenden Daten für Gripferon bei Tieren oder Menschen vor.

Mutagenese

Gripferon war nicht mutagenisch, wenn es in mehreren in-vitro-assays getestet wurde, einschließlich des Ames-bakteriellen mutagenitätstests und eines - in-vitro - - zytogenetischen Assays in menschlichen Lymphozyten, entweder in Gegenwart oder Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung.

Verwendung mit Ribavirin

Siehe ribavirin-Kennzeichnung für zusätzliche Warnhinweise, die für die Gripferon-Therapie in Kombination mit ribavirin relevant sind.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Gripferon in Dosen von bis zu 100 mcg/kg beeinflusste nicht selektiv die fortpflanzungsleistung oder die Entwicklung der Nachkommen, wenn es männlichen und weiblichen golden Syrian hamstern 70 bzw. 14 Tage vor der Paarung und dann durch Paarung und bis zum 7.Tag der Schwangerschaft subkutane Injektion verabreicht wurde.

Anwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Gripferon Monotherapie-Schwangerschaftskategorie C

Gripferon hat gezeigt, dass embryo-tödliche oder abortifaziöse Wirkungen bei Goldenen syrischen hamstern haben, wenn Sie in Dosen verabreicht werden > 150 mcg / kg / Tag (135-fache der menschlichen Dosis) und bei Cynomolgus-und Rhesusaffen bei Dosen von 3 mcg/kg/Tag und 10 mcg/kg/Tag (9 bis 81-fache der menschlichen Dosis), bezogen auf die Körperoberfläche, die menschliche Dosis. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Gripferon sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Wenn eine Frau Schwanger wird oder plant, während der Einnahme von Gripferon Schwanger zu werden, sollte Sie über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden. Männern und Frauen, die mit Gripferon behandelt werden, sollte geraten werden, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Kombinationsbehandlung mit Gripferon / Ribavirin - Schwangerschaftskategorie X

bei allen ribavirin exponierten Tierarten wurden Signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen nachgewiesen. Die Ribavirin-Therapie ist bei schwangeren Frauen und bei den männlichen Partnern schwangerer Frauen kontraindiziert.

Ribavirin Schwangerschaftsregister: es wurde ein Ribavirin-Schwangerschaftsregister eingerichtet, Um die Mutter-fötalen Ergebnisse von Schwangerschaften bei weiblichen Patienten und weiblichen Partnern männlicher Patienten zu überwachen, die während der Behandlung und 6 Monate nach Beendigung der Behandlung ribavirin ausgesetzt waren. Ärzte und Patienten werden ermutigt, solche Fälle unter der Telefonnummer 1-800-593-2214 zu melden.

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Gripferon oder ribavirin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten, wenn Gripferon einer stillenden Frau verabreicht wird. Die Wirkung von oral aufgenommenem Gripferon in der Muttermilch auf das stillende Neugeborene wurde nicht untersucht. Aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen des Arzneimittels bei stillenden Säuglingen sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder ribavirin verzögert oder abgesetzt werden soll.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gripferon wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht nachgewiesen. Gripferon-Therapie wird bei pädiatrischen Patienten nicht empfohlen.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Gripferon allein oder in Kombination mit ribavirin umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Die Behandlung mit Interferonen, einschließlich Gripferon, ist jedoch mit psychiatrischen, kardialen und systemischen (grippeähnlichen) Nebenwirkungen verbunden. Da eine verminderte Leber -, Nieren-oder Herzfunktion, Begleiterkrankungen und die Anwendung anderer arzneimitteltherapien bei älteren Patienten zu Nebenwirkungen mit höherem Schweregrad führen können, ist bei der Anwendung von Gripferon und Gripferon/ribavirin in dieser population Vorsicht geboten. Ribavirin sollte nicht bei Patienten mit Kreatinin-clearance angewendet werden < 50 mL/min.

Leberfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gripferon allein oder in Kombination mit ribavirin zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Die Verwendung von Gripferon bei Patienten mit leberdekompensation (Child-Pugh-score > 6 [Klasse B und C]) ist kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gripferon allein oder in Kombination mit ribavirin zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten Anzeichen und Symptome einer interferontoxizität genau überwacht und Die gripferon-Dosis wie in den Tabellen 1-3 empfohlen angepasst werden. Gripferon / ribavirin darf nicht bei Patienten mit Kreatinin-clearance angewendet werden < 50 mL/min und Ribavirin Kennzeichnung].

Empfänger von Organtransplantationen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gripferon allein oder in Kombination mit ribavirin zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion bei Leber-oder anderen organtransplantationsempfängern wurde nicht untersucht.

HIV-oder HBV-Koinfektion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gripferon allein oder in Kombination mit ribavirin zur Behandlung einer chronischen HCV-Infektion bei Patienten mit HIV oder HBV wurde nicht bestimmt.

Gripferon allein oder in Kombination mit ribavirin verursacht eine Breite Palette schwerwiegender Nebenwirkungen.

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten raten wider.

Während der klinischen Entwicklung wurden mehr als 560 Probanden einer dreimal wöchentlich verabreichten Gripferon-Monotherapie von 9 mcg oder 15 mcg Über einen Zeitraum von 24 bis 48 Wochen ausgesetzt, und mehr als 480 Probanden wurden 9 mcg oder 15 mcg Gripferon in Kombination mit ribavirin täglich bis zu 48 Wochen verabreicht.

Gripferon Monotherapie Klinische Studien

Nebenwirkungen, die unabhängig von der Zuordnung zur Behandlung bei ≥ 10% der Probanden in Gripferon-Monotherapie-Studien berichtet wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt.

Grippeähnliche Symptome (D. H. Kopfschmerzen, Müdigkeit, Fieber, Steifheit, Myalgie, Arthralgie und Schwitzen nahmen zu) waren die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen. In den meisten Fällen könnten diese Ereignisse symptomatisch behandelt werden.

Depression jeglicher schwere wurde bei 26% der Probanden berichtet, die 9 mcg Gripferon Monotherapie erhielten und war die häufigste Nebenwirkung, die zum absetzen der Studie Drogen führte.

Gripferon 15 mcg dreimal pro Woche Monotherapie als nachfolgende Behandlung wurde mit einer höheren Inzidenz von Leukopenie und granulozytopenie assoziiert. Bei bis zu 36% der Probanden war eine oder mehrere Dosisreduktion aus irgendwelchen Gründen erforderlich.max

Die häufigsten Nebenwirkungen bei der Kombinationsbehandlung mit Gripferon/ribavirin-Studie sind in Tabelle 5 aufgeführt und umfassten Müdigkeit (76%), übelkeit (45%), grippeähnliche Symptome (40%), Kopfschmerzen (42%), Arthralgie (31%) und Myalgie (29%), Neutropenie (40%), Leukopenie (29%), Schlaflosigkeit (39%) und depression (26%).

Nebenwirkungen führten zu einem frühen absetzen der Studie bei 104 (21%) der Probanden; mehr Probanden aus der 15 mcg Gripferon-Gruppe (64 versus 40). Müdigkeit, Anämie und depression waren die häufigsten Nebenwirkungen, die zum absetzen des Studiums führten. Ein höherer Anteil der Probanden, die die empfohlene Anfangsdosis von 15 mcg (52%) als die 9 mcg-dosisgruppe (40%) erhielten, erforderte Gripferon-dosisänderungen aufgrund von Nebenwirkungen, hauptsächlich aufgrund von Neutropenie / Leukopenie, Thrombozytopenie und Müdigkeit / Schwäche. Insgesamt 14% der Probanden hatten schwerwiegende Nebenwirkungen, von denen die häufigsten Neutropenie (2%), Suizidgedanken (1%) und Hyperurikämie (1%) waren%).max

Hämoglobin und Hämatokrit: die Behandlung mit Gripferon allein und in Kombination mit ribavirin ist mit einer Abnahme der Mittelwerte für Hämoglobin und Hämatokrit verbunden. In Den gripferon-Monotherapie-Studien hatten 4% und 5% der Probanden eine Abnahme des Hämoglobin - und hämatokritspiegels. Bei ≤ 1% der Probanden wurde eine Abnahme des Hämoglobins oder hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert von 20% oder mehr beobachtet.

