Komposition:
Anwendung:
Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 10.04.2022
Achtung! Die Informationen auf der Seite sind nur für medizinisches Fachpersonal! Die Informationen werden in öffentlichen Quellen gesammelt und können aussagekräftige Fehler enthalten! Seien Sie vorsichtig und überprüfen Sie alle Informationen auf dieser Seite!
Top 20 Medikamente mit den gleichen Inhaltsstoffen:
Top 20 Medikamente mit dem gleichen Gebrauch:
Dibimet Plus-Tabletten (Glipizid und Metformin-HCl) sind als Ergänzung zu Diät und Bewegung angezeigt, um die Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern.
Allgemeine Überlegungen
Die Dosierung von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) muss sowohl auf der Grundlage der Wirksamkeit als auch der Toleranz individualisiert werden, wobei die empfohlene maximale Tagesdosis von 20 mg Glipizid / 2000 mg Metformin nicht überschritten wird. Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) sollte zu den Mahlzeiten verabreicht werden und in einer niedrigen Dosis eingeleitet werden, mit allmählicher Dosissteigerung wie unten beschrieben, um Hypoglykämie zu vermeiden (größtenteils auf Glipizid zurückzuführen) Reduzieren Sie GI-Nebenwirkungen (größtenteils auf Metformin zurückzuführen) und ermöglichen die Bestimmung der minimalen wirksamen Dosis für eine angemessene Kontrolle des Blutzuckers für den einzelnen Patienten.
Bei der Erstbehandlung und während der Dosistitration sollte eine geeignete Blutzuckerüberwachung angewendet werden, um das therapeutische Ansprechen auf Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) zu bestimmen und die minimale wirksame Dosis für den Patienten zu ermitteln. Danach sollte HbA1c in Abständen von ungefähr 3 Monaten gemessen werden, um die Wirksamkeit der Therapie zu bewerten. Das therapeutische Ziel bei allen Patienten mit Typ-2-Diabetes besteht darin, FPG, PPG und HbA1c auf normal oder so normal wie möglich zu senken. Idealerweise sollte das Ansprechen auf die Therapie mit HbA1c bewertet werden, was ein besserer Indikator für eine langfristige Blutzuckerkontrolle ist als FPG allein.
Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit der Umstellung auf Dibimet Plus-Therapie (Glipizid und Metformin) bei Patienten, die gleichzeitig Glipizid (oder anderes Sulfonylharnstoff) plus Metformin einnehmen, speziell untersucht wurde. Bei solchen Patienten können Veränderungen der Blutzuckerkontrolle auftreten, wobei entweder Hyperglykämie oder Hypoglykämie möglich sind. Jede Änderung der Therapie von Typ-2-Diabetes sollte mit Sorgfalt und angemessener Überwachung erfolgen.
Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle über Diät und Bewegung allein
Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, deren Hyperglykämie nicht allein mit Diät und Bewegung zufriedenstellend behandelt werden kann, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) einmal täglich 2,5 mg / 250 mg zu einer Mahlzeit. Bei Patienten mit einer FPG von 280 mg / dl bis 320 mg / dl sollte eine Anfangsdosis von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) von 2,5 mg / 500 mg zweimal täglich in Betracht gezogen werden. Die Wirksamkeit von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) bei Patienten mit einer FPG von mehr als 320 mg / dl wurde nicht nachgewiesen. Dosierungserhöhungen zur Erzielung einer angemessenen Blutzuckerkontrolle sollten in Schritten von 1 Tablette pro Tag alle 2 Wochen bis maximal 10 mg / 1000 mg oder 10 mg / 2000 mg Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) pro Tag in geteilten Dosen durchgeführt werden. In klinischen Studien mit Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) als Ersttherapie gab es keine Erfahrung mit täglichen Gesamtdosen> 10 mg / 2000 mg pro Tag.
Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle auf einem Sulfonylharnstoff und / oder Metformin
Bei Patienten, die weder Glipizid (oder einen anderen Sulfonylharnstoff) noch Metformin allein ausreichend kontrolliert werden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) zweimal täglich 2,5 mg / 500 mg oder 5 mg / 500 mg zum Morgen- und Abendessen. Um eine Hypoglykämie zu vermeiden, sollte die Anfangsdosis von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) die bereits eingenommenen Tagesdosen von Glipizid oder Metformin nicht überschreiten. Die Tagesdosis sollte in Schritten von nicht mehr als 5 mg / 500 mg bis zur minimalen wirksamen Dosis titriert werden, um eine angemessene Kontrolle des Blutzuckers oder eine maximale Dosis von 20 mg / 2000 mg pro Tag zu erreichen.
Patienten, die zuvor mit einer Kombinationstherapie von Glipizid behandelt wurden (oder ein anderes Sulfonylharnstoff) plus Metformin kann auf Dibimet Plus umgeschaltet werden (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 500 mg oder 5 mg / 500 mg; Die Anfangsdosis sollte die tägliche Glipiziddosis nicht überschreiten (oder äquivalente Dosis eines anderen Sulfonylharnstoffs) und Metformin wird bereits eingenommen. Die Entscheidung, auf die nächste äquivalente Dosis oder auf das Titrat umzusteigen, sollte auf klinischem Urteilsvermögen beruhen. Die Patienten sollten nach einem solchen Schalter engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie überwacht werden, und die Dosis von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) sollte wie oben beschrieben titriert werden, um eine angemessene Kontrolle des Blutzuckers zu erreichen.
Spezifische Patientenpopulationen
Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) wird nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft oder zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten empfohlen. Die Anfangs- und Erhaltungsdosis von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) sollte bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter konservativ sein, da in dieser Population möglicherweise eine verminderte Nierenfunktion auftritt. Jede Dosisanpassung erfordert eine sorgfältige Beurteilung der Nierenfunktion. Im Allgemeinen sollten ältere, geschwächte und unterernährte Patienten nicht auf die maximale Dosis von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) titriert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu vermeiden. Die Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich, um die Metformin-assoziierte Laktatazidose, insbesondere bei älteren Menschen, zu verhindern. (Sehen WARNHINWEISE.)
Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) ist bei Patienten mit: kontraindiziert
- Nierenerkrankungen oder Nierenfunktionsstörungen (z. B. empfohlen durch Serumkreatininspiegel ≥ 1,5 mg / dl [Männer], ≥ 1,4 mg / dl [Frauen] oder abnorme Kreatinin-Clearance), die auch auf Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock) zurückzuführen sind ), akuter Myokardinfarkt und Septikämie (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN).
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Glipizid oder Metforminhydrochlorid.
- Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma. Diabetische Ketoazidose sollte mit Insulin behandelt werden.
Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) sollte bei Patienten, die sich radiologischen Studien mit intravaskulärer Verabreichung von jodierten Kontrastmaterialien unterziehen, vorübergehend abgesetzt werden, da die Verwendung solcher Produkte zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen kann. (Siehe auch VORSICHTSMASSNAHMEN.)
WARNHINWEISE
Metforminhydrochlorid
Laktatazidose
Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, die aufgrund einer Metforminakkumulation während der Behandlung mit Dibimet Plus-Tabletten (Glipizid und Metformin) (Glipizid und Metformin-HCl) auftreten kann. Wenn es auftritt, ist es in ungefähr 50% der Fälle tödlich. Eine Laktatazidose kann auch in Verbindung mit einer Reihe von pathophysiologischen Erkrankungen, einschließlich Diabetes mellitus, und bei jeder signifikanten Gewebeshypoperfusion und Hypoxämie auftreten. Die Laktatazidose ist gekennzeichnet durch erhöhte Blutlaktatspiegel (> 5 mmol / l), verringerten Blut-pH-Wert, Elektrolytstörungen mit erhöhtem Anionenspalt und ein erhöhtes Laktat / Pyruvat-Verhältnis. Wenn Metformin als Ursache für Laktatazidose beteiligt ist, werden im Allgemeinen Metformin-Plasmaspiegel> 5 μg / ml gefunden.
