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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 13.03.2022
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Hypertonie
Amlodipinbesylat- und Benazeprilhydrochloridkapseln sind zur Behandlung von Bluthochdruck bei Patienten indiziert, die mit keiner der beiden Wirkstoffe angemessen kontrolliert werden.
Amlodipin ist eine wirksame Behandlung von Bluthochdruck in einmal täglichen Dosen von 2,5 mg bis 10 mg, während Benazepril in Dosen von 10 mg bis 80 mg wirksam ist. In klinischen Studien zur Amlodipin / Benazepril-Kombinationstherapie unter Verwendung von Amlodipin-Dosen von 2,5 mg bis 10 mg und Benazepril-Dosen von 10 mg bis 40 mg, Die blutdrucksenkenden Wirkungen nahmen mit zunehmender Amlodipin-Dosis in allen Patientengruppen zu, und die Wirkungen nahmen mit zunehmender Benazepril-Dosis in nichtschwarzen Gruppen zu.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Amlodipinbesylat- und Benazeprilhydrochloridkapseln wird weitgehend innerhalb von 2 Wochen erreicht.
Es ist normalerweise angebracht, die Therapie mit Amlodipinbesylat- und Benazeprilhydrochloridkapseln erst zu beginnen, nachdem ein Patient entweder (a) mit der einen oder anderen Monotherapie die gewünschte blutdrucksenkende Wirkung nicht erzielt hat oder (b) keine angemessene blutdrucksenkende Wirkung gezeigt hat mit Amlodipin-Therapie ohne Ödem zu entwickeln.
Nierenfunktionsstörung
Therapien mit Amlodipinbesylat- und Benazeprilhydrochloridkapseln müssen die Nierenfunktion nicht berücksichtigen, solange die Kreatinin-Clearance des Patienten> 30 ml / min / 1,73 m beträgt2 (Serumkreatinin ungefähr ≤ 3 mg / dl oder 265 μmol / l). Amlodipinbesylat- und Benazeprilhydrochloridkapseln werden bei Patienten mit schwererer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.
Leberfunktionsstörung und ältere Patienten
Die empfohlene Anfangsdosis von Amlodipin als Monotherapie oder Bestandteil der Kombinationstherapie beträgt 2,5 mg.
Zusatztherapie
Ein Patient, dessen Blutdruck mit Amlodipin (oder einem anderen Dihydropyridin) allein oder mit Benazepril (oder einem anderen ACE-Hemmer) allein nicht ausreichend kontrolliert wird, kann auf eine Kombinationstherapie mit Amlodipinbesylat- und Benazeprilhydrochloridkapseln umgestellt werden.
Bei Patienten, deren Blutdruck mit Amlodipin angemessen kontrolliert wird, bei denen jedoch ein inakzeptables Ödem auftritt, kann eine Kombinationstherapie mit weniger Ödemen eine ähnliche (oder bessere) Blutdruckkontrolle erreichen.
Ersatztherapie
Amlodipinbesylat- und Benazeprilhydrochloridkapseln können die titrierten Komponenten ersetzen.
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WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten "PRECAUTIONS" Sektion
VORSICHTSMASSNAHMEN
Anaphylaktoide und möglicherweise verwandte Reaktionen
Vermutlich können Patienten, die ACE-Hemmer (einschließlich Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid) erhalten, einer Vielzahl von Nebenwirkungen ausgesetzt sein, da Angiotensin-konvertierende Enzym-Inhibitoren den Metabolismus von Eicosanoiden und Polypeptiden, einschließlich endogenem Bradykinin, beeinflussen. Diese Reaktionen treten normalerweise nach einer der ersten Dosen des ACE-Hemmers auf, treten jedoch manchmal erst nach Monaten der Therapie auf. Schwarze Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, haben im Vergleich zu Nichtblacks eine höhere Inzidenz von Angioödemen.
