Combizep

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Amlodipin, Benazepril

Hypertonie

Amlodipinbesylat-und Benazeprilhydrochlorid-Kapseln sind zur Behandlung von Bluthochdruck bei Patienten indiziert, die unter Monotherapie mit beiden Mitteln nicht ausreichend kontrolliert werden.

Amlodipin ist eine wirksame Behandlung von Bluthochdruck in einmal täglichen Dosen von 2,5 mg bis 10 mg, während Benazepril in Dosen von 10 mg bis 80 mg wirksam ist. In klinischen Studien zur Amlodipin / Benazepril-Kombinationstherapie mit Amlodipin-Dosen von 2, 5 mg bis 10 mg und Benazepril-Dosen von 10 mg bis 40 mg erhöhten sich die blutdrucksenkenden Wirkungen mit zunehmender Amlodipin-Dosis in allen Patientengruppen und die Wirkungen nahmen mit zunehmender Benazepril-Dosis in Nicht-Medikamentengruppen zu.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipinbesylat-und Benazeprilhydrochlorid-Kapseln wird weitgehend innerhalb von 2 Wochen erreicht.

Es ist normalerweise angebracht, die Therapie mit Amlodipinbesylat-und Benazeprilhydrochloridkapseln erst zu beginnen, nachdem ein Patient entweder (a) die gewünschte blutdrucksenkende Wirkung mit der einen oder anderen Monotherapie nicht erreicht hat oder (b) die Unfähigkeit gezeigt hat, eine adäquate blutdrucksenkende Wirkung mit der Amlodipintherapie zu erzielen, ohne ein Ödem zu entwickeln.

Nierenfunktionsstörung

Therapieschemata mit Amlodipinbesylat-und Benazeprilhydrochlorid-Kapseln müssen die Nierenfunktion nicht berücksichtigen, solange die Kreatinin-Clearance des Patienten >30 ml/min/1, 73 m beträgt² (Serumkreatinin etwa ≤3 mg/dl oder 265 µmol/l). Amlodipinbesylat-und Benazeprilhydrochlorid-Kapseln werden bei Patienten mit schwererer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörungen und ältere Patienten

Die empfohlene Anfangsdosis von Amlodipin als Monotherapie oder als Bestandteil der Kombinationstherapie beträgt 2, 5 mg.

Zusatztherapie

Ein Patient, dessen Blutdruck mit Amlodipin (oder einem anderen Dihydropyridin) allein oder mit Benazepril (oder einem anderen ACE-Hemmer) allein nicht ausreichend kontrolliert wird, kann auf eine Kombinationstherapie mit Amlodipinbesylat-und Benazeprilhydrochlorid-Kapseln umgestellt werden.

Bei Patienten, deren Blutdruck mit Amlodipin ausreichend kontrolliert wird, bei denen jedoch ein inakzeptables Ödem auftritt, kann eine Kombinationstherapie eine ähnliche (oder bessere) Blutdruckkontrolle mit weniger Ödemen erreichen.

Ersatztherapie

Amlodipinbesylat-und Benazeprilhydrochlorid-Kapseln können die titrierten Komponenten ersetzen.

Keine Angaben gemacht

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der "VORKEHRUNG" Abschnitt

VORKEHRUNG

Anaphylaktoide und Möglicherweise verwandte Reaktionen

Vermutlich können Patienten, die ACE-Hemmer (einschließlich Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid) erhalten, einer Vielzahl von Nebenwirkungen ausgesetzt sein, von denen einige schwerwiegend sind, da Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren den Metabolismus von Eicosanoiden und Polypeptiden, einschließlich endogenem Bradykinin, beeinflussen. Diese Reaktionen treten normalerweise nach einer der ersten Dosen des ACE-Hemmers auf, treten jedoch manchmal erst nach Monaten der Therapie auf. Schwarze Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, haben im Vergleich zu Nicht-Schwarzen eine höhere Inzidenz von Angioödemen.

