Lirasept

Lirasept in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln ist zur Behandlung der HIV-1-Infektion indiziert.

Erwachsene und Jugendliche (13 Jahre und älter)

Die empfohlene Dosis beträgt 1250 mg (fünf 250 mg Tabletten oder zwei 625 mg Tabletten) zweimal täglich oder 750 mg (drei 250 mg Tabletten) dreimal täglich. Lirasept sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Patienten, die die 250- oder 625-mg-Tabletten nicht schlucken können, können die Tabletten in einer kleinen Menge Wasser auflösen.

Pädiatrische Patienten (2 bis weniger als 13 Jahre)

Bei Kindern ab 2 Jahren beträgt die empfohlene orale Dosis von Lirasept Oral Powder oder 250 mg Tabletten zweimal täglich 45 bis 55 mg / kg oder dreimal täglich 25 bis 35 mg / kg. Alle Dosen sollten zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Dosen, die über der Höchstdosis für Erwachsene von 2500 mg pro Tag liegen, wurden bei Kindern nicht untersucht.

Bei Kindern, die keine Tabletten schlucken können, können Lirasept 250 mg Tabletten in einer kleinen Menge Wasser gelöst oder Lirasept Oral Powder verabreicht werden.

Der Gesundheitsdienstleister sollte für jeden Patienten die geeignete Formulierung und Dosierung bewerten. Die Tabellen 1 und 2 enthalten Dosierungsrichtlinien für Lirasept-Tabletten und -Pulver, basierend auf Alter und Körpergewicht.

Tabelle 1: Dosierungstabelle für Kinder von 2 bis weniger als 13 Jahren (Tabletten)

Tabelle 2: Dosierungstabelle für Kinder von 2 bis weniger als 13 Jahren (Pulver)

Art der Verabreichung

Für Patienten, die Lirasept-Tabletten nicht schlucken können

• Legen Sie die Lirasept-Tablette (n) in eine kleine Menge Wasser.
• Nach dem Auflösen die trübe Flüssigkeit gut mischen und sofort verbrauchen.
• Das Glas sollte mit Wasser gespült und die Spülung geschluckt werden, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis verbraucht wird.

Lirasept Oral Powder

• Mischen Sie Lirasept Oral Powder mit einer kleinen Menge Wasser, Milch, Formel, Sojaformel, Sojamilch oder Nahrungsergänzungsmitteln
• Nach dem Mischen muss der gesamte Inhalt verbraucht werden, um die volle Dosis zu erhalten.
• Wenn die Mischung nicht sofort verbraucht wird, muss sie gekühlt gelagert werden, die Lagerung darf jedoch 6 Stunden nicht überschreiten.
• Saures Essen oder Saft (z.Orangensaft, Apfelsaft oder Apfelsauce) werden zum Mischen von Lirasept Oral Powder nicht empfohlen, da die Kombination zu einem bitteren Geschmack führen kann.
• Lirasept Oral Powder sollte in seinem ursprünglichen Behälter nicht mit Wasser rekonstituiert werden.

Leberfunktionsstörung

Lirasept kann bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ohne Dosisanpassung angewendet werden. Lirasept sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Lirasept ist mit Arzneimitteln kontraindiziert, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und / oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind. Diese Arzneimittel und andere kontraindizierte Arzneimittel (die zu einer verminderten Wirksamkeit von Nelfinavir führen können) sind in Tabelle 3 aufgeführt [siehe auch Drogeninteraktionen, Tabelle 6].

Tabelle 3: Mit Lirasept kontraindizierte Arzneimittel

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

ALARM: Informieren Sie sich über Arzneimittel, die nicht zusammen mit Lirasept eingenommen werden sollten. Diese Erklärung ist auf dem Flaschenetikett des Produkts enthalten.

Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

Initiation von Lirasept, ein CYP3A-Inhibitor, bei Patienten, die durch CYP3A metabolisierte Medikamente oder die Einleitung von durch CYP3A metabolisierten Medikamenten bei Patienten erhalten, die bereits Lirasept erhalten, kann die Plasmakonzentration von durch CYP3A metabolisierten Medikamenten erhöhen. Die Einleitung von Medikamenten, die CYP3A hemmen oder induzieren, kann die Konzentrationen von Lirasept erhöhen oder verringern, beziehungsweise. Diese Wechselwirkungen können führen zu:

• Klinisch signifikante Nebenwirkungen, die möglicherweise zu schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Ereignissen führen, wenn gleichzeitig Medikamente exponiert werden.
• Klinisch signifikante Nebenwirkungen durch stärkere Exposition von Lirasept.
• Verlust der therapeutischen Wirkung von Lirasept und mögliche Entwicklung von Resistenzen.

In Tabelle 6 finden Sie Schritte zur Verhinderung oder Behandlung dieser möglichen und bekannten signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen, einschließlich Dosierungsempfehlungen. Berücksichtigen Sie das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen vor und während der Lirasept-Therapie. Überprüfung von Begleitmedikamenten während der Lirasept-Therapie; und auf die Nebenwirkungen überwachen, die mit den Begleitmedikamenten verbunden sind.

Leberfunktionsstörung

Lirasept sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (Child-Pugh B oder C, Punktzahl größer oder gleich 7).

Phenylketonurika

Lirasept Oral Powder enthält Phenylalanin, einen Bestandteil von Aspartam. Jedes Gramm Lirasept-Pulver enthält 11,2 mg Phenylalanin. Phenylalanin kann bei Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein.

Diabetes Mellitus / Hyperglykämie

Während der Überwachung nach dem Inverkehrbringen bei HIV-infizierten Patienten, die eine Proteasehemmer-Therapie erhielten, wurde über neu auftretenden Diabetes mellitus, eine Verschlimmerung des bereits bestehenden Diabetes mellitus und Hyperglykämie berichtet. Einige Patienten benötigten zur Behandlung dieser Ereignisse entweder eine Einleitung oder eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Hypoglykämika. In einigen Fällen ist eine diabetische Ketoazidose aufgetreten. Bei Patienten, die die Proteaseinhibitor-Therapie abbrachen, blieb in einigen Fällen eine Hyperglykämie bestehen. Da diese Ereignisse während der klinischen Praxis freiwillig gemeldet wurden, können keine Frequenzschätzungen vorgenommen werden, und ein kausaler Zusammenhang zwischen der Proteaseinhibitor-Therapie und diesen Ereignissen wurde nicht festgestellt.

Hämophilie

Es wurde über erhöhte Blutungen, einschließlich spontaner Hauthämatome und Hämarthrose, bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B berichtet, die mit Proteaseinhibitoren behandelt wurden. Bei einigen Patienten wurde zusätzlicher Faktor VIII gegeben. In mehr als der Hälfte der gemeldeten Fälle wurde die Behandlung mit Proteaseinhibitoren fortgesetzt oder wieder eingeführt. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht festgestellt.

Fette Umverteilung

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhielten, wurde eine Umverteilung / Ansammlung von Körperfett einschließlich zentraler Fettleibigkeit, dorsozervikaler Fettvergrößerung („Büffelbuckel“), peripherer Verschwendung, Gesichtsverschwendung, Brustvergrößerung und „Cushingoid-Aussehen“ beobachtet. Der Mechanismus und die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht festgestellt.

Immunrekonstitutionssyndrom

Bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie, einschließlich Lirasept, behandelt wurden, wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom berichtet. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationsbehandlung können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine entzündliche Reaktion auf träge oder verbleibende opportunistische Infektionen [wie Mycobacterium avium-Infektion, Cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie (PCP) oder Tuberkulose] entwickeln, was möglicherweise weitere erforderlich ist Bewertung und Behandlung.

Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie Graves-Krankheit, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) bei der Einstellung der Immunrekonstitution auftreten. Die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Informationen zur Patientenberatung

Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTENINFORMATIONEN)

Auf dem Flaschenetikett des Produkts ist eine Erklärung gegenüber Patienten und Gesundheitsdienstleistern enthalten: ALERT: Informieren Sie sich über Arzneimittel, die NICHT zusammen mit Lirasept eingenommen werden sollten.

• Gebrauchsanweisung

Für eine optimale Absorption sollte den Patienten geraten werden, Lirasept zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen.

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Lirasept-Tabletten filmbeschichtet sind und dass diese Filmbeschichtung das Schlucken der Tabletten erleichtern soll.

Wenn eine Dosis Lirasept versäumt wird, sollten die Patienten die Dosis so bald wie möglich einnehmen und dann zu ihrem normalen Zeitplan zurückkehren. Wenn jedoch eine Dosis übersprungen wird, sollte der Patient die nächste Dosis nicht verdoppeln.

Erwachsene oder pädiatrische Patienten, die die Tabletten nicht schlucken können, können die Tabletten in einer kleinen Menge Wasser auflösen:

• Legen Sie die Lirasept-Tablette (n) in eine kleine Menge Wasser
• Nach dem Auflösen die trübe Flüssigkeit gut mischen und sofort verbrauchen.
• Das Glas sollte mit Wasser gespült und die Spülung geschluckt werden, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis verbraucht wird

Pädiatrische Patienten, die keine Tabletten schlucken können, können auch die Pulverformulierung verwenden:

• Mischen Sie Lirasept Oral Powder mit einer kleinen Menge Wasser, Milch, Formel, Sojaformel, Sojamilch oder Nahrungsergänzungsmitteln
• Nach dem Mischen muss der gesamte Inhalt verbraucht werden, um die volle Dosis zu erhalten.
• Wenn die Mischung nicht sofort verbraucht wird, muss sie gekühlt gelagert werden, die Lagerung darf jedoch 6 Stunden nicht überschreiten.
• Saures Essen oder Saft (z.Orangensaft, Apfelsaft oder Apfelsauce) werden zum Mischen von Lirasept Oral Powder nicht empfohlen, da die Kombination zu einem bitteren Geschmack führen kann.
• Lirasept Oral Powder sollte in seinem ursprünglichen Behälter nicht mit Wasser rekonstituiert werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

Lirasept kann mit einigen Medikamenten interagieren; Daher sollte den Patienten geraten werden, ihrem Arzt die Verwendung anderer verschreibungspflichtiger, nicht verschreibungspflichtiger Medikamente oder Kräuterprodukte, insbesondere von St. Johns Würze.

Patienten, die orale Kontrazeptiva erhalten, sollten angewiesen werden, während der Therapie mit Lirasept alternative oder zusätzliche Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.

Patienten, die Sildenafil oder andere PDE5-Inhibitoren und Nelfinavir erhalten, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie möglicherweise ein erhöhtes Risiko für PDE5-Inhibitor-assoziierte unerwünschte Ereignisse wie Hypotonie, visuelle Veränderungen und anhaltende Peniserektion haben, und sollten alle Symptome unverzüglich ihrem Arzt melden.

Leberfunktionsstörung

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Lirasept nicht angewendet werden sollte, wenn eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung vorliegt.

Phenylketonurie

Ärzte sollten Patienten mit Phenylketonurie darauf aufmerksam machen, dass Lirasept Oral Powder Phenylalanin enthält

Fette Umverteilung

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, einschließlich PREZISTA / Ritonavir, eine Umverteilung oder Akkumulation von Körperfett auftreten kann und dass die Ursache und die langfristigen gesundheitlichen Auswirkungen dieser Erkrankungen derzeit nicht bekannt sind

Das häufigste unerwünschte Ereignis im Zusammenhang mit Lirasept ist Durchfall, der normalerweise mit nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln wie Loperamid kontrolliert werden kann, die die Magen-Darm-Motilität verlangsamen.

