Зепатир

Зепатир^® yetişkinlerde kronik hepatit C virüsü (HCV) genotip 1 veya 4 enfeksiyonunun tedavisi için endikedir.

Зепатир, bazı hasta popülasyonlarında ribavirin ile kullanım için endikedir.

Terapinin Başlamasından Önce Test

HBV Enfeksiyonu için Test

Зепатир ile HCV tedavisine başlamadan önce hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) ve hepatit B çekirdek antikorunu (anti-HBc) ölçerek tüm hastaları mevcut veya önceki HBV enfeksiyonu kanıtı açısından test edin.

HCV Genotip 1a Enfekte Hastalarda NS5A Direnç Testi

HCV genotip 1a enfeksiyonu olan hastaların NS5A direnci ile ilişkili polimorfizmlerle virüs varlığı açısından test edilmesi, dozaj rejimini ve süresini belirlemek için Зепатир ile tedaviye başlamadan önce önerilmektedir, Tablo 1. 12 hafta boyunca Зепатир alan hastalarda, amino asit pozisyonlarında 28, 30, 31 veya 93, Tablo 11'de bir veya daha fazla başlangıç NS5A dirençle ilişkili polimorfizması olan genotip 1a ile enfekte hastalarda sürekli virolojik yanıt (SVR12) oranları daha düşüktü.

Karaciğer Laboratuvarı Testi

Зепатир ile tedavi öncesinde ve sırasında hepatik laboratuvar testi alın.

Yetişkinlerde Önerilen Dozaj

Зепатир, tek bir tablette 50 mg elbasvir ve 100 mg grazoprevir içeren iki ilaçlı, sabit dozlu bir kombinasyon ürünüdür. Önerilen Зепатир dozu, günde bir kez yiyecek olsun veya olmasın ağızdan alınan bir tablettir. Зепатир, bazı hasta popülasyonlarında ribavirin ile kombinasyon halinde kullanılır (bkz. Tablo 1). Зепатир ile uygulandığında, böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen ribavirin dozu, gıda ile iki bölünmüş dozda kilo bazlı olarak uygulanır. Ribavirin dozajı ve dozaj modifikasyonları hakkında daha fazla bilgi için ribavirin reçete bilgilerine bakın.

Tedavi Rejimi ve Terapi Süresi

Relaps oranları başlangıç konağı ve viral faktörlerden etkilenir ve tedavi rejimleri ile belirli alt gruplar için süreler arasında farklılık gösterir.

Aşağıdaki Tablo 1, sirozlu veya sirozsuz ve hemodiyaliz alan hastalar da dahil olmak üzere böbrek yetmezliği olan veya olmayan HCV mono-enfekte ve HCV / HIV-1 ile enfekte hastalarda hasta popülasyonuna ve genotipe dayalı olarak önerilen Зепатир tedavi rejimini ve süresini sunmaktadır.

Tablo 1: Sirozlu veya Sirozsuz Hastalarda HCV Genotip 1 veya 4 Tedavisi için Зепатир için Önerilen Dozaj Rejimleri ve Duransları

Böbrek Bozukluğu

Hemodiyaliz hastaları da dahil olmak üzere herhangi bir böbrek yetmezliği olan hastalarda Зепатир doz ayarlaması önerilmez. Tablo 1'deki önerilere göre ribavirin ile veya ribavirin olmadan Зепатир uygulayın. CrCl'si dakikada 50 mL'den az veya ona eşit olan hastalar için doğru ribavirin dozu için bilgi veren ribavirin tabletine bakın.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A) Зепатир doz ayarlaması önerilmez. Зепатир, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh B veya C) kontrendikedir.

• Зепатир, beklenen önemli ölçüde artmış grazoprevir plazma konsantrasyonu ve alanin aminotransferaz (ALT) yükselme riskinin artması nedeniyle orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C) olan hastalarda kontrendikedir.
• Зепатир, grazoprevir plazma konsantrasyonlarını, güçlü sitokrom P450 3A (CYP3A) indükleyicilerini ve efavirenz'i önemli ölçüde arttırması bilinen veya beklenen organik anyon taşıyan polipeptitlerin 1B1 / 3 (OATP1B1 / 3) inhibitörleri ile kontrendikedir.
• Ribavirin ile Зепатир uygulanırsa, ribavirin kontrendikasyonları da bu kombinasyon rejimi için geçerlidir. Ribavirin için kontrendikasyonların bir listesi için ribavirin reçete bilgilerine bakın.

Tablo 2, Зепатир ile kontrendike ilaçları listelemektedir.