Die gemeldete Inzidenz von Laktatazidose bei Patienten, die Metforminhydrochlorid erhalten, ist sehr gering (ungefähr 0,03 Fälle / 1000 Patientenjahre mit ungefähr 0,015 tödlichen Fällen / 1000 Patientenjahre). In mehr als 20.000 Patientenjahren Exposition gegenüber Metformin in klinischen Studien gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit signifikanter Niereninsuffizienz auf, einschließlich intrinsischer Nierenerkrankung und Nierenhypoperfusion, häufig bei mehreren gleichzeitigen medizinischen / chirurgischen Problemen und mehreren Begleitmedikamenten. Patienten mit Herzinsuffizienz, die ein pharmakologisches Management erfordern, insbesondere Patienten mit instabiler oder akuter Herzinsuffizienz, bei denen das Risiko einer Hypoperfusion und Hypoxämie besteht, haben ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung und dem Alter des Patienten. Das Risiko einer Laktatazidose kann daher durch regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion bei Patienten, die Metformin einnehmen, und durch Verwendung der minimalen wirksamen Dosis von Metformin signifikant verringert werden. Insbesondere sollte die Behandlung älterer Menschen mit einer sorgfältigen Überwachung der Nierenfunktion einhergehen. Die Behandlung mit Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) sollte bei Patienten ab 80 Jahren nicht eingeleitet werden, es sei denn, die Messung der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht verringert ist, da diese Patienten anfälliger für die Entwicklung einer Laktatazidose sind. Zusätzlich sollte Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) bei Vorliegen einer mit Hypoxämie, Dehydration oder Sepsis verbundenen Erkrankung unverzüglich zurückgehalten werden. Da eine beeinträchtigte Leberfunktion die Fähigkeit zur Clearance von Lactat erheblich einschränken kann, sollte Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) im Allgemeinen bei Patienten mit klinischem oder Labor nachgewiesenem Lebererkrankungen vermieden werden. Bei der Einnahme von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) sollten die Patienten vor übermäßigem akuten oder chronischen Alkoholkonsum gewarnt werden, da Alkohol die Auswirkungen von Metforminhydrochlorid auf den Laktatstoffwechsel potenziert. Zusätzlich sollte Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) vor jeder intravaskulären Radiokontraststudie und für jeden chirurgischen Eingriff vorübergehend abgesetzt werden (siehe auch PRECAUTIONS).
Das Auftreten einer Laktatazidose ist oft subtil und wird nur von unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein, Myalgien, Atemnot, zunehmender Schläfrigkeit und unspezifischer Bauchbeschwerden begleitet. Es kann zu Unterkühlung, Hypotonie und resistenten Bradyarrhythmien mit einer stärkeren Azidose kommen. Der Patient und der Arzt des Patienten müssen sich der möglichen Bedeutung solcher Symptome bewusst sein, und der Patient sollte angewiesen werden, den Arzt unverzüglich zu benachrichtigen, wenn sie auftreten (siehe auch VORSICHTSMASSNAHMEN). Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) sollte zurückgezogen werden, bis die Situation geklärt ist. Serumelektrolyte, Ketone, Blutzucker und, falls angezeigt, Blut-pH-Wert, Laktatspiegel und sogar Blut-Metforminspiegel können nützlich sein. Sobald ein Patient auf einer beliebigen Dosisstufe von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) stabilisiert ist, ist es unwahrscheinlich, dass gastrointestinale Symptome, die zu Beginn der Therapie mit Metformin häufig auftreten, arzneimittelbedingt sind. Das spätere Auftreten von gastrointestinalen Symptomen kann auf eine Laktatazidose oder eine andere schwere Erkrankung zurückzuführen sein.
Nüchternwerte für venöses Plasmalactat über der Obergrenze des Normalwerts, jedoch unter 5 mmol / l bei Patienten, die Dibimet Plus einnehmen (Glipizid und Metformin) nicht unbedingt auf eine bevorstehende Laktatazidose hinweisen und kann durch andere Mechanismen erklärt werden, wie schlecht kontrollierter Diabetes oder Fettleibigkeit, starke körperliche Aktivität, oder technische Probleme bei der Probenhandhabung. (Siehe auch VORSICHTSMASSNAHMEN.)
Bei jedem Diabetiker mit metabolischer Azidose, bei dem keine Anzeichen einer Ketoazidose (Ketonurie und Ketonämie) vorliegen, sollte eine Laktatazidose vermutet werden.
Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall, der in einem Krankenhaus behandelt werden muss. Bei einem Patienten mit Laktatazidose, der Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) einnimmt, sollte das Medikament sofort abgesetzt und umgehend allgemeine unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Da Metforminhydrochlorid dialysierbar ist (mit einem Abstand von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und das angesammelte Metformin zu entfernen. Ein solches Management führt häufig zu einer sofortigen Umkehrung der Symptome und einer Erholung. (Siehe auch KONTRAINDIKATIONEN und VORSICHTSMASSNAHMEN.)
BESONDERE WARNUNG ÜBER DAS ERHÖHTE RISIKO DER KARDIOVASKULÄREN MORTALITÄT
Es wurde berichtet, dass die Verabreichung von oralen Hypoglykämika im Vergleich zur Behandlung mit Diät allein oder Diät plus Insulin mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität verbunden ist. Diese Warnung basiert auf der Studie des University Group Diabetes Program (UGDP), einer prospektiven Langzeitstudie zur Bewertung der Wirksamkeit glukoseabsenkender Medikamente bei der Vorbeugung oder Verzögerung von Gefäßkomplikationen bei Patienten mit nicht insulinabhängigem Diabetes . Die Studie umfasste 823 Patienten, die zufällig einer von 4 Behandlungsgruppen zugeordnet wurden (Diabetes 19 (Suppl. 2): 747-830, 1970).
UGDP berichtete, dass Patienten, die 5 bis 8 Jahre lang mit Diät plus einer festen Dosis Tolbutamid (1,5 Gramm pro Tag) behandelt wurden, eine etwa das 2½-fache der Rate kardiovaskulärer Mortalität hatten als Patienten, die allein mit Diät behandelt wurden. Ein signifikanter Anstieg der Gesamtmortalität wurde nicht beobachtet, aber die Verwendung von Tolbutamid wurde aufgrund des Anstiegs der kardiovaskulären Mortalität eingestellt, wodurch die Möglichkeit für die Studie eingeschränkt wurde, einen Anstieg der Gesamtmortalität zu zeigen. Trotz Kontroversen über die Interpretation dieser Ergebnisse bieten die Ergebnisse der UGDP-Studie eine angemessene Grundlage für diese Warnung. Der Patient sollte über die potenziellen Risiken und Vorteile von Glipizid und über alternative Therapiemodi informiert werden.
Obwohl nur 1 Arzneimittel der Sulfonylharnstoffklasse (Tolbutamid) in diese Studie einbezogen wurde, ist es aus Sicherheitsgründen ratsam zu berücksichtigen, dass diese Warnung angesichts ihrer engen Ähnlichkeiten in der Wirkungsweise auch für andere hypoglykämische Arzneimittel dieser Klasse gelten kann und chemische Struktur.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemeines
Makrovaskuläre Ergebnisse
Es gab keine klinischen Studien, die einen schlüssigen Nachweis einer makrovaskulären Risikoreduktion mit Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) oder einem anderen Antidiabetikum belegen.