Kopf - Hals-Angioödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde über Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Glottis und des Kehlkopfes berichtet. In U.R. klinische Studien, Symptome im Einklang mit Angioödem wurden bei keinem der Probanden beobachtet, die Placebo erhielten, und bei etwa 0.5% der Probanden, die Benazepril erhielten. Angioödem im Zusammenhang mit Larynxödem kann tödlich sein. Wenn Kehlkopfstridor oder Angioödem des Gesichts, der Zunge oder der Glottis auftritt, brechen Sie die Behandlung mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid ab und behandeln Sie sofort. Wenn die Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfes wahrscheinlich eine Obstruktion der Atemwege verursacht, eine geeignete Therapie, e.g., subkutane Adrenalininjektion verabreichen 1: 1000 (0.3-0.5 mL), unverzüglich

Darm-Angioödem

Intestinales Angioödem wurde bei Patienten berichtet, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden. Diese Patienten zeigten Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen), in einigen Fällen gab es keine Vorgeschichte von Gesichts-Angioödem und C-1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch Verfahren einschließlich CT-Scan oder Ultraschall im Bauchraum oder bei der Operation diagnostiziert, und die Symptome lösten sich nach Absetzen des ACE-Hemmers. Intestinales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von Patienten mit ACE-Hemmern mit Bauchschmerzen einbezogen werden.

Anaphylaktoide Reaktionen Während Der Desensibilisierung

Zwei Patienten, die sich einer Desensibilisierungsbehandlung mit Hymenoptera-Gift unterziehen, während sie ACE-Hemmer erhielten, erlitten lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Bei den gleichen Patienten wurden diese Reaktionen vermieden, wenn ACE-Hemmer vorübergehend zurückgehalten wurden, aber sie tauchten bei unbeabsichtigter Rechallenge wieder auf.

Anaphylaktoide Reaktionen während der Membranexposition

Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Hochflußmembranen dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Anaphylaktoide Reaktionen wurden auch bei Patienten berichtet, die sich einer Low-Density-Lipoprotein-Apherese mit Dextran-Sulfat-Absorption unterziehen.

Erhöhte Angina Und / Oder Myokardinfarkt

In seltenen Fällen haben Patienten, insbesondere Patienten mit schwerer obstruktiver koronarer Herzkrankheit, eine erhöhte Häufigkeit, Dauer oder Schwere von Angina pectoris oder akutem Myokardinfarkt zu Beginn der Calciumkanalblocker-Therapie oder zum Zeitpunkt der Dosiserhöhung entwickelt. Der Mechanismus dieses Effekts wurde nicht aufgeklärt.

Hypotonie

Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid können eine symptomatische Hypotonie verursachen. Symptomatische Hypotonie tritt am wahrscheinlichsten bei Patienten auf, bei denen Volumen oder Salz infolge längerer Diuretikatherapie, Salzeinschränkung, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen erschöpft sind.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierter Niereninsuffizienz kann die ACE-Hemmer-Therapie eine übermäßige Hypotonie verursachen, die mit Oligurie, Azotämie und (selten) mit akutem Nierenversagen und Tod einhergehen kann. Bei solchen Patienten beginnen Sie die Amlodipinbesylat-und Benazeprilhydrochlorid-Therapie unter strenger ärztlicher Aufsicht, folgen Sie in den ersten 2 Behandlungswochen und wann immer die Dosis der Benazepril-Komponente erhöht oder ein Diuretikum zugesetzt oder seine Dosis erhöht wird.

Symptomatische Hypotonie ist auch bei Patienten mit schwerer Aortenstenose möglich.

Wenn Hypotonie auftritt, legen Sie den Patienten in Rückenlage und behandeln Sie ihn gegebenenfalls mit intravenöser Infusion von physiologischer Kochsalzlösung. Die Behandlung mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid kann normalerweise nach Wiederherstellung von Blutdruck und Volumen fortgesetzt werden.

