Devirs

Devirs tritt in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei Erwachsenen indiziert.

Devirs tritt in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei pädiatrischen Patienten (Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche) angezeigt, die zuvor nicht behandelt wurden und keine Leberdekompensation aufweisen.

Devirs tritt in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) bei pädiatrischen Patienten (Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche) angezeigt, die zuvor nicht behandelt wurden und keine Leberdekompensation aufweisen.

Devirs (Ribavirin) ist indiziert zur Behandlung von Säuglingen und Kleinkindern im Krankenhaus mit schweren Infektionen der unteren Atemwege aufgrund des Respiratory-Synctial-Virus. Eine frühzeitige Behandlung im Verlauf einer schweren Infektion der unteren Atemwege kann erforderlich sein, um eine Wirksamkeit zu erreichen.

Nur eine schwere RSV-Infektion der unteren Atemwege sollte mit Devirs (Ribavirin) behandelt werden). Sterben überwiegende Mehrheit der Säuglinge und Kinder mit RSV-Infektion hat eine milde, selbstbeschränkte Erkrankung, die keinen Krankenhausaufenthalt oder keine antivirale Behandlung erfordert. Viele Kinder mit leichter Beteiligung der unteren Atemwege benötigen einen kürzeren Krankenhausaufenthalt als für einen vollständigen Kurs von Devirs (Ribavirin) Aerosol (3 bis 7 Tage) und sollten nicht mit dem Medikament behandelt werden. Daher sollte die Entscheidung für die Behandlung mit Devirs (Ribavirin) auf der Schwere der RSV-Infektion beruhen. Das Vorhandensein einer Grunderkrankung wie Frühgeburtlichkeit, Immunsuppression oder kardiopulmonale Erkrankung kann die Schwere klinischer Manifestationen und Komplikationen einer RSV-Infektion erhöhen

Sterben Anwendung von aerosolisierten Devirs (Ribavirin) bei Patienten, die eine mechanische Beatmungshilfe benötigen, sollte nur von Ärzten und Hilfspersonal durchgeführt werden, die mit dieser Art der Verabreichung und dem verwendeten Beatmungsgerät vertraut sind (siehe UNWETTERWARNUNGEN, und DOSIERUNG UND VERWERTUNG).

Diagnostizieren

Sterben RSV-Infektion sollte durch eine schnelle diagnostische Methode wie den Nachweis von viralem Antigen in Atemwegssekreten durch Immunfluoreszenz dokumentiert werden³ oder ELISA⁵ vor oder während der ersten 24 Stunden der Behandlung. Die Behandlung kann in Erwartung schneller diagnostischer Testergebnisse eingeleitet werden. Die Behandlung sollte jedoch nicht ohne Dokumentation der RSV-Infektion fortgesetzt werden. Nicht-Kultur-Antigen-Nachweistechniken können falsch positive oder falsch negative Ergebnisse haben. Sterben Beurteilung der klinischen Situation, der Jahreszeit und anderer Parameter kann eine Neubewertung der Labordiagnostik rechtfertigen.

Devin tritt in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) indiziert.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Posologie

Bitte beachten Sie auch die entsprechende Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SmPC) von Arzneimitteln, die in Kombination mit Devirs verwendet werden, für zusätzliche Verschreibungsinformationen insbesondere zu diesem Produkt und für weitere Dosierungsempfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Devirs.

Devirs Kapseln sind ein jedem Tag in zwei geteilten Dosen (morgens und abends) mit Nahrung erreicht werden.

ErwachseneFuE

Sterben empfohlene Dosis und Dauer von Devirs hängt vom Gewicht des Patienten und vom Arzneimittel ab, das in Kombination verwendet wird. Bitte beachten Sie die entsprechenden SmPC von Arzneimitteln, die in Kombination mit Devirs verwendet werden

In den Fällen, in denen keine spezifische Dosisempfehlung gegeben wird, sollte die folgende Dosis angewendet werden: Patientengewicht: < 75 kg =1.000 mg und > 75 kg = 1.200 mg.

Pädiatrische Bevölkerung

Bei Kindern unter 3 Jahren liegen keine Daten vor.

Hinweis: Für Patienten, die < 47 kg wiegen oder Kapseln nicht schlucken können, lesen Sie bitte den SmPC für Devirs 40 mg / ml Lösung zum Einnehmen.

Sterben Dosierung von Devirs für Kinder und jugendliche Patienten wird durch das Körpergewicht des Patienten bestimmt. Beispielsweise ist die in Verbindung mit Interferon alfa-2b verwendete Körpergewichtsdosierung in Tabelle 1 dargestellt. Bitte beachten Sie die entsprechenden SmPC von Arzneimitteln, die in Kombination mit Devir angewendet werden, da einige Kombinationsschemata nicht den Devirs-Dosierungsrichtlinien in Tabelle 1 entsprechen.

a: 1 morgen, 2 abend

b: 2 Morgen, 2 Abend

Dosisänderung für Nebenwirkungen

Dosisänderung für Erwachsene

Sterbendosisreduktion von Devis hängt von der bestehenden Devis-Dosierung ab, die von dem Arzneimittel abhängt, das in Kombination mit Devis verwendet wird.

Wenn bei einem Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, die möglicherweise mit Devirs zusammenhängen, sollte die Devirs-Dosis geändert oder gegebenenfalls abgesetzt werden, bis die Nebenwirkungen nachlassen oder der Schweregrad abnimmt.

Tabelle 2 enthält Richtlinien für Dosisänderungen und das Absetzen basierend auf der Hämoglobinkonzentration, dem Herzstatus und der indirekten Bilirubinkonzentration des Patienten.

* Bei Patienten, die eine Dosis von 1.000 mg (< 75 kg) oder 1.200 mg (> 75 kg) erhalten, sollte die Devirs-Dosis auf 600 mg/Tag reduziert werden (verabreicht als eine 200 mg-Kapsel am Morgen und zwei 200 mg-Kapseln am Abend). Wenn die Abnormalität umgekehrt wird, kann Devirs bei 600 mg täglich, neu gestartet und nach Ermessen des behandelnden Arztes auf 800 mg täglich erhöht werden. Eine Rückkehr zu höheren Dosen wird jedoch nicht empfohlen.

Für Patienten, die 800 mg (< 65 kg)-1,000 mg (65-80 kg)-1,200 mg (81-105 kg) oder 1.400 mg (> 105 kg) Dosis 1. Die Dosis-Produktion von Devis tritt von 200 mg/Tag (außer bei Patienten, die 1400 mg verminderte Dosis sollte 400 mg / Tag). Bei Bedarf erfolgt Sterbendosisreduktion von Devirs um zusätzliche 200 mg / Tag. Patienten, deren Dosis von Devirs auf 600 mg täglich reduziert wird, erhalten morgens eine 200-mg-Kapsel und abends zwei 200-mg-Kapseln.

Im Falle schwerwiegender Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Arzneimitteln zusammenhängen, die in Kombination mit Devirs angewendet werden, beziehen Sie sich auf die entsprechenden SmPC dieser Arzneimittel, da einige Kombinationsschemata nicht den Richtlinien zur Änderung und/oder zum Absetzen der Devirs-Dosis gemäß Tabelle 2 entsprechen.

Dosisänderung für pädiatrische Patienten

Sterben Dosisreduktion bei pädiatrischen Patienten ohne Herzerkrankungen folgt den gleichen Richtlinien wie bei erwachsenen Patienten ohne Herzerkrankungen in Bezug auf den Hämoglobinspiegel (Tabelle 2).

Es liegen keine Daten für pädiatrische Patienten mit Herzerkrankungen vor.

Tabelle 3 enthält Richtlinien für das Absetzen basierend auf der indirekten Bilirubinkonzentration des Patienten.

Besondere Populationen

Ältere Menschen (> 65 Jahre)

Es scheint keinen signifikanten altersbedingten Effekt auf die Pharmakokinetik von Devirs zu geben. Wie bei jüngeren Patienten muss jedoch sterben Nierenfunktion vor der Verabreichung von Devirs bestimmt werden.

Pädiatrische Patienten (Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche)

Devis kann in Kombination mit Interferon alfa-2b verwendet werden.Sterben Auswahl der Devis-Formulierung basiert auf individuellen Eigenschaft des Patienten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Devirs, die zusammen mit direkt wirkenden Antiviren bei diesen Patienten angewendet werden, wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Weitere Dosierungsempfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung finden Sie in der entsprechenden SmPC der in Kombination mit Devir verwendeten Arzneimittel.

Nierenfunktionsstörung

Sterben Pharmakokinetik von Devis tritt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer Verminderung der scheinbaren Kreatinin-Clearance bei diesen Patienten verändert. Daher wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor Beginn der Devirs zu untersuchen. Erwachsene Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-50 ml / Minute) sollten abwechselnd Tagesdosen von 200 mg und 400 mg verabreicht werden. Erwachsene Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von < 30 ml / Minute) und Patienten mit Nierenkrankheit im Endstadium (ESRD) oder Hämodialyse sollten 200 mg / Tag verabreichen werden. Tabelle 4 enthält Richtlinien für Dosisänderungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten in Bezug auf die Entwicklung einer Anämie sorgfältiger überwacht werden. Es liegen keine Daten zur Dosisänderung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor.

Leberfunktionsstörung: Es tritt keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Devirs und Leberfunktion auf. Zur Anwendung bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose siehe die entsprechenden SmPC der in Kombination mit Devirs verwendeten Arzneimittel.

Art der Vereinbarung

Devirs sollten oral mit Nahrung versorgt werden.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Posologie

Bitte beachten Sie die entsprechende Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SmPC) von Arzneimitteln, die in Kombination mit Devir verwendet werden, für zusätzliche Verschreibungsinformationen insbesondere zu diesem Produkt und für weitere Dosierungsempfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit Devir.

Devirs Lösung zum Einnehmen wird in einer Konzentration von 40 mg/ml geliefert.

Devirs Lösung zum Einnehmen wird oral in zwei geteilten Dosen (morgens und abends) mit Nahrung verabreicht.

Pädiatrische Bevölkerung

Bei Kindern unter 3 Jahren liegen keine Daten vor.

Sterben Dosierung von Devirs für Kinder und jugendliche Patienten wird durch das Körpergewicht des Patienten bestimmt. Zum Beispiel wird die in Verbindung mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b verwendete Körpergewichtsdosierung gezeigt in Tabelle 1. Bitte beachten Sie die entsprechenden SmPC von Arzneimitteln, die in Kombination mit Devirs verwendet werden, da einige Kombinationsschemata nicht den Devirs-Dosierungsrichtlinien entsprechen, die in Tabelle 1.

In klinischen Studien, die in dieser Population durchgeführt wurden, wurde Devirs in Dosen von 15 mg / kg / Tag angewendet (Tabelle 1).

Patienten, die > 47 kg wiegen und die Kapseln schlucken können, können sterben äquivalente Dosis von Ribavirin 200 mg Kapseln in zwei geteilten Dosen einnehmen (siehe SmPC für Devirs Kapseln).

Dosisänderung für Nebenwirkungen

Sterbendosisreduktion von Devis hängt von der bestehenden Devis-Dosierung ab, die von dem Arzneimittel abhängt, das in Kombination mit Devis verwendet wird.

Wenn bei einem Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, die möglicherweise mit Devirs zusammenhängen, sollte die Devirs-Dosis geändert oder gegebenenfalls abgesetzt werden, bis die Nebenwirkungen nachlassen oder der Schweregrad abnimmt.

Tabelle 2 bietet Richtlinien für Dosisänderungen und Absetzen basierend auf der Hämoglobinkonzentration des Patienten und der indirekten Bilirubinkonzentration.

Es liegen keine Daten für pädiatrische Patienten mit Herzerkrankungen vor.

* Bei Kindern und jugendlichen Patienten, die mit Devirs plus peginterferon alfa-2b behandelt wurden, 1^St dosisreduktion von Devirs tritt auf 12 mg / kg/ Tag, 2^nd Dosisreduktion von Devirs tritt zu 8 mg/kg / Tag.

Bei Kindern und jugendlichen Patienten, die mit Devirs plus Interferon alfa-2b behandelt wurden, reduzieren Sie die Devirs-Dosis auf 7, 5 mg/kg/Tag.

Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen, die möglicherweise mit Arzneimitteln zusammenhängen, die in Kombination mit Devirs angewendet werden, beachten Sie bitte die entsprechenden SmPC dieser Arzneimittel, da einige Kombinationsschemata nicht den Richtlinien für die Änderung und/oder den Abbruch der Devirs-Dosis entsprechen, wie in beschrieben Tabelle 2.

Besondere Populationen

Pädiatrische Patienten (Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche)

Devis kann in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b verwendet werden.Sterben Auswahl der Devis-Formulierung basiert auf individuellen Eigenschaft des Patienten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ribavirin, das zusammen mit direkt wirkenden antiviralen Mitteln bei diesen Patienten angewendet wird, wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Weitere Dosierungsempfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung finden Sie in der entsprechenden SmPC der in Kombination mit Devir verwendeten Arzneimittel.

Nierenfunktionsstörung

Sterben Pharmakokinetik von Devis tritt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer Verminderung der scheinbaren Kreatinin-Clearance bei diesen Patienten verändert. Daher wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor Beginn der Devirs zu untersuchen. Erwachsene Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin - Clearance 30-50 ml/Minute) sollten abwechselnd Tagesdosen von 200 mg und 400 mg verabreicht werden. Erwachsene Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Minute) und Patienten mit Nierenkrankheit im Endstadium (ESRD) oder Hämodialyse sollten 200 mg / Tag verabreichen werden. Tabelle 3 enthält Richtlinien für Dosisänderungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten in Bezug auf die Entwicklung einer Anämie sorgfältiger überwacht werden. Es liegen keine Daten zur Dosisänderung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor.

Leberfunktionsstörung

Es tritt keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Devirs und Leberfunktion auf. Zur Anwendung bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose siehe die entsprechenden SmPC von Arzneimitteln, die in Kombination mit Devirs verwendet werden.

Art der Vereinbarung

Devirs sollten oral mit Nahrung versorgt werden.

LESEN SIE VOR GEBRAUCH BEDIENUNGSANLEITUNG STERBEN DES VALEANT SMALL PARTICLE AEROSOL GENERATOR SPAG-2 FÜR DIE BEDIENUNGSANLEITUNG DES KLEINEN PARTIKEL AEROSOL GENERATOREN GRÜNDLICH DURCH. AEROSOLISIERTE Devirs (Ribavirin) SOLLTEN NICHT MIT ANDEREN AEROSOLERZEUGUNGSMITTELN ERREICHT WERDEN.

Das empfohlene Behandlungsschema beträgt 20 mg / ml Devir (Ribavirin) als Ausgangslösung im Arzneimittelreservoir der SPAG-2-Einheit mit kontinuierlicher Aerosolgabe für 12-18 Stunden pro Tag für 3 bis 7 Tage. Unter Verwendung der empfohlenen Arzneimittelkonzentration von 20 mg/ml würde sterben durchschnittliche Aerosolkonzentration für eine 12-stündige Lieferfrist 190 Mikrogramm / Liter Luft betragen. Aerosolisierte Devir (Ribavirin) sollten nicht in einer Mischung zur kombinierten Aerosolisierung oder gleichzeitig mit anderen aerosolisierten Medikamenten verabreicht werden.

Nicht mechanisch belastete Säuglinge

Devirs (Ribavirin) sollte einem Säugling Sauerstoff aus der

SPAG-2-aerosol-generator. Sterben Verabreichung durch Gesichtsmaske oder Sauerstoffzelt kann erforderlich sein, wenn keine Haube verwendet werden kann (siehe SPAG-2 マニュアル). Das Volumen und der Kondensationsbereich sind jedoch in einem Zelt größer und dies kann die Abgabedynamik des Arzneimittels verändern.

Mechanisch belastete Säuglinge

Der empfohlene Dosis - und Verabreichungsplan für Säuglinge, die eine mechanische Beatmung benötigen, ist derselbe wie für diejenigen, sterben stirbt nicht tun. In Verbindung mit dem SPAG-2 kann entweder ein Druck-oder Volumenzyklusventilator verwendet werden. In beiden Fällen sollten sterben Endotrachealtuben der Patienten alle 1-2 Stunden abgesaugt und der Lungendruck häufig überwacht werden (alle 2-4 Stunden). Für Druck-und Volumenventilatoren, beheizte Drahtverbindungsrohre und Bakterienfilter in Reihe in der exspiratorischen Extremität des Systems (die häufig gewechselt werden müssen, ich.e. alle 4 Stunden) muss verwendet werden, um das Risiko von Devirs (Ribavirin) - Niederschlägen im System und das anschließende Risiko einer Funktionsstörung des Beatmungsgeräts zu minimieren. Wassersäulen-Druckentlastungsventile sollten im Ventilatorkreislauf für Druckradventilatoren verwendet werden und können mit Volumenradventilatoren verwendet werden (SIEHE SPAG-2-HANDBUCH FÜR DETAILLIERTE ANWEISUNGEN).

Methode der Vorbereitung

Die Marke Devirs von Ribavirin wird als 6 Gramm lyophilisiertes Pulver pro 100 ml Durchstechflasche nur zur Aerosolverabreichung geliefert. Durch die sterile Technik, rekonstituieren Medikament mit mindestens 75 ml sterilem USP-Wasser zur Infektion oder Einatmen in der Original-100-ml-Glasflasche. Gut schütteln. In das saubere, sterilisierte 500 ml SPAG-2-Behälter überführen und mit sterilem Wasser zur Injektion, USP oder Einatmen auf ein Endvolumen von 300 ml verdünnen. Sterben endkonzentration sollte 20 mg/mL. Wichtig: Diesem Wasser sollte KEIN antimikrobielles Mittel oder eine andere Substanz zugesetzt worden sein. Die Lösung sollte vor der Veröffentlichung visuell auf Artikel und Verbesserungen untersucht werden. Lösungen, die in die SPAG-2-Einheit gegeben wurden, sollten mindestens alle 24 Stunden und bei niedrigem Flüssigkeitsstand verworfen werden, bevor neu rekonstituierte Lösung hinzugefügt wird.

Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung mit der Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.

Siehe auch die SmPC der Arzneimittel, die in Kombination mit Devirs zur Behandlung von Hepatitis C verwendet werden.

Art der Vereinbarung

Devirs Filmtabletten werden oral in zwei geteilten Dosen mit Nahrung (morgens und abends) verabreicht. Aufgrund des teratogenen Potenzials von Ribavirin sollten sterben Tabletten nicht gebrochen oder zerkleinert werden.

Posologie

Zu verabreichende Dosis

Die Dosis von Devirs basiert auf dem Körpergewicht des Patienten, viraler Genotyp und das Arzneimittel, das in Kombination verwendet wird (siehe Tabelle1). Devirs Tabletten sind oral jeden Tag in zwei geteilten Dosen (morgens und abends) mit Nahrung verabreicht werden.

Dauer der Behandlung

Sterben Dauer der Behandlung hängt von Arzneimitteln ab, mit denen sie kombiniert wird, und kann von mehreren Patienten oder Viruseigenschaften abhängen, einschließlich Genotyp, Koinfektionsstatus, Vorgeschichte der Behandlung, Ansprechen auf die Behandlung.

Beziehen Sie sich auf die SPC des Arzneimittels, das in Kombination mit Devirs verwendet wird.

Dosierungsänderung für Nebenwirkungen

Sterben Dosisänderung von Devirs hängt von Arzneimitteln ab, mit denen es kombiniert wird.

Wenn bei einem Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten, die möglicherweise mit Ribavirin zusammenhängen, sollte die Ribavirin-Dosis geändert oder gegebenenfalls abgesetzt werden, bis die Nebenwirkungen nachlassen oder abnimmt. Tabelle 2 enthält Richtlinien für Dosisänderungen und das Absetzen basierend auf der Hämoglobinkonzentration und dem Herzstatus des Patienten.

[1] Bei Patienten, die eine Dosis von 1000 mg (<75 kg) oder 1200 mg (>75 kg) erhalten, sollte die Dosis von Devirs auf 600 mg/Tag reduziert werden (verabreicht als eine 200-mg-Tablette am Morgen und zwei 200-mg-Tabletten oder eine 400 mg-Tablette am Abend). Wenn die Abnormalität umgekehrt wird, kann Devirs bei 600 mg täglich, neu gestartet und nach Ermessen des behandelnden Arztes auf 800 mg täglich erhöht werden. Eine Rückkehr zu höheren Dosen wird jedoch nicht empfohlen.

[2]Bei Patienten, die eine 800 mg (<65 kg)-1000 mg (65-80kg)-1200mg (81-105 kg) oder 1400 mg (>105 kg) Dosis erhalten, beträgt sterben 1.Dosisreduktion von Devirs um 200 mg/Tag (außer bei Patienten, die die 1400 mg erhalten, sollte die Dosisreduktion um 400 mg/Tag betragen). Bei Bedarf erfolgt Sterbendosisreduktion von Devirs um zusätzliche 200 mg / Tag. Patienten, deren Dosis von Devirs auf 600 mg täglich reduziert wird, erhalten morgens eine 200-mg-Kapsel und abends zwei 200-mg-Kapseln.

Beziehen Sie sich auf die Abstriche von Peginterferon alfa oder Interferon alfa zur Dosisänderung und / oder zum Absetzen bei schwerwiegenden Nebenwirkungen, die möglicherweise mit diesen Arzneimitteln zusammenhängen.ein€

Besondere Populationen

Verwendung bei Nierenfunktionsstörungen: Sterben empfohlenen Dosisschemata (angepasst an das Körpergewicht von 75 kg) von Ribavirin führen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung zu einem erheblichen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Ribavirin.).