Dibimet Plus (Glipizid und Metformin)
Hypoglykämie
Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) kann eine Hypoglykämie hervorrufen. Daher sind eine ordnungsgemäße Patientenauswahl, Dosierung und Anweisungen wichtig, um mögliche hypoglykämische Episoden zu vermeiden. Das Risiko einer Hypoglykämie ist erhöht, wenn die Kalorienaufnahme mangelhaft ist, wenn anstrengende Bewegung nicht durch Kalorienergänzung ausgeglichen wird oder wenn gleichzeitig andere glukoseabsenkende Mittel oder Ethanol angewendet werden. Eine Niereninsuffizienz kann erhöhte Arzneimittelspiegel sowohl von Glipizid als auch von Metforminhydrochlorid verursachen. Eine Leberinsuffizienz kann den Glipizidspiegel erhöhen und auch die glukoneogene Kapazität verringern, was beide das Risiko hypoglykämischer Reaktionen erhöht. Ältere, geschwächte oder unterernährte Patienten und Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz oder Alkoholvergiftung sind besonders anfällig für hypoglykämische Wirkungen. Hypoglykämie kann bei älteren Menschen und Menschen, die Beta-adrenerge Blockierungsmedikamente einnehmen, schwer zu erkennen sein.
Glipizid
Nieren- und Lebererkrankungen
Der Metabolismus und die Ausscheidung von Glipizid können bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und / oder Leberfunktion verlangsamt werden. Sollte bei solchen Patienten eine Hypoglykämie auftreten, kann diese verlängert werden, und es sollte eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
Hämolytische Anämie
Die Behandlung von Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) -Mangel mit Sulfonylharnstoff-Mitteln kann zu einer hämolytischen Anämie führen. Da Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) zur Klasse der Sulfonylharnstoffmittel gehört, ist bei Patienten mit G6PD-Mangel Vorsicht geboten, und eine Nicht-Sulfonylharnstoff-Alternative sollte in Betracht gezogen werden. In Postmarketing-Berichten wurde auch über hämolytische Anämie bei Patienten berichtet, bei denen kein G6PD-Mangel bekannt war.
Metforminhydrochlorid
Überwachung der Nierenfunktion
Es ist bekannt, dass Metformin im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden wird, und das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose steigt mit dem Grad der Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Daher sollten Patienten mit Serumkreatininspiegeln, die über der Obergrenze des Normalwerts für ihr Alter liegen, kein Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) erhalten. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Alter sollte Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) sorgfältig titriert werden, um die Mindestdosis für eine angemessene glykämische Wirkung festzulegen, da das Altern mit einer verminderten Nierenfunktion verbunden ist. Bei älteren Patienten, insbesondere bei Patienten ab 80 Jahren, sollte die Nierenfunktion regelmäßig überwacht werden, und im Allgemeinen sollte Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) nicht auf die maximale Dosis titriert werden (siehe WARNHINWEISE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Vor Beginn der Dibimet Plus-Therapie (Glipizid und Metformin) und danach mindestens einmal jährlich sollte die Nierenfunktion wie gewohnt bewertet und überprüft werden. Bei Patienten, bei denen eine Nierenfunktionsstörung zu erwarten ist, sollte die Nierenfunktion häufiger beurteilt und Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) abgesetzt werden, wenn Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung vorliegen.
Verwendung von Begleitmedikamenten, die die Nierenfunktion oder die Metformin-Disposition beeinträchtigen können
Begleitmedikamente, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder zu einer signifikanten hämodynamischen Veränderung führen oder die Disposition von Metformin beeinträchtigen können, wie z. B. kationische Medikamente, die durch renale tubuläre Sekretion eliminiert werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen), sollte mit Vorsicht angewendet werden.
Radiologische Studien zur Verwendung von intravaskulären jodierten Kontrastmaterialien (z. B. intravenöses Urogramm, intravenöse Cholangiographie, Angiographie und Computertomographie (CT) mit intravaskulären Kontrastmaterialien)
Intravaskuläre Kontraststudien mit jodierten Materialien können zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen und wurden bei Patienten, die Metformin erhielten, mit einer Laktatazidose in Verbindung gebracht (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Deshalb, bei Patienten, bei denen eine solche Studie geplant ist, Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) sollte zum Zeitpunkt oder vor dem Verfahren vorübergehend eingestellt werden, und nach dem Eingriff 48 Stunden lang zurückgehalten und erst wieder eingesetzt, nachdem die Nierenfunktion neu bewertet und als normal befunden wurde.
Hypoxische Zustände
Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock) aus irgendeinem Grund, akute Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt und andere durch Hypoxämie charakterisierte Zustände wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können auch eine prärenale Azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse bei Patienten unter Dibimet Plus-Therapie (Glipizid und Metformin) auftreten, sollte das Medikament unverzüglich abgesetzt werden.
Chirurgische Eingriffe
Die Dibimet Plus-Therapie (Glipizid und Metformin) sollte vorübergehend für jeden chirurgischen Eingriff ausgesetzt werden (mit Ausnahme geringfügiger Eingriffe, die nicht mit einer eingeschränkten Aufnahme von Nahrungsmitteln und Flüssigkeiten verbunden sind) und erst wieder aufgenommen werden, wenn die orale Aufnahme des Patienten wieder aufgenommen wurde und die Nierenfunktion wie gewohnt bewertet wurde .
Alkoholkonsum
Es ist bekannt, dass Alkohol die Wirkung von Metformin auf den Laktatstoffwechsel potenziert. Die Patienten sollten daher während der Einnahme von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) vor übermäßigem akutem oder chronischem Alkoholkonsum gewarnt werden. Aufgrund seiner Wirkung auf die glukoneogene Kapazität der Leber kann Alkohol auch das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen.
Beeinträchtigte Leberfunktion
Da eine beeinträchtigte Leberfunktion mit einigen Fällen von Laktatazidose verbunden war, sollte Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) im Allgemeinen bei Patienten mit klinischem oder Labornachweis auf eine Lebererkrankung vermieden werden.
Vitamin B12-Spiegel
In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin von 29 Wochen Dauer wurde bei ungefähr 7% der Patienten eine Abnahme auf subnormale Spiegel des zuvor normalen Serumvitamins B12 ohne klinische Manifestationen beobachtet. Eine solche Abnahme, möglicherweise aufgrund einer Störung der B12-Absorption aus dem B12-intrinsischen Faktorkomplex, ist jedoch sehr selten mit Anämie verbunden und scheint mit Absetzen der Metformin- oder Vitamin B12-Supplementierung schnell reversibel zu sein. Bei Metformin-Patienten wird eine jährliche Messung der hämatologischen Parameter empfohlen, und alle offensichtlichen Anomalien sollten angemessen untersucht und behandelt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Labortests).
Bestimmte Personen (solche mit unzureichender Vitamin B12- oder Kalziumaufnahme oder -aufnahme) scheinen für die Entwicklung subnormaler Vitamin B12-Spiegel prädisponiert zu sein. Bei diesen Patienten können routinemäßige Serumvitamin-B12-Messungen in Intervallen von 2 bis 3 Jahren nützlich sein.
Änderung des klinischen Status von Patienten mit zuvor kontrolliertem Typ-2-Diabetes
Ein Patient mit Typ-2-Diabetes, der zuvor gut auf Metformin kontrolliert wurde und Laboranomalien oder klinische Erkrankungen (insbesondere vage und schlecht definierte Erkrankungen) entwickelt, sollte unverzüglich auf Anzeichen von Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden. Die Bewertung sollte Serumelektrolyte und Ketone, Blutzucker und, falls angezeigt, Blut-pH-, Lactat-, Pyruvat- und Metforminspiegel umfassen. Wenn eine Azidose in beiden Formen auftritt, muss Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) sofort gestoppt und andere geeignete Korrekturmaßnahmen eingeleitet werden (siehe auch WARNHINWEISE).
Informationen für Patienten
Dibimet Plus (Glipizid und Metformin)
Die Patienten sollten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) und alternative Therapiemodi informiert werden. Sie sollten auch darüber informiert werden, wie wichtig es ist, Ernährungsanweisungen einzuhalten. ein regelmäßiges Trainingsprogramm; und regelmäßige Tests von Blutzucker, glykosyliertem Hämoglobin, Nierenfunktion und hämatologischen Parametern.