Allgemeine Informationen

Lirasept ist kein Heilmittel gegen eine HIV-1-Infektion, und bei Patienten können weiterhin Krankheiten im Zusammenhang mit einer HIV-1-Infektion auftreten, einschließlich opportunistischer Infektionen. Patienten sollten bei der Anwendung von Lirasept unter der Obhut eines Arztes bleiben. Patienten sollten angewiesen werden, Dinge zu vermeiden, die eine HIV-1-Infektion auf andere übertragen können.

• Teilen Sie keine Nadeln oder andere Injektionsgeräte.
• Teilen Sie keine persönlichen Gegenstände mit Blut oder Körperflüssigkeiten wie Zahnbürsten und Rasierklingen.
• Haben Sie keinen Sex ohne Schutz. Üben Sie Safer Sex immer mit einem Latex- oder Polyurethan-Kondom, um die Wahrscheinlichkeit eines sexuellen Kontakts mit Sperma, Vaginalsekreten oder Blut zu verringern.
• Nicht stillen. Wir wissen nicht, ob Lirasept in Ihrer Muttermilch an Ihr Baby weitergegeben werden kann und ob es Ihrem Baby schaden könnte. Auch Mütter mit HIV-1 sollten nicht stillen, da HIV-1 in der Muttermilch an das Baby weitergegeben werden kann.

Den Patienten sollte mitgeteilt werden, dass eine anhaltende Abnahme der Plasma-HIV-RNA mit einem verringerten Risiko für ein Fortschreiten von AIDS und den Tod verbunden ist.

Die Patienten sollten während der Anwendung von Lirasept von einem Arzt betreut werden. Den Patienten sollte geraten werden, jeden Tag eine Lirasept- und andere damit einhergehende antiretrovirale Therapie wie verschrieben einzunehmen. Patienten sollten die Dosis nicht ändern oder die Therapie ohne Rücksprache mit ihrem Arzt abbrechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden mit Nelfinavir in oralen Dosen von bis zu 1000 mg / kg / Tag durchgeführt. Bei Mäusen bei systemischer Exposition (Cmax) wurden keine Hinweise auf eine tumorigene Wirkung festgestellt, die bis zu dem 9-fachen derjenigen betrug, die beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis (750 mg TID oder 1250 mg BID) gemessen wurden. Bei Ratten waren Schilddrüsenfollikelzellenadenome und Karzinome bei Männern mit 300 mg / kg / Tag und höher und bei Frauen mit 1000 mg / kg / Tag erhöht. Die systemische Exposition (Cmax) bei 300 bzw. 1000 mg / kg / Tag war 1- bis 3-fach, die beim Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis gemessen wurde. Die wiederholte Verabreichung von Nelfinavir an Ratten führte zu Effekten, die mit der Induktion des hepatischen mikrosomalen Enzyms und einer erhöhten Ablagerung des Schilddrüsenhormons vereinbar waren. Diese Effekte prädisponieren Ratten, aber nicht Menschen, für Schilddrüsenfollikelzellenneoplasmen. Nelfinavir zeigte keine Hinweise auf mutagene oder klastogene Aktivität in einer Batterie von in vitro und in vivo genetische toxikologische Assays. Diese Studien umfassten bakterielle Mutationstests in S. typhimurium und E. coliein Maus-Lymphom-Tyrosinkinase-Assay, ein Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und ein in vivo Maus Knochenmark Mikronukleus Assay.

Nelfinavir hatte bei Ratten bei systemischer Exposition, die mit der therapeutischen Exposition beim Menschen vergleichbar war, keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Paarung und Fruchtbarkeit oder das Überleben des Embryos.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie B

Lirasept sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, die Lirasept einnehmen.