Kopf und Hals Angioödem
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde über Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze und des Kehlkopfes berichtet. In klinischen Studien in den USA wurden Symptome im Zusammenhang mit Angioödemen bei keinem der Probanden, die Placebo erhielten, und bei etwa 0,5% der Probanden, die Benazepril erhielten, beobachtet. Angioödeme im Zusammenhang mit Kehlkopfödemen können tödlich sein. Wenn ein Kehlkopfstridor oder ein Angioödem des Gesichts, der Zunge oder der Glottis auftritt, brechen Sie die Behandlung mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid ab und behandeln Sie es sofort. Wenn eine Beteiligung der Zunge, der Stimmritze oder des Kehlkopfes wahrscheinlich eine Atemwegsobstruktion verursacht, ist eine geeignete Therapie, z.Führen Sie die subkutane Adrenalininjektion 1: 1000 (0,3-0,5 ml) unverzüglich durch..
Darmangioödem
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde über ein intestinales Angioödem berichtet. Diese Patienten zeigten Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); In einigen Fällen gab es keine Vorgeschichte von Gesichtsangioödemen und C-1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch Eingriffe wie CT-Scan oder Ultraschall im Bauchraum oder bei Operationen diagnostiziert, und die Symptome verschwanden nach dem Absetzen des ACE-Hemmers. Das intestinale Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von Patienten mit ACE-Hemmern mit Bauchschmerzen einbezogen werden.
Anaphylaktoide Reaktionen während der Desensibilisierung
Zwei Patienten, die sich während der Einnahme von ACE-Hemmern einer desensibilisierenden Behandlung mit Hymenoptera-Gift unterzogen, erlitten lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Bei denselben Patienten wurden diese Reaktionen vermieden, wenn ACE-Hemmer vorübergehend zurückgehalten wurden, sie traten jedoch bei versehentlicher erneuter Herausforderung wieder auf.
Anaphylaktoide Reaktionen während der Membranexposition
Anaphylaktoide Reaktionen wurden bei Patienten berichtet, die mit Hochflussmembranen dialysiert und gleichzeitig mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Anaphylaktoide Reaktionen wurden auch bei Patienten berichtet, die sich einer Lipoproteinapherese niedriger Dichte mit Dextransulfatabsorption unterzogen.
Erhöhter Angina- und / oder Myokardinfarkt
In seltenen Fällen haben Patienten, insbesondere Patienten mit schwerer obstruktiver Erkrankung der Herzkranzgefäße, eine dokumentierte erhöhte Häufigkeit, Dauer oder Schwere der Angina oder eines akuten Myokardinfarkts zu Beginn der Kalziumkanalblocker-Therapie oder zum Zeitpunkt der Dosiserhöhung entwickelt. Der Mechanismus dieses Effekts wurde nicht aufgeklärt.
Hypotonie
Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid können symptomatische Hypotonie verursachen. Eine symptomatische Hypotonie tritt am wahrscheinlichsten bei Patienten auf, bei denen aufgrund einer längeren Diuretikatherapie, einer Salzrestriktion in der Nahrung, einer Dialyse, Durchfall oder Erbrechen an Volumen oder Salz verloren gegangen ist.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne damit verbundene Niereninsuffizienz kann eine ACE-Hemmer-Therapie eine übermäßige Hypotonie verursachen, die mit Oligurie, Azotämie und (selten) mit akutem Nierenversagen und Tod verbunden sein kann. Beginnen Sie bei solchen Patienten die Amlodipinbesylat- und Benazeprilhydrochlorid-Therapie unter strenger ärztlicher Aufsicht. Folgen Sie genau den ersten 2 Wochen der Behandlung und wann immer die Dosis der Benazepril-Komponente erhöht oder ein Diuretikum hinzugefügt oder ihre Dosis erhöht wird.
Eine symptomatische Hypotonie ist auch bei Patienten mit schwerer Aortenstenose möglich.
Wenn eine Hypotonie auftritt, platzieren Sie den Patienten in Rückenlage und behandeln Sie ihn gegebenenfalls mit einer intravenösen Infusion von physiologischer Kochsalzlösung. Die Behandlung mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid kann normalerweise nach Wiederherstellung von Blutdruck und Volumen fortgesetzt werden.
Fetale / Neugeborenen-Morbidität und Mortalität
Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid können bei Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Medikamente, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, können bei Anwendung in der Schwangerschaft eine Morbidität und Mortalität des Fötus und des Neugeborenen verursachen. In mehreren Dutzend veröffentlichten Fällen war die Anwendung von ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters mit einer Verletzung des Fötus und des Neugeborenen verbunden, einschließlich Hypotonie, Hypoplasie des Schädeles bei Neugeborenen, Anurie, reversiblem oder irreversiblem Nierenversagen und Tod.