Das mit der Metformin-Therapie verbundene Risiko einer Laktatazidose, ihre Symptome und Zustände, die für ihre Entwicklung prädisponieren, wie in den Abschnitten WARNUNGEN und VORSICHTSMASSNAHMEN angegeben, sollte den Patienten erklärt werden. Patienten sollten angewiesen werden, Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) sofort und unverzüglich ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn unerklärliche Hyperventilation, Myalgie, Unwohlsein, ungewöhnliche Schläfrigkeit oder andere unspezifische Symptome auftreten. Sobald ein Patient auf einer beliebigen Dosisstufe von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) stabilisiert ist, ist es unwahrscheinlich, dass gastrointestinale Symptome, die zu Beginn der Metformin-Therapie häufig auftreten, arzneimittelbedingt sind. Das spätere Auftreten von gastrointestinalen Symptomen kann auf eine Laktatazidose oder eine andere schwere Erkrankung zurückzuführen sein.
Das Risiko einer Hypoglykämie, ihre Symptome und Behandlung sowie die für ihre Entwicklung prädisponierten Zustände sollten Patienten und verantwortlichen Familienmitgliedern erklärt werden.
Patienten sollten während der Einnahme von Dibimet Plus gegen übermäßigen akuten oder chronischen Alkoholkonsum beraten werden. (Sehen PATIENTE INFORMATIONEN.)
Labortests
Periodische Nüchternblutzucker- (FBG) und HbA1c-Messungen sollten durchgeführt werden, um das therapeutische Ansprechen zu überwachen.
Die anfängliche und regelmäßige Überwachung der hämatologischen Parameter (z. B. Hämoglobin / Hämatokrit- und Rotblutzellindizes) und der Nierenfunktion (Serumkreatinin) sollte mindestens einmal jährlich durchgeführt werden. Während bei einer Metformin-Therapie selten eine megaloblastische Anämie beobachtet wurde, sollte bei Verdacht ein Vitamin B12-Mangel ausgeschlossen werden.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Mit den kombinierten Produkten von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) wurden keine Tierstudien durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Ergebnissen in Studien, die mit den einzelnen Produkten durchgeführt wurden.
Glipizid
Eine 20-monatige Studie an Ratten und eine 18-monatige Studie an Mäusen in Dosen bis zum 75-fachen der maximalen menschlichen Dosis ergaben keine Hinweise auf eine arzneimittelbedingte Karzinogenität. Bakterien- und In-vivo-Mutagenitätstests waren gleichmäßig negativ. Studien an Ratten beiderlei Geschlechts in Dosen bis zum 75-fachen der menschlichen Dosis zeigten keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.
Metforminhydrochlorid
Langzeitstudien zur Kanzerogenität wurden mit Metformin allein bei Ratten (Dosierungsdauer 104 Wochen) und Mäusen (Dosierungsdauer 91 Wochen) in Dosen von bis einschließlich 900 mg / kg / Tag bzw. 1500 mg / kg / Tag durchgeführt. Diese Dosen betragen beide ungefähr das Vierfache der empfohlenen maximalen Tagesdosis (MRHD) des Menschen von 2000 mg der Metforminkomponente von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin), basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche. Weder bei männlichen noch bei weiblichen Mäusen wurde ein Hinweis auf Karzinogenität mit Metformin allein gefunden. In ähnlicher Weise wurde bei männlichen Ratten kein tumorigenes Potential allein mit Metformin beobachtet. Es gab jedoch eine erhöhte Inzidenz von gutartigen stromalen Uteruspolypen bei weiblichen Ratten, die allein mit 900 mg / kg / Tag Metformin behandelt wurden.
Es gab keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Metformin allein im Folgenden in vitro Tests: Ames-Test (S. typhimurium), Genmutationstest (Maus-Lymphomzellen) oder Chromosomenaberrationstest (menschliche Lymphozyten). Die Ergebnisse des In-vivo-Maus-Mikronukleus-Tests waren ebenfalls negativ.
Die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten wurde von Metformin allein bei Verabreichung in Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag nicht beeinflusst, was ungefähr dem Dreifachen der MRHD-Dosis der Metformin-Komponente von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) entspricht, basierend auf der Körperoberfläche Flächenvergleiche.
Schwangerschaft
Teratogene Wirkungen - Schwangerschaftskategorie C
Neuere Informationen deuten stark darauf hin, dass abnormale Blutzuckerspiegel während der Schwangerschaft mit einer höheren Inzidenz angeborener Anomalien verbunden sind. Die meisten Experten empfehlen, Insulin während der Schwangerschaft zu verwenden, um den Blutzucker so nah wie möglich am Normalwert zu halten. Da Tierreproduktionsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. (Sehen unten.)
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen mit Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) oder seinen einzelnen Komponenten. Mit den kombinierten Produkten von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) wurden keine Tierstudien durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Ergebnissen in Studien, die mit den einzelnen Produkten durchgeführt wurden.
Glipizid
In Fortpflanzungsstudien an Ratten wurde festgestellt, dass Glipizid bei allen Dosierungen (5-50 mg / kg) leicht fetotoxisch ist. Diese Fetotoxizität wurde in ähnlicher Weise bei anderen Sulfonylharnstoffen wie Tolbutamid und Tolazamid festgestellt. Die Wirkung ist perinatal und steht in direktem Zusammenhang mit der pharmakologischen (hypoglykämischen) Wirkung von Glipizid. In Studien an Ratten und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen gefunden.
Metforminhydrochlorid
Metformin allein war bei Ratten oder Kaninchen in Dosen von bis zu 600 mg / kg / Tag nicht teratogen. Dies entspricht einer Exposition von etwa dem 2- und 6-fachen der MRHD-Dosis von 2000 mg der Metforminkomponente von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin), basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche für Ratten bzw. Kaninchen. Die Bestimmung der fetalen Konzentrationen zeigte eine teilweise Plazentaschranke gegen Metformin.
Nicht teratogene Wirkungen
Bei Neugeborenen, die zum Zeitpunkt der Entbindung ein Sulfonylharnstoff-Medikament erhielten, wurde über eine anhaltende schwere Hypoglykämie (4-10 Tage) berichtet. Dies wurde häufiger bei der Verwendung von Wirkstoffen mit verlängerten Halbwertszeiten berichtet. Es wird nicht empfohlen, Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) während der Schwangerschaft anzuwenden. Bei Verwendung sollte Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) jedoch mindestens 1 Monat vor dem voraussichtlichen Liefertermin eingestellt werden. (Sehen Schwangerschaft: Teratogene Effekte: Schwangerschaftskategorie C.)
Stillende Mütter
Obwohl nicht bekannt ist, ob Glipizid in die Muttermilch übergeht, ist bekannt, dass einige Sulfonylharnstoff-Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden. Studien an stillenden Ratten zeigen, dass Metformin in die Milch ausgeschieden wird und Werte erreicht, die mit denen im Plasma vergleichbar sind. Ähnliche Studien wurden bei stillenden Müttern nicht durchgeführt. Da das Potenzial für Hypoglykämie bei stillenden Säuglingen bestehen kann, sollte entschieden werden, ob die Pflege abgebrochen oder Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist. Wenn Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) abgesetzt wird und die Ernährung allein zur Kontrolle des Blutzuckers nicht ausreicht, sollte eine Insulintherapie in Betracht gezogen werden.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Von den 345 Patienten, die Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 250 mg und 2,5 mg / 500 mg in der ersten Therapiestudie erhielten, waren 67 (19,4%) 65 Jahre und älter, während 5 (1,4%) 75 Jahre und älter waren älter. Von den 87 Patienten, die Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) in der Zweitlinientherapie erhielten, waren 17 (19,5%) 65 Jahre und älter, während 1 (1,1%) mindestens 75 Jahre alt war. Weder in der ersten Therapiestudie noch in der Second-Line-Therapie-Studie wurden allgemeine Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, und andere gemeldete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, Eine größere Sensibilität einiger älterer Menschen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Es ist bekannt, dass Metforminhydrochlorid über die Niere im Wesentlichen ausgeschieden wird. Da das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen des Arzneimittels bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion größer ist, sollte Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) nur bei Patienten mit normaler Nierenfunktion angewendet werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE, und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE: Pharmakokinetik). Da das Altern mit einer verminderten Nierenfunktion verbunden ist, sollte Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) mit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet werden. Bei der Dosisauswahl ist Vorsicht geboten, die auf einer sorgfältigen und regelmäßigen Überwachung der Nierenfunktion beruhen sollte. Im Allgemeinen sollten ältere Patienten nicht auf die maximale Dosis von Dibimet Plus titriert werden (siehe auch WARNHINWEISE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG).