Sterben Therapie sollte mit äußerster Vorsicht eingeleitet (oder fortgesetzt werden, wenn sich während der Therapie eine Nierenfunktionsstörung entwickelt), und während des gesamten Behandlungszeitraums sollte eine intensive Überwachung der Hämoglobinkonzentrationen mit gegebenenfalls erforderlichen Korrekturmaßnahmen durchgeführt werden.

Wenn sich schwere Nebenwirkungen oder Laboranomalien entwickeln, sollte Devirs gegebenenfalls abgesetzt werden, bis die Nebenwirkungen nachlassen oder der Schweregrad abnimmt. Wenn die Intoleranz nach dem Neustart von Devis anhält, sollte die Devis-Therapie abgebrochen werden. Für pädiatrische Patienten mit Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

Verwendung bei Leberfunktionsstörungen: Sterben Leberfunktion beeinflusst sterben Pharmakokinetik von Ribavirin nicht. Daher ist bei Patienten mit Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Devirs erforderlich. Anwendung bei älteren Patienten über 65 Jahren: Es scheint keine signifikante altersbedingte Wirkung auf die Pharmakokinetik von Ribavirin zu geben. Wie bei jüngeren Patienten muss jedoch sterben Nierenfunktion vor der Verabreichung von Devirs bestimmt werden.

Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren: Die Behandlung mit Devir wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Hepatitis C nicht empfohlen.Bei Kindern und Jugendlichen (6-18 Jahre) in Kombination mit Peginterferon alfa-2a liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor. Eine einzelfallbezogene Nutzen-Risiko-Bewertung in Bezug auf die Verwendung von Devirs bei Kindern ist erforderlich .

-

- Schwangerschaft. Bei Frauen im gebärfähigen Alter dürfen Devirs erst eingeleitet werden, wenn unmittelbar vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt.

- Stillzeit.

- Vorgeschichte schwerer vorbestehender Erkrankungen, einschließlich instabiler oder unkontrollierter Erkrankungen, in den letzten sechs Wochen.

- Hämoglobinopathien (z. B. Thalassämie, Sichelzellenanämie).

- Schwangerschaft. Bei Frauen im gebärfähigen Alter dürfen Devirs erst eingeleitet werden, wenn unmittelbar vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegt.

- Stillzeit.

- Vorgeschichte schwerer vorbestehender Erkrankungen, einschließlich instabiler oder unkontrollierter Erkrankungen, in den letzten sechs Wochen.

- Hämoglobinopathien (z. B. Thalassämie, Sichelzellenanämie).

Bitte beachten Sie die entsprechenden SmPC von Arzneimitteln, die in Kombination mit Devir verwendet werden, für Kontraindikationen, die für diese Produkte spezifisch sind.

Devirs (Ribavirin) ist kontraindiziert bei Personen, die eine Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel oder seine Bestandteile gezeigt haben, und bei Frauen, die während der Exposition gegenüber dem Arzneimittel schwanger sind oder werden können. Ribavirin hat bei allen Tierarten, denen eine adäquate Studien durchgeführt wurden (Nagetiere und Kaninchen), ein signifikantes teratogenes und/oder embryozides Potenzial nachgewiesen). Obwohl keine klinischen Studien durchgeführt wurden, sollte daher davon ausgegangen werden, dass Devirs (Ribavirin) beim Menschen fetalen Schaden verursachen können. Studien, in denen das Medikament systemisch verabreicht wurde, zeigen, dass Ribavirin in den roten Blutkörperchen konzentriert ist und für das Leben des Erythrozyten anhält.

- schwanger. Devirs dürfen erst eingeleitet werden, wenn unmittelbar vor Therapiebeginn ein Bericht über einen negativen Schwangerschaftstest vorliegt.

- Frauen, die stillen.

- eine Vorgeschichte schwerer vorbestehender Erkrankungen, einschließlich instabiler oder unkontrollierter Erkrankungen, in den letzten sechs Wochen.

- Hämoglobinopathien (z.B. Thalassämie, Sichelzellenanämie).

Siehe auch die SmPC der Arzneimittel, die in Kombination mit Devirs für Kontraindikationen im Zusammenhang mit diesen Produkten verwendet werden.

Devirs müssen in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden.

Bitte beachten Sie die SmPC von (peg)Interferon alfa für Details zu den Empfehlungen der Überwachung und Verwaltung in Bezug auf die unten aufgeführten Nebenwirkungen vor Beginn der Therapie und andere Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit (peg)Interferon alfa.

Es gibt mehrere schwerwiegende Nebenwirkungen, die mit der Kombinationstherapie von Devirs mit (peg)Interferon alfa verbunden sind.

Dazu gehören:

- Schwere Auswirkungen auf das psychiatrischen und zentrale Nervensystem (wie Depressionen, Suizidgedanken, Suizidversuch und aggressives Verhalten usw.).)

- Wachstumshemmung bei Kindern und Jugendlichen, die bei einigen Patienten irreversibel sein kann

- Erhöhtes schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) bei Kindern und Jugendlichen

- Schwere Augenerkrankungen

- Zahn-und Parodontalerkrankungen.

Pädiatrische Bevölkerung

Bei der Entscheidung, die Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b nicht bis zum Erwachsenenalter zu verschieben, ist zu berücksichtigen, dass diese Kombinationstherapie eine bei einigen Patienten irreversible Wachstumshemmung hervorruft. Die Entscheidung über die Behandlung sollte von Fall zu Fall getroffen werden

Hämolyse:

Bei bis zu 14% der erwachsenen Patienten und 7% der mit Devirs in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelten Kinder und Jugendlichen wurde in klinischen Studien eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g/dl beobachtet. Obwohl Devirs keine direkten kardiovaskulären Wirkungen hat, kann eine mit Devirs verbundene Anämie zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder einer Verschlimmerung der Symptome einer Koronarerkrankung oder beidem führen. Daher müssen Devirs Patienten mit bestehenden Erkrankungen mit Vorsicht behandelt werden. Der Herzstatus muss vor Beginn der Therapie beurteilt und klinisch während der Therapie überwacht werden, wenn eine Verschlechterung auftritt, muss die Therapie abgebrochen werden

Kreislauf:

Erwachsene Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, Myokardinfarkt und/oder früheren oder aktuellen arrhythmischen Störungen müssen engmaschig überwacht werden. Es wird empfohlen, dass Patienten mit vorbestehenden Herzanomalien vor und während der Behandlung Elektrokardiogramme erhalten. Herzrhythmusstörungen (hauptsächlich supraventrikulär) sprechen normalerweise auf eine konventionelle Therapie an, erfordern jedoch möglicherweise ein Absetzen der Therapie. Es liegen keine Daten bei Kindern oder Jugendlichen mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte vor.

Teratogenes Risiko

Vor Beginn der Behandlung mit Devirs muss der Arzt sowohl männliche als auch weibliche Patienten umfassend über das teratogene Risiko von Devirs, die Notwendigkeit einer wirksamen und kontinuierlichen Empfängnisverhütung, die Möglichkeit eines Fehlschlags von Verhütungsmethoden und die möglichen Folgen einer Schwangerschaft informieren Schwangerschaft während oder nach der Behandlung mit Devirs. Zur Laborüberwachung der Schwangerschaft lesen Sie bitte Labortests.

Akute Überempfindlichkeit:

Wenn sich eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) entwickelt, muss Devirs sofort abgesetzt und eine geeignete medizinische Therapie eingeleitet werden. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Leberfunktion:

Jeder Patient, der während der Behandlung signifikante Leberfunktionsstörungen entwickelt, muss genau überwacht werden. Bitte beachten Sie die entsprechenden SmPC von Arzneimitteln, die in Kombination mit Devis verwendet werden, um Empfehlungen zum Absetzen oder zur Dosisänderung zu erhalten.

Nierenfunktionsstörung

Sterben Pharmakokinetik von Devis tritt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer Verminderung der scheinbaren Clearance bei diesen Patienten verändert. Daher wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor Beginn der Devirs zu untersuchen. Aufgrund eines erheblichen Anstiegs der Devirs-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung werden bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/Minute Devirs-Dosisanpassungen empfohlen. Es liegen keine Daten zur Dosisänderung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor.

Sterben Hämoglobinkonzentrationen sollten während der Behandlung genau überwacht und gegebenenfalls Korrekturmaßnahmen ergriffen werden.

Potenzial zur Verschlimmerung der Immunsuppression:

In der Literatur wurde berichtet, dass Panzytopenie und Knochenmarksuppression innerhalb von 3 bis 7 Wochen nach der Verabreichung eines Peginterferons und Devirs gleichzeitig mit Azathioprin auftreten. Diese Myelotoxizität Krieg innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des begleitenden Azathioprins reversibel und trat bei Wiedereinführung keiner der beiden Behandlungen allein wieder auf.

HCV / HIV-Koinfektion:

Mitochondriale Toxizität und Laktatazidose:

Vorsicht ist geboten bei HIV-positiven Probanden, die mit HCV koinfiziert sind und eine Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor-Behandlung (NRTI) erhalten (insbesondere ddI und d4T) und die damit verbundene Interferon alfa-2b/Devirs-Behandlung.

Hepatische Dekompensation bei HCV / HIV-koinfizierten Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose:

Koinfizierte Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie (cART) erhalten, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Leberdekompensation und Tod. Andere Ausgangsfaktoren bei koinfizierten Patienten, die mit einem höheren Risiko einer Leberdekompensation verbunden sein können, umfassen die Behandlung mit Didanosin und erhöhten Bilirubin-Serumkonzentrationen.

Koinfizierte Patienten, die sowohl eine antiretrovirale (ARV) als auch eine Anti-Hepatitis-Behandlung erhalten, sollten engmaschig überwacht werden, um ihren Child-Pugh-Score während der Behandlung zu bewerten. Bitte beachten Sie die entsprechenden SmPC von Arzneimitteln, die in Kombination mit Devis verwendet werden, um Empfehlungen zum Absetzen oder zur Dosisänderung zu erhalten.Patienten, die zu einer Leberdekompensation fortschreiten, sollten ihre Anti-Hepatitis-Behandlung sofort abbrechen und die ARV-Behandlung neu bewerten lassen.

Hämatologische Anomalien bei HCV / HIV-koinfizierten Patienten

Patienten, die mit Devirs und Zidovudin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, Anämie zu entwickeln, daher wird die gleichzeitige Anwendung von Devirs mit Zidovudin nicht empfohlen.

Patienten mit niedrigen CD4-Werten:

Bei Patienten, die mit HCV/HIV koinfiziert sind, liegen begrenzte Wirksamkeits-und Sicherheitsdaten (N = 25) bei Patienten mit CD4-Zählungen von weniger als 200 Zellen/µl vor. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4-Werten geboten.

Bitte beachten Sie die jeweiligen SmPC der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV-Therapie eingenommen werden sollen, um für jedes Produkt spezifische Toxizitäten und das Potenzial für überlappende Toxizitäten mit ihnen zu erkennen und zu behandeln.

Laboruntersuchungen: Standard-hämatologische Tests und Blutchemikalien (komplettes Blutbild [CBC] und Differential, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstests, Harnsäure) und Schwangerschaftstests müssen bei allen Patienten vor Beginn der Therapie durchgeführt werden. Akzeptable Ausgangswerte, die vor Beginn der Devirs-Therapie als Richtwert angesehen werden können:

Laboruntersuchungen sind in den Wochen 2 und 4 der Therapie und danach in regelmäßigen Abständen klinisch angemessen durchzuführen. HCV-RNA sollte während der Behandlung periodisch gemessen werden.

Harnsäure kann mit Devirs aufgrund von Hämolyse zunehmen, daher muss das Potenzial für die Entwicklung von Gicht bei vorkonfektionierten Patienten sorgfältig überwacht werden.

Informationen zu Hilfsstoffen

Jede Devirs-Kapsel enthält 40 mg Laktose.

Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Devirs müssen in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden.

Bitte beachten Sie die SmPC von (peg)Interferon alfa für Details zu den Empfehlungen der Überwachung und Verwaltung in Bezug auf die unten aufgeführten Nebenwirkungen vor Beginn der Therapie und andere Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit (peg)Interferon alfa.

Es gibt mehrere schwerwiegende Nebenwirkungen, die mit der Kombinationstherapie von Devirs mit (peg)Interferon alfa verbunden sind. Dazu gehören:

- Schwere Auswirkungen auf das psychiatrischen und zentrale Nervensystem (wie Depressionen, Suizidgedanken, Suizidversuch und aggressives Verhalten usw.).)

- Wachstumshemmung bei Kindern und Jugendlichen, die bei einigen Patienten irreversibel sein kann

- Erhöhtes schilddrüsenstimulierendes Hormon (TSH) bei Kindern und Jugendlichen

- Schwere Augenerkrankungen

- Zahn-und Parodontalerkrankungen.

Pädiatrische Bevölkerung

Bei der Entscheidung, die Kombinationsbehandlung mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b nicht bis zum Erwachsenenalter zu verschieben, ist zu berücksichtigen, dass diese Kombinationstherapie eine bei einigen Patienten irreversible Wachstumshemmung hervorruft. Die Entscheidung über die Behandlung sollte von Fall zu Fall getroffen werden.

Hämolyse

Eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf < 10 g / dl wurde bei bis zu 14% der erwachsenen Patienten und bei 7% der mit Devir in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelten Kinder und Jugendlichen in klinischen Studien beobachtet. Obwohl Devirs keine direkten kardiovaskulären Wirkungen hat, kann eine mit Devirs verbundene Anämie zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder einer Verschlimmerung der Symptome einer Koronarerkrankung oder beider führen. Daher müssen Devirs Patienten mit bestehenden Erkrankungen mit Vorsicht behandelt werden. Der Herzstatus muss vor Beginn der Therapie beurteilt und klinisch während der Therapie überwacht werden, wenn eine Verschlechterung auftritt, muss die Therapie abgebrochen werden

Kreislauf

Erwachsene Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, Myokardinfarkt und/oder früheren oder aktuellen arrhythmischen Störungen müssen engmaschig überwacht werden. Es wird empfohlen, dass Patienten mit vorbestehenden Herzanomalien vor und während der Behandlung Elektrokardiogramme erhalten. Herzrhythmusstörungen (hauptsächlich supraventrikulär) sprechen normalerweise auf eine konventionelle Therapie an, erfordern jedoch möglicherweise ein Absetzen der Therapie. Es liegen keine Daten bei Kindern oder Jugendlichen mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte vor.

Teratogenes Risiko

Vor Beginn der Behandlung mit Devirs muss der Arzt sowohl männliche als auch weibliche Patienten umfassend über das teratogene Risiko von Devirs, die Notwendigkeit einer wirksamen und kontinuierlichen Empfängnisverhütung, die Möglichkeit eines Fehlschlags von Verhütungsmethoden und die möglichen Folgen einer Schwangerschaft informieren Schwangerschaft während oder nach der Behandlung mit Devirs. Zur Laborüberwachung der Schwangerschaft lesen Sie bitte Labortests.

Akute Überempfindlichkeit

Wenn sich eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) entwickelt, muss Devirs sofort abgesetzt und eine geeignete medizinische Therapie eingeleitet werden. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Leberfunktion

Jeder Patient, der während der Behandlung signifikante Leberfunktionsstörungen entwickelt, muss genau überwacht werden. Bitte beachten Sie die entsprechenden SmPC von Arzneimitteln, die in Kombination mit Devis verwendet werden, um Empfehlungen zum Absetzen oder zur Dosisänderung zu erhalten.

Nierenfunktionsstörung

Sterben Pharmakokinetik von Devis tritt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer Verminderung der scheinbaren Clearance bei diesen Patienten verändert. Daher wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor Beginn der Devirs zu untersuchen. Aufgrund eines erheblichen Anstiegs der Ribavirin-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung werden bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/Minute Dosisanpassungen von Devirs empfohlen. Es liegen keine Daten zur Dosisänderung bei pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor.

Sterben Hämoglobinkonzentrationen sollten während der Behandlung genau überwacht und gegebenenfalls Korrekturmaßnahmen ergriffen werden.

Potenzial zur Verschlimmerung der Immunsuppression

In der Literatur wurde berichtet, dass Panzytopenie und Knochenmarksuppression innerhalb von 3 bis 7 Wochen nach der Verabreichung eines Peginterferons und Devirs gleichzeitig mit Azathioprin auftreten. Diese Myelotoxizität Krieg innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des begleitenden Azathioprins reversibel und trat bei Wiedereinführung keiner der beiden Behandlungen allein wieder auf.

HCV / HIV-Koinfektion

Mitochondriale Toxizität und Laktatazidose:

Vorsicht ist geboten bei HIV-positiven Probanden, die mit HCV koinfiziert sind und eine Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor-Behandlung (NRTI) erhalten (insbesondere ddI und d4T) und die damit verbundene Interferon-alfa/Ribavirin-Behandlung.

Hepatische Dekompensation bei HCV / HIV-koinfizierten Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose

Koinfizierte Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie (cART) erhalten, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Leberdekompensation und Tod. Andere Ausgangsfaktoren bei koinfizierten Patienten, die mit einem höheren Risiko einer Leberdekompensation verbunden sein können, umfassen die Behandlung mit Didanosin und erhöhten Bilirubin-Serumkonzentrationen.

Koinfizierte Patienten, die sowohl eine antiretrovirale (ARV) als auch eine Anti-Hepatitis-Behandlung erhalten, sollten engmaschig überwacht werden, um ihren Child-Pugh-Score während der Behandlung zu bewerten. Bitte beachten Sie die entsprechenden SmPC von Arzneimitteln, die in Kombination mit Devis verwendet werden, um Empfehlungen zum Absetzen oder zur Dosisänderung zu erhalten. Patienten, die zu einer Leberdekompensation fortschreiten, sollten ihre Anti-Hepatitis-Behandlung sofort abbrechen und die ARV-Behandlung neu bewerten lassen.

Hämatologische Anomalien bei HCV / HIV-koinfizierten Patienten ).

Patienten, die mit Devirs und Zidovudin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, Anämie zu entwickeln, daher wird die gleichzeitige Anwendung von Devirs mit Zidovudin nicht empfohlen.

Patienten mit niedrigen CD4-Werten

Bei Patienten, die mit HCV/HIV koinfiziert sind, liegen begrenzte Wirksamkeits-und Sicherheitsdaten (N=25) bei Patienten mit CD4-Zählungen von weniger als 200 Zellen/µL vor. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4-Werten geboten.

Bitte beachten Sie die entsprechenden SmPC der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV-Therapie eingenommen werden sollen, um die spezifischen Toxizitäten für jedes Produkt und das Potenzial für überlappende Toxizitäten mit Devirs zu erkennen und zu verwalten.

Laboruntersuchungen

Standard-hämatologische Tests, Blutchemikalien (komplettes Blutbild [CBC] und Differential, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Serumkreatinin, Leberfunktionstests, Harnsäure) und Schwangerschaftstests müssen bei allen Patienten vor Beginn der Therapie durchgeführt werden. Akzeptable Ausgangswerte, die vor Beginn der Devirs-Therapie bei Kindern und Jugendlichen als Richtwert angesehen werden können:

- Hämoglobin > 11 g / dl (Weibchen), > 12 g /dL (Heinzelmännchen)

Laboruntersuchungen sind in den Wochen 2 und 4 der Therapie und danach in regelmäßigen Abständen klinisch angemessen durchzuführen. HCV-RNA sollte während der Behandlung periodisch gemessen werden.

Harnsäure kann mit Devirs aufgrund von Hämolyse zunehmen, daher muss das Potenzial für die Entwicklung von Gicht bei vorkonfektionierten Patienten sorgfältig überwacht werden.

Informationen zu Hilfsstoffen

Dieses Produkt enthält Saccharose und Sorbit. Patienten mit seltenen erblichen Problemen mit Fruktoseintoleranz, Glukose-Galaktose-Malabsorptionssyndrom oder Saccharose-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

UNWETTERWARNUNGEN

EINE PLÖTZLICHE VERSCHLECHTERUNG DER ATEMFUNKTION WURDE MIT DER EINLEITUNG DER ANWENDUNG VON AEROSOLISIERTEN Deviren (Ribavirin) BEI SÄUGLINGEN IN VERBINDUNG GEBRACHT. Sterben Atemfunktion sollte während der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Wenn die Einleitung einer aerosolisierten Devirs-Therapie (Ribavirin) zu einer plötzlichen Verschlechterung der Atemfunktion führt, sollte die Behandlung nur mit äußerster Vorsicht, kontinuierlicher Überwachung und Berücksichtigung der gleichzeitigen Verabreichung von Bronchodilatatoren abgebrochen und wieder hergestellt werden.

Verwendung mit mechanischen Ventilatoren

STERBEN ANWENDUNG VON AEROSOLISIERTEN Devirs (Ribavirin) BEI PATIENTEN, die EINE MECHANISCHE BEATMUNGSHILFE BENÖTIGEN, SOLLTE NUR VON ÄRZTEN UND HILFSPERSONAL DURCHGEFÜHRT WERDEN, die MIT DIESER ART DER VERABREICHUNG UND DEM VERWENDETEN BEATMUNGSGERÄT VERTRAUT SIND Es muss streng auf Verfahren geachtet werden, bei denen gezeigt wurde, dass die Ansammlung von Arzneimittelniederschlag minimiert wird, was zu einer Funktionsstörung des mechanischen Beatmungsgeräts und damit verbundenen erhöhten Lungendruck führen kann. Zu diesen Verfahren gehören sterben Verwendung von Bakterienfiltern in Reihe in der exspiratorischen Extremität des Beatmungskreises mit häufigen Änderungen( alle 4 Stunden), Wassersäulen - Druckablassventilen zur Anzeige erhöhter Beatmungsdrücke, häufige Überwachung dieser Geräte und Überprüfung, dass sich Ribavirinkristalle nicht innerhalb der Beatmungsschaltung angesammelt haben, sowie häufiges Absaugen und Überwachen des Patienten (siehe Klinische Studien).