Leberversagen
In seltenen Fällen wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischem Gelbsucht beginnt und zu fulminanter Lebernekrose und manchmal zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms wird nicht verstanden. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, die Gelbsucht oder deutliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und eine angemessene medizinische Nachsorge erhalten.
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund von Zirrhose sind die Benazeprilat-Spiegel im Wesentlichen unverändert.
Da Amlodipin jedoch durch die Leber und die Plasmaeliminationshalbwertszeit weitgehend metabolisiert wird (t1/2) beträgt 56 Stunden bei Patienten mit Leberfunktion, Titrat Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid langsam bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid sollten bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Clearance kreatinin <30 ml / min) nicht angewendet werden (DOSIERUNG UND VERWALTUNG)
Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Reninangiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann, kann die Behandlung mit Benazepril mit Oligurie oder progressiver Azotämie und (selten) mit akutem Nierenversagen und / oder Tod verbunden sein.
In einer kleinen Studie an hypertensiven Patienten mit einseitiger oder bilateraler Nierenarterienstenose war die Behandlung mit Benazepril mit einem Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs und des Serumkreatinins verbunden. Diese Erhöhungen waren nach Absetzen der Benazepril-Therapie, gleichzeitiger harntreibender Therapie oder beidem reversibel. Wenn solche Patienten mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid behandelt werden, überwachen Sie die Nierenfunktion in den ersten Wochen der Therapie.
Einige mit Benazepril behandelte hypertensive Patienten ohne offensichtliche bereits bestehende Nierengefäßerkrankung haben einen Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs und des Serumkreatinins entwickelt, der normalerweise geringfügig und vorübergehend ist, insbesondere wenn Benazepril gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Möglicherweise ist eine Dosisreduktion von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid erforderlich.
Die Nierenfunktion sollte bei Patienten, die Benazepril erhalten, regelmäßig überwacht werden.
Hyperkaliämie
In placebokontrollierten US-Studien mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid trat bei etwa 1,5% der hypertensiven Patienten, die Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid erhielten, eine zu Studienbeginn nicht vorhandene Hyperkaliämie (Serumkalium mindestens 0,5 mÄq / l über der Obergrenze des Normalwerts) auf Benazeprilhydrochlorid. Erhöhungen des Serumkaliums waren im Allgemeinen reversibel. Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie sind Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten und / oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen. Serumkalium sollte bei Patienten, die Benazepril erhalten, regelmäßig überwacht werden.
Husten
Vermutlich aufgrund der Hemmung des Abbaus von endogenem Bradykinin wurde bei allen ACE-Hemmern über anhaltenden unproduktiven Husten berichtet, der im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie auftrat. Betrachten Sie ACE-Hemmer-induzierten Husten bei der Differentialdiagnose von Husten.
Chirurgie / Anästhesie
Bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen oder während der Anästhesie mit Wirkstoffen, die eine Hypotonie hervorrufen, blockiert Benazepril die Angiotensin-II-Bildung, die ansonsten nach einer kompensatorischen Reninfreisetzung auftreten könnte. Hypotonie, die als Ergebnis dieses Mechanismus auftritt, kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.
Informationen zur Patientenberatung
Schwangerschaft
Sagen Sie Patientinnen im gebärfähigen Alter, dass der Konsum von Medikamenten wie Benazepril, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, schwerwiegende Probleme beim Fötus und beim Säugling verursachen kann, darunter: niedriger Blutdruck, schlechte Entwicklung der Schädelknochen, Nierenversagen und Tod. Besprechen Sie andere Behandlungsoptionen mit Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen. Sagen Sie Frauen, die Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid verwenden und schwanger werden, dass sie ihre Ärzte so schnell wie möglich benachrichtigen sollen.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenitäts- und Mutagenitätsstudien wurden mit dieser Kombination nicht durchgeführt. Diese Studien wurden jedoch nur mit Amlodipin und Benazepril durchgeführt (siehe unten). Es traten keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit auf, wenn die Kombination aus Benazepril: Amlodipin Ratten beiderlei Geschlechts in Dosen von bis zu 15: 7,5 mg (Benazepril: Amlodipin) / kg / Tag vor der Paarung und während der gesamten Schwangerschaft oral verabreicht wurde.