Dibimet Plus (Glipizid und Metformin)
In einer doppelblinden 24-wöchigen klinischen Studie mit Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) als Ersttherapie erhielten insgesamt 172 Patienten Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 250 mg, 173 Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 500 mg Glipin erhalten. Die häufigsten klinischen unerwünschten Ereignisse in diesen Behandlungsgruppen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4: Klinische unerwünschte Ereignisse> 5% in jeder Behandlungsgruppe nach Primärterm in der Ersttherapiestudie
Unerwünschtes Ereignis | Anzahl (%) der Patienten | |||
Glipizid 5 mg Tabletten N = 170 | Metformin 500 mg Tabletten N = 177 | Dibimet Plus 2,5 mg / 250 mg Tabletten N = 172 | Dibimet Plus 2,5 mg / 500 mg Tabletten N = 173 | |
Infektion der oberen Atemwege | 12 (7.1) | 15 (8,5) | 17 (9,9) | 14 (8.1) |
Durchfall | 8 (4,7) | 15 (8,5) | 4 (2.3) | 9 (5.2) |
Schwindel | 9 (5.3) | 2 (1.1) | 3 (1,7) | 9 (5.2) |
Hypertonie | 17 (10,0) | 10 (5,6) | 5 (2,9) | 6 (3,5) |
Übelkeit / Erbrechen | 6 (3,5) | 9 (5.1) | 1 (0,6) | 3 (1,7) |
In einer doppelblinden 18-wöchigen klinischen Studie mit Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) als Zweitlinientherapie erhielten insgesamt 87 Patienten Dibimet Plus (Glipizid und Metformin), 84 Glipizid und 75 Metformin. Die häufigsten klinischen unerwünschten Ereignisse in dieser klinischen Studie sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5: Klinische unerwünschte Ereignisse> 5% in jeder Behandlungsgruppe nach Primärterm in der Zweitlinien-Therapiestudie
Unerwünschtes Ereignis | Anzahl (%) der Patienten | ||
Glipizid 5 mg Tablettena N = 84 | Metformin 500 mg Tablettena N = 75 | Dibimet Plus 5 mg / 500 mg Tablettena N = 87 | |
Durchfall | 11 (13.1) | 13 (17,3) | 16 (18,4) |
Kopfschmerzen | 5 (6,0) | 4 (5.3) | 11 (12,6) |
Infektion der oberen Atemwege | 11 (13.1) | 8 (10,7) | 9 (10,3) |
Muskel-Skelett-Schmerzen | 6 (7.1) | 5 (6,7) | 7 (8,0) |
Übelkeit / Erbrechen | 5 (6,0) | 6 (8,0) | 7 (8,0) |
Bauchschmerzen | 7 (8,3) | 5 (6,7) | 5 (5,7) |
UTI | 4 (4,8) | 6 (8,0) | 1 (1.1) |
a Die Glipiziddosis wurde auf 30 mg täglich festgelegt; Dosen von Metformin und Dibimet Plus wurden titriert. |
Hypoglykämie
In einer kontrollierten Ersttherapie-Studie mit Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 250 mg und 2,5 mg / 500 mg die Anzahl der Patienten mit Hypoglykämie, die durch Symptome dokumentiert sind (wie Schwindel, Schüttelfrost, schwitzen, und Hunger) und eine Fingerstick-Blutzuckermessung ≤ 50 mg / dl waren 5 (2,9%) für Glipizid, 0 (0%) für Metformin, 13 (7,6%) für Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 250 mg, und 16 (9,3%) für Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 500 mg. Unter den Patienten, die entweder Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 250 mg oder Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 500 mg einnahmen, brachen 9 (2,6%) Patienten Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) aufgrund hypoglykämischer Symptome ab und 1 erforderte medizinische Intervention aufgrund von Hypoglykämie. In einer kontrollierten Zweitlinien-Therapiestudie mit Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 5 mg / 500 mg, Die Anzahl der Patienten mit Hypoglykämie, die durch Symptome und eine Fingerstick-Blutzuckermessung ≤ 50 mg / dl dokumentiert waren, betrug 0 (0%) für Glipizid, 1 (1,3%) für Metformin, und 11 (12,6%) für Dibimet Plus (Glipizid und Metformin). Ein (1,1%) Patient brach die Dibimet Plus-Therapie (Glipizid und Metformin) wegen hypoglykämischer Symptome ab und es war keine medizinische Intervention aufgrund einer Hypoglykämie erforderlich. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN.)
Gastrointestinale Reaktionen
Zu den häufigsten klinischen unerwünschten Ereignissen in der ersten Therapiestudie gehörten Durchfall und Übelkeit / Erbrechen; Die Inzidenzen dieser Ereignisse waren mit beiden Dosierungsstärken von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) geringer als bei der Metformintherapie. In der ersten Therapiestudie gab es 4 (1,2%) Patienten, die die Dibimet Plus-Therapie (Glipizid und Metformin) aufgrund von gastrointestinalen (GI) unerwünschten Ereignissen abbrachen. Gastrointestinale Symptome von Durchfall, Übelkeit / Erbrechen und Bauchschmerzen waren in der Zweitlinientherapie-Studie zwischen Dibimet Plus (Glipizid und Metformin), Glipizid und Metformin vergleichbar. In der Zweitlinientherapie-Studie gab es 4 (4,6%) Patienten, die die Dibimet Plus-Therapie (Glipizid und Metformin) aufgrund unerwünschter Ereignisse bei GI abbrachen.
Glipizid
Gastrointestinale Reaktionen
Cholestatische und hepatozelluläre Formen von Leberschäden, begleitet von Gelbsucht, wurden selten in Verbindung mit Glipizid berichtet; Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) sollte in diesem Fall abgesetzt werden.
Glipizid
Eine Überdosierung von Sulfonylharnstoffen, einschließlich Glipizid, kann zu Hypoglykämie führen. Leichte hypoglykämische Symptome ohne Bewusstseinsverlust oder neurologische Befunde sollten aggressiv mit oraler Glukose und Anpassungen der Dosierung und / oder der Mahlzeitenmuster behandelt werden. Die genaue Überwachung sollte fortgesetzt werden, bis dem Arzt versichert ist, dass der Patient außer Gefahr ist.
Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Anfall oder anderen neurologischen Beeinträchtigungen treten selten auf, stellen jedoch medizinische Notfälle dar, die einen sofortigen Krankenhausaufenthalt erfordern. Wenn ein hypoglykämisches Koma diagnostiziert oder vermutet wird, sollte dem Patienten eine schnelle intravenöse Injektion einer konzentrierten (50%) Glucoselösung verabreicht werden. Darauf sollte eine kontinuierliche Infusion eines verdünnteren folgen (10%) Glucoselösung mit einer Geschwindigkeit, die den Blutzucker auf einem Niveau über 100 mg / dl hält. Die Patienten sollten mindestens 24 bis 48 Stunden lang engmaschig überwacht werden, da Hypoglykämie nach offensichtlicher klinischer Erholung erneut auftreten kann. Die Clearance von Glipizid aus Plasma würde bei Personen mit Lebererkrankungen verlängert. Aufgrund der ausgedehnten Proteinbindung von Glipizid ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse von Nutzen ist.