In der Kombinations-Gripferon/ribavirin-Studie Wiesen 88% der Probanden gegenüber dem Ausgangswert eine Abnahme des hämoglobinspiegels von ≥ 2 g/dL auf. Von diesen hatten 27% hämoglobinspiegel Abnahme auf ≤ 10 g / dL, und unterzog dosisreduktionen von ribavirin. Anämie oder hämolytische Anämie führten bei 10 Probanden zum absetzen des Arzneimittels.

Weiße Blutkörperchen: die Gripferon-Behandlung ist mit einer Abnahme der Mittelwerte sowohl für die Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) als auch für ANC verbunden. Am Ende der anfänglichen monotherapiebehandlung wurden mittlere Abnahmen gegenüber dem Ausgangswert von 19% für WBCs und 23% für ANC beobachtet. Diese Effekte kehrten sich während des Beobachtungszeitraums nach der Behandlung um. In zwei Gripferon-Monotherapie behandelten Themen ANC Ebenen sank auf unter 500 × 10₆ Zellen/L. In beiden Fällen werden die ANC-Werte zurückgegeben, um klinisch akzeptable Werte mit Gripferon Dosisreduktion und nicht im Zusammenhang mit Infektionen.

Mittlere Abnahmen vom Ausgangswert bis zu 23% für WBCs und bis zu 27% für ANC wurden bei Probanden beobachtet, die sich anschließend mit Gripferon-Monotherapie zurückzogen. Zwei Probanden erlebten reversible Reduktionen der ANC auf weniger als 500 Ã-10₆ 6 / L.

In der Kombination Gripferon / ribavirin Studie wurde Leukopenie in 24% und 34% der 9 mcg und 15 mcg behandelten Probanden berichtet. Mehr Probanden, die mit 15 mcg behandelt wurden, hatten lymphopenie als diejenigen, die mit 9 mcg behandelt wurden: 14% gegenüber 7%. ANC-Niveau < 0,75 x 10₉ / L wurden bei 21% der mit 9 mcg behandelten Probanden und 27% der mit 15 mcg behandelten Probanden beobachtet; keine Probanden hatten signifikante Infektionen im Zusammenhang mit niedrigen ANC-spiegeln.

Thrombozyten: die Behandlung mit Gripferon ist mit Veränderungen der Thrombozytenzahl verbunden. Eine Abnahme der mittleren Thrombozytenzahl von 16% im Vergleich zum Ausgangswert wurde am Ende der Gripferon-Monotherapie beobachtet. Diese Abnahmen wurden während des Beobachtungszeitraums nach der Behandlung Umgekehrt. Drei Prozent der Probanden hatten eine Abnahme der Blutplättchen auf weniger als 50 × 10₉ 1/L, was eine Dosisreduktion erforderte.

Mehr Probanden, die in der Gripferon/ribavirin-kombinationsstudie mit 15 mcg behandelt wurden, verzeichneten eine Abnahme der thrombozytenzahlen < 40 × 10₉/L, 3% versus 1% in der 9 mcg Dosis-Gruppe. Keiner der Probanden hatte Thrombozytenzahl < 25 Ã-10₉ / L. ein Subjekt in der 15 mcg-Gruppe hatte 127 Tage nach Beginn der Behandlung eine Thrombozytopenie des Grades 4, wurde für dieses Ereignis ins Krankenhaus eingeliefert und die Behandlung mit beiden studienmedikamenten wurde abgebrochen; das Ereignis löste sich 8 Tage später auf.