Benazepril
Es wurden keine Hinweise auf Karzinogenität gefunden, wenn Ratten und Mäusen bis zu zwei Jahre lang Benazepril in Dosen von bis zu 150 mg / kg / Tag verabreicht wurde. Im Vergleich zur Körperoberfläche beträgt diese Dosis das 18- bzw. 9-fache (Ratten bzw. Mäuse) der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (Berechnungen gehen von einem Patientengewicht von 60 kg aus). Im Ames-Test wurde in Bakterien in einem keine mutagene Aktivität nachgewiesen in vitro Test auf Vorwärtsmutationen in kultivierten Säugetierzellen oder in einem Kernanomalietest. Bei Dosen von 50 mg / kg / Tag bis 500 mg / kg / Tag (6-60-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf der Basis der Körperoberfläche) hatte Benazepril keine nachteiligen Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung männlicher und weiblicher Ratten.
Amlodipin
Ratten und Mäuse, die bis zu zwei Jahre lang mit Amlodipinmaleat in der Nahrung behandelt wurden, zeigten bei Konzentrationen, die für tägliche Dosierungen von 0,5 mg, 1,25 mg und 2,5 mg Amlodipin / kg / Tag berechnet wurden, keine Hinweise auf eine krebserzeugende Wirkung des Arzneimittels. Für die Maus war die höchste Dosis auf Körperoberflächenbasis ähnlich der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen [MRHD] von 10 mg Amlodipin / Tag. Für die Ratte war die höchste Dosis auf Körperoberflächenbasis etwa das Zweieinhalbfache der MRHD. (Berechnungen basierend auf einem 60 kg schweren Patienten.) Mutagenitätsstudien mit Amlodipinmaleat ergaben weder auf Gen- noch auf Chromosomenebene arzneimittelbedingte Wirkungen. Es gab keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von Ratten, die oral mit Amlodipinmaleat (Männer für 64 Tage und Frauen für 14 Tage vor der Paarung) in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin / kg / Tag (etwa 10-fache MRHD von 10 mg / Tag) behandelt wurden Tag auf der Basis der Körperoberfläche).
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D
Die Anwendung von ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters wurde mit einer fetalen und neonatalen Verletzung in Verbindung gebracht, einschließlich Hypotonie, Hypoplasie des neonatalen Schädels, Anurie, reversiblem oder irreversiblem Nierenversagen und Tod. Es wurde auch über Oligohydramnios berichtet, die vermutlich auf eine verminderte fetale Nierenfunktion zurückzuführen sind. Oligohydramnios in dieser Umgebung wurde mit fetalen Extremitätenkontrakturen, kraniofazialer Verformung und hypoplastischer Lungenentwicklung in Verbindung gebracht. Frühgeburt, intrauterine Wachstumsverzögerung und Patent Ductus Arteriosus wurden ebenfalls berichtet, obwohl nicht klar ist, ob diese Vorkommen auf die Exposition des ACE-Hemmers zurückzuführen sind.
Darüber hinaus war die Verwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters mit einem potenziell erhöhten Risiko für Geburtsfehler verbunden. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten ACE-Hemmer (einschließlich Benazepril) nicht angewendet werden.
Machen Sie Frauen im gebärfähigen Alter auf das potenzielle Risiko aufmerksam und geben Sie Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid erst nach sorgfältiger Beratung und Berücksichtigung individueller Risiken und Vorteile.
Selten (wahrscheinlich seltener als einmal pro tausend Schwangerschaften) wird keine Alternative zu ACE-Hemmern gefunden. In diesen seltenen Fällen sollten Sie die Mütter über die potenziellen Gefahren für ihre Feten informieren und serielle Ultraschalluntersuchungen durchführen, um die intraamniotische Umgebung zu bewerten.