Diejenigen, die aerosolisierte Devirs (Ribavirin) in Verbindung mit mechanischem Beatmungsgerät verabreichen, sollten mit detaillierten Beschreibungen dieser Verfahren vertraut sein, wie im SPAG-2-Handbuch beschrieben.

VORKEHRUNG

Allgemein

Patienten mit schweren Infektionen der unteren Atemwege aufgrund eines respiratorischen Synzytialvirus benötigen eine optimale Überwachung und Aufmerksamkeit auf den Atemwegs-und Flüssigkeitsstatus (siehe SPAG-2-Handbuch).

Karzinogenese und Mutagenese

Ribavirin erhöhte sterben Inzidenz von Zelltransformationen und Mutationen in der Maus-Balb/c 3T3 (Fibroblasten) und L5178Y (Lymphom) Zellen in Konzentrationen von 0,015 bzw. Bei Konzentrationen zwischen 3,75-10,0 mg/ml in L5178Y-Zellen wurde ein bescheidener Anstieg der Mutationsraten (3-4x) beobachtet in-vitro - - - - unter Angabe einer metabolischen Aktivierungsfraktion. Im Maus-Mikronukleus-Assay-Krieg Ribavirin bei intravenösen Dosen von 20-200 mg/kg clastogen (geschätztes Humanäquivalent von 1,67-16,7 mg / kg, basierend auf der Anpassung der Körperoberfläche für einen 60 kg schweren Erwachsenen). Ribavirin war in einem dominanten letalen Assays bei Ratten in der intraperitonealen Dosen zwischen 50-200 mg/kg bei 5-tägiger Verabreichung nicht mutagenisch (geschätztes Humanäquivalent von 7.14-28.6 mg/ kg, basierend auf Körperoberflächenanpassung, siehe Pharmakokinetik).

In vivo Karzinogenitätsstudien mit Ribavirin sind unvollständig. Ergebnisse einer chronischen Fütterungsstudie mit Ribavirin bei Ratten in Dosen von 16-100 mg / kg / Tag (geschätztes Humanäquivalent von 2.3-14.3 mg / kg / Tag, basierend auf der Anpassung der Körperoberfläche für den Erwachsenen), legen nahe, dass Ribavirin gutartige Brust -, Bauchspeicheldrüsen -, Hypophysen-und Nebennierentumoren hervorrufen kann. Vorläufige Ergebnisse von 2 Onkogenitätsstudien zur oralen Verabreichung eine Maus und Ratte (18-24 Monate, Dosen von 20-75 und 10-40 mg/kg/Tag) [geschätztes Humanäquivalent von 1.67-6.25 und 1.43-5.71 mg/kg / Tag, bezogen auf die Anpassung der Körperoberfläche für den Erwachsenen]) sind hinsichtlich des krebserzeugenden Potenzials von Ribavirin nicht schlüssig (siehe Pharmakokinetik). Diese Studien haben jedoch einen Zusammenhang zwischen chronischer Ribavirin-Exposition und erhöhten Inzidenz von vaskulären Läsionen (mikroskopische Blutungen bei Mäusen) und Netzhautdegeneration (bei Ratten) gezeigt.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Sterben Fertilität von mit Ribavirin behandelten Tieren (männlich oder weiblich) wurde nicht vollständig untersucht. Bei der Maus ist jedoch Sterbenverabreichung von Ribavirin in Dosen zwischen 35-150 mg / kg / Tag (geschütztes Humanäquivalent von 2.92-12.5 mg / kg / Tag, basierend auf der Anpassung der Körperoberfläche für den Erwachsenen) führte zu einer signifikanten Samenkanälatrophie, verminderten Spermienkonzentrationen und einer erhöhten Anzahl von Spermien mit abnormaler Morphologie. Eine teilweise Wiederherstellung der Spermienproduktion Krieg 3-6 Monate nach Beendigung der Neuroleptika offensichtlich. In mehreren zusätzlichen toxikologischen Studien wurde gezeigt, dass Ribavirin bei erwachsenen Ratten Hodenläsionen (tubuläre Atrophie) bei oralen Dosierungen von nur 16 mg/kg/Tag verursacht (geschätztes Humanäquivalent von 2.29 mg / kg / Tag, basierend auf Körperflächenanpassung, siehe Pharmakokinetik). Niedrigere Dosen wurden nicht getestet. Sterben Fortpflanzungsfähigkeit der behandelten männlichen Tiere wurde nicht untersucht

Schwangerschaft: Kategorie X

Ribavirin hat bei allen Tierarten, denen eine adäquate Studien durchgeführt wurden, ein signifikantes teratogenes und/oder embryozides Potenzial nachgewiesen. Teratogene Wirkungen waren nach oralen Einzeldosen von 2 offensichtlich.5 mg / kg oder mehr im Hamster und nach täglichen oralen Dosen von 0.3 und 1.0 mg / kg bei Kaninchen bzw. Ratte (geschützte Humanäquivalentdosen von 0.12 und 0.14 mg / kg, basierend auf Körperflächenanpassung für den Erwachsenen). Es wurden Fehlbildungen des Schädels, des Gaumens, des Auges, des Kiefers, der Gliedmaßen, des Skeletts und des Gastrointestinaltrakts festgestellt. Sterben Inzidenz und Schwere teratogener Wirkungen nahm mit der Eskalation der Medikamentendosis zu. Überleben von Föten und Nachkommen wurde reduziert. Ribavirin verursachte beim Kaninchen eine Embryo-Letalität bei oralen Tagesdosen von nur 1 mg / kg. Bei Kaninchen und Ratten, denen tägliche orale Dosen von 0 verabreicht wurden, waren keine teratogenen Wirkungen ersichtlich.1 und 0.3 mg / kg bei geschätzten Humanäquivalentdosen von 0.01 und 0.04 mg/kg, basierend auf der Körperoberfläche, Anpassung (siehe Pharmakokinetik). Es wird davon ausgegangen, dass diese Dosen den "Keine Beobachtbaren Teratogene Wirkungen Level" (NOTEL) für Ribavirin bei Kaninchen und Ratten definieren.

Nach oraler Verabreichung von Ribavirin bei schwangeren Ratten (1,0 mg / kg) und Kaninchen (0,3 mg/kg) reichten sterben mittleren Plasmaspiegel des Arzneimittels von 0,104,20 µM[0,024-0,049 u/ml] nach 1 Stunde nach der Dosierung bis zu nicht nachweisbaren Konzentrationen nach 24 Stunden. Bei 1 Stunde nach der Verabreichung von 0,3 oder 0,1 mg / kg bei Ratte und Kaninchen (NOTEL) lagen sterben mittleren Plasmaspiegel des Arzneimittels bei beiden Arten nahe oder unter der Nachweisgrenze (0,05 µM, siehe Pharmakokinetik).

Obwohl keine klinischen Studien durchgeführt wurden, kann Devirs (Ribavirin) beim Menschen fetalen Schaden verursachen. Wie bereits erwähnt, tritt Ribavirin in roten Blutkörperchen konzentriert und bleibt für das Leben der Zelle bestehen. Somit ist die terminale Halbwertszeit für die systemische Elimination von Ribavirin im Wesentlichen die der Halbwertszeit zirkulierender Erythrozyten. Das Mindestintervall nach der Exposition gegenüber Devirs (Ribavirin) vor dem sicheren Beginn der Schwangerschaft ist unbekannt (siehe KONTRAINDIKATIONEN, UNWETTERWARNUNGEN, und Informationen für das Gesundheitspersonal).

Stillende Mütter

Es wurde gezeigt, dass Devirs (Ribavirin) für laktierende Tiere und ihre Nachkommen toxisch ist. Es ist nicht bekannt, ob Devirs (Ribavirin) in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Informationen für das Gesundheitspersonal

Gesundheitspersonal, das Patienten, die aerosolisierte Devirs erhalten, direkt betreut, sollte sich darüber im Klaren sein, dass Ribavirin bei allen Tierarten, bei denen angemessene Studien durchgeführt wurden (Nagetiere und Kaninchen), teratogen ist). Obwohl keine Berichte über Teratogenese bei Nachkommen von Müttern, die während der Schwangerschaft aerosolisierten Devirs (Ribavirin) ausgesetzt waren, bestätigt wurden, wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt. Studien zur Umweltexposition im Behandlungsumgebungen haben gezeigt, dass sich das Medikament während routinemäßiger Patientenpflegeaktivitäten mit höchsten Umgebungswerten, die dem Patienten am nächsten sind, und die extrem niedrigen Konzentrationen außerhalb des unmittelbaren Bettbereichs in den unmittelbaren Nachtbereich verteilen kann. Nebenwirkungen, die sich aus der tatsächlichen beruflichen Exposition bei Erwachsenen ergeben, werden nachstehend beschrieben (siehe Unerwünschte Ereignisse im Gesundheitswesen). Einige Studien haben umgebende Arzneimittelkonzentrationen am Bett dokumentiert, die möglicherweise zu systemischen Expositionen führen könnten, die über denen liegen, die für eine Exposition während der Schwangerschaft als sicher angesehen werden (1/1000 der NOTEL-Dosis bei den empfindlichsten Tierarten).^7,8,9

Eine vom National Institute of Occupational Safety and Health (NIOSH) durchgeführte Studie aus dem Jahr 1992 zeigte messbare Ribavirinspiegel im Urin von Arbeitnehmern im Gesundheitswesen, die Aerosol-im Zuge der direkten Patientenversorgung ausgesetzt waren.7 Werte waren am niedrigsten bei Arbeitern, die sich um Säuglinge kümmerten, die aerosolisierte Devirs (Ribavirin) mit mechanischer Beatmung erhielten, und am höchsten bei Patienten, denen das Medikament über ein Sauerstoffzelt oder eine Sauerstoffhaube verabreicht wurde. Diese Studie verwendete einen empfindlicheren Test zur Bewertung des Ribavirinspiegels im Urin als in mehreren früheren Studien zur Umweltexposition, in denen keine messbaren Ribavirinspiegel bei exponierten Arbeitnehmern festgestellt wurden. Kreatinin angepasste Urinspiegel in der NIOSH-Studie reichten von weniger als 0.001 bis 0.140 µM Ribavirin pro Gramm Kreatinin bei exponierten Arbeitnehmern. Der Zusammenhang zwischen den Ribavirinspiegeln im Urin bei exponierten Arbeitnehmern, den Plasmaspiegeln in Tierversuchen und dem spezifischen Risiko einer Teratogenese bei exponierten schwangeren Frauen ist jedoch unbekannt

Es empfiehlt sich, nach Möglichkeit eine unnötige berufliche Exposition gegenüber Chemikalien zu vermeiden. Krankenhäuser werden ermüdet, Schulungsprogramme durchzuführen, um die potentielle berufliche Exposition gegenüber Devirs (Ribavirin) zu minimieren). Schwangere Angehörige des Gesundheitswesens sollten in Betracht ziehen, die direkte Versorgung von Patienten, die aerosolisierte Devirs (Ribavirin) erhalten, zu vermeiden). Wenn ein enger Patientenkontakt nicht vermieden werden kann, sollten Vorsichtsmaßnahmen zur Begrenzung der Exposition getroffen werden. Dazu gehören sterben Verabreichung von Devirs (Ribavirin) in Unterdruckräumen, eine ausreichende Raumlüftung (mindestens sechs Luftaustausche pro Stunde), die Verwendung von Devirs (Ribavirin) Aerosolfanggeräten, das Ausschalten des SPAG-2-Geräts für 5 bis 10 Minuten vor längerem Patientenkontakt und das Tragen entsprechend angepasster Atemschutzmasken. Chirurgische Masken bieten keine ausreichende Filtration von Devirs (Ribavirin) Partikeln. Weitere Informationen finden Sie in der Abteilung für Gefährdungsbewertung und technische Hilfe von NIOSH und zusätzliche Empfehlungen wurden in einer Aerosol-Konsenserklärung der American Respiratory Care Foundation und der American Association for Respiratory Care veröffentlicht¹⁰

VERWEIS

7. Decker, John Shultz, Ruth A., Gesundheits-Hazaid Evaluation Report: Florida Hospital, Orlando, Florida. Cincinnati OH: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for NIOSH-Bericht Nr. HETA 91 -104-2229.*

8. Barnes, D. J. und Doursew, M. Referenzdosis: Beschreibung und Verwendung bei Gesundheitsrisikobewertungen. Regul Tox. und Pharm. Vol. 8, S. 471-486, 1988.

9. Federal Register Vol. 53 Nr. 126 Tun. 30. Juni 1988 S. 2483424847.

10. American Association for Respiratory Care [1991]. Aerosol Consensus Statement 1991. Respiratory Care 36(9): 916-921.

Devirs Monotherapie darf nicht angewendet werden

Kombinationstherapie von ribavirin mit (peg)interferon alfa.

Es gibt mehrere schwere Nebenwirkungen, die mit der Kombinationstherapie von Ribavirin mit (peg)Interferon alfa verbunden sind.

Vor Beginn der Behandlung mit Ribavirin muss der Arzt den Patienten umfassend über das teratogene Risiko von Ribavirin, die Notwendigkeit einer wirksamen und kontinuierlichen Empfängnisverhütung, die Möglichkeit, dass Verhütungsmethoden versagen, und die möglichen Folgen einer Schwangerschaft informieren Es sollte während der Behandlung mit Ribavirin auftreten. Für die Laborüberwachung der Schwangerschaft lesen Sie bitte Labortests.

Karzinogenitätsstudien: Ribavirin ist bei einigen Mutagen in vivo und in-vitro - - - - Genotoxizitätstests. Eine mögliche krebserregende Wirkung von Ribavirin kann nicht ausgeschlossen werden.

Hämolyse und Herz-Kreislaufsystem: Bei bis zu 15% der Patienten, die 48 Wochen lang mit Devirs 1000/1200 mg in Kombination mit Peginterferon alfa-2a und bis zu 19% der Patienten in Kombination mit Interferon alfa-2a behandelt wurden, wurde eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl beobachtet. Wenn Devirs 800 mg 24 Wochen lang mit Peginterferon alfa-2a kombiniert wurde, wiesen 3% der Patienten eine Abnahme des Hämoglobinspiegels auf <10 g/dl auf. Das Risiko einer Anämie tritt in der weiblichen Bevölkerung höher. Obwohl Ribavirin keine direkten kardiovaskulären Wirkungen hat, kann eine mit Devir verbundene Anämie zu einer Verschlechterung der Herzfunktion oder einer Verschlimmerung der Symptome einer Koronarerkrankung oder beider führen. Daher müssen Devirs Patienten mit bestehenden Erkrankungen mit Vorsicht behandelt werden. Der Herzstatus muss vor Beginn der Therapie beurteilt und während der Therapie klinisch überwacht werden, falls eine Verschlechterung auftritt, die Therapie abbrechen. Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, Myokardinfarkt und / oder früheren oder aktuellen arrhythmischen Störungen müssen engmaschig überwacht werden. Es wird empfohlen, dass Patienten mit vorbestehenden Herzanomalien vor und während der Behandlung Elektrokardiogramme erhalten. Herzrhythmusstörungen (hauptsächlich supraventrikulär) sprechen normalerweise auf eine konventionelle Therapie an, erfordern jedoch möglicherweise ein Absetzen der Therapie

In der Literatur wurde berichtet, dass Panzytopenie und Knochenmarksuppression innerhalb von 3 bis 7 Wochen nach der Verabreichung von Ribavirin und einem Peginterferon gleichzeitig mit Azathioprin auftreten. Diese Myelotoxizität Krieg innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach Absetzen der antiviralen HCV-Therapie und des begleitenden Azathioprins reversibel und trat bei Wiedereinführung keiner der beiden Behandlungen allein wieder auf.

Sterben Anwendung der Kombinationstherapie mit Devirs und Peginterferon alfa-2a bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, bei denen eine vorherige Behandlung fehlgeschlagen ist, wurde bei Patienten, die die vorherige Therapie wegen hämatologischer Nebenwirkungen abgebrochen haben, nicht ausreichend untersucht. Ärzte, die eine Behandlung bei diesen Patienten in Betracht ziehen, sollten sterben Risiken im Vergleich zu den Vorteilen einer erneuten Behandlung sorgfältig abwägen.

Akute Überempfindlichkeit: Wenn sich eine akute Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) entwickelt, muss die Behandlung sofort abgebrochen und eine geeignete medizinische Therapie eingeleitet werden. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Leberfunktion: Bei Patienten, bei denen während der Behandlung Anzeichen einer Leberdekompensation auftreten, sollte Devirs in Kombination mit anderen Arzneimitteln abgesetzt werden. Wenn der Anstieg der ALT-Spiegel trotz Dosisreduktion progressiv und klinisch signifikant ist oder mit einem erhöhten direkten Bilirubin einhergeht, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Nierenfunktionsstörung: Sterben Pharmakokinetik von Ribavirin ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer Verringerung der scheinbaren Clearance bei diesen Patienten verändert. Daher wird empfohlen, die Nierenfunktion bei allen Patienten vor Beginn der Devirs zu bewerten, vorzugsweise durch Schätzung der Kreatinin-Clearance des Patienten. Bei Patienten mit Serumkreatinin >2 mg/dl oder mit Kreatinin-Clearance <50 ml/min treten erhebliche Erhöhungen der Ribavirin-Plasmakonzentrationen auf, daher werden bei diesen Patienten Dosisanpassungen von Devirs empfohlen.

Sterben Hämoglobinkonzentrationen sollten während der Behandlung intensiv überwacht und gegebenenfalls Korrekturmaßnahmen ergriffen werden.

Transplantation: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Peginterferon-alfa-2a und Devirs wurde bei Patienten mit Leber-und anderen Transplantationen nicht nachgewiesen. Leber - und Nierentransplantatabstoßungen wurden mit Peginterferon-alfa-2a allein oder in Kombination mit Devirs berichtet.

HIV/HCV-Koinfektion: Bitte beachten Sie die jeweilige Zusammenfassung der Produkteigenschaften der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV-Therapie einzunehmen sind, um die spezifischen Toxizitäten für jedes Produkt zu erkennen und zu behandeln sowie das Potenzial für überlappende Toxizitäten mit Ribavirin und den anderen Arzneimitteln. In der Studie NR15961, Patienten, die gleichzeitig mit Stavudin und Interferon-Therapie mit oder ohne Ribavirin behandelt wurden, betrug sterben Inzidenz von Pankreatitis und/oder Laktatazidose 3% (12/398).

Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit HIV koinfiziert sind und eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen haben (z. B. Laktatazidose, periphere Neuropathie, Pankreatitis).

Koinfizierte Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose, die HAART-Therapie erhalten, haben möglicherweise auch ein erhöhtes Risiko für eine Leberdekompensation und möglicherweise den Tod, wenn sie mit Devirs in Kombination mit Interferonen behandelt werden. Zu den Ausgangsvariablen bei koinfizierten zirrhotischen Patienten, die mit einer Leberdekompensation in Verbindung gebracht werden können, gehören: erhöhtes Serumbilirubin, vermindertes Hämoglobin, erhöhte alkalische Phosphatase oder verminderte Thrombozytenzahl sowie die Behandlung mit Didanosin (ddI). Beim Hinzufügen von Peginterferon alfa-2a und Devirs zu HAART-Therapie erhalten, ist daher Vorsicht geboten

Sterben gleichzeitige Anwendung von Ribavirin mit Zidovudin wird aufgrund eines erhöhten Anämie-Risikos nicht empfohlen.

Während der Behandlung sollten koinfizierte Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Leberdekompensation überwacht werden (einschließlich Aszites, Enzephalopathie, Krampfadern, eingeschränkter Leberfunktion, z. B. Child-Pugh-Score von 7 oder mehr). Das Child-Pugh-Wertung kann durch Faktoren beeinflusst werden, die mit der Behandlung zusammenhängen (z. B. Indirekte Hyperbilirubinämie, vermindertes Albumin) und nicht unbedingt auf eine Leberdekompensation zurückzuführen sind. Die Behandlung mit Devirs in Kombination mit anderen Arzneimitteln sollte bei Patienten mit Leberdekompensation sofort abgebrochen werden.

Sterben gleichzeitige Anwendung von Devirs und Didanosin wird aufgrund des Risikos einer mitochondrialen Toxizität nicht empfohlen. Darüber hinaus sollte die gleichzeitige Anwendung von Devirs und Stavudin vermieden werden, um das Risiko einer überlappenden mitochondrialen Toxizität zu begrenzen.

Laboruntersuchungen: Standard-hämatologische Tests und Blutchemikalien (komplettes Blutbild [CBC] und Differential, Thrombozytenzahl, Elektrolyte, Glukose, Serumkreatinin, Leberfunktionstests, Harnsäure) müssen bei allen Patienten vor Beginn der Therapie durchgeführt werden. Akzeptable Basiswerte, die vor Beginn der Devirs als Richtlinie betrachtet werden können:

Hämoglobin >12 g / dl (Weibchen), >13 g /dl (Heinzelmännchen)

Bei Patienten, die mit HIV-HCV-koinfiziert sind, liegen begrenzte Wirksamkeits-und Sicherheitsdaten bei Patienten mit CD4-Zählungen unter 200 Zellen/μL vor. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4-Zählungen geboten.

Laboruntersuchungen sind in den Wochen 2 und 4 der Therapie und danach in regelmäßigen Abständen klinisch angemessen durchzuführen.

Für Frauen im gebärfähigen Alter: Patientinnen müssen während der Behandlung und danach 4 Monate lang monatlich einen routinemäßigen Schwangerschaftstest durchführen lassen. Weibliche Partner männlicher Patienten müssen während der Behandlung monatlich und danach 7 Monate lang einen routinemäßigen Schwangerschaftstest durchführen lassen.

Harnsäure kann aufgrund von Hämolyse mit Devirs zunehmen und daher sollten prädisponierte Patienten sorgfältig auf die Entwicklung von Gicht überwacht werden.