Tablo 2: Зепатир ile Kontrendike İlaçlar

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

HCV ve HBV ile Enfekte Hastalarda Hepatit B Virüsünün Yeniden Aktivasyonu Riski

HCV doğrudan etkili antivirallerle tedavi gören veya tedaviyi tamamlayan ve HBV antiviral tedavisi almayan HCV / HBV ile enfekte hastalarda hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalar fulminan hepatit, karaciğer yetmezliği ve ölümle sonuçlanmıştır. HBsAg pozitif olan hastalarda ve ayrıca HBV enfeksiyonu serolojik kanıtı olan hastalarda (örn., HBsAg negatif ve anti-HBc pozitif). Bazı immünosüpresan veya kemoterapötik ajanlar alan hastalarda HBV reaktivasyonu da bildirilmiştir; bu hastalarda HCV doğrudan etkili antivirallerle tedavi ile ilişkili HBV reaktivasyonu riski artabilir.

HBV reaktivasyonu, serum HBV DNA seviyesinde hızlı bir artış olarak ortaya çıkan HBV replikasyonunda ani bir artış olarak karakterize edilir. HBV enfeksiyonu düzelmiş hastalarda HBsAg'ın yeniden ortaya çıkması görülebilir. HBV replikasyonunun yeniden aktivasyonuna hepatit eşlik edebilir, yani.aminotransferaz düzeylerinde artış ve ciddi vakalarda bilirubin düzeylerinde artış, karaciğer yetmezliği ve ölüm meydana gelebilir.

Зепатир ile HCV tedavisine başlamadan önce HBsAg ve anti-HBc ölçerek tüm hastaları mevcut veya önceki HBV enfeksiyonu kanıtı açısından test edin. HBV enfeksiyonu serolojik kanıtı olan hastalarda, Зепатир ile HCV tedavisi sırasında ve tedavi sonrası takip sırasında hepatit parlaması veya HBV reaktivasyonunun klinik ve laboratuvar belirtilerini izleyin. Klinik olarak belirtildiği gibi HBV enfeksiyonu için uygun hasta yönetimini başlatın.

ALT Yükseklikleri Riskinin Artırılması

Ribavirin ile veya ribavirin olmadan Зепатир ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, deneklerin% 1'i, genellikle tedavi haftasında veya sonrasında, normal seviyelerden normalin üst sınırının (ULN) 5 katından daha fazla ALT yükselmesi yaşamıştır. ALT yükselmeleri tipik olarak asemptomatikti ve çoğu tedavinin devam etmesi veya tamamlanmasıyla çözüldü. Geç ALT yükselme oranları aşağıdaki alt popülasyonlarda meydana gelmiştir: kadın cinsiyeti (% 2 [10/608]), Asya ırkı (% 2 [4/164]) ve yaş 65 yaş ve üstü (% 2 [3/177] ).

Karaciğer laboratuvar testleri tedaviden önce, tedavi haftasında 8 ve klinik olarak belirtildiği gibi yapılmalıdır. 16 haftalık tedavi alan hastalar için, tedavi haftasında ek hepatik laboratuvar testi yapılmalıdır.

• Yorgunluk, halsizlik, iştahsızlık, bulantı ve kusma, sarılık veya renksiz dışkı varsa hastalara sağlık uzmanlarına gecikmeden danışmaları talimatı verilmelidir.
• ALT seviyeleri ULN'nin 10 katından daha kalıcı kalırsa Зепатир'ı bırakmayı düşünün
• ALT yükselmesine karaciğer iltihabı belirtileri veya semptomları veya artan konjüge bilirubin, alkalin fosfataz veya Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) eşlik ediyorsa Зепатир'ı durdurun.

Ribavirin Kombinasyon Tedavisi ile İlişkili Riskler

Ribavirin ile Зепатир uygulanırsa, hamilelikten kaçınma uyarısı da dahil olmak üzere ribavirin için uyarılar ve önlemler de bu kombinasyon rejimi için geçerlidir. Ribavirin için uyarıların ve önlemlerin tam listesi için ribavirin reçete bilgilerine bakın.

Advers Reaksiyon Riski veya İlaç Etkileşimleri Nedeniyle Terapötik Etkinin Azaltılması

Зепатир ve bazı ilaçların birlikte kullanımı, bazıları aşağıdakilere yol açabilecek bilinen veya potansiyel olarak önemli ilaç etkileşimlerine neden olabilir

• Eşzamanlı ilaçların veya Зепатир bileşenlerinin daha fazla maruz kalmasından kaynaklanan klinik olarak önemli advers reaksiyonlar.
• Elbasvir ve grazoprevir plazma konsantrasyonlarında önemli bir azalma, bu da Зепатир'ın terapötik etkisinin azalmasına ve olası direnç gelişimine yol açabilir.