Wenn Oligohydramnios beobachtet wird, setzen Sie Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid ab, es sei denn, dies gilt als lebensrettend für die Mutter. Kontraktionsstresstests (CST), ein Nichtstresstest (NST) oder biophysikalische Profilerstellung (BPP) können je nach Schwangerschaftswoche angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass Oligohydramnios möglicherweise erst auftreten, nachdem der Fötus eine irreversible Verletzung erlitten hat.
Beobachten Sie Säuglinge mit einer Geschichte von genau in der Gebärmutter Exposition gegenüber ACE-Hemmern wegen Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie. Wenn Oligurie auftritt, lenken Sie die Aufmerksamkeit auf die Unterstützung des Blutdrucks und die Nierenperfusion. Eine Austauschtransfusion oder Peritonealdialyse kann erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren oder eine gestörte Nierenfunktion zu ersetzen. Benazepril, das die Plazenta überquert, kann auf diese Weise theoretisch aus dem Neugeborenenkreislauf entfernt werden. Es gibt gelegentlich Berichte über den Nutzen dieser Manöver, aber die Erfahrung ist begrenzt.
Arbeit und Lieferung
Die Wirkung von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid auf Wehen und Entbindungen wurde nicht untersucht.
Stillende Mütter
Minimale Mengen an unverändertem Benazepril und Benazeprilat werden in die Muttermilch von stillenden Frauen ausgeschieden, die mit Benazepril behandelt wurden, so dass ein neugeborenes Kind, das nur Muttermilch aufnimmt, weniger als 0,1% der mütterlichen Dosen von Benazepril und Benazeprilat erhalten würde.
Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin in die Muttermilch übergeht. Pflege oder Droge sollten abgesetzt werden.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Von der Gesamtzahl der Patienten, die in klinischen Studien mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid in US-amerikanischen Studien mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid Amylat erhielten, waren über 19% 65 Jahre oder älter, während etwa 2% 75 Jahre oder älter waren. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Menschen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Benazepril und Benazeprilat werden im Wesentlichen über die Niere ausgeschieden. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte bei der Dosisauswahl Vorsicht geboten sein, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen.
Amlodipin wird in der Leber weitgehend metabolisiert. Bei älteren Menschen wird die Clearance von Amlodipin verringert, was zu einem Anstieg der maximalen Plasmaspiegel, der Eliminationshalbwertszeit und der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve führt. Daher kann bei älteren Patienten eine niedrigere Anfangsdosis erforderlich sein.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungen nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die Informationen zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien bilden jedoch eine Grundlage für die Identifizierung der unerwünschten Ereignisse, die mit dem Drogenkonsum in Zusammenhang zu stehen scheinen, und für die Annäherung der Raten.
Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid wurden bei über 2.991 Patienten mit Bluthochdruck auf Sicherheit untersucht. Über 500 dieser Patienten wurden mindestens 6 Monate lang behandelt, und über 400 wurden länger als 1 Jahr behandelt.
In einer gepoolten Analyse von 5 placebokontrollierten Studien mit Amlodipinbesylat- und Benazeprilhydrochlorid-Dosen bis zu 5/20 waren die berichteten Nebenwirkungen im Allgemeinen mild und vorübergehend, und es gab keinen Zusammenhang zwischen Nebenwirkungen und Alter, Geschlecht, Rasse oder Dauer der Therapie. Ein Absetzen der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen war bei ungefähr 4% der mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid behandelten Patienten und bei 3% der mit Placebo behandelten Patienten erforderlich.
Die häufigsten Gründe für den Abbruch der Therapie mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid in diesen Studien waren Husten und Ödeme (einschließlich Angioödeme).
Das mit der Anwendung von Amlodipin verbundene periphere Ödem ist dosisabhängig. Wenn Benazepril zu einem Amlodipin-Regime gegeben wird, ist die Inzidenz von Ödemen erheblich reduziert.
Es ist nicht zu erwarten, dass die Zugabe von Benazepril zu einem Amlodipin-Regime bei Afroamerikanern eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung bietet. Alle Patientengruppen profitieren jedoch von der Verringerung des Amlodipin-induzierten Ödems.
Die Nebenwirkungen, die als möglicherweise oder wahrscheinlich mit dem Studienmedikament verbunden angesehen wurden und in diesen Studien bei mehr als 1% der mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid behandelten Patienten auftraten, sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Husten war das einzige unerwünschte Ereignis mit einer zumindest möglichen Beziehung zur Behandlung, das bei Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid (3,3%) häufiger auftrat als bei Placebo (0,2%).