Metforminhydrochlorid
Eine Überdosierung von Metforminhydrochlorid ist aufgetreten, einschließlich der Aufnahme von Mengen> 50 g. In ungefähr 10% der Fälle wurde über Hypoglykämie berichtet, es wurde jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metforminhydrochlorid festgestellt. In ungefähr 32% der Fälle von Metformin-Überdosierung wurde über Laktatazidose berichtet (siehe WARNHINWEISE). Metformin ist dialyzierbar mit einem Abstand von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen. Daher kann eine Hämodialyse nützlich sein, um das angesammelte Medikament von Patienten zu entfernen, bei denen der Verdacht auf eine Metforminüberdosierung besteht.
ÜBERDOSE
Glipizid
Eine Überdosierung von Sulfonylharnstoffen, einschließlich Glipizid, kann zu Hypoglykämie führen. Leichte hypoglykämische Symptome ohne Bewusstseinsverlust oder neurologische Befunde sollten aggressiv mit oraler Glukose und Anpassungen der Dosierung und / oder der Mahlzeitenmuster behandelt werden. Die genaue Überwachung sollte fortgesetzt werden, bis dem Arzt versichert ist, dass der Patient außer Gefahr ist.
Schwere hypoglykämische Reaktionen mit Koma, Anfall oder anderen neurologischen Beeinträchtigungen treten selten auf, stellen jedoch medizinische Notfälle dar, die einen sofortigen Krankenhausaufenthalt erfordern. Wenn ein hypoglykämisches Koma diagnostiziert oder vermutet wird, sollte dem Patienten eine schnelle intravenöse Injektion einer konzentrierten (50%) Glucoselösung verabreicht werden. Darauf sollte eine kontinuierliche Infusion eines verdünnteren folgen (10%) Glucoselösung mit einer Geschwindigkeit, die den Blutzucker auf einem Niveau über 100 mg / dl hält. Die Patienten sollten mindestens 24 bis 48 Stunden lang engmaschig überwacht werden, da Hypoglykämie nach offensichtlicher klinischer Erholung erneut auftreten kann. Die Clearance von Glipizid aus Plasma würde bei Personen mit Lebererkrankungen verlängert. Aufgrund der ausgedehnten Proteinbindung von Glipizid ist es unwahrscheinlich, dass die Dialyse von Nutzen ist.
Metforminhydrochlorid
Eine Überdosierung von Metforminhydrochlorid ist aufgetreten, einschließlich der Aufnahme von Mengen> 50 g. In ungefähr 10% der Fälle wurde über Hypoglykämie berichtet, es wurde jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metforminhydrochlorid festgestellt. In ungefähr 32% der Fälle von Metformin-Überdosierung wurde über Laktatazidose berichtet (siehe WARNHINWEISE). Metformin ist dialyzierbar mit einem Abstand von bis zu 170 ml / min unter guten hämodynamischen Bedingungen. Daher kann eine Hämodialyse nützlich sein, um das angesammelte Medikament von Patienten zu entfernen, bei denen der Verdacht auf eine Metforminüberdosierung besteht.
KONTRAINDIKATIONEN
Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) ist bei Patienten mit: kontraindiziert
- Nierenerkrankungen oder Nierenfunktionsstörungen (z. B. empfohlen durch Serumkreatininspiegel ≥ 1,5 mg / dl [Männer], ≥ 1,4 mg / dl [Frauen] oder abnorme Kreatinin-Clearance), die auch auf Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Zusammenbruch (Schock) zurückzuführen sind ), akuter Myokardinfarkt und Septikämie (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN).
- Bekannte Überempfindlichkeit gegen Glipizid oder Metforminhydrochlorid.
- Akute oder chronische metabolische Azidose, einschließlich diabetischer Ketoazidose, mit oder ohne Koma. Diabetische Ketoazidose sollte mit Insulin behandelt werden.
Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) sollte bei Patienten, die sich radiologischen Studien mit intravaskulärer Verabreichung von jodierten Kontrastmaterialien unterziehen, vorübergehend abgesetzt werden, da die Verwendung solcher Produkte zu einer akuten Veränderung der Nierenfunktion führen kann. (Siehe auch VORSICHTSMASSNAHMEN.)
Klinische PharmakologieKLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Dibimet Plus kombiniert Glipizid und Metforminhydrochlorid, 2 Antihyperglykämika mit komplementären Wirkmechanismen, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu verbessern.
Glipizid scheint den Blutzucker akut zu senken, indem es die Freisetzung von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse stimuliert, ein Effekt, der von funktionierenden Beta-Zellen in den Pankreasinseln abhängt. Extrapankreatische Wirkungen können eine Rolle im Wirkungsmechanismus von oralen Sulfonylharnstoff-Hypoglykämika spielen. Der Mechanismus, durch den Glipizid den Blutzucker während der Langzeitverabreichung senkt, ist nicht eindeutig festgelegt. Beim Menschen ist die Stimulation der Insulinsekretion durch Glipizid als Reaktion auf eine Mahlzeit zweifellos von großer Bedeutung. Die Fasteninsulinspiegel sind selbst bei Langzeitverabreichung von Glipizid nicht erhöht, aber die postprandiale Insulinreaktion wird nach mindestens 6-monatiger Behandlung weiter verstärkt.
Metforminhydrochlorid ist ein antihyperglykämisches Mittel, das die Glukosetoleranz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verbessert und sowohl die basale als auch die postprandiale Plasmaglukose senkt. Metforminhydrochlorid verringert die Glukoseproduktion in der Leber, verringert die Darmaufnahme von Glukose und verbessert die Insulinsensitivität durch Erhöhung der peripheren Glukoseaufnahme und -nutzung.
Pharmakokinetik
Absorption und Bioverfügbarkeit
Dibimet Plus (Glipizid und Metformin)
In einer Einzeldosisstudie an gesunden Probanden waren die Glipizid- und Metforminkomponenten von Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 5 mg / 500 mg bioäquivalent zu den gleichzeitig verabreichten GLUCOTROL® und GLUCOPHAGE®. Nach der Verabreichung eines einzelnen Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 5 mg / 500 mg Tablette bei gesunden Probanden mit entweder einer 20% igen Glucoselösung oder einer 20% igen Glucoselösung mit Lebensmitteln, Es gab einen geringen Effekt von Lebensmitteln auf die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und keine Auswirkung von Lebensmitteln auf die Fläche unter der Kurve (AUC) der Glipizidkomponente. Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) für die Glipizidkomponente wurde mit der Nahrung um 1 Stunde im Vergleich zur gleichen Tablettenstärke verzögert, der Fasten mit einer 20% igen Glucoselösung verabreicht wurde. Cmax für die Metformin-Komponente wurde durch Lebensmittel um ca. 14% reduziert, während die AUC nicht beeinflusst wurde. Tmax für die Metformin-Komponente wurde 1 Stunde nach dem Essen verzögert.
Glipizid
Die gastrointestinale Absorption von Glipizid ist gleichmäßig, schnell und im Wesentlichen vollständig. Spitzenplasmakonzentrationen treten 1 bis 3 Stunden nach einer oralen Einzeldosis auf. Glipizid reichert sich bei wiederholter oraler Verabreichung nicht im Plasma an. Die vollständige Absorption und Disposition einer oralen Dosis wurde von der Nahrung bei normalen Probanden nicht beeinflusst, die Absorption verzögerte sich jedoch um etwa 40 Minuten.
Metforminhydrochlorid
Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg Metforminhydrochlorid-Tablette unter Fastenbedingungen beträgt ungefähr 50% bis 60%. Studien mit oralen Einzeldosen von Metformin-Tabletten von 500 mg und 1500 mg sowie 850 mg bis 2550 mg zeigen, dass bei steigenden Dosen eine mangelnde Dosisproportionalität vorliegt, was eher auf eine verringerte Absorption als auf eine Veränderung der Elimination zurückzuführen ist. Lebensmittel verringern das Ausmaß und verzögern die Aufnahme von Metformin geringfügig, wie durch eine um ungefähr 40% niedrigere Spitzenkonzentration und eine um 25% niedrigere AUC im Plasma und eine 35-minütige Verlängerung der Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration nach Verabreichung einer einzelnen 850-mg-Tablette Metformin mit Lebensmitteln gezeigt, im Vergleich zu der gleichen Tablettenstärke, die Fasten verabreicht hat. Die klinische Relevanz dieser Abnahmen ist unbekannt.