Dozlama önerileri de dahil olmak üzere bilinen veya potansiyel olarak önemli olan bu ilaç etkileşimlerini önleme veya yönetme adımları için Tablo 2 ve 6'ya bakın.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (HASTA BİLGİLERİ).

Ribavirin ile Зепатир alan hastalar için, hastalara ribavirin için FDA onaylı hasta etiketini (İlaç Kılavuzu) okumalarını tavsiye edin.

HCV ve HBV ile Enfekte Hastalarda Hepatit B Virüsünün Yeniden Aktivasyonu Riski

Hastalara HCV enfeksiyonu tedavisi sırasında veya sonrasında HBV ile enfekte hastalarda HBV reaktivasyonunun meydana gelebileceğini bildirin. Hastalara, hepatit B virüsü enfeksiyonu öyküsü olup olmadığını sağlık uzmanlarına söylemelerini tavsiye edin.

ALT Yükseklikleri Riski

Hastaları yorgunluk, halsizlik, iştahsızlık, bulantı ve kusma gibi karaciğer iltihabı erken uyarı belirtilerini ve sarılık ve renksiz dışkı gibi daha sonraki belirtileri izlemeleri ve bu tür belirtiler ortaya çıkarsa sağlık uzmanlarına gecikmeden danışmaları konusunda bilgilendirin. .

Gebelik

Ribavirin ile Зепатир alan hastalara tedavi sırasında ve ribavirin'i durdurduktan sonraki 6 ay içinde gebelikten kaçınmaları ve hamilelik durumunda derhal sağlık uzmanlarına bildirmeleri konusunda tavsiyelerde bulunun.

İlaç Etkileşimleri

Hastalara Зепатир'in bazı ilaçlarla etkileşime girebileceğini bildirin; bu nedenle hastalara herhangi bir reçeteli, reçetesiz ilaç veya bitkisel ürünün kullanımını sağlık uzmanlarına bildirmelerini tavsiye edin.

Depolama

Hastalara nemden korunmak için kullanılana kadar Зепатир'ı orijinal ambalajında saklamalarını tavsiye edin.

Yönetim

Hastalara her gün düzenli olarak planlanan zamanda yiyecek olsun veya olmasın Зепатир almasını tavsiye edin. Hastalara, sağlık hizmeti sağlayıcısı tarafından önerilen süre boyunca dozları kaçırmamanın veya atlamamanın ve Зепатир almanın önemli olduğunu bildirin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Kanserojenez ve Mutajenez

Elbasvir ve grazoprevir bir bataryada genotoksik değildi in vitro veya in vivo mikrobiyal mutajenez, Çin Hamster Yumurtalık hücrelerinde kromozomal sapma ve dahil olmak üzere deneyler in vivo sıçan mikronükleus deneyleri.

Elbasvir veya grazoprevir ile kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır.

Ribavirin içeren bir rejimde Зепатир uygulanırsa, karsinogenez ve mutajenez üzerine ribavirin bilgisi de bu kombinasyon rejimi için geçerlidir. Karsinogenez ve mutajenez hakkında bilgi için ribavirin reçete bilgilerine bakın.

Doğurganlığın Bozukluğu

Test edilen en yüksek doza kadar sıçanlarda çiftleşme, kadın veya erkek doğurganlığı veya erken embriyonik gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Elbasvir ve grazoprevire sistemik maruziyetler (EAA), önerilen insan dozunda insanlarda maruziyet sırasıyla yaklaşık 8 ve 114 kat olmuştur.

Ribavirin ile Зепатир uygulanırsa, doğurganlığın bozulması ile ilgili ribavirin bilgileri de bu kombinasyon rejimi için geçerlidir. Doğurganlığın bozulması hakkında bilgi için ribavirin reçete bilgilerine bakın.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Зепатир'ın hamilelik sonuçları için bir risk oluşturup oluşturmadığını belirlemek için yeterli insan verisi mevcut değildir. Hayvan üreme çalışmalarında, önerilen insan dozunda (RHD) insanlardan daha yüksek maruziyetlerde Зепатир (elbasvir veya grazoprevir) bileşenleri ile olumsuz gelişimsel sonuçlara dair bir kanıt gözlenmemiştir. Sıçan ve tavşan organogenez sırasında, sistemik maruziyetler (AUC) yaklaşık 10 ve 18 kat idi (elbasvir için) ve 117 ve 41 kez (grazoprevir için) sırasıyla, insanlarda RHD'de maruz kalma. Sıçan öncesi / sonrası gelişimsel çalışmalarda, maternal sistemik maruziyetler (AUC) elbasvir ve grazoprevir yaklaşık 10 ve 78 kat idi, sırasıyla, insanlarda RHD'de maruz kalma .

Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.

Ribavirin ile Зепатир uygulanırsa, kombinasyon rejimi hamile kadınlarda ve kadın partnerleri hamile olan erkeklerde kontrendikedir. Hamilelikte kullanım hakkında daha fazla bilgi için ribavirin reçete bilgilerine bakın.

Veri

Hayvan Verileri

Elbasvir: Elbasvir, gebelik günleri 6 ila 20 ve 7 ila 20'de sırasıyla 1000 mg / kg / gün'e kadar oral olarak ve ayrıca gebelik günü 6 ila laktasyon / doğum sonrası gün 20'deki sıçanlara uygulandı. Test edilen en yüksek doza kadar embriyo-fetal (sıçanlar ve tavşanlar) veya doğum öncesi / sonrası (sıçanlar) gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Sistemik pozlamalar (AUC) elbasvir yaklaşık 10 idi (fareler) ve 18 (tavşanlar) RHD'de insanlarda maruz kalma süreleri. Her iki türde de, elbasvir'in plasentayı geçtiği gösterilmiştir, % 0.8'e kadar fetal plazma konsantrasyonları ile (tavşanlar) ve% 2.2 (fareler) gebelik günü 20'de gözlenen maternal konsantrasyonların konsantrasyonu.

Grazoprevir : Grazoprevir, gebelik günlerinde sırasıyla 6 ila 20 ve 7 ila 20 gebelik günlerinde hamile sıçanlara (400 mg / kg / güne kadar oral dozlar) ve tavşanlara (100 mg / kg / güne kadar intravenöz dozlar) ve ayrıca sıçanlara ( 400 mg / kg / güne kadar oral dozlar) gebelik günü 6 ila emzirme / bölüm sonrası. Test edilen en yüksek doza kadar embriyo-fetal (sıçanlar ve tavşanlar) veya doğum öncesi / sonrası (sıçanlar) gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Sistemik pozlamalar (AUC) grazoprevir ≥78 idi (fareler) ve 41 (tavşanlar) RHD'de insanlarda maruz kalma süreleri. Her iki türde de, grazoprevir'in plasentayı geçtiği gösterilmiştir, % 7'ye kadar fetal plazma konsantrasyonları ile (tavşanlar) ve% 89 (fareler) gebelik günü 20'de gözlenen maternal konsantrasyonların konsantrasyonu.

Emzirme

Risk Özeti

Anne sütünde Зепатир'in bulunup bulunmadığı, anne sütü üretimini etkileyip etkilemediği veya emzirilen bebek üzerinde etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Emziren sıçanlara uygulandığında, Зепатир (elbasvir ve grazoprevir) bileşenleri sütte, emziren yavrularda büyüme ve gelişme üzerinde herhangi bir etki olmaksızın mevcuttu.

Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, anne fs'nin Зепатир klinik ihtiyacı ve emzirilen çocuk üzerinde Зепатир veya altta yatan anne durumundan olası olumsuz etkiler ile birlikte düşünülmelidir.

Ribavirin ile Зепатир uygulanırsa, emziren annelere ilişkin ribavirin bilgileri de bu kombinasyon rejimi için geçerlidir. Emzirme döneminde kullanım hakkında bilgi için ribavirin reçete bilgilerine bakın.

Veri

Elbasvir:

Emziren yavrularda test edilen en yüksek doza kadar elbasvir'in büyüme ve doğum sonrası gelişim üzerinde hiçbir etkisi gözlenmemiştir. Maternal sistemik maruziyet (AUC) elbasvir'e RHD'de insanlarda maruziyetin yaklaşık 10 katı idi. Elbasvir, oral uygulamayı takiben emziren sıçanların sütüne atıldı (1000 mg / kg / gün) gebelik günü 6'dan emzirme gününe 14, süt konsantrasyonları ile emzirme gününde dozdan 2 saat sonra gözlenen maternal plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 4 katı.

Grazoprevir :

Hemşirelik yavrularında test edilen en yüksek doza kadar grazoprevirin büyüme ve doğum sonrası gelişim üzerinde hiçbir etkisi gözlenmemiştir. Maternal sistemik maruziyet (AUC) grazoprevir'e RHD'de insanlarda maruziyetin yaklaşık 78 katı idi. Grazoprevir, oral uygulamayı takiben emziren sıçanların sütüne atılmıştır (400 mg / kg / güne kadar) gebelik günü 6'dan emzirme gününe 14, dozdan 2 ve 8 saat sonra gözlenen maternal plazma konsantrasyonlarının% 54 ve 87'si süt konsantrasyonları ile, sırasıyla, emzirme günü 14.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Ribavirin ile Зепатир uygulanırsa, gebelik testi, doğum kontrolü ve infertilite ile ilgili ribavirin bilgileri de bu kombinasyon rejimi için geçerlidir. Ek bilgi için ribavirin reçete bilgilerine bakın.