Devirs hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen, jedoch können andere Arzneimittel, die in Kombination verwendet werden, eine Wirkung haben. Daher müssen Patienten, die während der Behandlung Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrung entwickeln, gewarnt werden, um das Fahren oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden.

Devirs hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen, jedoch können andere Arzneimittel, die in Kombination verwendet werden, eine Wirkung haben. Daher müssen Patienten, die während der Behandlung Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrung entwickeln, gewarnt werden, um das Fahren oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden.

Devirs hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Peginterferon alfa oder Interferon alfa oder andere Arzneimittel, die in Kombination mit Devirs angewendet werden, können jedoch eine Wirkung haben. Weitere Informationen finden Sie im SmPC der Arzneimittel, die in Kombination mit Devis verwendet werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das wichtigste Sicherheitsproblem von Devirs ist die hämolytische Anämie, die innerhalb der ersten Therapiewochen auftritt. Sterben mit der Devirs-Therapie einhergehende hämolytische Anämie kann zu einer Verschlechterung der Herzfunktion und/oder zu einer Verschlechterung bereits bestehender Herzerkrankungen führen. Bei einigen Patienten wurde auch ein Anstieg der Harnsäure-und der indirekten Bilirubinwerte im Zusammenhang mit der Hämolyse beobachtet.

Sterben in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen stammen in erster Linie aus klinischen Studien und/oder als Nebenwirkungen aus spontanen Berichten, wenn Devirs in Kombination mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b angewendet wurde.

Bitte beachten Sie die entsprechenden SmPC von Arzneimitteln, die in Kombination mit Devis verwendet werden, für zusätzliche unerwünschte Wirkungen, die mit diesen Produkten gemeldet werden.

Erwachsene

Bitherapie mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b

Die Sicherheit von Devirs-Kapseln wird anhand von Daten aus vier klinischen Studien bei Patienten ohne vorherige Exposition gegenüber Interferon (Interferon-naÃve-Patienten) bewertet: Zwei Studien untersuchten Devirs in Kombination mit Interferon alfa-2b, zwei Studien untersuchten Devirs in Kombination mit Peginterferon alfa-2b.

Patienten, die nach einem früheren Rückfall aus der Interferontherapie mit Interferon alfa-2b und Devirs behandelt werden oder für einen kürzeren Zeitraum behandelt werden, haben wahrscheinlich ein verbessertes Sicherheitsprofil als das unten beschriebene.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen für Erwachsene

Die Nebenwirkungen aufgeführt, die in Tabelle 5 basieren auf Erfahrungen aus klinischen Studien bei erwachsenen naÃve-Patienten, die ein Jahr lang und nach dem Inverkehrbringen behandelt wurden. Eine bestimmte Anzahl von Nebenwirkungen, die im Allgemeinen der Interferontherapie zugeschrieben werden, aber im Zusammenhang mit der Hepatitis-C-Therapie (in Kombination mit Devirs) berichtet wurden, werden ebenfalls als Referenz aufgeführt in Tabelle 5. Siehe auch Peginterferon alfa-2b und Interferon alfa-2b SmPCs für Nebenwirkungen, die auf Interferon-Monotherapie zurückzuführen sein können. Innerhalb der Organsystemklassen werden Nebenwirkungen unter Überschriften der Häufigkeit unter Verwendung der folgenden Kategorien aufgeführt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (> 1/10. 000 bis <1/1. 000), sehr selten (<1/10. 000), nicht bekannt. Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

* Da Devirs immer mit einem Alpha-Interferon-Produkt verschrieben wird und die aufgeführten Nebenwirkungen, die sich aus der Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen ergeben, keine genaue Quantifizierung der Häufigkeit zulassen, stammt sterben oben berichtete Häufigkeit aus klinischen Studien mit Devirs in Kombination mit Interferon alfa-2b (pegyliert oder nicht pegyliert).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei 30% der mit Devirs und Peginterferon alfa-2b behandelten Patienten und 37% der mit Devirs und Interferon alfa-2b behandelten Patienten wurde eine Verringerung der Hämoglobinkonzentrationen um - > 4 g/dl beobachtet.Bei bis zu 14% der erwachsenen Patienten und 7% der Kinder und Jugendlichen, die mit Devirs in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelt wurden, sank der Hämoglobinspiegel unter 10 g/dl.

Die meisten Fälle von Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie waren mild (WHO-Grad 1 oder 2). Es gab einige Fälle von schwererer Neutropenie bei Patienten, die mit Devirs-Kapseln in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden (WHO-Grad 3: 39 von 186 [21%] und WHO-Grad 4: 13 von 186 [7%]).

Bei einigen Patienten, die in klinischen Studien mit Devirs in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b behandelt wurden, wurde ein Anstieg der Harnsäure-und der indirekten Bilirubinwerte im Zusammenhang mit der Hämolyse beobachtet, die Werte kehrten jedoch vier Wochen nach Therapieende auf das Ausgangsniveau zurück. Unter den Patienten mit erhöhten Harnsäurespiegeln entwickelten nur sehr wenige Patienten, die mit der Kombination behandelt wurden, klinische Gicht, von denen keine eine Änderung oder ein Absetzen der Behandlung aus den klinischen Studien erforderte.

HCV / HIV-koinfizierte Patienten:

Bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten, die Devir in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, waren andere Nebenwirkungen (die bei monoinfizierten Patienten nicht berichtet wurden), die in den Studien mit einer Häufigkeit von > 5% berichtet wurden: orale Candidiasis (14%), erworbene Lipodystrophie (13%), CD4-Lymphozyten nahmen ab (8%), Appetit nahm ab (8%), Gamma-Glutamyltransferase nahm zu (9%), Rückenschmerzen (5%), Blutamylase nahm zu (6%), Milchsäure im Blut nahm zu (5%).%), zytolytische Hepatitis (6%), Lipase erhöht (6%) und Schmerzen in der Extremität (6%).

Mitochondriale Toxizität

Mitochondriale Toxizität und Laktatazidose wurden bei HIV-positiven Patienten berichtet, die eine NRTI-Therapie und assoziierte Deviren für eine Co-HCV-Infektion erhielten.

Laborwerte für HCV - / HIV-koinfizierte Patienten

Obwohl hämatologische Toxizitäten von Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie bei HCV/HIV-koinfizierten Patienten häufiger auftraten, konnte sterben Mehrzahl durch Dosisänderung behandelt werden und erforderte selten ein vorzeitiges Absetzen der Behandlung. Hämatologische Anomalien wurden häufiger bei Patienten berichtet, die Devirs in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten, verglichen mit Patienten, die Devirs in Kombination mit Interferon alfa-2b erhielten. In Studie 1, Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen / mm³ wurde bei 4 % (8/194) der Patienten beobachtet und Abnahme der Blutplättchen unter 50.000 / mm³ wurde bei 4 % (8/194) der Patienten beobachtet, die Devirs-Kapseln in Kombination mit Peginterferon alfa-2b erhielten. Bei 12% (23/194) der mit Devirs in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurde eine Anämie (Hämoglobin < 9,4 g/dl) berichtet.

CD4-Lymphozyten nehmen ab

Die Behandlung mit Devir in Kombination mit Peginterferon alfa-2b war mit einer Abnahme der absoluten CD4-Zellzahl innerhalb der ersten 4 Wochen ohne Verringerung des CD4-Zellprozentsatzes verbunden. Sterben Abnahme der CD4-Zellzahl Krieg bei Dosisreduktion oder Therapieabbruch reversibel. Sterben Anwendung von Devir in Kombination mit Peginterferon alfa-2b hatte keine beobachtbaren negativen Auswirkungen auf die Kontrolle der HIV-Viraämie während der Therapie oder Nachsorge. Begrenzte Sicherheitsdaten (N = 25) sind bei koinfizierten Patienten mit CD4-Zellzahlen < 200/µl verfügbar.

Bitte beachten Sie die entsprechenden SmPC der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV-Therapie einzunehmen sind, um für jedes Produkt spezifische Toxizitäten zu erkennen und zu behandeln sowie das Potenzial für überlappende Toxizitäten mit Devirs in Kombination mit anderen Arzneimitteln.

Pädiatrische Bevölkerung

In Kombination mit peginterferon alfa-2b

In einer klinischen Studie mit 107 Kindern und Jugendlichen (3 bis 17 Jahre), die mit einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2b und Devirs behandelt wurden, waren Dosisänderungen bei 25% der Patienten erforderlich, am häufigsten bei Anämie, Neutropenie und Gewichtsverlust. Im Allgemeinen war das Nebenwirkungen-Profil bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen beobachteten, obwohl kinderspezifische Bedenken hinsichtlich der Wachstumshemmung bestehen. Während der Kombinationstherapie über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen mit pegyliertem Interferon alfa-2b und Devirs wurde eine Wachstumshemmung beobachtet, die bei einigen Patienten zu einer Verringerung der Körpergröße führte. Gewichtsverlust und Wachstumshemmung waren während der Behandlung sehr häufig (am Ende der Behandlung betrug sterben mittlere Abnahme des Gewichts und der Körpergröße gegenüber dem Ausgangswert Perzentile von 15 Perzentilen bzw. 8 Perzentilen) und die Wachstumsgeschwindigkeit wurde gehemmt (< 3^rd Perzentil bei 70% der Patienten).

Am Ende der 24-wöchigen Nachbeobachtung nach der Behandlung betrug sterben durchschnittliche Abnahme der Gewichts-und Höhenprozentile gegenüber dem Ausgangswert immer noch 3-Perzentile bzw. 7-Perzentile, und 20% der Kinder hatten weiterhin ein gehemmtes Wachstum (Wachstumsgeschwindigkeit < 3^rd perzentil). Vierundneunzig von 107 Kindern, die an der 5-jährigen Langzeituntersuchung teilgenommen haben. Sterben Auswirkungen auf das Wachstum waren bei diesen Kindern, die 24 Wochen lang behandelt wurden, geringer als bei denen, die 48 Wochen lang behandelt wurden. Von der Vorbehandlung bis zum Ende der Langzeitbeobachtung bei Kindern, die 24 oder 48 Wochen lang behandelt wurden, Größe für Alter Perzentile verringert 1.3 und 9.0 Perzentile bzw. Vierundzwanzig Prozent der Kinder (11/46), die 24 Wochen lang behandelt wurden, und 40% der Kinder (19/48), die 48 Wochen lang behandelt wurden, hatten eine Abnahme der Körpergröße um > 15 Prozentpunkte von der Vorbehandlung bis zum Ende der 5-jährigen Langzeitbeobachtung im Vergleich zum Ausgangswert der Vorbehandlung perzentile. Es wurde beobachtet, dass elf Prozent der Kinder (5/46), die 24 Wochen lang behandelt wurden, und 13% der Kinder (6/48), die 48 Wochen lang behandelt wurden, einen Rückgang von der Grundlinie der Vorbehandlung > 30 Perzentile für das Alter bis zum Ende der 5-jährigen Langzeitbeobachtung aufwiesen. Für Gewicht, Vorbehandlung bis zum Ende der langfristigen Nachsorge, Gewichtfür-Alter Perzentile verringert 1.3 und 5.5 perzentile bei Kindern, die 24 Wochen bzw. 48 Wochen lang behandelt wurden

Bei BMI, Vorbehandlung bis zum Ende der Langzeitbeobachtung, verringerten sich die BMI-für-Alter-Perzentile bei Kindern, die 24 Wochen oder 48 Wochen lang behandelt wurden, um 1,8 und 7,5 Perzentile. Sterben Abnahme des Perzentils der mittleren Körpergröße im Jahr 1 der Langzeitverfolgung Krieg bei Kindern im präpubertären Alter am stärksten ausgeprägt. Der während der Behandlungsphase beobachtete Rückgang der Werte für Größe, Gewicht und BMI-Z-im Vergleich zu einer normativen Population erholte sich am Ende der langfristigen Nachbeobachtungszeit bei Kindern, die mit 48 Therapiewochen behandelt wurden, nicht vollständig.

In der Behandlungsphase dieser Studie waren sterben häufigsten Nebenwirkungen bei allen Probanden Pyrexie( 80 %), Kopfschmerzen( 62 %), Neutropenie( 33 %), Müdigkeit (30 %), Anorexie (29 %) und Erythem an der Injektionsstelle (29 %). Nur 1 Subjekt hat die Therapie infolge einer Nebenwirkung (Thrombozytopenie) abgebrochen). Sterben Mehrzahl der in der Studie berichteten Nebenwirkungen Krieg leicht oder mittelschwer. Schwere Nebenwirkungen wurden bei 7 % (8/107) aller Probanden berichtet und beinhalteten Schmerzen an der Injektionsstelle (1%), Schmerzen in den Extremitäten (1 %), Kopfschmerzen( 1 %), Neutropenie (1 %) und Pyrexie (4 %). Wichtige Behandlung-emergente Nebenwirkungen, die in dieser Patientenpopulation auftraten, waren Nervosität (8 %), Aggression (3 %), Wut (2 %), Depression / depressive Stimmung (4 %) und Hypothyreose (3 %) und 5 Probanden erhielten Levothyroxin Behandlung für Hypothyreose / erhöhte TSH.

In Kombination mit interferon alfa-2b

In klinischen Studien mit 118 Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 bis 16 Jahren, die mit einer Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2b und Devirs behandelt wurden, setzten 6% sterben Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab. Im Allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil in der untersuchten begrenzten Kinder-und Jugendpopulation ähnlich dem bei Erwachsenen beobachteten, obwohl kinderspezifische Bedenken hinsichtlich der Wachstumshemmung bestehen, da während der Behandlung eine Abnahme des Perzentils der Körpergröße (mittlere Perzentilabnahme von 9 Perzentil) und des Gewichtsprozentils (mittlere Perzentilabnahme von 13 Perzentil) beobachtet wurden. Innerhalb der 5 Jahre nach der Behandlung hatten die Kinder eine mittlere Körpergröße von 44^th perzentil, das unter dem Median der normativen Bevölkerung und unter ihrer mittleren Basishöhe (48) lag^th perzentil). Zwanzig (21 %) von 97 Kindern hatten eine Abnahme der Körpergröße um > 15 Perzentil Perzentil, von denen 10 der 20 Kinder vom Beginn der Behandlung bis zum Ende der Langzeitbeobachtung (bis zu 5 Jahren) eine Abnahme ihrer Körpergröße Perzentil > 30 Perzentil hatten). Final adult height lag für 14 von diesen Kindern und zeigte, dass 12 weiterhin zeigen, sterben Höhe der Defizite > 15 perzentilen, die 10 bis 12 Jahre nach Ende der Behandlung. Während der Kombinationstherapie für bis zu 48 Wochen mit Interferon alfa-2b und Devirs wird eine Wachstumshemmung beobachtet, die bei einigen Patienten zu einer Verringerung der endgültigen Erwachsenenhöhe führte. Insbesondere Sterben Abnahme des Perzentils der mittleren Körpergröße vom Ausgangswert bis zum Ende der Langzeitbeobachtung Krieg bei Kindern im präpubertären Alter am stärksten ausgeprägt

Darüber hinaus wurden Suizidgedanken oder-versuche im Vergleich zu erwachsenen Patienten (2, 4% gegenüber 1 %) während der Behandlung und während der 6-monatigen Nachbeobachtung nach der Behandlung häufiger berichtet. Wie bei erwachsenen Patienten traten bei Kindern und Jugendlichen auch andere psychiatrischen Nebenwirkungen auf (z. B. Depressionen, emotionale Labilität und Somnolenz). Darüber hinaus traten bei Kindern und Jugendlichen häufiger Störungen der Injektionsstelle, Pyrexie, Anorexie, Erbrechen und emotionale Labilität auf als bei erwachsenen Patienten. Dosisänderungen waren bei 30% der Patienten erforderlich, am häufigsten bei Anämie und Neutropenie

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen in der pädiatrischen Bevölkerung

Berichtete Nebenwirkungen aufgeführt, die in Tabelle 6 basierend auf den Erfahrungen aus den beiden multizentrischen klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen mit Devirs mit Interferon alfa-2b oder Peginterferon alfa-2b. Innerhalb der Organsystemklassen werden Nebenwirkungen in den folgenden Kategorien unter Häufigkeitsüberschriften aufgeführt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.

In klinischen Studien mit Devirs, die in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b angewendet wurden, wurde eine Gesamtdosis von 10 g Devirs (50 x 200-mg-Kapseln) und 39 MIU Interferon alfa-2b (13 subkutane Injektionen von jeweils 3 MIU) an einem Tag von einem Patienten bei einem Selbstmordversuch berichtet. Der Patient wurde zwei Tage lang in der Notaufnahme beobachtet, während dieser Zeit wurde keine Nebenwirkung der Überdosierung festgestellt.

In klinischen Studien mit Devir in Kombination mit Interferon alfa-2b wurde eine maximale Überdosierung von 10 g Devir (50 x 200-mg-Kapseln) und 39 MIU Interferon alfa-2b (13 subkutane Injektionen von jeweils 3 MIU) an einem Tag von einem Patienten bei einem Selbstmordversuch berichtet. Der Patient wurde zwei Tage lang in der Notaufnahme beobachtet, während dieser Zeit wurde keine Nebenwirkung der Überdosierung festgestellt.

Es wurde keine Überdosierung mit Devirs (Ribavirin) durch Aerosolverabreichung beim Menschen berichtet. Das LDM-bei Mäusen beträgt 2 g oral und tritt mit Hypoaktivität und gastrointestinalen Symptomen assoziiert (geschätzte Äquivalentdosis des Menschen von 0,17 g/kg, basierend auf der Umwandlung der Körperoberfläche). Sterben mittlere Plasma-Halbwertszeit nach Verabreichung von aerosolisierten Deviren (Ribavirin) bei pädiatrischen Patienten beträgt 9,5 Stunden. Devirs (Ribavirin) tritt konzentriert und bleibt in den roten Blutkörperchen für das Leben des Erythrozyten (siehe Pharmakokinetik).

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung von Devirs berichtet. Hypokalzämie und Hypomagnesiämie wurden bei Personen beobachtet, denen Dosierungen verabreicht wurden, die größer als das Vierfache der maximal empfohlenen Dosierungen waren. In vielen dieser Fälle wurde Ribavirin intravenös verabreicht. Aufgrund des großen Verteilungsvolumens von Ribavirin werden signifikante Mengen von Ribavirin durch Hämodialyse nicht effektiv entfernt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Nukleoside und Nukleotide ausg.reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-code: J05AB04.

Wirkungsmechanismus

Devirs ist ein synthetisches Nukleosid-Analogon, das gezeigt hat in-vitro - - - - aktivität gegen einige RNA - und DNA-Viren. Der Mechanismus, durch den Devirs in Kombination mit anderen Arzneimitteln seine Wirkung gegen HCV ausübt, ist unbekannt. Orale Formulierungen der Devirs-Monotherapie wurden als Therapie für chronische Hepatitis C in mehreren klinischen Studien untersucht. Sterben Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten, dass die Devirs-Monotherapie nach 6 bis 12 Monaten Therapie und 6 Wochen Nachbeobachtung keinen Einfluss auf die Eliminierung des Hepatitis-Virus (HCV-RNA) oder die Verbesserung der Leberhistologie hatte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Deviren in Kombination mit einem direkten antiviralen Mittel (DAA):

Bitte beachten Sie die SmPC der entsprechenden DAA für eine vollständige Beschreibung der klinischen Daten mit einer solchen Kombination.

Nur die Beschreibung der Verwendung von Devirs aus der ursprünglichen Entwicklung mit Interferon alfa-2b ist im aktuellen SmPC detailliert beschrieben:

Bitherapie mit Interferon alfa-2b:

Sterben Anwendung von Devir in der Kombinationsbehandlung mit Interferon alfa-2b wurde in einer Reihe klinischer Studien untersucht. Berechtigte Patienten für diese Studien hatten eine chronische Hepatitis C, die durch einen positiven HCV-RNA-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) (> 30 IE/ml), eine Leberbiopsie im Einklang mit einer histologischen Diagnose einer chronischen Hepatitis ohne andere Ursache für die chronische Hepatitis und eine abnormale Serum-ALT-Taste bestätigt wurde.

Naive Patienten

Drei Studien untersuchten sterben Verwendung von interferon in naÃve Patienten, zwei mit Devirs interferon alfa-2b (C95-132 und I95-143) und eine mit Devirs peginterferon alfa-2b (C/I98-580). In allen Fällen war die Behandlung für ein Jahr mit einem Follow-up von sechs Wochen. Sterben anhaltende Reaktion am Ende des Follow-ups wurde durch Zugabe von Devirs zu Interferon alfa-2b signifikant erhöht (41% vs 16 %, p < 0,001).

In den klinischen Studien C95-132 und I95-143 erwies sich die Devirs-Interferon alfa-2b-Kombinationstherapie als signifikant wirksamer als die Interferon-alfa-2b-Monotherapie (eine Verdoppelung des anhaltenden Ansprechens). Sterben Kombinationstherapie verringerte auch die Rückfallrate. Stirbt galt für alle HCV-Genotypen.

In der klinischen Studie C/I98-580, 1,530 naÃve Patienten behandelt wurden, für ein Jahr mit einem der folgenden Kombination bestehend:

- Devirs (800 mg/Tag) Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg/Woche) (n = 511).

- Devirs werden (1.000/1.200 mg/Tag) peginterferon alfa-2b (1.5 Mikrogramm/kg/Woche, für einen Monat, gefolgt von 0,5 Mikrogramm/kg/Woche für 11 Monate) (n = 514).

- Devirs werden (1.000/1.200 mg/Tag) Interferon alfa-2b (3 MIU dreimal pro Woche) (n = 505).