Verteilung
Glipizid
Die Proteinbindung wurde im Serum von Freiwilligen untersucht, die entweder orales oder intravenöses Glipizid erhielten und 1 Stunde nach beiden Verabreichungswegen 98% bis 99% betrugen. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Glipizid nach intravenöser Verabreichung betrug 11 Liter, was auf eine Lokalisierung im extrazellulären Flüssigkeitsraum hinweist. Bei Mäusen waren weder Glipizid noch Metaboliten autoradiographisch im Gehirn oder Rückenmark von Männern oder Frauen noch in den Feten schwangerer Frauen nachweisbar. In einer anderen Studie wurden jedoch sehr geringe Mengen an Radioaktivität in den Feten von Ratten nachgewiesen, denen ein gekennzeichnetes Medikament verabreicht wurde.
Metforminhydrochlorid
Das scheinbare Verteilungsvolumen (V / F) von Metformin nach oralen Einzeldosen von 850 mg betrug durchschnittlich 654 ± 358 l. Metformin ist fahrlässig an Plasmaproteine gebunden. Metformin-Partitionen in Erythrozyten, höchstwahrscheinlich als Funktion der Zeit. Bei üblichen klinischen Dosen und Dosierungsplänen für Metformin werden stationäre Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und liegen im Allgemeinen bei <1 μg / ml. Während kontrollierter klinischer Studien überstiegen die maximalen Metformin-Plasmaspiegel selbst bei maximalen Dosen 5 μg / ml nicht.
Stoffwechsel und Beseitigung
Glipizid
Der Metabolismus von Glipizid ist umfangreich und tritt hauptsächlich in der Leber auf. Die primären Metaboliten sind inaktive Hydroxylierungsprodukte und polare Konjugate und werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Im Urin befindet sich weniger als 10% unverändertes Glipizid. Die Halbwertszeit der Elimination liegt bei normalen Probanden zwischen 2 und 4 Stunden, unabhängig davon, ob sie intravenös oder oral verabreicht werden. Die Stoffwechsel- und Ausscheidungsmuster ähneln den beiden Verabreichungswegen, was darauf hinweist, dass der First-Pass-Metabolismus nicht signifikant ist.
Metforminhydrochlorid
Intravenöse Einzeldosisstudien an normalen Probanden zeigen, dass Metformin unverändert im Urin ausgeschieden wird und weder einem Leberstoffwechsel (beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert) noch einer Gallenausscheidung unterliegt. Nierenclearance (siehe Tabelle 1) ist ungefähr 3,5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hinweist, dass die tubuläre Sekretion der Hauptweg der Metformin-Elimination ist. Nach oraler Verabreichung werden ungefähr 90% des absorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über den Nierenweg eliminiert, mit einer Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr 6,2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit ungefähr 17,6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungsabteil sein kann.
Spezielle Populationen
Patienten mit Typ-2-Diabetes
Bei normaler Nierenfunktion gibt es keine Unterschiede zwischen der Pharmakokinetik von Metformin in Einzel- oder Mehrfachdosis zwischen Patienten mit Typ-2-Diabetes und normalen Probanden (siehe Tabelle 1), noch gibt es eine Akkumulation von Metformin in einer der Gruppen bei üblichen klinischen Dosen.
Leberinsuffizienz
Der Metabolismus und die Ausscheidung von Glipizid können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verlangsamt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN). Bei Patienten mit Leberinsuffizienz für Metformin wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Niereninsuffizienz
Der Metabolismus und die Ausscheidung von Glipizid können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verlangsamt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).
Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion (basierend auf der Kreatinin-Clearance) ist die Plasma- und Bluthalbwertszeit von Metformin verlängert und die renale Clearance proportional zur Abnahme der Kreatinin-Clearance verringert (siehe Tabelle 1;; siehe auch WARNHINWEISE).
Geriatrie
Es gibt keine Informationen zur Pharmakokinetik von Glipizid bei älteren Patienten.
Begrenzte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien mit Metformin bei gesunden älteren Probanden legen nahe, dass die Gesamtplasma-Clearance verringert, die Halbwertszeit verlängert und Cmax im Vergleich zu gesunden jungen Probanden erhöht ist. Aus diesen Daten geht hervor, dass die Veränderung der Metformin-Pharmakokinetik mit dem Altern hauptsächlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen ist (siehe Tabelle 1). Die Behandlung mit Metformin sollte bei Patienten ab 80 Jahren nicht eingeleitet werden, es sei denn, die Messung der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die Nierenfunktion nicht verringert ist.
Tabelle 1: Wählen Sie mittlere (± SD) pharmakokinetische Metformin-Parameter nach einmaliger oder mehrfacher oraler Dosierung von Metformin
Betreffgruppen: Metformin-Dosisa (Anzahl der Probanden) | Cmaxb (μg / ml) | Tmaxc ( Std.) | Nierenfreigabe (ml / min) |
Gesunde, nichtdiabetische Erwachsene: | |||
500 mg SDd (24) | 1,03 (± 0,33) | 2,75 (± 0,81) | 600 (± 132) |
850 mg SD (74)e | 1,60 (± 0,38) | 2,64 (± 0,82) | 552 (± 139) |
850 mg t.i.d. für 19 Dosenf (9) | 2,01 (± 0,42) | 1,79 (± 0,94) | 642 (± 173) |
Erwachsene mit Typ-2-Diabetes: | |||
850 mg SD (23) | 1,48 (± 0,5) | 3,32 (± 1,08) | 491 (± 138) |
850 mg t.i.d. für 19 Dosenf (9) | 1,90 (± 0,62) | 2,01 (± 1,22) | 550 (± 160) |
Elderlyg, gesunde nichtdiabetische Erwachsene: | |||
850 mg SD (12) | 2,45 (± 0,70) | 2,71 (± 1,05) | 412 (± 98) |
Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: 850 mg SD | |||
Mild (CLcrh 61-90 ml / min) (5) | 1,86 (± 0,52) | 3,20 (± 0,45) | 384 (± 122) |
Mäßig (CLcr 31-60 ml / min) (4) | 4,12 (± 1,83) | 3,75 (± 0,50) | 108 (± 57) |
Schwer (CLcr 10-30 ml / min) (6) | 3,93 (± 0,92) | 4,01 (± 1,10) | 130 (± 90) |
a Alle Dosen mit Ausnahme der ersten 18 Dosen der Mehrfachdosisstudien erhielten Fasten b Spitzenplasmakonzentration c Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration d SD = Einzeldosis e Kombinierte Ergebnisse (durchschnittliche Mittel) von 5 Studien: Durchschnittsalter 32 Jahre (Bereich 23-59 Jahre) f Kinetische Studie nach Dosis 19 mit Fasten g Ältere Probanden, Durchschnittsalter 71 Jahre (Bereich 65-81 Jahre) h CLcr= Kreatinin-Clearance normalisiert auf eine Körperoberfläche von 1,73 m² |
Pädiatrie
Für Glipizid liegen keine Daten aus pharmakokinetischen Studien bei pädiatrischen Probanden vor.
Nach Verabreichung einer einzelnen oralen GLUCOPHAGE 500 mg-Tablette mit Nahrung unterschieden sich geometrisches mittleres Metformin Cmax und AUC <5% zwischen pädiatrischen Typ-2-Diabetikern (12-16 Jahre) und geschlechts- und gewichtsangepassten gesunden Erwachsenen (20-). 45 Jahre alt), alle mit normaler Nierenfunktion.
Geschlecht
Es gibt keine Informationen über die Wirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Glipizid.
Die pharmakokinetischen Parameter von Metformin unterschieden sich bei Patienten mit oder ohne Typ-2-Diabetes nicht signifikant, wenn sie nach Geschlecht analysiert wurden (Männer = 19, Frauen = 16). In kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die antihyperglykämische Wirkung von Metformin bei Männern und Frauen vergleichbar.