Pediatrik Kullanım

18 yaşından küçük pediatrik hastalarda pediatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Ribavirin ile veya ribavirin olmadan Зепатир'ın klinik çalışmaları 65 yaş ve üstü 187 kişiyi içeriyordu. 65 yaş ve üstü deneklerde daha yüksek elbasvir ve grazoprevir plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda 65 yaş ve üstü deneklerde daha yüksek oranda geç ALT yükselmesi gözlenmiştir. Bununla birlikte, geriatrik hastalarda Зепатир doz ayarlaması önerilmez.

Cinsiyet

Kadınlarda erkeklere göre daha yüksek elbasvir ve grazoprevir plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Dişiler klinik çalışmalarda daha yüksek oranda geç ALT yükselmesi yaşamıştır. Bununla birlikte, cinsiyete göre Зепатир doz ayarlaması önerilmez.

Yarış

Asyalılarda Kafkasyalılara göre daha yüksek elbasvir ve grazoprevir plazma konsantrasyonları gözlendi. Asyalılar klinik çalışmalarda daha yüksek oranda geç ALT yükselmesi yaşadılar. Bununla birlikte, ırk / etniliğe bağlı olarak Зепатир doz ayarlaması önerilmez.

Böbrek Bozukluğu

Hemodiyaliz alan hastalar da dahil olmak üzere herhangi bir böbrek yetmezliği olan hastalarda Зепатир doz ayarlaması önerilmez. Tablo 1'deki önerilere göre ribavirin ile veya ribavirin olmadan Зепатир uygulayın. CrCl'si dakikada 50 mL'den az veya ona eşit olan hastalarda ribavirinin renal dozaj ayarlaması için ribavirin tabletleri için reçete bilgilerine bakın.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A) Зепатир doz ayarlaması önerilmez. Зепатир orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Child-Pugh B) HCV ile enfekte Child-Pugh B hastalarında klinik güvenlik ve etkinlik deneyimi eksikliği nedeniyle, ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh C) HCV ile enfekte olmayan Child-Pugh C hastalarında grazoprevir maruziyetinde 12 kat artış nedeniyle.

Karaciğer nakli bekleyen hastalarda veya karaciğer nakli alıcılarında Зепатир'ın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyon aşağıda ve etiketlemenin başka bir yerinde açıklanmaktadır:

• ALT Yükseklikleri Riskinin Artırılması.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Ribavirin ile Зепатир uygulanırsa, ribavirin ile ilişkili advers reaksiyonların açıklaması için ribavirin için reçete bilgilerine bakın.

Зепатир'ın güvenliği, kompanse karaciğer hastalığı olan (sirozlu veya sirozsuz) kronik hepatit C virüsü enfeksiyonu olan yaklaşık 1700 kişide 2 plasebo kontrollü çalışma ve 7 kontrolsüz Faz 2 ve 3 klinik çalışmaya dayanılarak değerlendirildi.

Tedavi-Naive Konularında Зепатир ile Olumsuz Reaksiyonlar

C-EDGE TN, 12 hafta boyunca günde bir kez Зепатир veya plasebo bir tablet alan HCV enfeksiyonu olan 421 tedavi (TN) hastada Faz 3 randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. 12 hafta boyunca Зепатир ile tedavi edilen deneklerin en az% 5'inde C-EDGE TN'de meydana gelen advers reaksiyonlar (tüm yoğunluk) Tablo 3'te sunulmaktadır. Olumsuz reaksiyon bildiren Зепатир ile tedavi edilen hastalarda,% 73'ünde hafif şiddette advers reaksiyonlar vardı. Telafi sirozu olan hastalarda advers reaksiyonların türü ve şiddeti, sirozu olmayan kişilerde görülenlerle karşılaştırılabilirdi. Зепатир veya plasebo ile tedavi edilen hiçbir hastada ciddi advers reaksiyonlar görülmemiştir. Olumsuz reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakan Зепатир veya plasebo ile tedavi edilen deneklerin oranı her grupta% 1 idi.