Triglyceride: die Mittelwerte für serumtriglycerid erhöhten sich kurz nach Beginn der Gripferon-Monotherapie mit einem Anstieg von 41% im Vergleich zum Ausgangswert am Ende des behandlungszeitraums. Sieben Prozent der Probanden entwickelten Werte, die während der Behandlung mindestens dreimal über dem vorbehandlungsniveau Lagen. Dieser Effekt wurde nach absetzen der Behandlung Umgekehrt.

In der Gripferon / ribavirin-kombinationsstudie Wiesen 7% der Probanden in der 15-mcg-dosisgruppe in Woche 48 einen Anstieg des triglyceridspiegels gegenüber dem Ausgangswert auf, verglichen mit 2% in der 9-mcg-dosisgruppe. Es wurden keine Unterschiede in dem Anteil der Probanden, die hatte ≥ Klasse 3 Triglycerid-Erhöhungen: 2% in beiden Dosis-Gruppen.

Schilddrüsenfunktion: die Behandlung mit Gripferon-Monotherapie war mit biochemischen Veränderungen verbunden, die mit einer Hypothyreose einhergingen, einschließlich eines Anstiegs der TSH und einer Abnahme der T4-Mittelwerte. Ein Anstieg der TSH auf mehr als 7 mU/L wurde bei 10% der mit 9 mcg Gripferon behandelten Probanden entweder während des behandlungszeitraums oder während des 24-wöchigen Beobachtungszeitraums nach der Behandlung beobachtet. Schilddrüsenpräparate wurden bei etwa einem Drittel dieser Probanden eingeführt.

In der Kombination Gripferon / Ribavirin-Studie waren die mittleren Anstiege der TSH-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert für die 15-mcg-Gruppe im Vergleich zur 9-mcg-Gruppe größer; 14% bzw. Keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse,absetzen oder dosisveränderungen wurden im Zusammenhang mit Anomalien in der Schilddrüsenfunktion.

Harnsäure: Grad 4 ( > 10 mg / dL) Harnsäurespiegel wurden Häufig in beiden Gripferon/ribavirin-Behandlungsgruppen beobachtet: 23 in der 9 mcg und 26 in der 15 mcg-Gruppe. Bei einem Probanden in der 9-mcg-Gruppe und drei in der 15-mcg-Gruppe traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit erhöhten harnsäurespiegeln auf. Vier Probanden in den 15 mcg hatten Gripferon / ribavirin vorübergehend aufgrund erhöhter Harnsäurespiegel unterbrochen.

Immunogenität

Die Anzahl der Themen die Entwicklung einer positiven Bindung der Antikörper-Antworten war ähnlich in der 9 mcg Gripferon (11%) und 3 MIU IFN-α α-2b-Gruppen (15%) in der Monotherapie-Studien. Der titer neutralisierender Antikörper gegen interferon wurde nicht gemessen. Nach Beendigung der interferontherapie nahm die Anzahl der Probanden mit einer positiven antikörperantwort ab.

In Der gripferon/ribavirin-kombinationsstudie entwickelten etwa 13% der Probanden in den 15 mcg und 18% in den 9 mcg-Armen titerarme neutralisierende Antikörper gegen Gripferon. Die klinische und pathologische Bedeutung des Auftretens serumneutralisierender Antikörper ist unbekannt. Es wurde keine offensichtliche Korrelation der antikörperentwicklung mit dem klinischen ansprechen beobachtet. Die Inzidenz von bindendem Antikörper Betrug ungefähr 31%.

Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörper-Positivität (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, begleitmedikamente und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Gripferon mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Postmarketing Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Gripferon nach der Zulassung festgestellt und berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig und aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht möglich, die Häufigkeit der Reaktion zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.