Es gab keine Auswirkungen auf die Entwicklung des Fötus oder die maternale Toxizität, wenn trächtigen Ratten bei systemischer Exposition (AUC), die mit der Exposition des Menschen vergleichbar war, Nelfinavir verabreicht wurde. Die Verabreichung von Nelfinavir an trächtige Kaninchen führte bis zu einer Dosis, bei der eine leichte Abnahme des Körpergewichts der Mutter beobachtet wurde, zu keinen fetalen Entwicklungseffekten. Selbst bei der höchsten bewerteten Dosis war die systemische Exposition bei Kaninchen jedoch signifikant niedriger als die Exposition des Menschen. Zusätzliche Studien an Ratten zeigten, dass die Exposition gegenüber Nelfinavir bei Frauen von der Mitte der Schwangerschaft bis zur Stillzeit keinen Einfluss auf das Überleben, das Wachstum und die Entwicklung der Nachkommen bis zur Entwöhnung hatte. Die nachfolgende Reproduktionsleistung dieser Nachkommen wurde auch durch die Exposition der Mutter gegenüber Nelfinavir nicht beeinflusst.

Antiretrovirales Schwangerschaftsregister (APR)

Um die mütterlich-fetalen Ergebnisse schwangerer Frauen zu überwachen, die Lirasept und anderen antiretroviralen Mitteln ausgesetzt sind, wurde ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister eingerichtet. Ärzte werden aufgefordert, Patienten unter der Telefonnummer (800) 258-4263 zu registrieren.

Stillende Mütter

Die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten empfehlen HIV-infizierten Müttern, ihre Säuglinge nicht zu stillen, um das Risiko einer postnatalen Übertragung von HIV zu vermeiden Studien an stillenden Ratten haben gezeigt, dass Nelfinavir in die Milch ausgeschieden wird. Aufgrund des Potenzials für eine HIV-Übertragung und des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Lirasept erhalten.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit, Verträglichkeit, das pharmakokinetische Profil und die Wirksamkeit von Lirasept wurden bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 13 Jahren in multizentrischen klinischen Studien, Studie 556 und PACTG 337, bewertet. Bei Patienten unter 2 Jahren wurde festgestellt, dass Lirasept bei den untersuchten Dosen sicher ist, eine zuverlässig wirksame Dosis konnte jedoch nicht ermittelt werden. Das pharmakokinetische Profil, die Sicherheit und die antivirale Aktivität von Lirasept bei jugendlichen Patienten ab 13 Jahren werden durch Daten aus klinischen Studien für Erwachsene gestützt, in denen einige Studien die Aufnahme von Probanden ab 13 Jahren ermöglichten. Daher wurden die Daten für Jugendliche und Erwachsene gemeinsam analysiert.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien mit Lirasept umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden.

Leberfunktionsstörung

Lirasept sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (Child-Pugh B oder C, Punktzahl größer oder gleich 7). Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lirasept erforderlich (Child-Pugh A, Punktzahl 5-6).

Nierenfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lirasept wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht nachgewiesen.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Erfahrung in klinischen Studien: Erwachsene und Jugendliche (13 Jahre und älter)

Die Sicherheit von Lirasept wurde bei über 5000 Patienten untersucht, die entweder allein oder in Kombination mit Nukleosidanaloga ein Medikament erhielten. Die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse war von geringer Intensität. Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis bei Patienten, die Lirasept erhielten, war Durchfall, der im Allgemeinen von leichter bis mäßiger Intensität war.

Arzneimittelbedingte klinische Nebenwirkungen von mäßiger oder schwerer Intensität bei ≥ 2% der mit Lirasept behandelten Patienten, die bis zu 48 Wochen zusammen mit d4T und 3TC (Studie 542) oder bis zu 24 Wochen mit ZDV plus 3TC (Studie 511) behandelt wurden sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Prozentsatz der Patienten mit behandlungsfördernden * unerwünschten Ereignissen mit mäßiger oder schwerer Intensität, die bei ≥ 2% der erwachsenen und jugendlichen Patienten gemeldet wurden

Unerwünschte Ereignisse, die bei weniger als 2% der Patienten auftreten, die Lirasept in allen klinischen Studien der Phasen 2 und 3 erhalten und als zumindest möglicherweise verwandt oder von unbekanntem Zusammenhang mit der Behandlung und von mindestens mäßigem Schweregrad angesehen werden, sind nachstehend aufgeführt.