Tablo 3: C-EDGE TN'de 12 Hafta boyunca Зепатир ile tedavi edilen HCV ile Tedavi-Naif Deneklerin ≥% 5'inde bildirilen Advers Reaksiyonlar (Tüm Yoğunluk)

C-EDGE COINFECTION, 12 hafta boyunca günde bir kez Зепатир alan 218 tedavi naif HCV / HIV ile enfekte olmuş kişide Faz 3 açık etiketli bir çalışmadır. 12 hafta boyunca Зепатир ile tedavi edilen deneklerin en az% 5'inde C-EDGE COINFECTION'da bildirilen advers reaksiyonlar (tüm yoğunluk) yorgunluk (% 7), baş ağrısı (% 7), bulantı (% 5), uykusuzluk (% 5), ve ishal (% 5). Hiçbir denek, advers reaksiyonlar nedeniyle ciddi advers reaksiyonlar veya tedaviyi bıraktı. Plazma HIV-1 RNA supresyonunun kaybı nedeniyle hiçbir denek antiretroviral tedavi rejimini değiştirmedi. CD4 + T hücre sayısında mm başına 31 hücre ortalama artışı³ 12 haftalık tedavinin sonunda gözlendi.

Tedaviden Muhtelif Konularda Ribavirin ile veya Ribavirin Olmadan Olumsuz Reaksiyonlar

C-EDGE TE, tedavi tecrübesi olan (TE) deneklerde Faz 3 randomize, açık etiketli bir çalışmadır. C-EDGE TE'de 12 hafta boyunca günde bir kez Зепатир bir tablet veya 16 hafta boyunca ribavirin ile günde bir kez Зепатир bir tablet ile tedavi edilen deneklerin en az% 2'sinde bildirilen orta veya şiddetli advers reaksiyonlar Tablo 4'te sunulmaktadır. 12 hafta boyunca ribavirin olmadan Зепатир ile tedavi edilen hiçbir hasta, advers reaksiyonlar nedeniyle ciddi advers reaksiyonlar veya tedaviyi bıraktı. Ciddi advers reaksiyonlarla 16 hafta boyunca ribavirin ile Зепатир ile tedavi edilen deneklerin oranı% 1 idi. Olumsuz reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bırakan 16 hafta boyunca ribavirin ile Зепатир ile tedavi edilen deneklerin oranı% 3'tür. Sirozlu hastalarda advers reaksiyonların türü ve şiddeti, sirozu olmayan kişilerde görülenlerle karşılaştırılabilirdi.

Tablo 4: HCV ile PegIFN / RBV Deneyimli Deneklerin% 2'sinde bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (Orta veya Şiddetli Yoğunluk) 12 Hafta boyunca Зепатир veya C-EDGE TE'de 16 Hafta boyunca Зепатир + Ribavirin ile tedavi edilir

HCV / HIV koenfeksiyonu olan 10 tedavi tecrübeli hastada ribavirin ile veya ribavirin olmadan Зепатир ile advers reaksiyonların türü ve şiddeti, HIV koenfeksiyonu olmayan kişilerde bildirilenlerle karşılaştırılabilirdi. 32 hücre / mm CD4 + T hücre sayısında ortalama artış³ sadece Зепатир ile 12 haftalık tedavinin sonunda gözlenmiştir. 16 hafta boyunca ribavirin ile Зепатир ile tedavi edilen hastalarda, CD4 + T hücre sayıları mm başına 135 hücre medyanını azalttı³ tedavinin sonunda. Plazma HIV-1 RNA supresyonunun kaybı nedeniyle hiçbir denek antiretroviral tedavi rejimini değiştirmedi. Hiçbir denek AIDS ile ilişkili fırsatçı bir enfeksiyon yaşamamıştır.

C-SALVAGE, 79 PegIFN / RBV / PI deneyimli denekte Faz 2 açık etiketli bir çalışmadır. 12 hafta boyunca ribavirin ile günde bir kez Зепатир ile tedavi edilen deneklerin en az% 2'sinde C-SALVAGE'de bildirilen orta veya şiddetli advers reaksiyonlar yorgunluk (% 3) ve uykusuzluktur (% 3). Hiçbir denek, advers reaksiyonlar nedeniyle ciddi advers reaksiyonlar veya tedaviyi bıraktı.

Hemodiyaliz Konuları Dahil Şiddetli Böbrek Bozukluğu Olan Konularda Зепатир ile Olumsuz Tepkiler

Şiddetli böbrek yetmezliği (hemodiyaliz denekleri de dahil olmak üzere Aşama 4 veya Aşama 5 kronik böbrek hastalığı) ve kompanse karaciğer hastalığı (sirozlu veya sirozsuz) olan kronik hepatit C virüsü enfeksiyonu olan hastalarda plaseboya kıyasla elbasvir ve grazoprevir'in güvenliği değerlendirildi. 235 denek (C-SURFER). 12 hafta boyunca Зепатир ile tedavi edilen deneklerin en az% 5'inde meydana gelen advers reaksiyonlar (tüm yoğunluk) Tablo 5'te sunulmaktadır. Olumsuz reaksiyon bildiren Зепатир ile tedavi edilen hastalarda,% 76'sında hafif şiddette advers reaksiyonlar vardı. Зепатир veya ciddi advers reaksiyonlarla plasebo ile tedavi edilen deneklerin oranı, her tedavi kolunda sırasıyla% 1'den az ve deneklerin sırasıyla% 1 ve% 3'ünden azdı, her tedavi kolundaki advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi kalıcı olarak bıraktı.