Fetale/Neonatale Morbidität Und Mortalität

Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid können bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Medikamente, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, können fetale und neonatale Morbidität und Mortalität verursachen, wenn sie in der Schwangerschaft angewendet werden. In mehreren Dutzend veröffentlichten Fällen war die Anwendung von ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters mit fetalen und neugeborenen Verletzungen verbunden, einschließlich Hypotonie, neonataler Schädelhypoplasie, Anurie, reversiblem oder irreversiblem Nierenversagen und Tod.

Leberversagen

In seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter Lebernekrose und manchmal zum Tod fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms wird nicht verstanden. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, die Gelbsucht oder deutliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und eine angemessene medizinische Nachsorge erhalten.

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund von Zirrhose sind die Benazeprilat-Spiegel im Wesentlichen unverändert.

Da Amlodipin jedoch weitgehend von der Leber und der Plasma-Eliminationshalbwertszeit (t) metabolisiert wird_1/2) beträgt 56 Stunden bei Patienten mit Leberfunktion, titrieren Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid langsam bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid sollten nicht bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Clearance Kreatinin < 30 ml/min) angewendet werden), (DOSIERUNG UND VERWERTUNG)

Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Reninangiotensin - Aldosteron-Systems abhängen kann, kann die Behandlung mit Benazepril mit Oligurie oder progressiver Azotämie und (selten) mit akutem Nierenversagen und/oder Tod einhergehen.

In einer kleinen Studie an hypertensiven Patienten mit einseitiger oder bilateraler Nierenarterienstenose war die Behandlung mit Benazepril mit einem Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs und des Serumkreatinin verbunden, diese Zunahmen waren reversibel nach Absetzen der Benazepril-Therapie, gleichzeitiger Diuretika-Therapie oder beides. Wenn solche Patienten mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid behandelt werden, überwachen Sie die Nierenfunktion während der ersten Therapiewochen.

Einige mit Benazepril behandelte hypertensive Patienten ohne offensichtliche vorbestehende Nierengefäßerkrankung haben einen Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs und des Serumkreatinin entwickelt, der normalerweise geringfügig und vorübergehend ist, insbesondere wenn Benazepril gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dosierungsreduktion von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid kann erforderlich sein.

Die Nierenfunktion sollte bei Patienten, die Benazepril erhalten, regelmäßig überwacht werden.

Hyperkaliämie

In U.R. placebokontrollierte Studien mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid, Hyperkaliämie (Serumkalium mindestens 0.5 mEq / L größer als die obere grenze von normal) nicht vorhanden bei baseline aufgetreten in etwa 1.5% der hypertensiven Patienten, die Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid erhalten. Erhöhungen des Serumkaliums waren im Allgemeinen reversibel. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung kaliumsparender Diuretika, Kaliumpräparate und / oder kaliumhaltiger Salzersatzstoffe. Serumkalium sollte bei Patienten, die Benazepril erhalten, regelmäßig überwacht werden

Husten

Vermutlich aufgrund der Hemmung des Abbaus von endogenem Bradykinin wurde bei allen ACE-Hemmern über anhaltenden nichtproduktiven Husten berichtet, der sich im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie auflöst. Betrachten Sie ACE-Hemmer-induzierten Husten bei der Differentialdiagnose von Husten.

Chirurgie/Anästhesie

Bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen oder während der Anästhesie mit Mitteln, die Hypotonie erzeugen, blockiert Benazepril die Angiotensin-II-Bildung, die sonst als Folge der kompensatorischen Reninfreisetzung auftreten könnte. Hypotonie, die als Folge dieses Mechanismus auftritt, kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Informationen zur Patientenberatung