Körper als Ganzes: Bauchschmerzen, Unfallverletzungen, allergische Reaktionen, Asthenie, Rückenschmerzen, Fieber, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Schmerzen und Umverteilung / Ansammlung von Körperfett.

Verdauungssystem: Anorexie, Dyspepsie, Magenschmerzen, Magen-Darm-Blutungen, Hepatitis, Mundgeschwüre, Pankreatitis und Erbrechen.

Hämisches / Lymphsystem: Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- / Ernährungssystem: Zunahme von alkalischer Phosphatase, Amylase, Kreatinphosphokinase, Milchsäuredehydrogenase, SGOT, SGPT und Gamma-Glutamyltranspeptidase; Hyperlipämie, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Hypoglykämie, Dehydration und abnorme Leberfunktionstests.

Bewegungsapparat: Arthralgie, Arthritis, Krämpfe, Myalgie, Myasthenie und Myopathie.

Nervensystem: Angstzustände, Depressionen, Schwindel, emotionale Labilität, Hyperkinesie, Schlaflosigkeit, Migräne, Parästhesien, Krampfanfälle, Schlafstörungen, Schläfrigkeit und Selbstmordgedanken.

Atmungssystem: Atemnot, Pharyngitis, Rhinitis und Sinusitis.

Haut / Anhänge: Dermatitis, Follikulitis, Pilzdermatitis, makulopapulärer Ausschlag, Juckreiz, Schwitzen und Urtikaria.

Besondere Sinne: akute Iritis und Augenstörung.

Urogenitalsystem: Nierenkalkül, sexuelle Dysfunktion und Urinanomalie.

Laboranomalien

Der Prozentsatz der Patienten mit ausgeprägten Laboranomalien in den Studien 542 und 511 ist in Tabelle 5 dargestellt. Markierte Laboranomalien sind definiert als eine Abnormalität 3. oder 4. Grades bei einem Patienten mit einem normalen Grundwert oder eine Abnormalität 4. Grades bei einem Patienten mit einer Abnormalität 1. Grades zu Studienbeginn.

Tabelle 5: Prozentsatz der Patienten nach Behandlungsgruppe mit markierten Laboranomalien * bei> 2% der Patienten

Erfahrung in klinischen Studien: Pädiatrie (2 bis weniger als 13 Jahre)

Lirasept wurde bei ungefähr 400 pädiatrischen Patienten in klinischen Studien von der Geburt bis zum Alter von 13 Jahren untersucht. Das in pädiatrischen klinischen Studien beobachtete Nebenwirkungsprofil war ähnlich wie bei Erwachsenen.

Die am häufigsten berichteten arzneimittelbedingten, behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse, über die in den pädiatrischen Studien berichtet wurde, waren: Durchfall, Leukopenie / Neutropenie, Hautausschlag, Anorexie und Bauchschmerzen. In 39% bis 47% der pädiatrischen Patienten, die Lirasept erhielten, wurde in 2 der größeren Behandlungsstudien über Durchfall berichtet, unabhängig von der zugewiesenen Beziehung zum Studienmedikament. Leukopenie / Neutropenie war die Laboranomalie, die in den pädiatrischen Studien am häufigsten als signifikantes Ereignis gemeldet wurde.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Lirasept nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Körper als Ganzes: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Bronchospasmus, mittelschwerer bis schwerer Hautausschlag, Fieber und Ödeme).

Herz-Kreislauf-System: QTc-Verlängerung, Torsades de Pointes.

Verdauungssystem: Gelbsucht.

Stoffwechsel- / Ernährungssystem: Bilirubinämie, metabolische Azidose.