Tablo 5: Aşama 4 veya 5 Kronik Böbrek Hastalığı ve HCV ile Tedavi Edilmiş Tedavi-Naif veya PegIFN / RBV Deneyimli Deneklerin% 5'inde bildirilen Advers Reaksiyonlar (Tüm Yoğunluk) C-SURFER'de 12 Hafta boyunca Зепатир ile tedavi edilmiştir

Ribavirin ile veya Ribavirin olmadan Зепатир alan konularda Laboratuvar Anormallikleri

Serum ALT Yükseklikleri

Ribavirin ile veya ribavirin olmadan Зепатир ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, tedavi süresine bakılmaksızın, deneklerin% 1'inde (12/1599), genellikle tedavi haftasında 8 veya sonrasında ALT'nin normal seviyelerden ULN'nin 5 katından daha fazla yükselmesi görülmüştür (ortalama başlangıç süresi 10 hafta, aralık 6-12 hafta). Bu geç ALT yükselmeleri tipik olarak asemptomatikti. Çoğu geç ALT yüksekliği Зепатир ile devam eden tedavi ile veya tedavinin tamamlanmasından sonra düzeldi. Grazoprevir plazma konsantrasyonları yüksek olanlarda geç ALT yükselme sıklığı daha yüksekti. Geç ALT yükselme insidansı tedavi süresinden etkilenmedi. Siroz geç ALT yükselmeleri için bir risk faktörü değildi.

Serum Bilirubin Yükseklikleri

Ribavirin ile veya ribavirin olmadan Зепатир ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, tedavi süresine bakılmaksızın, sadece Зепатир alanlarda% 1'den daha azına kıyasla ribavirin ile Зепатир alan deneklerin% 6'sında bilirubin'de ULN'nin 2,5 katından daha yüksek artışlar gözlenmiştir. Bu bilirubin artışları ağırlıklı olarak dolaylıydı ve genellikle ribavirin birlikte uygulanması ile ilişkili olarak gözlendi. Bilirubin yükselmeleri tipik olarak serum ALT yükselmeleri ile ilişkili değildi.

Hemoglobin azaldı

Ribavirin ile veya ribavirin olmadan Зепатир ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, 12 hafta boyunca Зепатир ile tedavi edilen hastalarda hemoglobin düzeylerindeki başlangıçtan ortalama değişim dL başına –0.3 g ve 16 hafta boyunca ribavirin ile Зепатир dL başına yaklaşık 2.2 g idi. Hemoglobin tedavinin ilk 8 haftasında azalmıştır, tedavinin geri kalanında düşük kaldı, ve takip sırasında başlangıç seviyelerine normalleştirildi. Ribavirin ile Зепатир ile tedavi edilen deneklerin% 1'inden daha azında hemoglobin seviyeleri tedavi sırasında dL başına 8.5 g'ın altına düşmüştür. Sadece Зепатир ile tedavi edilen hiçbir deneğin hemoglobin seviyesi dL başına 8.5 g'dan az değildi

Зепатир ile aşırı doz deneyimi sınırlıdır. Зепатир ile aşırı doz için spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımı durumunda, hastanın advers reaksiyon belirtileri veya semptomları ve uygun semptomatik tedavi ile izlenmesi önerilir.

Hemodiyaliz elbasvir veya grazoprevir'i çıkarmaz, çünkü elbasvir ve grazoprevir plazma proteinine yüksek oranda bağlanır.

Kardiyak Elektrofizyoloji

Elbasvir ve grazoprevir için kapsamlı QT çalışmaları yapılmıştır.

Elbasvir 700 mg'ın QTc aralığı üzerindeki etkisi, 42 sağlıklı kişide randomize, tek doz, plasebo ve aktif kontrollü (moksifloksasin 400 mg) 3 dönemli çapraz kapsamlı QT çalışmasında değerlendirildi. Terapötik konsantrasyonun 3 ila 4 katı bir konsantrasyonda elbasvir, QTc'yi klinik olarak anlamlı ölçüde uzatmaz.

Grazoprevir 1600 mg'ın (onaylanan dozun 16 katı) QTc aralığı üzerindeki etkisi, 41 sağlıklı kişide randomize, tek doz, plasebo ve aktif kontrollü (moksifloksasin 400 mg) 3 dönemli çapraz kapsamlı QT çalışmasında değerlendirildi. Terapötik konsantrasyonun 40 katı bir konsantrasyonda, grazoprevir QTc'yi klinik olarak anlamlı ölçüde uzatmaz.