Schwangerschaft

Sagen Sie weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter, dass die Verwendung von Medikamenten wie Benazepril, die auf das Renin-Angiotensin-System einwirken, ernsthafte Probleme beim Fötus und Säugling verursachen kann, einschließlich: niedriger Blutdruck, schlechte Entwicklung von Schädelknochen, Nierenversagen und Tod. Besprechen Sie andere Behandlungsmöglichkeiten mit Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen. Informieren Sie Frauen, die Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid verwenden, die schwanger werden, so schnell wie möglich über ihre Ärzte.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Karzinogenitäts - und Mutagenitätsstudien wurden mit dieser Kombination nicht durchgeführt. Diese Studien wurden jedoch mit Amlodipin und Benazepril allein durchgeführt (siehe unten). Es traten keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität auf, wenn die Kombination Benazepril:Amlodipin Ratten beiderlei Geschlechts in Dosen von bis zu 15:7,5 mg (Benazepril:Amlodipin)/kg/Tag vor der Paarung und während der gesamten Schwangerschaft oral verabreicht wurde.

Benazepril

Bei der Verabreichung von Benazepril an Ratten und Mäuse über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren in Dosen von bis zu 150 mg/kg/Tag wurden keine Hinweise auf eine Karzinogenität gefunden. Im Vergleich auf der Grundlage der Körperoberfläche beträgt diese Dosis das 18-und 9-fache (Ratten bzw. Mäuse) der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (Berechnungen gehen von einem Patientengewicht von 60 kg aus). Keine mutagene Aktivität wurde im Ames-Test bei Bakterien nachgewiesen, in einem in-vitro - - test auf Vorwärtsmutationen in kultivierten Säugetierzellen oder in einem Nucleus-Anomalietest. Bei Dosen von 50 mg/kg/Tag bis 500 mg/kg/Tag (6-60-fache der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis auf Körperoberflächenbasis) hatte Benazepril keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung männlicher und weiblicher Ratten.

Amlodipin

Ratten und Mäuse, die bis zu zwei Jahre lang mit Amlodipinmaleat in der Nahrung behandelt wurden, in Konzentrationen, die für eine tägliche Dosierung von 0 berechnet wurden.5 mg, 1.25 mg und 2.5 mg Amlodipin/kg / Tag, zeigten keine Hinweise auf eine krebserregende Wirkung des Arzneimittels. Für die Maus war die höchste Dosis auf Körperoberflächenbasis ähnlich der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis [MRHD] von 10 mg Amlodipin / Tag. Für die Ratte, die höchste Dosis war, auf einer Körperoberfläche Basis, etwa zweieinhalb mal die MRHD. (Berechnungen basierend auf einem 60 kg Patienten.) Mutagenitätsstudien, die mit Amlodipinmaleat durchgeführt wurden, zeigten keine medikamentösen Wirkungen auf Gen-oder Chromosomenebene. Es gab keinen Einfluss auf die Fertilität von Ratten, die oral mit Amlodipinmaleat behandelt wurden (Männer 64 Tage lang und Frauen 14 Tage vor der Paarung), in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin / kg / Tag (etwa das 10-fache der MRHD von 10 mg / Tag auf Körperoberflächenbasis)

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie D

Die Anwendung von ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters war mit einer Verletzung des Fötus und des Neugeborenen verbunden, einschließlich Hypotonie, Hypoplasie des neugeborenen Schädels, Anurie, reversiblem oder irreversiblem Nierenversagen und Tod. Es wurde auch über Oligohydramnios berichtet, vermutlich aufgrund einer verminderten fetalen Nierenfunktion, Oligohydramnios In dieser Einstellung wurde mit Kontrakturen der fetalen Extremitäten, kraniofazialer Deformation und hypoplastischer Lungenentwicklung in Verbindung gebracht. Es wurde auch über Frühgeburtlichkeit, intrauterine Wachstumsverzögerung und Patentductus arteriosus berichtet, obwohl nicht klar ist, ob diese Vorkommen auf die ACE-Hemmer-Exposition zurückzuführen sind

Darüber hinaus wurde die Verwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters mit einem potenziell erhöhten Risiko für Geburtsfehler in Verbindung gebracht. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten ACE-Hemmer (einschließlich Benazepril) nicht angewendet werden.