In dieser Studie war die Kombination von Devirs und Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm/kg/Woche) signifikant wirksamer als die Kombination von Devirs und Interferon alfa-2b, insbesondere bei Patienten, die mit Genotyp 1 infiziert waren. Das anhaltende Ansprechen wurde sechs Monate nach Beendigung der Behandlung anhand der Ansprechrate beurteilt.

HCV-Genotyp und Ausgangsviruslast sind prognostische Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Ansprechraten beeinflussen. Es wurde jedoch gezeigt, dass die Ansprechraten in dieser Studie auch von der Dosis von Devirs abhängig waren, die in Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b verabreicht wurde. Bei Patienten, die > 10,6 mg/kg Devirs (800 mg-Dosis bei typischen 75 kg-Patienten) erhielten, waren sterben Ansprechraten unabhängig vom Genotyp oder der Viruslast signifikant höher als bei Patienten, die 10.6 mg/kg Devirs (Tabelle 7), während sterben Ansprechraten bei Patienten, die > 13,2 mg/kg Devir erhielten, noch höher waren.

P1. 5 / R Devirs (800 mg) Peginterferon alfa-2b (1,5 Mikrogramm / kg)

P0.5/R Devirs werden (1.000/1.200 mg) peginterferon alfa-2b (von 1,5 bis 0,5 Mikrogramm/kg)

I/R Devirs werden (1.000/1.200 mg) interferon alfa-2b (3 MIU)

HCV / HIV-koinfizierte Patienten

Zwei Studien wurden einem Patienten durchgeführt, die mit HIV-und HCV-koinfiziert waren. Sterben Reaktion auf die Behandlung in beiden Studien ist präsentiert in Tabelle 7 Studie 1 (RIBAVIC, P01017) war eine randomisierte, multizentrische Studie, die 412 zuvor unbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C einschrieb, die mit HIV koinfiziert waren. Sterben sterben Patienten wurden randomisiert entweder Devirs (800 mg/Tag) plus peginterferon alfa-2b (1.5 µg / kg / Woche) oder Devirs (800 mg/Tag) plus Interferon alfa-2b (3 MIU TIW) für 48 Wochen mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 Wochen. Studie 2 (P02080) war eine randomisierte Einzelzentrumsstudie, in der 95 zuvor unbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C, die mit HIV koinfiziert waren, die eingeschrieben waren. Sterben sterben Patienten erhielten randomisiert entweder Devirs (800-1, 200 mg / Tag bezogen auf das Gewicht) plus Peginterferon alfa-2b (100 oder 150 µg / Woche bezogen auf das Gewicht) oder Devirs (800-1,200 mg/Tag bezogen auf das Gewicht) plus Interferon alfa-2b (3 MIU TIW). Sterben Therapiedauer betrug 48 Wochen mit einer Nachbeobachtungszeit von 6 Wochen, mit Ausnahme von Patienten, die mit Genotypen 2 oder 3 infiziert waren und eine Viruslast < 800.000 IE/ml (Amplicor) hatten und 24 Wochen lang mit einer 6-monatigen Nachbeobachtungszeit behandelt wurden

MIU = Millionen internationale Einheiten, TIW = dreimal pro Woche.

a: p-Wert basiert auf dem Cochran-Mantel Haenszel-Chi-Quadrat-test.

b: p-Wert basierend auf chi-Quadrat-test.

c: Probanden < 75 kg erhielten 100 µg/Woche peginterferon alfa-2b und Probanden > 75 kg erhielten 150 µg/Woche peginterferon alfa-2b.

d: Die Devirs-Dosierung betrug 800 mg für Patienten < 60 kg, 1.000 mg für Patienten 60-75 kg und 1.200 mg für Patienten > 75 kg.

¹Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004, 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J. L et al. AIDS 2004, 18(13): F27-F36.

Histologische Reaktion

Leberbiopsien wurden vor und nach der Behandlung in Studie 1 erhalten und standen für 210 der 412 Probanden (51) zur Verfügung %). Sowohl der Metavir-Score als auch der Ishak-Grad nahmen bei Probanden ab, die mit Devirs in Kombination mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden. Dieser Rückgang Krieg bei den Befragten signifikant (-0.3 für Metavir und -1.2 für Ishak) und stabil (-0.1 für Metavir und -0.2 für Ishak) unter den Nicht-Respondern. In Bezug auf die Aktivität zeigte etwa ein Drittel der Befragten eine Verbesserung und keiner zeigte eine Verschlechterung. In dieser Studie wurde keine Verbesserung der Fibrose beobachtet. Sterben Steatose wurde bei Patienten, die mit HCV-Genotyp 3 infiziert waren, signifikant verbesserte.

- Nachbehandlung von Rückfallpatienten mit Devirs und Interferon alfa-2b Kombinationsbehandlung

Zwei Studien untersuchten sterben Anwendung von Devirs und Interferon alfa-2b Kombinationsbehandlung bei Rückfallpatienten (C95-144 und I95-145), 345 Patienten mit chronischer Hepatitis, die nach vorheriger Interferonbehandlung einen Rückfall erlitten hatten, wurden sechs Monate lang mit einem sechsmonatigen Follow-up behandelt. Sterben Kombinationstherapie mit Devirs und Interferon alfa-2b führte zu einem anhaltenden virologischen Ansprechen, das zehnmal höher Krieges als das mit Interferon alfa-2b allein (49% gegenüber 5%, p < 0,0001). Dieser Vorteil wurde unabhängig von Standardprädiktoren der Reaktion auf Interferon alfa-2b wie Virusniveau, HCV-Genotyp und histologischem Inszenierung beibehalten.

Langzeitwirksamkeitsdaten-Erwachsene

In zwei großen Langzeituntersuchungen wurden 1.071 Patienten und 567 Patienten nach der Behandlung in früheren Studien mit nicht pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Devirs) bzw. mit pegyliertem Interferon alfa-2b (mit oder ohne Devirs) eingeschrieben. Der Zweck der Studien bestand darin, die Haltbarkeit eines anhaltenden virologischen Ansprechens (SVR) zu bewerten und die Auswirkungen einer anhaltenden viralen Negativität auf die klinischen Ergebnisse zu bewerten. Bei 462 Patienten bzw. 327 Patienten wurden nach der Behandlung mindestens 5 Jahre lang Langzeitbeobachtungen durchgeführt. Zwölf von 492 Nachhaltige Respondern und nur 3 von 366 Nachhaltige Respondern traten in den Studien erneut auf

Sterben Kaplan-Meier-Schätzung für eine anhaltende anhaltende Reaktion über 5 Jahre beträgt 97 % (95% CI: 95-99 %) für Patienten, die nicht pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Devirs) erhalten, und 99% (95% CI: 98-100 %) für Patienten, die pegyliertes Interferon alfa-2b (mit oder ohne Devirs) erhalten.

SVR nach Behandlung von chronischem HCV mit Interferon alfa-2b (pegyliert und nicht pegyliert,mit oder ohne Devirs) führt zu einer langfristigen Clearance des Virus, die eine Auflösung der Leberinfektion und eine klinische "Heilung" von chronischem HCV ermöglicht. Stirbt, schließt jedoch nicht das Auftreten von Lebererkrankungen bei Patienten mit Zirrhose (einschließlich Hepatokarzinom) aus.

Pädiatrische Bevölkerung

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Devirs in Kombination mit interferon alfa-2b

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 16 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C und nachweisbarer HCV-RNA (bewertet von einem Zentrallabor unter Verwendung eines forschungsbasierten RT-PCR-Assays) wurden in zwei multizentrischen Studien eingeschrieben und erhielten Devirs 15 mg / kg pro Tag plus Interferon alfa-2b 3 MIU / m² 3 mal pro Woche für 1 Jahr, gefolgt von 6 Wochen Nachsorge nach der Behandlung. Insgesamt 118 Patienten wurden eingeschrieben: 57 % Männlich, 80 % der kaukasischen und 78 % Genotyp 1, 64 % ≤12 Jahren. Sterben eingeschriebene Bevölkerung bestand hauptsächlich aus Kindern mit leichter bis mittelschwerer Hepatitis C. In den beiden multizentrischen Studien waren sterben anhaltenden virologischen Ansprechraten bei Kindern und Jugendlichen denen bei Erwachsenen ähnlich. Aufgrund des Mangels einer Daten in diesen beiden multizentrischen Studien für Kinder mit schwerem Fortschreiten der Krankheit und des Potenzials unerwünschter Wirkungen muss der Nutzen/das Risiko der Kombination von Devirs und Interferon alfa-2b bei dieser Population sorgfältig abgewogen werden

Sterben Studienergebnisse sind zusammengefasst in Tabelle 9.

* Anzahl ( % ) der Patienten

ein. Definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze unter Verwendung eines forschungsbasierten RT-PCR-Assays am Ende der Behandlung und während der Nachbeobachtungszeit.

Daten zur langfristigen Wirksamkeit

Devirs in Kombination mit interferon alfa-2b

Eine fünfjährige langfristige, beobachtende Follow-up-Studie umfasste 97 pädiatrische Patienten mit chronischer Hepatitis C nach Behandlung in zwei zuvor genannten multizentrischen Studien. Siebzig Prozent (68/97) aller eingeschriebenen Probanden haben diese Studie abgeschlossen, von denen 75 % (42/56) nachhaltige Responder waren. Der Zweck der Studie bestand darin, jährlich sterben Dauerhaftigkeit eines anhaltenden virologischen Ansprechens (Anhaltende Virologische Response, SVR) zu bewerten und die Auswirkungen einer anhaltenden viralen Negativität auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten zu bewerten, die 24 Wochen nach der Behandlung des 48-wöchigen Therapie mit Interferon alfa-2b und Devirs behandelt wurden. Alle bis auf eine der pädiatrischen Probanden blieben während der Langzeitbeobachtung nach Abschluss der Behandlung mit Interferon alfa-2b plus Devirs anhaltende virologische Responder. Sterben Kaplan-Meier-Schätzung für ein anhaltendes nachhaltiges Ansprechen über 5 Jahre beträgt 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] für pädiatrische Patienten, die mit Interferon alfa-2b und Devirs behandelt wurden. Darüber hinaus hielten 98 % (51/52) mit normalen ALT-Werten in der Follow-up-Woche 24 bei ihrem letzten Besuch normale ALT-Werte aufrecht

SVR nach Behandlung von chronischem HCV mit nicht pegyliertem Interferon alfa-2b mit Devirs führt zu einer langfristigen Clearance des Virus, die eine Auflösung der Leberinfektion und eine klinische "Heilung" von chronischem HCV ermöglicht. Stirbt, schließt jedoch nicht das Auftreten von Lebererkrankungen bei Patienten mit Zirrhose (einschließlich Hepatokarzinom) aus.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Nukleoside und Nukleotide ausg. reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-code: J05A B04.

Wirkungsmechanismus

Ribavirin (Devir) ist ein synthetisches Nukleosid-Analogon, das gezeigt hat in-vitro - - - - aktivität gegen einige RNA - und DNA-Viren. Der Mechanismus, durch den Devirs in Kombination mit anderen Arzneimitteln seine Wirkung gegen HCV ausübt, ist unbekannt. Orale Formulierungen der Devirs-Monotherapie wurden als Therapie für chronische Hepatitis C in mehreren klinischen Studien untersucht. Sterben Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten, dass die Devirs-Monotherapie nach 6 bis 12 Monaten Therapie und 6 Wochen Nachbeobachtung keinen Einfluss auf die Eliminierung des Hepatitis-Virus (HCV-RNA) oder die Verbesserung der Leberhistologie hatte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nur die Beschreibung der Verwendung von Devirs aus der ursprünglichen Entwicklung mit (peg)Interferon alfa-2b ist im aktuellen SmPC detailliert beschrieben.

Pädiatrische Bevölkerung

Devirs in Kombination mit peginterferon alfa-2b

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 17 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C und nachweisbarer HCV-RNA wurden in eine multizentrische Studie aufgenommen und mit Devirs 15 mg/kg pro Tag plus pegyliertem Interferon alfa-2b-60 µg/m behandelt² einmal wöchentlich für 24 oder 48 Wochen, basierend auf HCV-Genotyp und Ausgangsviruslast. Alle Patienten sollten 24 Wochen nach der Behandlung beobachtet werden. Insgesamt 107 Patienten erhielten eine Behandlung, von denen 52 % weiblich, 89% kaukasisch, 67% mit HCV-Genotyp 1 und 63 % < 12 Jahre alt waren. Sterben eingeschriebene Bevölkerung bestand hauptsächlich aus Kindern mit leichter bis mittelschwerer Hepatitis C. Aufgrund fehlender Daten bei Kindern mit schwerem Fortschreiten der Krankheit und des Potenzials unerwünschter Wirkungen, der Nutzen/das Risiko der Kombination von Devirs und pegyliertem Interferon alfa-2b muss in dieser Population sorgfältig abgewogen werden.Sterben Studienergebnisse sind zusammengefasst in Tabelle 6

a: Das Ansprechen auf die Behandlung wurde nach 24 Wochen nach der Behandlung als nicht nachweisbare HCV-RNA definiert, die untere Nachweisgrenze = 125 IE / ml.

b: n = Anzahl der Responder/Anzahl der Probanden mit einem bestimmten Genotyp und zugewiesener Behandlungsdauer.

c: Patienten mit niedriger Viruslast des Genotyps 3 (< 600.000 IE/ml) erhielten 24 Wochen Behandlung, während Patienten mit Genotyp 3 und hoher Viruslast (> 600.000 IE/ml) 48 Wochen Behandlung erhielten.

Devirs in Kombination mit interferon alfa-2b

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 16 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C und nachweisbarer HCV-RNA (bewertet von einem Zentrallabor unter Verwendung eines forschungsbasierten RT-PCR-Assays) wurden in zwei multizentrischen Studien eingeschrieben und erhielten Devirs 15 mg / kg pro Tag plus Interferon alfa-2b 3 MIU / m² dreimal pro Woche für 1 Jahr, gefolgt von 6 Wochen Follow-up nach der Behandlung. Insgesamt 118 Patienten wurden eingeschrieben: 57 % Männlich, 80 % der kaukasischen und 78 % Genotyp 1, 64 % ≤ 12 Jahre alt. Sterben eingeschriebene Bevölkerung bestand hauptsächlich aus Kindern mit leichter bis mittelschwerer Hepatitis C. Sterben eingeschriebene Bevölkerung bestand hauptsächlich aus Kindern mit leichter bis mittelschwerer Hepatitis C. In den beiden multizentrischen Studien waren sterben anhaltenden virologischen Ansprechraten bei Kindern und Jugendlichen denen bei Erwachsenen ähnlich (siehe Tabelle 7). Aufgrund des Mangels einer Daten in diesen beiden multizentrischen Studien für Kinder mit schwerem Fortschreiten der Krankheit und des Potenzials unerwünschter Wirkungen muss der Nutzen/das Risiko der Kombination von Devirs und Interferon alfa-2b bei dieser Population sorgfältig abgewogen werden. Sterben Studienergebnisse sind zusammengefasst in Tabelle 7.

* Anzahl ( % ) der Patienten

ein. Definiert als HCV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze unter Verwendung eines forschungsbasierten RT-PCR-Assays am Ende der Behandlung und während der Nachbeobachtungszeit

Daten zur langfristigen Wirksamkeit

Devirs in Kombination mit peginterferon alfa-2b

Eine fünfjährige langfristige, beobachtende Follow-up-Studie umfasste 94 pädiatrische Patienten mit chronischer Hepatitis C nach Behandlung in einer multizentrischen Studie. Von diesen waren dreiundsechzig nachhaltige Responder. Der Zweck der Studie bestand darin, jährlich sterben Dauerhaftigkeit eines anhaltenden virologischen Ansprechens (Anhaltende Virologische Response, SVR) zu bewerten und die Auswirkungen einer anhaltenden viralen Negativität auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten zu bewerten, die 24 Wochen nach der Behandlung mit 24 oder 48 Wochen Peginterferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden. Am Ende von 5 Jahren haben 85 % (80/94) aller eingeschriebenen Probanden und 86 % (54/63) der Anhaltende Responder sterben Studie abgeschlossen. Keine pädiatrischen Probanden mit SVR rezidivierten während der 5 Jahre der Nachbeobachtung

Devirs in Kombination mit interferon alfa-2b

Eine fünfjährige langfristige, beobachtende Follow-up-Studie umfasste 97 pädiatrische Patienten mit chronischer Hepatitis C nach Behandlung in zwei zuvor genannten multizentrischen Studien. Siebzig Prozent (68/97) aller eingeschriebenen Probanden haben diese Studie abgeschlossen, von denen 75 % (42/56) nachhaltige Responder waren. Ziel der Studie war es, jährlich sterben Dauerhaftigkeit eines anhaltenden virologischen Ansprechens (Anhaltende Virologische Response, SVR) zu bewerten und die Auswirkungen einer anhaltenden viralen Negativität auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten zu bewerten, die 24 Wochen nach der Behandlung mit Interferon alfa-2b und Ribavirin anhalten. Alle bis auf eine der pädiatrischen Probanden blieben während der Langzeitbeobachtung nach Abschluss der Behandlung mit Interferon alfa-2b plus Ribavirin anhaltende virologische Responder. Sterben Kaplan-Meier-Schätzung für ein anhaltendes nachhaltiges Ansprechen über 5 Jahre beträgt 98 % [95 % CI: 95 %, 100 %] bei pädiatrischen Patienten, die mit Interferon alfa-2b und Ribavirin behandelt wurden. Darüber hinaus hielten 98 % (51/52) mit normalen ALT-Werten in der Follow-up-Woche 24 bei ihrem letzten Besuch normale ALT-Werte aufrecht

SVR nach Behandlung von chronischem HCV mit nicht pegyliertem Interferon alfa-2b mit Devirs führt zu einer langfristigen Clearance des Virus, die eine Auflösung der Leberinfektion und eine klinische "Heilung" von chronischem HCV ermöglicht. Stirbt, schließt jedoch nicht das Auftreten von Lebererkrankungen bei Patienten mit Zirrhose (einschließlich Hepatokarzinom) aus.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleoside und Nukleotide (ausg. reverse-Transkriptase-Inhibitoren), ATC-code: J05A B04.

Wirkungsmechanismus: Ribavirin ist ein synthetisches Nukleosid-Analogon, das zeigt, in-vitro - - - - aktivität gegen einige RNA - und DNA-Viren. Der Mechanismus, durch den Ribavirin seine Wirkung gegen HCV ausübt, ist unbekannt.

Sterben HCV-RNA-Spiegel sinken zweiphasig bei ansprechenden Patienten mit Hepatitis C, die mit 180 µg Peginterferon alfa-2a behandelt wurden. Die erste Phase des Rückgangs tritt 24 bis 36 Stunden nach der ersten Dosis Peginterferon alfa-2a auf, gefolgt von der zweiten Phase des Rückgangs, die sich in den nächsten 4 bis 16 Wochen bei Patienten mit anhaltendem Ansprechen fortsetzt. Devirs hatten in den ersten 4 bis 6 Wochen keinen signifikanten Effekt auf die anfängliche Viruskinetik bei Patienten, die mit der Kombination von Devirs und pegyliertem Interferon alfa-2a oder Interferon alfa behandelt wurden.

Orale Formulierungen der Ribavirin-Monotherapie wurden als Therapie für chronische Hepatitis C in mehreren klinischen Studien untersucht. Sterben Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten, dass die Ribavirin-Monotherapie nach 6 bis 12 Monaten Therapie und 6 Wochen Nachbeobachtung keinen Einfluss auf die Eliminierung des Hepatitis-Virus (HCV-RNA) oder die Verbesserung der Leberhistologie hatte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Devirs in Kombination mit DAA

Bitte beachten Sie die SmPC des entsprechenden direkten antiviralen Mittels für eine vollständige Beschreibung der klinischen Daten mit einer solchen Kombination. Nur die Beschreibung der Verwendung von Devirs mit (peg -) Interferon ist im aktuellen SmPC detailliert beschrieben

Devirs in Kombination mit peginterferon alfa-2a

Vorhersagbarkeit der Reaktion

Bitte beachten Sie die peginterferon alfa-2a SmPC.

Studienergebnisse bei Therapien für Patienten

Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Devirs und Peginterferon alfa-2a wurden in zwei zulassungsrelevanten Studien (NV15801 NV15942) mit insgesamt 2405 Patienten festgestellt. Sterben Studienpopulation umfasste interferon-naive Patienten mit CHC, die durch nachweisbare HCV-RNA-Spiegel im Serum, erhöhte ALT-Spiegel und eine Leberbiopsie im Einklang mit einer chronischen Hepatitis-C-Infektion bestätigt wurden. Nur HIV-HCV-koinfizierte Patienten wurden in die Studie NR15961 aufgenommen (siehe Tabelle 13). Diese Patienten hatten eine stabile HIV-Erkrankung und die mittlere CD4-T-Zellzahl Krieg etwa 500 Zellen/µl.

In der Studie NV15801 (1121 behandelte Patienten) wurde die Wirksamkeit einer 48-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2a (180 µg einmal wöchentlich) und Devirs (1000/1200 mg täglich) entweder mit einer Peginterferon alfa-2a-Monotherapie oder einer Kombinationstherapie mit Interferon alfa-2b und Ribavirin verglichen. Sterben Kombination von peginterferon alfa-2a und Devirs Krieg signifikant wirksamer als die Kombination von interferon alfa-2b und ribavirin oder peginterferon alfa-2a Monotherapie.

In der Studie NV15942 (1284 behandelte Patienten) wurde die Wirksamkeit von zwei Behandlungsdauern (24 Wochen mit 48 Wochen) und zwei Dosierungen von Devirs (800 mg mit 1000/1200 mg) verglichen mg).