Elbasvir ve grazoprevirin farmakokinetik özellikleri HCV ile enfekte olmayan yetişkin deneklerde ve HCV ile enfekte yetişkin deneklerde değerlendirilmiştir. Elbasvir farmakokinetiği sağlıklı kişilerde ve HCV ile enfekte kişilerde benzerdi ve günde bir kez 5-100 mg aralığında yaklaşık doz orantılıydı. Grazoprevir oral maruziyet, HCV ile enfekte kişilerde sağlıklı deneklere göre yaklaşık 2 kat daha fazladır. Grazoprevir farmakokinetiği, HCV ile enfekte kişilerde günde bir kez 10-800 mg aralığında doz orantılı bir şekilde artmıştır. Ribavirin'in Зепатир ile birlikte uygulanmasının, sadece Зепатир uygulamasına kıyasla elbasvir ve grazoprevirin plazma AUC ve Cmax'ı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Sirotik olmayan HCV ile enfekte kişilerde elbasvir ve grazoprevir için geometrik ortalama kararlı durum farmakokinetik parametre değerleri Tablo 7'de verilmiştir. HCV ile enfekte olmuş kişilere günde bir kez Зепатир uygulanmasının ardından elbasvir ve grazoprevir yaklaşık 6 gün içinde sabit duruma ulaştı.

Tablo 7: Nüfus Farmakokinetik Modellemesine Dayalı Olarak Tahmini Sirotik Olmayan HCV Enfekte Olan Konularda Elbasvir ve Grazoprevir Kararlı Durum Farmakokinetik Parametre Değerleri için Geometrik Ortalama (% 90 Güven Aralığı)

Emilim

HCV ile enfekte olmuş kişilere Зепатир uygulanmasını takiben, elbasvir pik konsantrasyonları 3 saatlik medyan Tmax'ta (3 ila 6 saat aralığında) meydana gelir; grazoprevir pik konsantrasyonları medyan Tmax'ta 2 saatlik (30 dakika ila 3 saat arasında) meydana gelir. Elbasvir'in mutlak biyoyararlanımının% 32 olduğu ve grazoprevirin% 27 olduğu tahmin edilmektedir.

Yiyeceklerin Etkisi

Oruç koşullarına göre, yüksek yağlı tek bir doz Зепатир uygulanması (900 kcal, Yağdan 500 kcal) sağlıklı deneklere yemek elbasvir AUC0-inf ve Cmax'ta yaklaşık% 11 ve% 15'lik düşüşlerle sonuçlandı, sırasıyla, ve grazoprevir AUC0-inf ve Cmax'ta yaklaşık 1.5 kat ve 2.8 kat artış, sırasıyla. Elbasvir ve grazoprevir maruziyetindeki bu farklılıklar klinik olarak anlamlı değildir; bu nedenle Зепатир gıda dikkate alınmadan alınabilir.

Dağıtım

Elbasvir ve grazoprevir, insan plazma proteinlerine yoğun bir şekilde bağlanır (sırasıyla% 99.9 ve% 98.8'den fazla). Hem elbasvir hem de grazoprevir, insan serum albüminine ve a1-asit glikoproteine bağlanır. Elbasvir ve grazoprevirin tahmini görünür dağılım hacmi, popülasyon farmakokinetik modellemesine dayanarak sırasıyla yaklaşık 680 L ve 1250 L'dir.

Klinik öncesi dağılım çalışmalarında elbasvir, karaciğer dahil çoğu dokuya dağılır; oysa grazoprevir, OATP1B1 / 3 karaciğer alım taşıyıcısı yoluyla aktif taşıma ile kolaylaştırılan karaciğere ağırlıklı olarak dağılır.

Eliminasyon

Elbasvir (50 mg) ve grazoprevir (100 mg) için geometrik ortalama görünür terminal yarılanma ömrü, HCV ile enfekte kişilerde sırasıyla yaklaşık 24 ve 31 saattir.

Metabolizma

Elbasvir ve grazoprevir, öncelikle CYP3A tarafından oksidatif metabolizma ile kısmen elimine edilir. İnsan plazmasında elbasvir veya grazoprevir dolaşım metabolitleri tespit edilmedi.

Boşaltım

Elbasvir ve grazoprevirin birincil eliminasyon yolu, idrarda% 1'den daha azına kıyasla dışkıda geri kazanılan radyoaktif işaretli dozun neredeyse tamamı (% 90'dan fazla) olan dışkı yoluyladır.