Machen Sie Frauen im gebärfähigen Alter auf das potenzielle Risiko aufmerksam und geben Sie Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid nur nach sorgfältiger Beratung und Berücksichtigung individueller Risiken und Vorteile.

Selten (wahrscheinlich seltener als einmal in tausend Schwangerschaften) wird keine Alternative zu ACE-Hemmern gefunden. In diesen seltenen Fällen informieren Sie die Mütter über die potenziellen Gefahren für ihre Föten und führen serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intraamniotische Umgebung zu beurteilen.

Wenn Oligohydramnion beobachtet wird, Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid absetzen, es sei denn, es gilt als lebensrettend für die Mutter. Kontraktionsstresstests (CST), ein Nichtstresstest (NST) oder ein biophysikalisches Profiling (BPP) können je nach Schwangerschaftswoche angemessen sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass Oligohydramnion erst auftreten kann, nachdem der Fötus irreversible Verletzungen erlitten hat.

Beobachten Sie Säuglinge genau mit Geschichten von in utero exposition gegenüber ACE-Hemmern bei Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie. Wenn Oligurie auftritt, direkte Aufmerksamkeit auf die Unterstützung von Blutdruck und Nierenperfusion. Eine Austauschtransfusion oder Peritonealdialyse kann erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen. Benazepril, das die Plazenta überquert, kann theoretisch mit diesen Mitteln aus dem Neugeborenen-Kreislauf entfernt werden, es gibt gelegentlich Berichte über den Nutzen dieser Manöver, aber die Erfahrung ist begrenzt.

Arbeit und Lieferung

Die Wirkung von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid auf Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.

Stillende Mütter

Minimale Mengen an unverändertem Benazepril und Benazeprilat werden in die Muttermilch stillender Frauen ausgeschieden, die mit Benazepril behandelt wurden, so dass ein neugeborenes Kind, das nur Muttermilch einnimmt, weniger als 0, 1% der mütterlichen Dosen von Benazepril und Benazeprilat erhält.

Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Pflege oder Medikament sollte abgesetzt werden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten, die Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid in klinischen US-Studien zu Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid erhielten, waren über 19% 65 oder älter, während etwa 2% 75 oder älter waren. Allgemeine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit wurden zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten nicht beobachtet. Die klinische Erfahrung hat keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Benazepril und Benazeprilat werden im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden. Da ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der Dosisauswahl Vorsicht walten gelassen werden, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen.

Amlodipin wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Bei älteren Menschen ist die Clearance von Amlodipin verringert, was zu einem Anstieg der Spitzenplasmaspiegel, der Eliminationshalbwertszeit und der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve führt. Daher kann bei älteren Patienten eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich sein.

Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die Informationen über Nebenwirkungen aus klinischen Studien liefern jedoch eine Grundlage für die Identifizierung der unerwünschten Ereignisse, die mit dem Drogenkonsum zusammenhängen, und für die Annäherung der Raten.

Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid wurden bei über 2.991 Patienten mit Hypertonie auf Sicherheit untersucht, über 500 dieser Patienten wurden mindestens 6 Monate lang und über 400 mehr als 1 Jahr lang behandelt.

In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten Studien mit Amlodipinbesylat-und Benazeprilhydrochlorid-Dosen bis zu 5/20 waren die berichteten Nebenwirkungen im Allgemeinen mild und vorübergehend und es gab keinen Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und Alter, Geschlecht,Rasse oder Dauer der Therapie. Ein Absetzen der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen war bei etwa 4% der mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid behandelten Patienten und bei 3% der mit Placebo behandelten Patienten erforderlich.

Die häufigsten Gründe für das Absetzen der Therapie mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid in diesen Studien waren Husten und Ödeme (einschließlich Angioödem).

Das mit der Anwendung von Amlodipin verbundene periphere Ödem ist dosisabhängig. Wenn Benazepril zu einem Regime von Amlodipin hinzugefügt wird, ist die Inzidenz von Ödemen wesentlich reduziert.