Rennen
Über Rassenunterschiede in der Pharmakokinetik von Glipizid liegen keine Informationen vor.
Es wurden keine Studien zu pharmakokinetischen Metformin-Parametern nach Rasse durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien zu Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die antihyperglykämische Wirkung bei Weißen (n = 249), Schwarzen (n = 51) und Hispanics (n = 24) vergleichbar.
Klinische Studien
Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle bei Diät und Bewegung allein
In einer 24-wöchigen, doppelblind, aktiv kontrolliert, multizentrische internationale klinische Studie, Patienten mit Typ-2-Diabetes, deren Hyperglykämie mit Diät und Bewegung allein nicht ausreichend kontrolliert wurde (Hämoglobin A1c [HbA1c] > 7,5% und ≤ 12%, und Nüchternplasmaglukose [FPG] <300 mg / dl) wurden randomisiert, um eine anfängliche Therapie mit Glipizid 5 mg zu erhalten, Metformin 500 mg, Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 250 mg, oder Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 500 mg. Nach 2 Wochen wurde die Dosis schrittweise (bis zum 12-wöchigen Besuch) auf maximal 4 Tabletten täglich in geteilten Dosen erhöht, um eine mittlere tägliche Glukose (MDG) von ≤ 130 mg / dl zu erreichen. Die Versuchsdaten nach 24 Wochen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2: Aktivkontrollierte Studie mit Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle über Ernährung und Bewegung allein: Zusammenfassung der Versuchsdaten nach 24 Wochen
Glipizid 5 mg Tabletten | Metformin 500 mg Tabletten | Dibimet Plus 2,5 mg / 250 mg Tabletten | Dibimet Plus 2,5 mg / 500 mg Tabletten | |
Mittlere Enddosis | 16,7 mg | 1749 mg | 7,9 mg / 791 mg | 7,4 mg / 1477 mg |
Hämoglobin A1c (%) | N = 168 | N = 171 | N = 166 | N = 163 |
Grundlinienmittelwert | 9.17 | 9.15 | 9.06 | 9.10 |
Letzter Mittelwert | 7.36 | 7,67 | 6,93 | 6,95 |
Angepasste mittlere Veränderung von der Grundlinie | -1,77 | -1,46 | -2.15 | -2.14 |
Unterschied zu Glipizid | -0,38a | -0,37a | ||
Unterschied zu Metformin | -0,70a | -0,69a | ||
% Patienten mit endgültigem HbA1c <7% | 43,5% | 35,1% | 59,6% | 57,1% |
Fasten von Plasma-Glucose (mg / dl) | N = 169 | N = 176 | N = 170 | N = 169 |
Grundlinienmittelwert | 210.7 | 207.4 | 206.8 | 203.1 |
Letzter Mittelwert | 162.1 | 163,8 | 152.1 | 148,7 |
Angepasste mittlere Veränderung von der Grundlinie | -46,2 | -42,9 | -54,2 | -56,5 |
Unterschied zu Glipizid | -8,0 | -10.4 | ||
Unterschied zu Metformin | -11.3 | -13,6 | ||
a p <0,001 |
Nach 24 Wochen führte die Behandlung mit Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 250 mg und 2,5 mg / 500 mg zu einer signifikant stärkeren Reduktion von HbA1c im Vergleich zur Glipizid- und Metformin-Therapie. Auch die Dibimet Plus-Therapie (Glipizid und Metformin) mit 2,5 mg / 250 mg führte zu einer signifikanten Verringerung der FPG- gegenüber der Metformin-Therapie.
Erhöhungen über den Nüchternglukose- und Insulinspiegeln wurden zu Studienbeginn und bei den letzten Studienbesuchen durch Messung von Plasmagukose und Insulin für 3 Stunden nach einer Standardmahlzeit mit gemischter Flüssigkeit bestimmt. Durch die Behandlung mit Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) wurde die 3-stündige postprandiale Glucose-AUC im Vergleich zum Ausgangswert signifikant stärker gesenkt als bei den Glipizid- und Metformin-Therapien. Im Vergleich zum Ausgangswert verbesserte Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) die postprandiale Insulinreaktion, beeinflusste jedoch den Nüchterninsulinspiegel nicht signifikant.
Es gab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei den Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für alle Lipidparameter zwischen der Dibimet Plus-Therapie (Glipizid und Metformin) und entweder der Metformintherapie oder der Glipizidtherapie. Die angepassten mittleren Veränderungen des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert waren: Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 250 mg, -0,4 kg; Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 2,5 mg / 500 mg, -0,5 kg; Glipizid, -0,2 kg; und Metformin, -1,9 kg. Der Gewichtsverlust war bei Metformin größer als bei Dibimet Plus (Glipizid und Metformin).
Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle der Sulfonylharnstoff-Monotherapie
In einer 18-wöchigen, doppelblind, aktiv kontrollierte klinische Studie in den USA, Insgesamt 247 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden nicht ausreichend kontrolliert (HbA1c ≥ 7,5% und ≤ 12%, und FPG <300 mg / dl) während der Behandlung mit mindestens der Hälfte der maximal markierten Dosis eines Sulfonylharnstoffs (zB, Glyburid 10 mg, Glipizid 20 mg) wurden randomisiert, um Glipizid zu erhalten (feste Dosis, 30 mg) Metformin (500 mg) oder Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 5 mg / 500 mg. Die Dosen von Metformin und Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) wurden (bis zum 8-wöchigen Besuch) auf maximal 4 Tabletten täglich titriert, um MDG ≤ 130 mg / dl zu erreichen. Die Versuchsdaten nach 18 Wochen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle von Sulfonylharnstoff allein: Zusammenfassung der Versuchsdaten nach 18 Wochen
Glipizid 5 mg Tabletten | Metformin 500 mg Tabletten | Dibimet Plus 5 mg / 500 mg Tabletten | |
Mittlere Enddosis | 30,0 mg | 1927 mg | 17,5 mg / 1747 mg |
Hämoglobin A1c (%) | N = 79 | N = 71 | N = 80 |
Grundlinienmittelwert | 8,87 | 8.61 | 8,66 |
Endgültiger angepasster Mittelwert | 8,45 | 8.36 | 7.39 |
Unterschied zu Glipizid | -1,06a | ||
Unterschied zu Metformin | -0,98a | ||
% Patienten mit endgültigem HbA1c <7% | 8,9% | 9,9% | 36,3% |
Fasten von Plasma-Glucose (mg / dl) | N = 82 | N = 75 | N = 81 |
Grundlinienmittelwert | 203.6 | 191.3 | 194.3 |
Angepasste mittlere Veränderung von der Grundlinie | 7.0 | 6.7 | -30,4 |
Unterschied zu Glipizid | -37,4 | ||
Unterschied zu Metformin | -37,2 | ||
a p <0,001 |
Nach 18 Wochen führte die Behandlung mit Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) in Dosen von bis zu 20 mg / 2000 mg pro Tag zu einer signifikant niedrigeren mittleren endgültigen HbA1c und einer signifikant stärkeren mittleren Verringerung der FPG im Vergleich zur Glipizid- und Metformin-Therapie. Durch die Behandlung mit Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) wurde die 3-stündige postprandiale Glucose-AUC im Vergleich zum Ausgangswert signifikant stärker gesenkt als bei den Glipizid- und Metformin-Therapien. Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) hatte keinen signifikanten Einfluss auf den Nüchterninsulinspiegel.
Es gab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei den Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert für alle Lipidparameter zwischen der Dibimet Plus-Therapie (Glipizid und Metformin) und entweder der Metformintherapie oder der Glipizidtherapie. Die angepassten mittleren Veränderungen des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert waren: Dibimet Plus (Glipizid und Metformin) 5 mg / 500 mg, -0,3 kg; Glipizid, -0,4 kg; und Metformin, -2,7 kg. Der Gewichtsverlust war bei Metformin größer als bei Dibimet Plus (Glipizid und Metformin).