Für HCV-monoinfizierte Patienten und HIV-HCV-koinfizierte Patienten, für Behandlungsschemata, Dauer der Therapie und Studienergebnis siehe Tabellen 5, 6, 7 bzw. Virologisches Ansprechen wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA definiert, gemessen durch den COBAS AMPLICORâ„¢ HCV-Test, Version 2.0 (Nachweisgrenze 100 Kopien/ml entspricht 50 internationalen Einheiten/ml) und anhaltendes Ansprechen als eine negative Sonde auch also ungefähr 6 Monate nach dem Ende der Therapie.

* 95% CI für die Differenz: 3% bis 16%, p-Wert (geschichteter Cochran-Mantel-Haenszel-Test) = 0,003

Sterben virologischen Reaktionen von HCV-monoinfizierten Patienten, die mit Devirs und Peginterferon alfa-2a Kombinationstherapie in Bezug auf Genotyp und Vorbehandlungsviruslast und in Bezug auf Genotyp, Vorbehandlungsviruslast und schnelles virologisches Ansprechen in Woche 4 behandelt wurden, sind in Tabelle 6 bzw. Sterben Ergebnisse der Studie NV15942 liefern sterben Begründung für die Empfehlung von Behandlungsschemata basierend auf Genotyp, Ausgangsviruslast und virologischem Ansprechen in Woche 4 (siehe Tabellen 1, 6 und 7).

Der Unterschied zwischen den Behandlungsschemata wurde im Allgemeinen nicht durch das Vorhandensein/Fehlen einer Zirrhose beeinflusst, daher sind die Behandlungsempfehlungen für den Genotyp 1, 2 oder 3 unabhängig von diesem Grundmerkmal.

Niedrige Viruslast = ≤800.000 IE/ ml; hohe Viruslast= >800.000 IE/ml

*Devirs 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 w vs. Devirs 800 mg peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 w: Odds Ratio (95% CI) = 1.52 (1.07 2.17) P-Wert (stratified Cochran-Mantel-Haenszel-test) = 0.020

†Devirs 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 180 µg, 48 w vs. Devirs 1000/1200 mg peginterferon alfa-2a 180 µg, 24 w: Odds Ratio (95% CI) = 2.12 (1.30 bis 3.46) P-Wert (stratified Cochran-Mantel-Haenszel-test) = 0.002

Sterben Möglichkeit, eine Verkürzung der Behandlungsdauer auf 24 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und 4 in Betracht zu ziehen, wurde auf der Grundlage eines anhaltenden schnellen virologischen Ansprechens untersucht, das bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in den Studien NV15942 und ML17131 beobachtet wurde (siehe Tabelle 7).

Niedrige Viruslast = ≤800.000 IE/ ml; hohe Viruslast= >800.000 IE/ml

RVR = schnelle virale Reaktion (HCV-RNA nicht nachweisbar) in Woche 4 und HCV-RNA nicht nachweisbar in Woche 24

Obwohl sterben Daten begrenzt waren, deuteten sie darauf hin, dass eine Verkürzung der Behandlung auf 24 Wochen mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden sein könnte (siehe Tabelle 8).

Sterben Möglichkeit, die Behandlungsdauer bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3 auf 16 Wochen zu verkürzen, wurde anhand des anhaltenden schnellen virologischen Ansprechens untersucht, das bei Patienten mit schnellem virologischem Ansprechen in Woche 4 in der Studie NV17317 beobachtet wurde (siehe Tabelle 9).

In der Studie NV17317 bei Patienten, die mit dem viralen Genotyp 2 oder 3 infiziert waren, erhielten alle Patienten Peginterferon alfa-2a 180 µg sc-qw und eine Devirs-Dosis von 800 mg und wurden randomisiert zur Behandlung für entweder 16 oder 24 Wochen. Sterben Gesamtbehandlung für 16 Wochen führte zu einem geringeren anhaltenden viralen Ansprechen (65%) als die Behandlung für 24 Wochen (76%) (p < 0,0001).

Das anhaltende virale Ansprechen, das mit 16 Wochen Behandlung und mit 24 Wochen Behandlung erreicht wurde, wurde auch in einer retrospektiven Untergruppenanalyse von Patienten untersucht, die in Woche 4 HCV-RNA-negativ waren und zu Studienbeginn eine LVL hatten (siehe Tabelle 9).

Niedrige Viruslast= ≤800.000 IE/ ml zu Studienbeginn, Hohe Viruslast= >800.000 IE / ml zu Studienbeginn

RVR = schnelle virale Reaktion (HCV-RNA negativ) bis Woche 4

Es ist derzeit nicht klar, ob eine höhere Dosis von Devir (z. B. 1000/1200 mg/Tag, basierend auf dem Körpergewicht) zu höheren SVR-Raten führt als die 800 mg/Tag, wenn die Behandlung auf 16 Wochen verkürzt wird.

Sterben, sterben Daten zeigten, dass eine Verkürzung der Behandlung auf 16 Wochen mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden ist (siehe Tabelle 10)

Chronische Hepatitis C vor der Behandlung Nicht-Responder-Patienten

In der Studie MV17150 wurden Patienten, die nicht auf eine vorherige Therapie mit pegyliertem Interferon alfa-2b plus Ribavirin ansprachen, randomisiert zu vier verschiedenen Behandlungen:

- peginterferon alfa-2a 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche für weitere 60 Wochen

- peginterferon alfa-2a 360 µg/Woche für 12 Wochen, gefolgt von 180 µg/Woche, für weitere 36 Wochen

- peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche für 72 Wochen

- peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche für 48 Wochen

Alle Patienten erhielten Devirs (1000 oder 1200 mg / Tag) in Kombination mit Peginterferon alfa-2a. Alle Behandlungsarme hatten eine 24-wöchige behandlungsfreie Nachsorge.

Multiple regression-und Pool-Gruppe analysiert um den Einfluss der Behandlung, die Dauer und die Verwendung von Induktion Dosierung eindeutig identifiziert Behandlung für die Dauer von 72 Wochen sterben primären Treiber für die Erreichung eine anhaltende virologische Reaktion. Unterschiede in der nachhaltigen virologischen Reaktion (SVR) basierend auf Behandlungsdauer, Demografie und besten Reaktionen auf vorherige Behandlung werden in Tabelle 11 angezeigt.

Hohe Viruslast = > 800.000 IE/ml, niedrige Viruslast = ≤800.000 IE / ml.

bei Patienten, die in Woche 12 eine virale Suppression (nicht nachweisbare HCV-RNA <50 IE/ml) erreichten, wurde ein virologisches Ansprechen in Woche 12 in Betracht gezogen. Patienten, bei denen in Woche 12 die HCV-RNA-Ergebnisse fehlten, wurden von der Analyse ausgeschlossen.

b Patienten, die in Woche 12 eine virale Suppression erreichten, aber am Ende der Nachbeobachtung HCV-RNA-Ergebnisse fehlten, galten als Nicht-Responder

In der HALT-C-Studie wurden Patienten mit chronischer Hepatitis C und fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose, die nicht auf eine vorherige Behandlung mit Interferon alfa oder pegyliertem Interferon alfa, Monotherapie oder in Kombinationstherapie mit Ribavirin ansprachen, mit Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche und Devirs 1000/1200 mg täglich behandelt. Patienten, die nach 20-wöchiger Behandlung nicht nachweisbare HCV-RNA-Spiegel erreichten, blieben insgesamt 48 Wochen unter Peginterferon alfa-2a plus Devirs-Kombinationstherapie und wurden dann 24 Wochen nach Behandlungsende beobachtet. Sterben Wahrscheinlichkeit für ein anhaltendes virologisches Ansprechen variierte in Abhängigkeit vom vorherigen Behandlungsschema (siehe Tabelle 12)

HCV-Patienten mit normalem ALT

In der Studie NR16071 erhielten HCV-Patienten mit normalen ALT-Werten randomisiert Peginterferon alfa-2a 180 µg / Woche mit einer Devirs-Dosis von 800 mg/Tag für 24 oder 48 Wochen, gefolgt von einer 24-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungszeit oder einer unbehandelten Kontrollgruppe für 72 Wochen. Sterben SVRs berichtet in der Behandlung der Armen dieser Studie waren ähnlich wie die entsprechende Behandlung der Arme aus der Studie NV15942.

Kinder und Jugendliche

In der von Investigator gesponserten CHIPS-Studie (Chronische Hepatitis C International Pädiatrischen Studie) wurden 65 Kinder und Jugendliche (6-18 Jahre) mit chronischer HCV-Infektion mit Peginterferon alfa-2a 100 µg/m behandelt² sc einmal wöchentlich und Verschlingt 15 mg / kg / Tag für 24 Wochen (Genotypen 2 und 3) oder 48 Wochen (alle anderen Genotypen). Vorläufige und begrenzte Sicherheitsdaten zeigten keine offensichtliche Abweichung vom bekannten Sicherheitsprofil der Kombination bei Erwachsenen mit chronischer HCV-Infektion, aber, wichtig, Die potenziellen Auswirkungen auf das Wachstum wurden nicht berichtet. Sterben Wirksamkeitsergebnisse waren denen bei Erwachsenen ähnlich.

HIV-HCV-koinfizierte Patienten

Sterben virologischen Reaktionen von Patienten, die mit der Kombinationstherapie Devirs und peginterferon alfa-2a in Bezug auf den Genotyp und die Viruslast vor der Behandlung bei HIV-HCV-koinfizierten Patienten behandelt wurden, sind nachstehend in Tabelle 13 zusammengefasst.

Niedrige Viruslast = ≤800.000 IE/ ml; hohe Viruslast= >800.000 IE/ml

* peginterferon alfa-2a 180 µg Devirs 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3 MIU Devirs 800 mg: - Odds-Ratio (95% CI) = 5.40 (3.42 um 8.54), P-Wert (stratified Cochran-Mantel-Haenszel-test) = <0.0001, peginterferon alfa-2a 180 µg Devirs 800 mg versus peginterferon alfa-2a 180 μg: Odds Ratio ( 95% CI) = 2.89 (1.93 um 4.32), P-Wert (stratified Cochran-Mantel-Haenszel-test) = <0.0001, Interferon alfa-2a 3 MIU Devirs 800 mg versus peginterferon alfa-2a 180 µg: Odds Ratio ( 95% CI) = 0.53 (0.33 bis 0,85), P-Wert (stratified Cochran-Mantel-Haenszel-test) = <0.0084

Eine nachfolgende Studie (NV18209) eine Patienten, die mit HCV-Genotyp 1 und HIV koinfiziert waren, verglich die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a 180 µg/Woche und entweder Devils 800 mg oder 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (>75 kg) täglich für 48 Wochen. Sterben Studie wurde nicht mit Strom versorgt wird die Wirksamkeit überlegungen. Sterben Sicherheitsprofile in beiden Devis-Gruppen stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Kombinationsbehandlung peginterferon alfa-2a plus Devis überein und wiesen keine relevanten Unterschiede auf, mit Ausnahme eines leichten Anteils-Anstiegs im hochdosierten Devis-Arm.

Ribavirin in Kombination mit interferon alfa-2a

Sterben therapeutische Wirksamkeit von interferon alfa-2a allein und in Kombination mit oralem ribavirin verglichen wurde in klinischen Studien in naive (bislang unbehandelt) und rezidivierter Patienten, die virologically, biochemisch und histologisch dokumentierten chronischen hepatitis C. Sechs Monate nach Ende der Behandlung aufrechterhalten, biochemische und virologische Reaktion sowie histologische Verbesserung bewertet wurden.

Ein statistisch signifikanter 10-facher Anstieg (von 4% auf 43%, p

In einer Einzeldosis-crossover-Studie von Devirs bei gesunden Erwachsenen Probanden, die Kapseln und Lösung zum einnehmen Formulierungen gefunden wurden, bioäquivalent.

Absorption

Devirs wird nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis (Mittelwert T) schnell resorbiert_max= 1,5 Stunden), gefolgt von einer schnellen Verteilung und verlängerten Eliminationsphasen (Einzeldosis-Halbwertszeiten der Absorption, Verteilung und Elimination betragen 0,05, 3,73 bzw. Sterben Resorption ist umfangreich, wobei etwa 10 % einer radioaktiv markierten Dosis in den Kot ausgeschieden werden. Sterben, sterben die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch auch also ungefähr 45 %-65 %, wurde auf den Stoffwechsel im ersten Durchgang zurückzuführen zu sein scheint. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen Dosis und AUC_tf nach Einzeldosen von 200-1, 200 mg Devir. Das Verteilungsvolumen beträgt auch also ungefähr 5.000 l. Devirs bindet nicht ein Plasmaproteine.

Verteilung

Devirs-Transport in Nicht-Plasma-Kompartimenten wurde am umfangreichsten in roten Zellen untersucht, und es wurde identifiziert, dass er hauptsächlich über ein e erfolgt_FuE- typ equilibrierender Nukleosidtransporter. Diese Art von Transporter ist auf praktisch allen Zelltypen vorhanden und kann für das hohe Verteilungsvolumen von Devirs verantwortlich sein. Das Verhältnis von Vollblut: Plasma-Devis-Konzentrationen beträgt also ungefähr 60: 1, der Überschuss eine Devis im Vollblut existiert als Devirs-Nukleotide, die in Erythrozyten sequestriert sind.

Biotransformation

Devirs hat zwei Stoffwechselwege: 1) einen reversiblen Phosphorylierungsweg, 2) einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, um einen Triazolcarboxyacid-Metaboliten zu erhalten. Sowohl Devirs als auch seine Triazolcarboxamid-und Triazolcarbonsäuremetaboliten werden ebenfalls renal ausgeschieden.

Es wurde gezeigt, dass Devirs nach oralen Einzeldosen eine hohe pharmakokinetische Variabilität zwischen den Probanden und innerhalb des Subjekts erzeugt (Intrasubjektvariabilität von etwa 30% sowohl für die AUC als auch für Cmax), wurde auf einen ausgedehnten First - Pass-Metabolismus und-Transfer innerhalb und außerhalb des Blutkompartiments zurückzuführen sein kann.

Beseitigung

Bei Mehrfachdosierung akkumuliert Devirs reichlich im Plasma mit einem sechsfachen Verhältnis von Mehrfachdosis zu Einzeldosis-AUC_12hr. Nach oraler Dosierung mit 600 mg BID-wurde der Steady-State um etwa vier Wochen erreicht, wobei sterben mittleren Steady-State-Plasmakonzentrationen etwa 2.200 ng / ml betrugen. Nach Absetzen der Dosierung betrug sterben Halbwertszeit auch also ungefähr 298 Stunden, der Krieg wahrscheinlich eine langsame Elimination aus Nicht-Plasmakompartimenten widerspiegelt.

Transfer in der Samenflüssigkeit

Der bahnbrechende Transfer von Devirs wurde untersucht. Sterben Devirs-Konzentration in der Samenflüssigkeit tritt im Vergleich zum Serum etwa zweifach höher. Sterbende Devis-systemische Exposition einer Partnerin nach dem Geschlechtsverkehr mit einer behandelten Patientin wurde jedoch geschützt und ist im Vergleich zur therapeutischen Plasmakonzentration von Devis äußerst begrenzt.

Lebensmittel-Effekt

Sterben Bioverfügbarkeit einer einzelnen oralen Dosis von Devirs wurde durch gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit (AUC) erhöht_tf und C_max beide stiegen um 70 %). Es ist möglich, dass die erhöhte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf einen verzögerten Transit von Devirs oder einen modifizierten pH-Wert zurückzuführen ist. Die klinische Relevanz der Ergebnisse dieser Einzeldosisstudie ist unbekannt. In der entscheidenden klinischen Wirksamkeitsstudie wurden sterben Patienten angewiesen, Devirs mit Nahrung einzunehmen, um die maximale Plasmakonzentration von Devirs zu erreichen.

Nierenfunktion

Basierend auf veröffentlichten Daten wurde die Pharmakokinetik von Devirs mit einer Einzeldosis verändert (erhöhte AUC_tf und C_max) bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen im Vergleich zu Kontrollpersonen (Kreatinin-Clearance > 90 ml / Minute). Sterben mittlere AUCtf Krieg bei Probanden mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min im Vergleich zu Kontrollpersonen um das Dreifache höher. Bei Patienten mit einer Kreatinin-clearance zwischen 30 und 50 mL/min, AUC_tf Krieg im Vergleich zu Kontrollpersonen doppelt so groß. Stirbt, scheint auf eine Verringerung der scheinbaren Clearance bei diesen Patienten zurückzuführen zu sein. Devons Konzentrationen sind durch Hämodialyse im Wesentlichen unverändert.

Leberfunktion

Sterben Einzeldosis-Pharmakokinetik von Devirs bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) ähnelt denen normaler Kontrollen.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Spezifische pharmakokinetische Bewertungen für ältere Probanden wurden nicht durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Studie war das Alter jedoch kein Schlüsselfaktor für die Kinetik von Devirs, die Nierenfunktion ist der bestimmende Faktor.

Pharmakokinetische Populationsanalyse wurde mit spärlich abgetasteten Serumkonzentrationswerten aus vier kontrollierten klinischen Studien durchgeführt. Das entwickelte Clearance-Modell zeigte, dass Körpergewicht, Geschlecht, Alter und Serumkreatinin sterben Hauptkovariaten waren. Bei Männern war die Clearance etwa 20 % höher als bei Frauen. Schneidspalt nahm als Funktion des Körpergewichts zu und wurde im Alter von mehr als 40 Jahren reduziert. Sterben Auswirkungen dieser Kovariaten auf die Devirs-Clearance scheinen aufgrund der erheblichen Restvariabilität, die nicht auf das Modell zurückzuführen ist, von begrenzter klinischer Bedeutung zu sein.

Pädiatrische Bevölkerung

Devirs in Kombination mit interferon alfa-2b

Sterben pharmakokinetischen Eigenschaft mehrerer Dosen für Devirs-Kapseln und Interferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis C zwischen 5 und 16 Jahren sind zusammengefasst in Tabelle 10. Sterben Pharmakokinetik von Devirs und Interferon alfa-2b (dosisnormalisiert) tritt bei Erwachsenen und Kindern oder Jugendlichen ähnlich.

*AUC12 (ng.hr/ml) für Devirs, AUC0-24 (IU.hr/ml) für interferon alfa-2b

In einer Einzeldosis -Crossover-Studie von Ribavirin bei gesunden erwachsenen Probanden, die Kapsel und Lösung zum Einnehmen Formulierungen wurden als bioäquivalent gefunden.

Absorption

Ribavirin wird nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis (Mittelwert T) schnell resorbiert_max= 1,5 Stunden), gefolgt von einer schnellen Verteilung und verlängerten Eliminationsphasen (Einzeldosis-Halbwertszeiten der Absorption, Verteilung und Elimination betragen 0,05, 3,73 bzw. Sterben Resorption ist umfangreich, wobei etwa 10 % einer radioaktiv markierten Dosis in den Kot ausgeschieden werden. Sterben, sterben die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch auch also ungefähr 45 %-65 %, wurde auf den Stoffwechsel im ersten Durchgang zurückzuführen zu sein scheint. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen Dosis und AUC_tf folgende Einzeldosen von 200-1,200 mg ribavirin. Verteilungsvolumen beträgt auch also ungefähr 5.000 l. Ribavirin bindet nicht ein Plasmaproteine.

Verteilung

Der Ribavirin-Transport in Nicht-Plasma-Kompartimenten wurde am umfassendsten in roten Zellen untersucht und wurde als primär über ein e identifiziert_FuE- typ equilibrierender Nukleosidtransporter. Diese Art von Transporter ist auf praktisch allen Zelltypen vorhanden und kann für das hohe Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein. Das Verhältnis von Vollblut: Plasma-Ribavirin-Konzentrationen beträgt auch also ungefähr 60:1, der Überschuss einer Ribavirin im Vollblut existiert als Ribavirin-Nukleotide, die in Erythrozyten sequestriert sind.

Biotransformation

Ribavirin hat zwei Stoffwechselwege: 1) einen reversiblen Phosphorylierungsweg, 2) einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, um einen Triazolcarboxyacid-Metaboliten zu erhalten. Sowohl Ribavirin als auch seine Triazol -, Carboxamid-und Triazolcarbonsäuremetaboliten werden ebenfalls renal ausgeschieden.

Es wurde gezeigt, dass Ribavirin nach oralen Einzeldosen eine hohe pharmakokinetische Variabilität zwischen den Probanden und innerhalb des Subjekts erzeugt (Intrasubjektvariabilität von etwa 30% sowohl für die AUC als auch für C_max), wurde auf einen ausgeführten First-Pass-Stoffwechsel und-Transfer innerhalb und außerhalb des Blutkompartiments zurückgeführt sein kann.

Beseitigung

Bei Mehrfachdosierung reichert sich Ribavirin in großem Umfang im Plasma mit einem sechsfachen Verhältnis von Mehrfachdosis zu Einzeldosis-AUC ein_12hr. Nach oraler Dosierung mit 600 mg BID-wurde der Steady-State um etwa vier Wochen erreicht, wobei sterben mittleren Steady-State-Plasmakonzentrationen etwa 2.200 ng / ml betrugen. Nach Absetzen der Dosierung betrug sterben Halbwertszeit auch also ungefähr 298 Stunden, der Krieg wahrscheinlich eine langsame Elimination aus Nicht-Plasmakompartimenten widerspiegelt.

Transfer in der Samenflüssigkeit

Der Samentransfer von Ribavirin wurde untersucht. Sterben Ribavirinkonzentration in der Samenflüssigkeit tritt im Vergleich zum Serum etwa zweifach höher. Sterben systemische Ribavirin-Exposition einer Partnerin nach dem Geschlechtsverkehr mit einer behandelten Patientin wurde jedoch geschätzt und ist im Vergleich zur therapeutischen Plasmakonzentration von Ribavirin äußerst begrenzt.