Die Zugabe von Benazepril zu einem Amlodipin-Regime sollte bei Afroamerikanern keine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung haben. Alle Patientengruppen profitieren jedoch von der Verringerung des Amlodipin-induzierten Ödems.

Die in Betracht gezogenen Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit dem Arzneimittel zusammenhängen, das in diesen Studien bei mehr als 1% der mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid behandelten Patienten auftrat, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Husten war das einzige unerwünschte Ereignis mit mindestens einem möglichen Zusammenhang zur Behandlung, das bei Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid (3, 3%) häufiger auftrat als bei Placebo (0, 2%).

PROZENTUALE INZIDENZ IN UNS, PLACEBOKONTROLLIERTEN STUDIEN

Die Inzidenz von ödemen, war größer bei Patienten, die mit Amlodipin-Monotherapie (5.1%) als bei Patienten, die mit Amlodipin besylate and benazepril hydrochloride (2.1%) oder placebo (2.2%).

Andere Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit dem Studienarzneimittel in Betracht gezogen wurden und in placebokontrollierten Studien mit Patienten auftraten, die mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid behandelt wurden, oder in Postmarketing-Erfahrungen, waren die folgenden:

Körper als Ganzes: Asthenie und Müdigkeit.

CNS: Schlaflosigkeit, Nervosität, Angstzustände, Zittern und verminderte Libido.

Dermatologisch: Spülung, Hitzewallungen, Hautausschlag, Hautknoten und Dermatitis.

Verstauungssystem: Trockener Mund, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Dyspepsie und Ösophagitis.

Hämatologisch: Neutropenie

Stoffwechsel und Ernährung: Hypokaliämie.

Skelett: Rückenschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen, Krämpfe und Muskelkrämpfe.

Atemwege: Pharyngitis.

Urogenitalsysteme: Sexuelle Probleme wie Impotenz und Polyurie.

Monotherapien von Benazepril und Amlodipin wurden in klinischen Studien bei über 6.000 bzw. Die beobachteten Nebenwirkungen auf die Monotherapien in diesen Studien ähnelten denen, die in Studien mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid beobachtet wurden.

Postmarketing-Erfahrung

Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

In Postmarketing-Erfahrungen mit Benazepril gab es seltene Berichte über Stevens-Johnson-Syndrom, Pankreatitis, hämolytische Anämie, Pemphigus und Thrombozytopenie. Gelbsucht und Leberenzymerhöhungen (meist im Einklang mit Cholestase), die schwer genug sind, um einen Krankenhausaufenthalt zu erfordern, wurden in Verbindung mit der Anwendung von Amlodipin berichtet. Andere potenziell wichtige Nebenwirkungen, die anderen ACE-Hemmern und Kalziumkanalblockern zugeschrieben werden, sind: eosinophile Pneumonitis (ACE-Hemmer) und Gynäkomastie (CCBs). Andere selten berichtete Ereignisse waren Brustschmerzen, ventrikuläre Extrasystole, Gicht, Neuritis, Tinnitus, Alopezie, Infektionen der oberen Atemwege, Herzklopfen und Somnolenz

Es wurden nur wenige Fälle einer Überdosierung beim Menschen mit Amlodipin berichtet. Ein Patient war nach einer Einnahme von 250 mg asymptomatisch, ein anderer, der 70 mg Amlodipin mit einer unbekannten großen Menge eines Benzodiazepins kombinierte, entwickelte einen refraktären Schock und starb.

Überdosierungen beim Menschen mit einer Kombination von Amlodipin und Benazepril wurden nicht berichtet. In verstreuten Berichten über menschliche Überdosierungen mit Benazepril und anderen ACE-Hemmern gibt es keine Berichte über den Tod.

Behandlung

Um aktuelle Informationen über die Behandlung von Überdosierungen zu erhalten, ist eine gute Ressource Ihr zertifiziertes regionales Giftkontrollzentrum. Telefonnummern von zertifizierten Giftkontrollzentren sind in der Arztpraxis Referenz (PDR) aufgeführt. Berücksichtigen Sie bei der Behandlung von Überdosierungen die Möglichkeiten von Überdosierungen mit mehreren Medikamenten, Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und ungewöhnlicher Arzneimittelkinetik bei Ihrem Patienten.