PERZENTE UNFÄLLE IN US-PLACEBO-KONTROLLIERTEN TRIALS
Benazepril / Amlodipin N = 760 | Benazepril N = 554 | Amlodipin N = 475 | Placebo N = 408 | |
Husten | 3.3 | 1.8 | 0,4 | 0,2 |
Kopfschmerzen | 2.2 | 3.8 | 2.9 | 5.6 |
Schwindel | 1.3 | 1.6 | 2.3 | 1.5 |
Ödem * | 2.1 | 0,9 | 5.1 | 2.2 |
* Edema bezieht sich auf alle Ödeme wie abhängige Ödeme, Angioödeme und Gesichtsödeme. |
Die Inzidenz von Ödemen war bei Patienten, die mit Amlodipin-Monotherapie (5,1%) behandelt wurden, höher als bei Patienten, die mit Amlodipin-Bissylat und Benazeprilhydrochlorid (2,1%) oder Placebo (2,2%) behandelt wurden.
Andere Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit dem Studienmedikament standen und in placebocontrollierten US-Studien mit Patienten auftraten, die mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid behandelt wurden, oder nach dem Inverkehrbringen aufgetreten waren, waren die folgenden
Körper als Ganzes: Asthenie und Müdigkeit.
ZNS: Schlaflosigkeit, Nervosität, Angst, Zittern und verminderte Libido.
Dermatologisch: Spülung, Hitzewallungen, Hautausschlag, Hautknoten und Dermatitis.
Verdauungsstörungen: Trockener Mund, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Dyspepsie und Ösophagitis.
Hämatologisch: Neutropenie
Stoffwechsel und Ernährung: Hypokaliämie.
Bewegungsapparat: Rückenschmerzen, Schmerzen des Bewegungsapparates, Krämpfe und Muskelkrämpfe.
Atemwege: Pharyngitis.
Urogenital: Sexuelle Probleme wie Impotenz und Polyurie.
Monotherapien von Benazepril und Amlodipin wurden in klinischen Studien bei über 6.000 bzw. 11.000 Patienten auf Sicherheit untersucht. Die beobachteten Nebenwirkungen auf die Monotherapien in diesen Studien waren ähnlich wie in Versuchen mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid.
Postmarketing-Erfahrung
Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Nach dem Inverkehrbringen von Benazepril gab es seltene Berichte über Stevens-Johnson-Syndrom, Pankreatitis, hämolytische Anämie, Pemphigus und Thrombozytopenie. Gelbsucht und Leberenzymanhöhungen (meist im Einklang mit der Cholestase), die so schwerwiegend sind, dass ein Krankenhausaufenthalt erforderlich ist, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Amlodipin berichtet. Andere potenziell wichtige unerwünschte Erfahrungen, die anderen ACE-Hemmern und Kalziumkanalblockern zugeschrieben werden, sind: eosinophile Pneumonitis (ACE-Hemmer) und Gynäkomastie (CCBs). Andere selten berichtete Ereignisse waren Brustschmerzen, ventrikuläre Extrasystole, Gicht, Neuritis, Tinnitus, Alopezie, Infektion der oberen Atemwege, Herzklopfen und Schläfrigkeit.
Es wurden nur wenige Fälle einer Überdosierung des Menschen mit Amlodipin gemeldet. Ein Patient war nach einer Einnahme von 250 mg asymptomatisch; Ein anderer, der 70 mg Amlodipin mit einer unbekannten großen Menge eines Benzodiazepins kombinierte, entwickelte einen refraktären Schock und starb.
Überdosierungen beim Menschen mit einer Kombination aus Amlodipin und Benazepril wurde nicht berichtet. In verstreuten Berichten über Überdosierungen des Menschen mit Benazepril und anderen ACE-Hemmern gibt es keine Berichte über den Tod.