Die Erfahrung des Menschen mit einer akuten Überdosierung mit Lirasept ist begrenzt. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen eine Überdosierung mit Lirasept. Falls angezeigt, sollte die Elimination eines nicht absorbierten Arzneimittels durch Erbrechen oder Magenspülung erreicht werden. Die Verabreichung von Aktivkohle kann auch zur Entfernung von nicht absorbiertem Arzneimittel verwendet werden. Da Nelfinavir stark proteingebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse das Medikament signifikant aus dem Blut entfernt.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Die Wirkung von Lirasept in der empfohlenen Dosis von 1250 mg zweimal täglich auf das QTcF-Intervall, das mit einer fettarmen Mahlzeit (20% Fett) verabreicht wurde, wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten und aktiven (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) kontrollierten Crossover-Studie in 66 gesunden Probanden bewertet . Die maximalen mittleren zeitlich angepassten Unterschiede (95% obere Konfidenzgrenze) im QTcF-Intervall gegenüber Placebo nach der Basiskorrektur lagen unter 10 Millisekunden, der Schwelle klinischer Besorgnis. Dieser Befund blieb unverändert, wenn nach einer 3-tägigen Verabreichung von Lirasept 1250 mg zweimal täglich eine einzelne supratherapeutische Dosis von Lirasept 3125 mg verabreicht wurde. Die Exposition bei 3125 mg war 1,4-fach so hoch wie bei 1250 mg. Die Dosis von 3125 mg in dieser Studie erreichte nicht die erwartete Exposition bei Patienten, die eine fettreiche Mahlzeit (50% Fett) einnahmen, oder bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Nelfinavir-Exposition erhöhen könnten.

Kein Proband in einer Gruppe hatte einen Anstieg des QTcF von ≥ 60 Millisekunden gegenüber dem Ausgangswert. Kein Proband hatte ein Intervall, das den potenziell klinisch relevanten Schwellenwert von 500 Millisekunden überschritt.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nelfinavir wurden bei gesunden Probanden und HIV-infizierten Patienten bewertet. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen beobachtet.

Absorption

Pharmakokinetische Parameter von Nelfinavir (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während eines Zeitraums von 24 Stunden im stationären Zustand [AUC24] maximale Plasmakonzentrationen [Cmax] Morgen- und Abendtalskonzentrationen [Durch] aus einer pharmakokinetischen Studie bei HIV-positiven Patienten nach Mehrfachdosierung mit 1250 mg (fünf 250 mg Tabletten) zweimal täglich (BID) für 28 Tage (10 Patienten) und 750 mg (drei 250 mg Tabletten) dreimal täglich (TID) für 28 Tage (11 Patienten) sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Zusammenfassung einer pharmakokinetischen Studie bei HIV-positiven Patienten mit Mehrfachdosierung von 1250 mg (fünf 250 mg Tabletten) BID für 28 Tage und 750 mg (drei 250 mg Tabletten) TID für 28 Tage

Der Unterschied zwischen den TID- und BID-Trog-Konzentrationen am Morgen und am Nachmittag oder am Abend wurde auch bei gesunden Probanden beobachtet, denen im Abstand von genau 8 oder 12 Stunden eine Dosis verabreicht wurde.

Bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 1250 mg erhielten, war die 625-mg-Tablette nicht bioäquivalent zur 250-mg-Tablettenformulierung. Unter nüchternen Bedingungen (n = 27) waren die AUC und Cmax für die 625-mg-Tabletten um 34% bzw. 24% höher. Bei einer relativen Bioverfügbarkeitsbewertung unter Fütterungsbedingungen (n = 28) war die AUC für die 625-mg-Tablette um 24% höher; Die Cmax war für beide Formulierungen vergleichbar. Bei HIV-1-infizierten Probanden (N = 21), die unter Fütterungsbedingungen mehrere Dosen von 1250 mg BID erhielten, war die 625-mg-Formulierung bioäquivalent zur 250-mg-Formulierung, basierend auf der Ähnlichkeit bei der Exposition im Steady-State (Cmax und AUC).

Tabelle 8 zeigt die Zusammenfassung der stationären pharmakokinetischen Parameter (Mittelwert ± SD) von Nelfinavir nach Mehrfachdosisverabreichung von 1250 mg BID (2 x 625 mg Tabletten) an HIV-infizierte Patienten (N = 21) für 14 Tage.