Lebensmittel-Effekt

Sterben Bioverfügbarkeit einer oralen Einzeldosis Ribavirin wurde durch gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit (AUC) erhöht_tf und C_max beide stiegen um 70 %). Es ist möglich, dass die erhöhte Bioverfügbarkeit in dieser Studie auf einen verzögerten Transit von Ribavirin oder einen modifizierten pH-Wert zurückzuführen ist. Die klinische Relevanz der Ergebnisse dieser Einzeldosisstudie ist unbekannt. In der entscheidenden klinischen Wirksamkeitsstudie wurden sterben Patienten angewiesen, Ribavirin zusammen mit der Nahrung einzunehmen, um die maximale Plasmakonzentration von Ribavirin zu erreichen.

Nierenfunktion

Basierend auf veröffentlichten Daten wurde die Pharmakokinetik von Ribavirin mit einer Einzeldosis verändert (erhöhte AUC_tf und C_max) bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen im Vergleich zu Kontrollpersonen (Kreatinin-Clearance > 90 ml / Minute). Sterben mittlere AUC_tf Krieg bei Probanden mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min im Vergleich zu Kontrollpersonen um das Dreifache größer. Bei Patienten mit einer Kreatinin-clearance zwischen 30 und 50 mL/min, AUC_tf Krieg im Vergleich zu Kontrollpersonen doppelt so groß. Stirbt, scheint auf eine Verringerung der scheinbaren Clearance bei diesen Patienten zurückzuführen zu sein. Sterben Ribavirinkonzentrationen sind durch Hämodialyse im Wesentlichen unverändert.

Leberfunktion

Sterben Einzeldosis-Pharmakokinetik von Ribavirin bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) ähnelt denen normaler Kontrollen.

Pädiatrische Bevölkerung

Devirs in Kombination mit peginterferon alfa-2b

In einer klinischen Studie wurden sterben pharmakokinetischen Eigenschaft mehrerer Dosen für Devirs und Peginterferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis C untersucht. Bei Kindern und jugendlichen Patienten, die eine an die Körperoberfläche angepasste Dosierung von Peginterferon alfa-2b bei 60 µg/m erhalten²/Woche, die log-transformierten ratio Schätzung der Exposition während des dosisintervalls vorausgesagt 58 % (90 % CI: 141-177 %) höher als beobachtet, die bei Erwachsenen Empfang 1.5 µg/kg/Woche. Sterben Pharmakokinetik von Devirs (dosisnormalisiert) in dieser Studie Krieg ähnlich wie in einer früheren Studie von Devirs in Kombination mit Interferon alfa-2b bei Kindern und jugendlichen Patienten und bei erwachsenen Patienten.

Devirs in Kombination mit interferon alfa-2b

Sterben pharmakokinetischen Eigenschaft mehrerer Dosen für Devirs-Kapseln und Interferon alfa-2b bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis C zwischen 5 und 16 Jahren sind zusammengefasst in Tabelle 8. Sterben Pharmakokinetik von Devirs und Interferon alfa-2b (dosisnormalisiert) tritt bei Erwachsenen und Kindern oder Jugendlichen ähnlich.

*AUC₁₂ (ng.hr/mL) für Devirs, AUC_0-24 (IU.hr/mL) für interferon alfa-2b

In vivo Karzinogenitätsstudien mit Ribavirin sind unvollständig. Ergebnisse einer chronischen Fütterungsstudie mit Ribavirin bei Ratten in Dosen von 16-100 mg / kg / Tag (geschätztes Humanäquivalent von 2.3-14.3 mg / kg / Tag, basierend auf der Anpassung der Körperoberfläche für den Erwachsenen), legen nahe, dass Ribavirin gutartige Brust -, Bauchspeicheldrüsen -, Hypophysen-und Nebennierentumoren hervorrufen kann. Vorläufige Ergebnisse von 2 Onkogenitätsstudien zur oralen Verabreichung eine Maus und Ratte (18-24 Monate, Dosen von 20-75 und 10-40 mg/kg/Tag) [geschätztes Humanäquivalent von 1.67-6.25 und 1.43-5.71 mg/kg / Tag, bezogen auf die Anpassung der Körperoberfläche für den Erwachsenen]) sind hinsichtlich des krebserzeugenden Potenzials von Ribavirin nicht schlüssig (siehe Pharmakokinetik). Diese Studien haben jedoch einen Zusammenhang zwischen chronischer Ribavirin-Exposition und erhöhten Inzidenz von vaskulären Läsionen (mikroskopische Blutungen bei Mäusen) und Netzhautdegeneration (bei Ratten) gezeigt.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Sterben Fertilität von mit Ribavirin behandelten Tieren (männlich oder weiblich) wurde nicht vollständig untersucht. Bei der Maus ist jedoch Sterbenverabreichung von Ribavirin in Dosen zwischen 35-150 mg / kg / Tag (geschütztes Humanäquivalent von 2.92-12.5 mg / kg / Tag, basierend auf der Anpassung der Körperoberfläche für den Erwachsenen) führte zu einer signifikanten Samenkanälatrophie, verminderten Spermienkonzentrationen und einer erhöhten Anzahl von Spermien mit abnormaler Morphologie. Eine teilweise Wiederherstellung der Spermienproduktion Krieg 3-6 Monate nach Beendigung der Neuroleptika offensichtlich. In mehreren zusätzlichen toxikologischen Studien wurde gezeigt, dass Ribavirin bei erwachsenen Ratten Hodenläsionen (tubuläre Atrophie) bei oralen Dosierungen von nur 16 mg/kg/Tag verursacht (geschätztes Humanäquivalent von 2.29 mg / kg / Tag, basierend auf Körperflächenanpassung, siehe Pharmakokinetik). Niedrigere Dosen wurden nicht getestet. Sterben Fortpflanzungsfähigkeit der behandelten männlichen Tiere wurde nicht untersucht

Schwangerschaft: Kategorie X

Ribavirin hat bei allen Tierarten, denen eine adäquate Studien durchgeführt wurden, ein signifikantes teratogenes und/oder embryozides Potenzial nachgewiesen. Teratogene Wirkungen waren nach oralen Einzeldosen von 2 offensichtlich.5 mg / kg oder mehr im Hamster und nach täglichen oralen Dosen von 0.3 und 1.0 mg / kg bei Kaninchen bzw. Ratte (geschützte Humanäquivalentdosen von 0.12 und 0.14 mg / kg, basierend auf Körperflächenanpassung für den Erwachsenen). Es wurden Fehlbildungen des Schädels, des Gaumens, des Auges, des Kiefers, der Gliedmaßen, des Skeletts und des Gastrointestinaltrakts festgestellt. Sterben Inzidenz und Schwere teratogener Wirkungen nahm mit der Eskalation der Medikamentendosis zu. Überleben von Föten und Nachkommen wurde reduziert. Ribavirin verursachte beim Kaninchen eine Embryo-Letalität bei oralen Tagesdosen von nur 1 mg / kg. Bei Kaninchen und Ratten, denen tägliche orale Dosen von 0 verabreicht wurden, waren keine teratogenen Wirkungen ersichtlich.1 und 0.3 mg / kg bei geschätzten Humanäquivalentdosen von 0.01 und 0.04 mg/kg, basierend auf der Körperoberfläche, Anpassung (siehe Pharmakokinetik). Es wird davon ausgegangen, dass diese Dosen den "Keine Beobachtbaren Teratogene Wirkungen Level" (NOTEL) für Ribavirin bei Kaninchen und Ratten definieren.

Nach oraler Verabreichung von Ribavirin bei schwangeren Ratten (1,0 mg / kg) und Kaninchen (0,3 mg/kg) reichten sterben mittleren Plasmaspiegel des Arzneimittels von 0,104,20 µM[0,024-0,049 u/ml] nach 1 Stunde nach der Dosierung bis zu nicht nachweisbaren Konzentrationen nach 24 Stunden. Bei 1 Stunde nach der Verabreichung von 0,3 oder 0,1 mg / kg bei Ratte und Kaninchen (NOTEL) lagen sterben mittleren Plasmaspiegel des Arzneimittels bei beiden Arten nahe oder unter der Nachweisgrenze (0,05 µM, siehe Pharmakokinetik).

Obwohl keine klinischen Studien durchgeführt wurden, kann Devirs (Ribavirin) beim Menschen fetalen Schaden verursachen. Wie bereits erwähnt, tritt Ribavirin in roten Blutkörperchen konzentriert und bleibt für das Leben der Zelle bestehen. Somit ist die terminale Halbwertszeit für die systemische Elimination von Ribavirin im Wesentlichen die der Halbwertszeit zirkulierender Erythrozyten. Das Mindestintervall nach der Exposition gegenüber Devirs (Ribavirin) vor dem sicheren Beginn der Schwangerschaft ist unbekannt (siehe KONTRAINDIKATIONEN, UNWETTERWARNUNGEN, und Informationen für das Gesundheitspersonal).

Stillende Mütter

Es wurde gezeigt, dass Devirs (Ribavirin) für laktierende Tiere und ihre Nachkommen toxisch ist. Es ist nicht bekannt, ob Devirs (Ribavirin) in die Muttermilch ausgeschieden wird.

Informationen für das Gesundheitspersonal

Gesundheitspersonal, das Patienten, die aerosolisierte Devirs erhalten, direkt betreut, sollte sich darüber im Klaren sein, dass Ribavirin bei allen Tierarten, bei denen angemessene Studien durchgeführt wurden (Nagetiere und Kaninchen), teratogen ist). Obwohl keine Berichte über Teratogenese bei Nachkommen von Müttern, die während der Schwangerschaft aerosolisierten Devirs (Ribavirin) ausgesetzt waren, bestätigt wurden, wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt. Studien zur Umweltexposition im Behandlungsumgebungen haben gezeigt, dass sich das Medikament während routinemäßiger Patientenpflegeaktivitäten mit höchsten Umgebungswerten, die dem Patienten am nächsten sind, und die extrem niedrigen Konzentrationen außerhalb des unmittelbaren Bettbereichs in den unmittelbaren Nachtbereich verteilen kann. Nebenwirkungen, die sich aus der tatsächlichen beruflichen Exposition bei Erwachsenen ergeben, werden nachstehend beschrieben (siehe Unerwünschte Ereignisse im Gesundheitswesen). Einige Studien haben umgebende Arzneimittelkonzentrationen am Bett dokumentiert, die möglicherweise zu systemischen Expositionen führen könnten, die über denen liegen, die für eine Exposition während der Schwangerschaft als sicher angesehen werden (1/1000 der NOTEL-Dosis bei den empfindlichsten Tierarten).^7,8,9

Eine vom National Institute of Occupational Safety and Health (NIOSH) durchgeführte Studie aus dem Jahr 1992 zeigte messbare Ribavirinspiegel im Urin von Arbeitnehmern im Gesundheitswesen, die Aerosol-im Zuge der direkten Patientenversorgung ausgesetzt waren.7 Werte waren am niedrigsten bei Arbeitern, die sich um Säuglinge kümmerten, die aerosolisierte Devirs (Ribavirin) mit mechanischer Beatmung erhielten, und am höchsten bei Patienten, denen das Medikament über ein Sauerstoffzelt oder eine Sauerstoffhaube verabreicht wurde. Diese Studie verwendete einen empfindlicheren Test zur Bewertung des Ribavirinspiegels im Urin als in mehreren früheren Studien zur Umweltexposition, in denen keine messbaren Ribavirinspiegel bei exponierten Arbeitnehmern festgestellt wurden. Kreatinin angepasste Urinspiegel in der NIOSH-Studie reichten von weniger als 0.001 bis 0.140 µM Ribavirin pro Gramm Kreatinin bei exponierten Arbeitnehmern. Der Zusammenhang zwischen den Ribavirinspiegeln im Urin bei exponierten Arbeitnehmern, den Plasmaspiegeln in Tierversuchen und dem spezifischen Risiko einer Teratogenese bei exponierten schwangeren Frauen ist jedoch unbekannt

Es empfiehlt sich, nach Möglichkeit eine unnötige berufliche Exposition gegenüber Chemikalien zu vermeiden. Krankenhäuser werden ermüdet, Schulungsprogramme durchzuführen, um die potentielle berufliche Exposition gegenüber Devirs (Ribavirin) zu minimieren). Schwangere Angehörige des Gesundheitswesens sollten in Betracht ziehen, die direkte Versorgung von Patienten, die aerosolisierte Devirs (Ribavirin) erhalten, zu vermeiden). Wenn ein enger Patientenkontakt nicht vermieden werden kann, sollten Vorsichtsmaßnahmen zur Begrenzung der Exposition getroffen werden. Dazu gehören sterben Verabreichung von Devirs (Ribavirin) in Unterdruckräumen, eine ausreichende Raumlüftung (mindestens sechs Luftaustausche pro Stunde), die Verwendung von Devirs (Ribavirin) Aerosolfanggeräten, das Ausschalten des SPAG-2-Geräts für 5 bis 10 Minuten vor längerem Patientenkontakt und das Tragen entsprechend angepasster Atemschutzmasken. Chirurgische Masken bieten keine ausreichende Filtration von Devirs (Ribavirin) Partikeln. Weitere Informationen finden Sie in der Abteilung für Gefährdungsbewertung und technische Hilfe von NIOSH und zusätzliche Empfehlungen wurden in einer Aerosol-Konsenserklärung der American Respiratory Care Foundation und der American Association for Respiratory Care veröffentlicht¹⁰

VERWEIS

7. Decker, John Shultz, Ruth A., Gesundheits-Hazaid Evaluation Report: Florida Hospital, Orlando, Florida. Cincinnati OH: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for NIOSH-Bericht Nr. HETA 91 -104-2229.*

8. Barnes, D. J. und Doursew, M. Referenzdosis: Beschreibung und Verwendung bei Gesundheitsrisikobewertungen. Regul Tox. und Pharm. Vol. 8, S. 471-486, 1988.

9. Federal Register Vol. 53 Nr. 126 Tun. 30. Juni 1988 S. 2483424847.

10. American Association for Respiratory Care [1991]. Aerosol Consensus Statement 1991. Respiratory Care 36(9): 916-921.

ÜBERDOSIERUNG

Es wurde keine Überdosierung mit Devirs (Ribavirin) durch Aerosolverabreichung beim Menschen berichtet. Das LDM-bei Mäusen beträgt 2 g oral und tritt mit Hypoaktivität und gastrointestinalen Symptomen assoziiert (geschätzte Äquivalentdosis des Menschen von 0,17 g/kg, basierend auf der Umwandlung der Körperoberfläche). Sterben mittlere Plasma-Halbwertszeit nach Verabreichung von aerosolisierten Deviren (Ribavirin) bei pädiatrischen Patienten beträgt 9,5 Stunden. Devirs (Ribavirin) tritt konzentriert und bleibt in den roten Blutkörperchen für das Leben des Erythrozyten (siehe Pharmakokinetik).

KONTRAINDIKATIONEN

Devirs (Ribavirin) ist kontraindiziert bei Personen, die eine Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel oder seine Bestandteile gezeigt haben, und bei Frauen, die während der Exposition gegenüber dem Arzneimittel schwanger sind oder werden können. Ribavirin hat bei allen Tierarten, denen eine adäquate Studien durchgeführt wurden (Nagetiere und Kaninchen), ein signifikantes teratogenes und/oder embryozides Potenzial nachgewiesen). Obwohl keine klinischen Studien durchgeführt wurden, sollte daher davon ausgegangen werden, dass Devirs (Ribavirin) beim Menschen fetalen Schaden verursachen können. Studien, in denen das Medikament systemisch verabreicht wurde, zeigen, dass Ribavirin in den roten Blutkörperchen konzentriert ist und für das Leben des Erythrozyten anhält.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

In Zellkulturen ist die inhibitorische Aktivität von Ribavirin für den Respiratory-Synctial-Virus (RSV) selektiv. Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt. Umkehrung der in-vitro - - - -antivirale Aktivität durch Guanosin oder Xanthosin legt nahe, dass Ribavirin als Analogon dieser zellulären Metaboliten wirken kann.

Mikrobiologie

Rfvavirin hat antivirale Aktivität gegen RSV gezeigt in-vitro - - - - und in experimentell infizierten Baumwollratten.² Mehrere klinische RSV-Isolate wurden auf Ribavirin-Fähigkeit durch Plaque-Produktion in Gewebekultur untersucht. Plaques wurden um 85-98% um 16 µg/ml reduziert, die Ergebnisse können jedoch mit dem Testsystem variieren. Die Entwicklung von Resistenzen wurde nicht bewertet in-vitro - - - - oder in klinischen Studien.

Zusätzlich zu den oben genannten wurde gezeigt, dass Ribavirin in-vitro - - - - aktivität gegen Influenza - A-und B-Viren und Herpes-simplex-Virus, aber die klinische Bedeutung dieser Daten ist unbekannt.

Immunologische Effekte

Neutralisierende Antikörperreaktionen auf RSV waren bei mit aerosolisierten Deviren (Ribavirin) behandelten Säuglingen im Vergleich zu mit Placebo behandelten Säuglingen verringert.³ Eine Studie zeigte auch, dass RSV-spezifischer IgE-Antikörper in Bronchialsekreten bei Patienten, die mit aerosolisierten Devirs behandelt wurden, verringert Krieg. Bei Ratten führte sterben Verabreichung von Ribavirin zu einer lymphatischen Atrophie von Thymus, Milz und Lymphknoten. Sterben humorale Immunität wurde bei Meerschweinchen und Frettchen reduziert. Sterben zelluläre Immunität war auch in Tierversuchen leicht depressiv. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist unbekannt.

Pharmakokinetik

Der Test für Devirs (Ribavirin) in menschlichen Materialien erfolgt durch einen Radioimmunoassay, der Ribavirin und mindestens einen Metaboliten nachweist.

Devons Marke von Ribavirin, wenn es durch Aerosol erreicht wird, wird systemisch absorbiert. Vier pädiatrische Patienten, die Devirs (Ribavirin) - Aerosol-3 Tage lang täglich 2,5 Stunden lang durch Gesichtsmaske inhalierten, wiesen Plasmakonzentrationen im Bereich von 0,44 bis 1,55 fJM mit einer mittleren Konzentration von 0,76 µM auf. Es wurde berichtet, dass die Plasma-Halbwertszeit 9,5 Stunden betrug. Drei pädiatrische Patienten, die aerosolisierte Devirs (Ribavirin), die 5 Tage lang täglich 20 Stunden lang mit Gesichtsmaske oder Nebel verabreicht wurden, inhalierten, wiesen Plasmakonzentrationen im Bereich von 1,5 bis 14,3 µM mit einer mittleren Konzentration von 6,8 µM auf

Sterben Bioverfügbarkeit von aerosolisierten Devirs (Ribavirin) ist unbekannt und kann von der Kunst der Aerosolabgabe abhängen. Nach der Aerosolbehandlung sind die Spitzenplasmakonzentrationen von Ribavirin 85% bis 98% geringer als die Konzentration, die die RSV-Plaquebildung in der Gewebekultur verringert. Nach der Aerosolbehandlung enthalten Atemwegssekrete wahrscheinlich Ribavirin in Konzentrationen, die um ein Vielfaches höher sind als die zur Verringerung der Plaquebildung erforderlichen Konzentrationen. RSV tritt jedoch ein intrazelluläres Virus und es ist nicht bekannt, ob Plasmakonzentrationen oder respiratorische Sekretionskonzentrationen des Arzneimittels sterben intrazellulären Konzentrationen in den Atemwegen besser widerspiegeln

Bei Menschen, Ratten und Rhesusaffen wurde eine Ansammlung von Ribavirin und/oder Metaboliten in den roten Blutkörperchen festgestellt, wobei sterben Blutplättchen in den roten Blutkörperchen beim Menschen in etwa 4 Tagen abnahmen und allmählich mit einer scheinbaren Halbwertszeit von 40 Tagen abnahmen (die Halbwertszeit der Erythrozyten). Das Ausmaß der Akkumulation von Ribavirin nach Inhalationstherapie ist nicht gut definiert.

Tierische Toxikologie

Ribavirin führte bei oraler Verabreichung oder als Aerosol zu Herzläsionen bei Mäusen, Ratten und Affen, wenn es 4 Wochen oder länger in Dosen von beziehungsweise beziehungsweise 30,36 und f 20 mg/kg oder mehr verabreicht wurde (geschätzte Humanäquivalentdosen von 4.8,12.3 und 111.4 mg / kg für ein 5 kg schweres Kunst oder 2.5,5.1 und 40 mg / kg für einen 60 kg schweren Erwachsenen, basierend auf der Anpassung der Körperoberfläche). Aerosolisiertes Ribavirin, das den sich entwickelnden Frettchen 10 oder 30 Tage lang mit 60 mg/kg verabreicht wurde, führte zu entzündlichen und möglicherweise emphysematösen Veränderungen in der Lunge. Proliferative Veränderungen wurden in der Lunge nach 30-tägiger Exposition bei 131 mg/kg beobachtet. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für die menschliche Verwaltung ist unbekannt

Beschreibung der Studien

Nicht mechanisch ventrikuläre Säuglinge: In zwei placebokontrollierten Studien eine Säuglingen, die mit einer RSV-Infektion der unteren Atemwege in ein Krankenhaus eingeliefert wurden, hatte die Behandlung mit aerosolisierten Deviren (Ribavirin) eine therapeutische Wirkung, gemessen an der Verringerung der Schwere der klinischen Manifestationen der Krankheit nach Behandlungstag 3.3, < - Behandlung Krieg am effektivsten, wenn innerhalb der ersten 3 Tage der klinischen Krankheit eingeleitet. Virustiter in respiratorischen Sekreten wurden in einer dieser ursprünglichen Studien auch mit Devirs (Ribavirin) signifikant reduziert.4 Zusätzliche kontrollierte Studien, die seit diesen ersten Studien mit aerosolisierten Deviren (Ribavirin) zur Behandlung einer RSV-Infektion durchgeführt wurden, haben diese Daten gestützt

Mechanisch belastete Säuglinge: Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Bewertung von aerosolisierten Deviren (Ribavirin) in der empfohlenen Dosis wurde bei 28 Säuglingen durchgeführt, die eine mechanische Beatmung für Atemversagen aufgrund einer dokumentierten RSV-Infektion erfordern.8 Durschnittsalter Krieg 1.4 Monate (SD, 1.7 Monate). Sieben Patienten hatten Grunderkrankungen, die sie für eine schwere Infektion prädisponierten, und 21 waren zuvor normal. Die Behandlung mit aerosolisierten Devis (Ribavirin) verringerte sterben erforderliche Dauer der mechanischen Beatmung signifikant (4.9 vs. 9.9 Tage, p=0,,,.01) und Dauer des erforderlichen zusätzlichen Sauerstoffs (8.7 vs. 13.5 Tage, p=0,,,.01). Intensive Patientenmanagement-und Überwachungstechniken wurden in dieser Studie eingesetzt. Dazu gehörten das Absaugen des Endotrachealtubus alle 1 bis 2 Stunden, die Aufzeichnung des proximalen Atemwegsdrucks, die Beatmungsrate und F₁0₂ jede Stunde und arterielle Blutgasüberwachung alle 2 bis 6 Stunden. Um das Risiko von Devirs (Ribavirin)-Niederschlägen und Fehlfunktionen des Beatmungsgeräts zu verringern, wurden beheizte Drahtrohre, zwei in Reihe geschaltete Bakterienfilter in der Exspiratorgliedmaße des Beatmungsgeräts (mit Filterwechsel alle 4 Stunden) und Wassersäulen-Druckentlastungsventile zur Überwachung des internen Beatmungsdrucks verwendet, um Beatmungskreise den SPAG-2 anzuschließen.