Die wahrscheinlichste Wirkung einer Überdosierung mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid ist eine Vasodilatation mit anschließender Hypotonie und Tachykardie. Eine einfache Erschöpfung des zentralen Flüssigkeitsvolumens (Trendelenburg-Positionierung, Infusion von Kristalloiden) kann eine ausreichende Therapie sein, es können jedoch Druckmittel (Noradrenalin oder hochdosiertes Dopamin) erforderlich sein. Bei abrupter Rückkehr des peripheren Gefäßtonus sind Überdosierungen anderer Dihydropyridin-Calciumkanalblocker manchmal zu Lungenödemen fortgeschritten, undPatienten müssen auf diese Komplikation überwacht werden.

Analysen von Körperflüssigkeiten auf Konzentrationen von Amlodipin, Benazepril oder deren Metaboliten sind nicht allgemein verfügbar. Es ist jedenfalls nicht bekannt, dass solche Analysen in Therapie oder Prognose von Wert sind.

Es liegen keine Daten vor, die auf physiologische Manöver hindeuten (z. B. Manöver zur Änderung des pH-Werts des Urins), die die Elimination von Amlodipin, Benazepril oder ihren Metaboliten beschleunigen könnten. Benazeprilat ist nur geringfügig dialysierbar, es wurde nicht über eine versuchte Clearance von Amlodipin durch Hämodialyse oder Hämoperfusion berichtet, aber die hohe Proteinbindung von Amlodipin macht es unwahrscheinlich, dass diese Interventionen von Wert sind.

Angiotensin II könnte vermutlich als spezifisches Antagonisten-Gegenmittel gegen Benazepril dienen, aber Angiotensin II ist außerhalb von verstreuten Forschungslabors im Wesentlichen nicht verfügbar.

Benazepril

Einzel-und Mehrfachdosen von 10 mg Benazepril oder mehr bewirken eine Hemmung der Plasma-ACE-Aktivität um mindestens 80% -90% für mindestens 24 Stunden nach der Dosierung. Bis zu 4 Stunden nach einer Dosis von 10 mg wurden die Druckreaktionen auf exogenes Angiotensin I um 60% -90% gehemmt.

Die Verabreichung von Benazepril an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie führt zu einer etwa gleich starken Senkung des Blutdrucks in Rückenlage und im Stehen ohne kompensatorische Tachykardie. Symptomatische posturale Hypotonie ist selten, obwohl sie bei Patienten auftreten kann, die Salz und/oder Volumen erschöpft sind.

Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Benazepril waren bei Patienten, die eine natriumreiche oder natriumarme Diät erhielten, nicht signifikant unterschiedlich.

Bei normalen menschlichen Freiwilligen verursachten Einzeldosen von Benazepril einen Anstieg des Nierenblutflusses, hatten jedoch keinen Einfluss auf die glomeruläre Filtrationsrate.

Amlodipin

Nach Verabreichung von therapeutischen Dosen an Patienten mit Bluthochdruck führt Amlodipin zu einer Vasodilatation, die zu einer Verringerung des Blutdrucks in Rückenlage und im Stehen führt. Diese Blutdruckabnahmen gehen nicht mit einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des Katecholaminspiegels im Plasma bei chronischer Dosierung einher. Plasmakonzentrationen korrelieren mit Wirkung bei jungen und älteren Patienten.

Wie bei anderen Kalziumkanalblockern haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und während des Trainings (oder der Stimulation) bei Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen geringen Anstieg des Herzindex ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder linksventrikulären enddiastolischen Druck oder Volumen gezeigt. In hämodynamischen Studien wurde Amlodipin nicht mit einer negativen inotropen Wirkung in Verbindung gebracht, wenn es intakten Tieren und Menschen im therapeutischen Dosisbereich verabreicht wurde, selbst wenn es zusammen mit Betablockern an Menschen verabreicht wurde.