Einsatzort

Reaktion an der Injektionsstelle, einschließlich Nekrose an der Injektionsstelle Geschwür und Blutergüsse

Ohr und Labyrinth

Hörverlust, Schwerhörigkeit

Verdauungstrakt

bauchdehnung, gastrointestinale Blutungen, gastritis

Hepatobiliäre

hepatische enzymhöhen, einschließlich ALT - und AST-Erhöhung, abnormale Leberfunktion, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, Aszites, hepatische Enzephalopathie

Infektionen

sepsis

Stoffwechsel und Ernährung

dehydration

Muskel-Skelett -

Rhabdomyolyse, arthritis, Knochenschmerzen

Nervös

Sprachstörung, Ataxie, Gangstörungen, Krämpfe, Bewusstlosigkeit, Gedächtnisstörungen, zittern, gesichtsfelddefekt

Psychiatrisch

Wahnvorstellungen, Halluzinationen

Haut und Unterhaut

Blutergüsse, Pyodermie gangrenosum, toxische epidermale Nekrolyse

Gefäßerkrankungen

Blutungen

in Gripferon-Studien war die maximale berichtete überdosierung eine Dosis von 150 mcg Gripferon, die subkutan bei einem Probanden verabreicht wurde, der an einer Phase-1-Studie mit Fortgeschrittener Malignität teilnahm. Das Subjekt erhielt das Zehnfache der vorgeschriebenen Dosierung für drei Tage und erlebte einen leichten Anstieg von Anorexie, Schüttelfrost, Fieber und Myalgie. Erhöhungen der ALT (15 IE/L bis 127 IE/L), Aspartat-transaminase (AST) (15 bis 164 IE/L) und milchdehydrogenase (LDH) (183 IE/L bis 281 IE / L) wurden berichtet. Diese Laborwerte kehrten innerhalb von 30 Tagen zum Normalwert oder zu den Ausgangswerten der Probanden zurück.

Interferone induzieren pleiotrope biologische Reaktionen, die antivirale, antiproliferative und immunmodulatorische Wirkungen, die regulation der Zelloberfläche, das histokompatibilitätsantigen (HLA-Klasse I und Klasse II) und die regulation der zytokinexpression umfassen.

Die Analyse von Gripferon-induzierten zellulären Produkten (Induktion von 2'5' OAS und ß-2-mikroglobulin) nach Behandlung bei diesen Probanden ergab einen statistisch signifikanten dosisbezogenen Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC) für die im Laufe der Zeit induzierten Spiegel von 2'5' OAS oder ß-2-mikroglobulin. Die Konzentrationen von 2 ' 5 ' OAS waren maximal 24 Stunden nach der Dosierung, während die Serumspiegel von ß - 2-mikroglobulin 24 bis 36 Stunden nach der Dosierung ein maximum zu erreichen Schienen. Die beobachteten Dosis-Wirkungs-Beziehungen für 2 ' 5 ' OAS und ß-2-mikroglobulin Wiesen auf eine biologische Aktivität nach subkutaner Injektion von 1 mcg bis 9 mcg Gripferon hin.

die pharmakokinetischen Eigenschaften von Gripferon wurden bei Patienten mit chronischer hepatitis C nicht untersucht Pharmakokinetische profile wurden bei normalen, gesunden Freiwilligen Probanden nach subkutaner Injektion von 1 mcg, 3 mcg oder 9 mcg Gripferon untersucht. Die Plasmaspiegel von Gripferon nach subkutaner Injektion einer beliebigen Dosis waren zu niedrig, um entweder durch enzymgebundenen immunosorbens-assay (ELISA) oder durch Hemmung der viralen zytopathischen Wirkung nachgewiesen zu werden.

Nierenfunktionsstörung

Patienten mit Kreatinin-clearance < 50 mL / min sollten nicht mit ribavirin behandelt werden.