Behandlung
Eine gute Ressource ist Ihr zertifiziertes regionales Giftkontrollzentrum, um aktuelle Informationen über die Behandlung von Überdosierungen zu erhalten. Die Telefonnummern zertifizierter Giftnotrufzentren sind in der Physicians 'Desk Reference (PDR) aufgeführt. Berücksichtigen Sie bei der Behandlung von Überdosierungen mit mehreren Medikamenten, Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und ungewöhnlichen Medikamenten bei Ihrem Patienten die Möglichkeiten einer Überdosierung mit mehreren Medikamenten.
Die wahrscheinlichste Wirkung einer Überdosierung mit Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid ist die Vasodilatation mit daraus resultierender Hypotonie und Tachykardie. Eine einfache Nachbildung des zentralen Flüssigkeitsvolumens (Trendelenburg-Positionierung, Infusion von Kristalloiden) kann eine ausreichende Therapie sein, es können jedoch Druckmittel (Noradrenalin oder hochdosiertes Dopamin) erforderlich sein. Bei abrupter Rückkehr des peripheren Gefäßtonus sind Überdosierungen anderer Dihydropyridin-Calciumkanalblocker manchmal zu Lungenödemen übergegangen, und die Patienten müssen auf diese Komplikation überwacht werden.
Analysen von Körperflüssigkeiten auf Konzentrationen von Amlodipin, Benazepril oder ihren Metaboliten sind nicht weit verbreitet. Es ist jedenfalls nicht bekannt, dass solche Analysen in Therapie oder Prognose von Wert sind.
Es sind keine Daten verfügbar, die physiologische Manöver vorschlagen (z.Manöver zur Änderung des pH-Werts des Urins), die die Elimination von Amlodipin, Benazepril oder ihren Metaboliten beschleunigen könnten. Benazeprilat ist nur leicht dialyzierbar; Eine versuchte Clearance von Amlodipin durch Hämodialyse oder Hämoperfusion wurde nicht berichtet, aber die hohe Proteinbindung von Amlodipin macht es unwahrscheinlich, dass diese Interventionen von Wert sind.
Angiotensin II könnte vermutlich als spezifisches Antagonist-Antidot gegen Benazepril dienen, Angiotensin II ist jedoch außerhalb verstreuter Forschungslabors im Wesentlichen nicht verfügbar.
Benazepril
Einzel- und Mehrfachdosen von 10 mg oder mehr Benazepril verursachen mindestens 24 Stunden nach der Dosierung eine Hemmung der ACE-Aktivität im Plasma um mindestens 80% bis 90%. Bis zu 4 Stunden nach einer Dosis von 10 mg wurden die Druckreaktionen auf exogenes Angiotensin I um 60% bis 90% gehemmt.
Die Verabreichung von Benazepril an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie führt zu einer Verringerung des Blutdrucks in Rückenlage und im Stehen in etwa gleichem Maße ohne kompensatorische Tachykardie. Eine symptomatische posturale Hypotonie ist selten, obwohl sie bei Patienten auftreten kann, bei denen Salz und / oder Volumen erschöpft sind.
Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Benazepril waren bei Patienten, die eine natriumreiche oder natriumarme Diät erhielten, nicht nennenswert unterschiedlich.
Bei normalen menschlichen Freiwilligen verursachten Einzeldosen von Benazepril einen Anstieg des Nierenblutflusses, hatten jedoch keinen Einfluss auf die glomeruläre Filtrationsrate.
Amlodipin
Nach Verabreichung therapeutischer Dosen an Patienten mit Bluthochdruck führt Amlodipin zu einer Vasodilatation, was zu einer Verringerung des Blutdrucks in Rückenlage und im Stehen führt. Diese Blutdrucksenkungen gehen bei chronischer Dosierung nicht mit einer signifikanten Änderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Catecholaminspiegels einher. Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten.
Wie bei anderen Kalziumkanalblockern, hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und während des Trainings (oder auf und ab gehen) Bei Patienten mit normaler ventrikulärer Funktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, wurde im Allgemeinen ein geringer Anstieg des Herzindex ohne signifikanten Einfluss auf dP / dt oder den diastolischen Druck oder das Volumen des linksventrikulären Endes gezeigt. In hämodynamischen Studien wurde Amlodipin bei Verabreichung intakter Tiere und Menschen im therapeutischen Dosisbereich nicht mit einer negativen inotropen Wirkung in Verbindung gebracht, selbst wenn es zusammen mit Betablockern an Menschen verabreicht wurde.