Tabelle 8: Zusammenfassung der Steady-State-Pharmakokinetikparameter (Mittelwert ± SD) von Nelfinavir nach Mehrfachdosis Verabreichung von 1250 mg BID (2 x 625 mg Tabletten) an HIV-infizierte Patienten (N = 21) für 14 Tage.

Bei gesunden Probanden, die unter Fütterungsbedingungen eine Einzeldosis von 750 mg erhielten, waren die Nelfinavir-Konzentrationen nach Verabreichung der 250-mg-Tablette und des oralen Pulvers ähnlich.

Wirkung von Lebensmitteln auf die orale Resorption

Lebensmittel erhöhen die Nelfinavir-Exposition und verringern die pharmakokinetische Variabilität von Nelfinavir im Vergleich zum nüchternen Zustand. In einer Studie erhielten gesunde Freiwillige eine Einzeldosis von 1250 mg Lirasept 250 mg Tabletten (5 Tabletten) unter nüchternen oder gefütterten Bedingungen (drei verschiedene Mahlzeiten). In einer zweiten Studie erhielten gesunde Freiwillige Einzeldosen von 1250 mg Lirasept (5 x 250 mg Tabletten) unter nüchternen oder gefütterten Bedingungen (zwei verschiedene Mahlzeiten mit Fettgehalt). Die Ergebnisse der beiden Studien sind in Tabelle 9 bzw. Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 9: Erhöhung der AUC, Cmax und Tmax für Nelfinavir im Fed-Staat im Verhältnis zum Fasting-Zustand nach 1250 mg Lirasept (5 x 250 mg Tabletten)

Tabelle 10: Zunahme der AUC, Cmax und Tmax von Nelfinavir bei fettem Fettarm (20%) gegenüber hohem Fettgehalt (50%) Zustand im Vergleich zum fastenden Zustand nach 1250 mg Lirasept (5 x 250 mg Tabletten)

Die Nelfinavir-Exposition kann durch Erhöhung des Kalorien- oder Fettgehalts in mit Lirasept eingenommenen Mahlzeiten erhöht werden.

Mit der 625-mg-Tablette wurde keine Lebensmittelwirkungsstudie durchgeführt. Basierend auf einem Kreuzstudienvergleich (n = 26 gefüttert vs. n = 26 Fasten) Nach einmaliger Verabreichung von Nelfinavir 1250 mg scheint die Größe des Lebensmitteleffekts für die 625 mg Nelfinavir-Tablette mit der der 250 mg Tabletten vergleichbar zu sein. Lirasept sollte zu einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen nach oraler Verabreichung von Nelfinavir betrug 2-7 l / kg. Nelfinavir im Serum ist weitgehend proteingebunden (> 98%).

Stoffwechsel

Unverändertes Nelfinavir machte 82-86% der gesamten Plasma-Radioaktivität nach einer oralen Einzeldosis von 750 mg 14C-Nelfinavir aus. In vitroMehrere Cytochrom P-450-Enzyme, einschließlich CYP3A und CYP2C19, sind für den Metabolismus von Nelfinavir verantwortlich. Ein Haupt- und mehrere Nebenoxidationsmetaboliten wurden im Plasma gefunden. Der oxidative Hauptmetabolit hat in vitro antivirale Aktivität vergleichbar mit dem Ausgangsarzneimittel.

Beseitigung

Die terminale Halbwertszeit im Plasma betrug typischerweise 3,5 bis 5 Stunden. Die Mehrheit (87%) einer oralen Dosis von 750 mg, die 14C-Nelfinavir enthielt, wurde im Kot gewonnen; Die Radioaktivität des Stuhls bestand aus zahlreichen oxidativen Metaboliten (78%) und unverändertem Nelfinavir (22%). Nur 1-2% der Dosis wurden im Urin gewonnen, wobei unverändertes Nelfinavir der Hauptbestandteil war.