Bei Anwendung dieser Techniken traten während der Studie keine technischen Schwierigkeiten bei der Verabreichung von Devirs (Ribavirin) auf. Unerwünschte Ereignisse bestanden in einem Fall aus bakterieller Pneumonie, in einem Fall Staphylokom-Bakteriämie und in zwei Fällen Post-Extubations-Stridor. Keiner wurde als mit der Vereinbarung von Devis (Ribavirin) verwandt empfohlen.

VERWEIS

1. Hruska JF, Bernstein JM, Douglas Jr, RG, und Hall CB. Auswirkungen von Devirs (Ribavirin) auf das Respiratorische-Synctial-Virus (RSV in-vitro - - - -. Antimicrob Agents Chemother 17:770-775,1 Jahr 1980.

2. Hruska JF, Morrow PE, Suffin SC, Douglas, Jr, RG. In vivo hemmung des respiratorischen Synzytialvirus durch Devirs (Ribavirin). Antimikrobielle Mittel Chemother 21: 125-130, 1982.

3. Taber LH, Ritter V, Gilbert WERDEN, McClung HW et al. Devirs (Ribavirin) Aerosol Behandlung von Bronchiolitis im Zusammenhang mit Infektionen der Atemwege bei Säuglingen. Pediatrics 72:613-618,1983.

Ribavirin wird nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Devirs (Median T) schnell resorbiert_max = 1-2 Stunden). Sterben mittlere Halbwertszeit von Ribavirin in der Endphase nach Einzeldosen von Devirs liegt zwischen 140 und 160 Stunden. Ribavirin-Daten aus der Literatur zeigen, dass die Resorption mit etwa 10% einer radioaktiv markierten Dosis, die im Kot ausgeschieden wird, umfangreich ist. Sterben, sterben die absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch auch also ungefähr 45%-65%, wurde auf den Stoffwechsel im ersten Durchgang zurückzuführen zu sein scheint. Es besteht eine ungefähre Beziehung zwischen Dosis und AUC_tf folgende Einzeldosen von 200-1,200 mg ribavirin. Sterben mittlere scheinbare orale Clearance von Ribavirin nach einmaligen 600-mg-Dosen von Devirs liegt zwischen 22 und 29 Litern / Stunde. Das Verteilungsvolumen beträgt nach der Vereinbarung von Devis etwa 4.500 1itres. Ribavirin bindet nicht ein Plasmaproteine.

Es wurde gezeigt, dass Ribavirin eine hohe pharmakokinetische Variabilität zwischen und innerhalb des Subjekts nach oralen Einzeldosen von Devirs erzeugt (Intra-Subjektvariabilität von ≤25% sowohl für die AUC als auch für C_max), wurde auf einen ausgeführten First-Pass-Stoffwechsel und-Transfer innerhalb und außerhalb des Blutkompartiments zurückgeführt sein kann.

Der Ribavirin-Transport in Nicht-Plasma-Kompartimenten wurde am umfassendsten in roten Zellen untersucht und wurde als primär über ein e identifiziert_FuE- typ equilibrierender Nukleosidtransporter. Diese Art von Transporter ist auf praktisch allen Zelltypen vorhanden und kann für das hohe Verteilungsvolumen von Ribavirin verantwortlich sein. Das Verhältnis von Vollblut: Plasma-Ribavirin-Konzentrationen beträgt auch also ungefähr 60:1, der Überschuss einer Ribavirin im Vollblut existiert als Ribavirin-Nukleotide, die in Erythrozyten sequestriert sind.

Ribavirin hat zwei Stoffwechselwege: 1) einen reversiblen Phosphorylierungsweg, 2) einen Abbauweg mit Deribosylierung und Amidhydrolyse, um einen Triazolcarboxyacid-Metaboliten zu erhalten. Ribavirin und seine Triazolcarboxamid-und Triazolcarbonsäuremetaboliten werden in verschiedenen.

Bei Mehrfachdosierung reichert sich Ribavirin in großem Umfang im Plasma mit einem sechsfachen Verhältnis von Mehrfachdosis zu Einzeldosis-AUC ein_12hr basierend auf Literaturdaten. Nach oraler Dosierung mit 600 mg BID-wurde der Steady-State um etwa 4 Wochen mit mittleren Steady-State-Plasmakonzentrationen von etwa 2.200 ng/ml erreicht. Nach Absetzen der Dosierung betrug sterben Halbwertszeit auch also ungefähr 300 Stunden, der Krieg wahrscheinlich eine langsame Elimination aus Nicht-Plasma-Kompartimenten widerspiegelt.

Lebensmittel-Effekt: Sterben Bioverfügbarkeit einer einzelnen oralen 600 mg Dosis Devirs wurde durch gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen Mahlzeit erhöht. Sterben Ribavirin-Expositionsparameter der AUC_(0-192h) und C_max erhöht um 42% bzw. 66%, wenn Devirs mit einem fettreichen Frühstück eingenommen wurde, verglichen mit der Einnahme im nüchternen Zustand. Die klinische Relevanz der Ergebnisse dieser Einzeldosis-Studie ist unbekannt. Bei Patienten, die Peginterferon alfa-2a und Devirs sowie Interferon alfa-2b und Ribavirin erhielten, war die Ribavirin-Exposition nach mehrfacher Gabe mit Nahrungsmitteln vergleichbar. Um optimale Ribavirin-Plasmakonzentrationen zu erreichen, wird empfohlen, Ribavirin zusammen mit der Nahrung einzunehmen.

Nierenfunktion: Sterben scheinbare Clearance von Ribavirin ist bei Patienten mit Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min, einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz bei chronischer Hämodialyse, reduziert und weist etwa 30% des Wertes bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf. Basierend auf einer kleinen Studie einen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤50 ml / min), die reduzierte Tagesdosen von 600 mg bzw. 400 mg Devirs erhielten, war die Ribavirin-Plasmaexposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >80 ml/min) um 20 bis 30% höher. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz mit chronischer Hämodialyse und 200 mg täglichen Devirs-Dosen war die mittlere Ribavirin-Exposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die Standarddosis von 1000/1200 mg Devirs täglich erhielten, um etwa 20% niedriger. Plasma-Ribavirin wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionsverhältnis von etwa 50% entfernt, jedoch werden aufgrund des großen Verteilungsvolumens von Ribavirin signifikante Mengen von Ribavirin nicht effektiv durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt. Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung, die die in dieser Studie bewerteten Dosen erhielten, wurden erhöhte Raten unerwünschter Arzneimittelreaktionen beobachtet.

Basierend auf pharmakokinetischen Modellierungen und Simulationen werden Dosisanpassungen bei Patienten mit signifikanter Nierenfunktionsstörung empfohlen. Es wird erwartet, dass diese angepassten Dosen eine Ribavirin-Plasmaexposition liefern, die mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, die die Standarddosis von Devirs erhalten, vergleichbar ist. Die meisten der empfohlenen Dosen wurden aus PK-Modellierung und-simulation abgeleitet und wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Leberfunktion: Sterben Einzeldosis-Pharmakokinetik von Ribavirin bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A, B oder C) ähnelt denen normaler Kontrollen.

Anwendung bei älteren Patienten über 65 Jahren: Spezifische pharmakokinetische Bewertungen für ältere Probanden wurden nicht durchgeführt. In einer veröffentlichten pharmakokinetischen Populationsstudie war das Alter jedoch kein Schlüsselfaktor für die Kinetik von Ribavirin, die Nierenfunktion ist der bestimmende Faktor.

Patienten unter 18 Jahren: Beziehen Sie sich auf die SmPC der Arzneimittel, die in Kombination mit Devirs für diese Bevölkerung angegeben sind.

Bei Patienten unter 18 Jahren wurde keine pharmakokinetische Analyse von Devirs durchgeführt

Bevölkerung Pharmakokinetik: Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde unter Verwendung von Plasmakonzentrationswerten aus fünf klinischen Studien durchgeführt. Während Körpergewicht und Rasse im Clearance-Modell statistisch signifikante Kovariaten waren, Krieg nur der Effekt des Körpergewichts klinisch signifikant. Schneidspalt nahm in Abhängigkeit vom Körpergewicht zu und es wurde vorausgesagt, dass sie über einen Gewichtsbereich von 44 bis 155 kg von 17,7 bis 24,8 l/h schwankte. Sterben Kreatinin-Clearance (so niedrig wie 34 ml/min) hatte keinen Einfluss auf die Ribavirin-Clearance.

Transfer in der Samenflüssigkeit: Der Samentransfer von Ribavirin wurde untersucht. Sterben Ribavirinkonzentrationen in der Samenflüssigkeit sind im Vergleich zum Serum etwa zweifach höher. Sterben systemische Ribavirin-Exposition einer Partnerin nach dem Geschlechtsverkehr mit einer behandelten Patientin wurde jedoch geschätzt und ist im Vergleich zu therapeutischen Plasmakonzentrationen von Ribavirin äußerst begrenzt.

Devils

Devirs ist embryotoxisch oder teratogen oder beides in Dosen, die bei allen Tierarten, denen ein Studien durchgeführt wurden, weit unter der empfohlenen menschlichen Dosis liegen. Missbildungen von Schädel, Gaumen, Auge, Kiefer, Gliedmaßen, Skelett-und Magen-Darm-Trakt wurden festgestellt. Sterben Inzidenz und Schwere der teratogenen Wirkungen nahm mit der Eskalation der Dosis zu. Das Überleben von Föten und Nachkommen wurde reduziert.

In einer juvenilen Rattentoxizitätsstudie zeigten Welpen, die vom postnatalen Tag 7 bis 63 mit 10, 25 und 50 mg/kg Devirs dosiert wurden, eine dosisbedingte Abnahme des Gesamtwachstums, die sich anschließend als leichte Abnahme des Körpergewichts, der Kronenrumpflänge und der Knochenlänge manifestierte. Am Ende der Erholungsphase waren tibiale und femorale Veränderungen minimal, obwohl sie im Allgemeinen statistisch signifikant waren, verglichen mit Kontrollen bei Männern auf allen Dosisstufen und bei Frauen, die mit den beiden höchsten Dosen im Vergleich zu Kontrollen dosiert waren. Es wurden keine histopathologischen Wirkungen auf den Knochen beobachtet. Keine Devirs Effekte wurden beobachtet, in Bezug Verhaltensstörung oder reproduktiven Entwicklung. Plasmakonzentrationen, die bei Rattenwelpen erreicht wurden, lagen bei der therapeutischen Dosis unter den Plasmakonzentrationen des Menschen

Erythrozyten sind ein primäres Ziel der Toxizität für Devirs in Tierversuchen. Eine Anämie tritt kurz nach Beginn der Dosierung auf, tritt jedoch nach Beendigung der Behandlung schnell reversibel.

In 3-und 6-monatigen Studien eine Mäusen zur Untersuchung von Devirs-induzierten Hoden-und Spermieneffekten traten Anomalien in Spermien in Dosen von 15 mg/kg und darüber auf. Diese Dosen bei Tieren führen zu systemischen Expositionen, die bei therapeutischen Dosen deutlich unter denen beim Menschen liegen. Nach Beendigung der Behandlung trat innerhalb eines oder zweier spermatogener Zyklen eine vollständige Erholung von der Devirs-induzierten Hodentoxizität auf.

Genotoxizitätsstudien haben gezeigt, dass Devirs eine gewisse genotoxische Aktivität ausübt. Devirs Krieg im Balb/3T3 aktiv in-vitro - - - - Transformation Assay. Genotoxische Aktivität wurde im Maus-Lymphom-Assay und in Dosen von 20-200 mg/kg in einem Maus-Mikronukleus-Assay beobachtet. Ein dominanter tödlicher Test bei Ratten Krieg negativ, Krieg darauf hindeutet, dass Mutationen, die bei Ratten auftraten, nicht durch männliche Gameten übertragen wurden.

Konventionelle Karzinogenitätsstudien ein Nagetieren mit geringer Exposition im Vergleich zur Exposition beim Menschen unter therapeutischen Bedingungen (Faktor 0,1 bei Ratten und 1 bei Mäusen) zeigten keine Tumorigenität von Devirs. In einer 26-wöchigen Karzinogenitätsstudie unter Verwendung des heterozygoten p53 ( / - ) - Mausmodells erzeugten Devirs außerdem keine Tumore in der maximal tolerierten Dosis von 300 mg / kg (Plasmaexpositionsfaktor auch also ungefähr 2, 5 im Vergleich zur Exposition beim Menschen). Diese Studien legen nahe, dass ein krebserregendes Potenzial von Devirs beim Menschen unwahrscheinlich ist.

Devirs plus interferon

In Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b verursachte Devirs keine Wirkungen, die zuvor mit keinem der beiden Wirkstoffe allein beobachtet worden waren. Sterben hauptsächliche behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, leichte bis mittelschwere Anämie, deren Schweregrad größer Krieg als die von beiden Wirkstoffen allein erzeugte.

Ribavirin

Ribavirin ist embryotoxisch oder teratogen oder beides in Dosen, die bei allen Tierarten, denen ein Studien durchgeführt wurden, weit unter der empfohlenen menschlichen Dosis liegen. Missbildungen von Schädel, Gaumen, Auge, Kiefer, Gliedmaßen, Skelett-und Magen-Darm-Trakt wurden festgestellt. Sterben Inzidenz und Schwere der teratogenen Wirkungen nahm mit der Eskalation der Dosis zu. Das Überleben von Föten und Nachkommen wurde reduziert.

In einer juvenilen Rattentoxizitätsstudie zeigten Welpen, die vom postnatalen Tag 7 bis 63 mit 10, 25 und 50 mg/kg Ribavirin dosiert wurden, eine dosisbedingte Abnahme des Gesamtwachstums, die sich anschließend als leichte Abnahme des Körpergewichts, der Kronenrumpflänge und der Knochenlänge manifestierte. Am Ende der Erholungsphase waren tibiale und femorale Veränderungen minimal, obwohl sie im Allgemeinen statistisch signifikant waren, verglichen mit Kontrollen bei Männern auf allen Dosisstufen und bei Frauen, die mit den beiden höchsten Dosen im Vergleich zu Kontrollen dosiert waren. Es wurden keine histopathologischen Wirkungen auf den Knochen beobachtet. Es wurden keine Ribavirin-Effekte in Bezug auf neurobehaviourale oder reproduktive Entwicklung beobachtet. Plasmakonzentrationen, die bei Rattenwelpen erreicht wurden, lagen bei der therapeutischen Dosis unter den Plasmakonzentrationen des Menschen

Erythrozyten sind ein primäres Ziel der Toxizität für Ribavirin in Tierversuchen. Eine Anämie tritt kurz nach Beginn der Dosierung auf, tritt jedoch nach Beendigung der Behandlung schnell reversibel.

In 3-und 6-monatigen Studien eine Mäusen zur Untersuchung von Ribavirin-induzierten Hoden-und Spermieneffekten traten Anomalien der Spermien in Dosen von 15 mg/kg und darüber auf. Diese Dosen bei Tieren führen zu systemischen Expositionen, die bei therapeutischen Dosen deutlich unter denen beim Menschen liegen. Nach Beendigung der Behandlung trat innerhalb eines oder zweier spermatogener Zyklen eine vollständige Erholung von der Ribavirin-induzierten Hodentoxizität auf.

Genotoxizitätsstudien haben gezeigt, dass Ribavirin eine gewisse genotoxische Aktivität ausübt. Ribavirin war im Balb/3T3 aktiv in-vitro - - - - transformation assay. Genotoxische Aktivität wurde im Maus-Lymphom-Assay und in Dosen von 20-200 mg/kg in einem Maus-Mikronukleus-Assay beobachtet. Ein dominanter tödlicher Test bei Ratten Krieg negativ, Krieg darauf hindeutet, dass Mutationen, die bei Ratten auftraten, nicht durch männliche Gameten übertragen wurden.

Konventionelle Karzinogenitätsstudien ein Nagetieren mit geringer Exposition im Vergleich zur Exposition beim Menschen unter therapeutischen Bedingungen (Faktor 0,1 bei Ratten und 1 bei Mäusen) zeigten keine Tumorigenität von Ribavirin. Darüber hinaus führte Ribavirin in einer 26-wöchigen Karzinogenitätsstudie unter Verwendung des heterozygoten p53 ( / - ) - Mausmodells bei der maximalen tolerierten Dosis von 300 mg/kg (Plasmaexpositionsfaktor auch also ungefähr 2,5 im Vergleich zur Exposition beim Menschen) nicht zu Tumoren. Diese Studien legen nahe, dass ein krebserzeugendes Potenzial von Ribavirin beim Menschen unwahrscheinlich ist.

Ribavirin plus interferon

In Kombination mit Peginterferon alfa-2b oder Interferon alfa-2b und Ribavirin verursachte keine Wirkungen, die zuvor mit keinem der beiden Wirkstoffe allein beobachtet worden waren. Sterben hauptsächliche behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, leichte bis mittelschwere Anämie, deren Schweregrad größer Krieg als die von beiden Wirkstoffen allein erzeugte.

Ribavirin ist embryotoxisch und / oder teratogen in Dosen, die bei allen Tierarten, bei denen adäquate Studien durchgeführt wurden, weit unter der empfohlenen menschlichen Dosis liegen. Missbildungen von Schädel, Gaumen, Auge, Kiefer, Gliedmaßen, Skelett-und Magen-Darm-Trakt wurden festgestellt. Sterben Inzidenz und Schwere der teratogenen Wirkungen nahm mit der Eskalation der Dosis zu. Das Überleben von Föten und Nachkommen ist reduziert.

Erythrozyten sind ein vorrangiges Ziel der Toxizität für Ribavirin in Tierversuchen, schließlich Studien einen Hunden und Affen. Eine Anämie tritt kurz nach Beginn der Dosierung auf, tritt jedoch nach Beendigung der Behandlung schnell reversibel. Hypoplastische Anämie wurde nur bei Ratten in der hohen Dosis von 160 mg/kg/Tag in der subchronischen Studie beobachtet.

Reduzierte Leukozyten-und / oder Lymphozytenzahlen wurden in den wiederholten Nagetier-und Hundetoxizitätsstudien mit Ribavirin und vorübergehend bei Affen, denen Ribavirin in der subchronischen Studie verabreicht wurde, konsistent festgestellt. Studien zur Toxizität bei Ratten mit wiederholter Dosis zeigten eine thymuslymphoide Erschöpfung und / oder eine Erschöpfung der thymusabhängigen Bereiche der Milz (periarterioläre lymphoide Hüllen, weiße Pulpa) und des mesenterialen Lymphknotens. Nach wiederholter Dosierung von Hunden mit Ribavirin wurde eine erhöhte Dilatation/Nekrose der Darmkrypten des Zwölffingerdarms sowie eine chronische Entzündung des Dünndarms und Erosion des Ileums festgestellt

In wiederholten Dosisstudien ein Mäusen zur Untersuchung von Ribavirin-induzierten Hoden-und Spermieneffekten traten Anomalien der Spermien bei Dosen bei Tieren auf, die deutlich unter den therapeutischen Dosen lagen. Nach Beendigung der Behandlung trat innerhalb eines oder zweier spermatogener Zyklen eine vollständige Erholung von der Ribavirin-induzierten Hodentoxizität auf.

Genotoxizitätsstudien haben gezeigt, dass Ribavirin eine gewisse genotoxische Aktivität ausübt. Ribavirin war in einem in-vitro - - - - Transformation Assay. Genotoxische Aktivität wurde beobachtet, in der in vivo maus-Mikronukleus-Assays. Ein dominanter tödlicher Test bei Ratten Krieg negativ, Krieg darauf hindeutet, dass Mutationen, die bei Ratten auftraten, nicht durch männliche Gameten übertragen wurden. Ribavirin ist ein mögliches menschliches Karzinogen.

Sterben Verabreichung von Ribavirin und Peginterferon alfa-2a in Kombination führte zu keiner unerwarteten Toxizität bei Affen. Sterben hauptsächliche behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, leichte bis mittelschwere Anämie, deren Schweregrad größer Krieg als die von beiden Wirkstoffen allein erzeugte.

Keine besonderen Anforderungen

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