Amlodipin verändert die sinoatriale (SA) Knotenfunktion oder die atrioventrikuläre (AV) Leitung bei intakten Tieren oder Menschen nicht. In klinischen Studien, in denen Amlodipin in Kombination mit Betablockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die elektrokardiographischen Parameter beobachtet.

Die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Benazepril und Amlodipin aus Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid unterscheiden sich nicht signifikant von der Geschwindigkeit und dem Ausmaß der Resorption von Benazepril und Amlodipin aus einzelnen Tablettenformulierungen. Die Resorption aus den einzelnen Tabletten wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrungsmitteln im Gastrointestinaltrakt beeinflusst, Lebensmittelwirkungen auf die Resorption von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid wurden nicht untersucht.

Nach oraler Verabreichung von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid werden in 0,5-2 Stunden Spitzenplasmakonzentrationen von Benazepril erreicht. Die Spaltung der Estergruppe (hauptsächlich in der Leber) wandelt Benazepril in seinen aktiven Metaboliten Benazeprilat um, der in 1,5-4 Stunden Spitzenplasmakonzentrationen erreicht. Das Ausmaß der Absorption von Benazepril beträgt mindestens 37%.

Spitzenplasmakonzentrationen von Amlodipin werden 6-12 Stunden nach Verabreichung von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid erreicht, das Ausmaß der Absorption beträgt 64% -90%.

Die scheinbaren Verteilungsmengen von Amlodipin und Benazeprilat betragen etwa 21 l/kg bzw. Ungefähr 93% des zirkulierenden Amlodipins sind an Plasmaproteine gebunden, und die gebundene Fraktion von Benazeprilat ist etwas höher. Auf der Grundlage von in-vitro - - studien, der Grad der Proteinbindung von Benazeprilat sollte jedoch vom Alter, von Leberfunktionsstörungen oder—über den therapeutischen Konzentrationsbereich—von der Konzentration unberührt bleiben.

Benazeprilat hat eine viel größere ACE-hemmende Aktivität als Benazepril, und der Metabolismus von Benazepril zu Benazeprilat ist fast vollständig. Nur Spuren einer verabreichten Dosis von Benazepril können unverändert im Urin zurückgewonnen werden, etwa 20% der Dosis werden als Benazeprilat, 8% als Benazeprilat-Glucuronid und 4% als Benazepril-Glucuronid ausgeschieden.

Amlodipin wird in der Leber weitgehend metabolisiert, wobei 10% der Mutterverbindung und 60% der Metaboliten im Urin ausgeschieden werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann eine verminderte Clearance von Amlodipin die Kurve unter der Plasmakonzentration um 40% -60% erhöhen, und eine Dosisreduktion kann erforderlich sein (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG). Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik von Amlodipin im Wesentlichen unberührt.

Die effektive Eliminationshalbwertszeit von Benazeprilat beträgt 10-11 Stunden, während die von Amlodipin etwa 2 Tage beträgt, so dass die Steady-State-Spiegel der beiden Komponenten nach etwa einer Woche einmal täglicher Dosierung erreicht werden. Die Clearance von Benazeprilat aus dem Plasma ist hauptsächlich renal, aber die biliäre Ausscheidung macht 11%- 12% der Benazepril-Elimination bei normalen Probanden aus. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min) können die Spitzenwerte von Benazeprilat und die Zeit bis zum Steady State erhöht sein (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG). Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung hingegen ist die Pharmakokinetik von Benazeprilat im Wesentlichen unberührt.

Obwohl die Pharmakokinetik von Benazepril und Benazeprilat vom Alter nicht beeinflusst wird, ist die Clearance von Amlodipin bei älteren Menschen verringert, wobei die Spitzenplasmaspiegel, die Eliminationshalbwertszeit und die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve um 35% -70% zunehmen. Dosisanpassung kann erforderlich sein.