Amlodipin verändert die Sinoatrial (SA) -Knotenfunktion oder die atrioventrikuläre (AV) Leitung bei intakten Tieren oder Menschen nicht. In klinischen Studien, in denen Amlodipin in Kombination mit Betablockern an Patienten mit Bluthochdruck oder Angina verabreicht wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf elektrokardiographische Parameter beobachtet.
Die Absorptionsrate und das Ausmaß der Absorption von Benazepril und Amlodipin aus Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid unterscheiden sich nicht signifikant von der Absorptionsrate und dem Ausmaß der Absorption von Benazepril und Amlodipin aus einzelnen Tablettenformulierungen. Die Aufnahme aus den einzelnen Tabletten wird nicht durch das Vorhandensein von Nahrungsmitteln im Magen-Darm-Trakt beeinflusst. Die Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf die Absorption von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid wurden nicht untersucht.
Nach oraler Verabreichung von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Benazepril in 0,5 bis 2 Stunden erreicht. Die Spaltung der Estergruppe (hauptsächlich in der Leber) wandelt Benazepril in seinen aktiven Metaboliten Benazeprilat um, der in 1,5 bis 4 Stunden maximale Plasmakonzentrationen erreicht. Das Ausmaß der Absorption von Benazepril beträgt mindestens 37%.
Die maximalen Plasmakonzentrationen von Amlodipin werden 6-12 Stunden nach Verabreichung von Amlodipinbesylat und Benazeprilhydrochlorid erreicht. Das Absorptionsgrad beträgt 64% bis 90%.
Die scheinbaren Verteilungsvolumina von Amlodipin und Benazeprilat betragen etwa 21 l / kg bzw. 0,7 l / kg. Ungefähr 93% des zirkulierenden Amlodipins sind an Plasmaproteine gebunden, und die gebundene Fraktion von Benazeprilat ist etwas höher. Auf der Basis von in vitro Studien: Der Grad der Proteinbindung von Benazeprilat sollte nicht vom Alter, von der Leberfunktionsstörung oder - über den therapeutischen Konzentrationsbereich - von der Konzentration beeinflusst werden.
Benazeprilat hat eine viel größere ACE-Hemmaktivität als Benazepril, und der Metabolismus von Benazepril zu Benazeprilat ist fast abgeschlossen. Nur Spurenmengen einer verabreichten Benazepril-Dosis können unverändert im Urin gewonnen werden. Etwa 20% der Dosis werden als Benazeprilat, 8% als Benazeprilatglucuronid und 4% als Benazeprilglucuronid ausgeschieden.
Amlodipin wird in der Leber weitgehend metabolisiert, wobei 10% der Ausgangsverbindung und 60% der Metaboliten im Urin ausgeschieden werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann eine verringerte Clearance von Amlodipin die Kurve der Plasmakonzentration um 40% bis 60% erhöhen, und eine Dosisreduktion kann erforderlich sein (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bleibt die Pharmakokinetik von Amlodipin im Wesentlichen unberührt.
Die effektive Eliminationshalbwertszeit von Benazeprilat beträgt 10 bis 11 Stunden, während die von Amlodipin etwa 2 Tage beträgt, sodass nach etwa einer Woche einmal täglicher Dosierung stationäre Werte der beiden Komponenten erreicht werden. Die Clearance von Benazeprilat aus dem Plasma erfolgt hauptsächlich über die Niere, aber die biliäre Ausscheidung macht bei normalen Probanden 11% bis 12% der Benazepril-Elimination aus. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min) können die maximalen Benazeprilat-Spiegel und die Zeit bis zum Steady-State erhöht sein (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung bleibt die Pharmakokinetik von Benazeprilat dagegen im Wesentlichen unberührt.
Obwohl die Pharmakokinetik von Benazepril und Benazeprilat vom Alter nicht beeinflusst wird, ist die Clearance von Amlodipin bei älteren Menschen verringert, was zu einem Anstieg der maximalen Plasmaspiegel, der Eliminationshalbwertszeit und der Fläche unter dem Plasma führt. Konzentrationskurve. Möglicherweise ist eine Dosisanpassung erforderlich.