Unicon

Genel Düşünceler

Kararlı durum pik serum teofilin konsantrasyonu, dozun, doz aralığının ve bireysel hastada teofilin emilim ve klerens oranının bir fonksiyonudur. Teofilin klerensi oranındaki belirgin bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 mcg / mL aralığında bir pik serum teofilin konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, teofilin klerensini değiştirdiği bilinen faktörlerin yokluğunda, benzer hastalar arasında dört kat değişir (ör., 60 yaşın altındaki yetişkinlerde 400-1600 mg / gün ve 1-9 yaş arası çocuklarda 10-36 mg / kg / gün). Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayacak tek bir teofilin dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik bir serum teofilin konsantrasyonu elde etmek için gerekli olan medyan teofilin dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum teofilin konsantrasyonlarına neden olabilir. Örneğin, <60 yaş arası yetişkinlerde 900 mg / gün veya 1-9 yaş arası çocuklarda 22 mg / kg / gün dozunda, kararlı durum pik serum teofilin konsantrasyonu hastaların yaklaşık% 30'unda <10 mcg / mL olacaktır, Hastaların yaklaşık% 50'sinde 10-20 mcg / mL ve hastaların yaklaşık% 20'sinde 20-30 mcg / mL. Yan etkiler için minimum riskle maksimum potansiyel fayda sağlayacak bir doz elde etmek için baz üzerinde teofilin dozu, pik serum teofilin konsantrasyon ölçümleri üzerinde bireyselleştirilmelidir.

Yavaş metabolizatörlerde geçici kafein benzeri yan etkiler ve aşırı serum konsantrasyonları, yeterince düşük bir dozla başlayıp klinik olarak endike olduğu düşünülürse dozu yavaşça artırarak küçük artışlarla önlenebilir (Bkz Tablo V). Doz artışları, sadece önceki dozaj iyi tolere edilirse ve serum teofilin konsantrasyonlarının yeni kararlı duruma ulaşmasına izin vermek için 3 günden az olmayan aralıklarla yapılmalıdır. Doz ayarlaması serum teofilin konsantrasyon ölçümü ile yönlendirilmelidir (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar Testleri ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Sağlık hizmeti sağlayıcıları, hastalara ve bakım verenlere olumsuz etkilere neden olan herhangi bir dozu bırakmaları, bu semptomlar gidene kadar ilacı saklamaları ve daha sonra daha önce tolere edilen daha düşük bir dozda tedaviye devam etmeleri talimatını vermelidir (bkz UYARILAR).

Hastanın semptomları iyi kontrol edilirse, belirgin bir yan etki yoktur ve dozaj gereksinimlerini değiştirebilecek müdahale faktörleri yoktur (bkz UYARILAR ve ÖNLEMLER), serum teofilin konsantrasyonları hızla büyüyen çocuklar için 6 aylık aralıklarla ve diğerleri için yıllık aralıklarla izlenmelidir. Akut hasta hastalarda serum teofilin konsantrasyonları sık aralıklarla izlenmelidir, örn., her 24 saatte bir.

Teofilin vücut yağına zayıf bir şekilde dağılır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığı temelinde hesaplanmalıdır.

Tablo V, çeşitli yaş gruplarındaki ve klinik durumlardaki hastalar için önerilen teofilin dozlama titrasyon şemasını içermektedir. Tablo VI, serum teofilin konsantrasyonlarına göre teofilin dozaj ayarlaması için öneriler içermektedir. Bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum teofilin konsantrasyonunda beklenmedik büyük artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için doz yaş ayarlamaları için üst sınır görevi görmelidir.

Tablo V: Dozlama başlatma ve titrasyon (susuz teofilin olarak).*

A. Bebekler <1 yaşında.

1. İlk Dozaj.

1. Erken Yenidoğan:
   1. Doğum sonrası <24 gün; Her 12 saatte bir 1.0 mg / kg
   2. ≥ Doğum sonrası 24 gün; Her 12 saatte bir 1.5 mg / kg
2. 52 haftaya kadar tam dönem bebekler ve bebekler:
3. Toplam günlük doz (mg) = [(haftalar içinde 0.2 x yaş) + 5.0] x (Kg vücut Wt).
   1. 26 haftaya kadar; dozu 8 saatlik aralıklarla uygulanan 3 eşit miktara bölün.
   2. > 26 haftalık; dozu 6 saatlik aralıklarla uygulanan 4 eşit miktara bölün.

2. Son Dozaj.

Yenidoğanlarda 5-10 mcg / ml ve daha büyük bebeklerde 10-15 mcg / mL'lik bir kararlı durum serum teofilin konsantrasyonunu korumak için ayarlanmıştır (bkz Tablo VI). Kararlı duruma ulaşmak için gereken süre teofilin yarılanma ömrünün bir fonksiyonudur, erken bir yenidoğanda kararlı duruma ulaşmak için 5 güne kadar gerekli olabilirken, yükleme dozu olmadığında klerensi bozma için başka risk faktörleri olmayan 6 aylık bir bebekte sadece 2-3 gün gerekebilir. Kararlı duruma ulaşılmadan önce bir serum teofilin konsantrasyonu elde edilirse, serum teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL olsa bile idame dozu artırılmamalıdır

B. Bozulmuş klerens için risk faktörü olmayan çocuklar (1-15 yaş) ve yetişkinler (16-60 yaş).

C. Bozulmuş Açıklık İçin Risk Faktörleri Olan Hastalar, Yaşlılar (> 60 Yıl) ve Serum Teofilin Konsantrasyonlarını İzlemek Fizibil Olmayan Olanlar

1-15 yaş arası çocuklarda, nihai teofilin dozu, azaltılmış teofilin klerensi için risk faktörleri varlığında 16 mg / kg / gün'ü maksimum 400 mg / güne kadar geçmemelidir (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

16 yaşından büyük ergenlerde ve yaşlılar dahil yetişkinlerde, nihai teofilin dozu, azaltılmış teofilin klerensi için risk faktörleri varlığında 400 mg / günü geçmemelidir (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

D. Akut Bronkodilatasyon için Doz Yükleme

İnhale edilen beta-2 seçici agonisti, tek başına veya sistemik olarak uygulanan bir kortikosteroid ile kombinasyon halinde, geri dönüşümlü hava yolları tıkanıklığının akut alevlenmeleri için en etkili tedavidir. Teofilin nispeten zayıf bir bronkodilatördür, inhale beta-2 seçici agonistinden daha az etkilidir ve akut bronkospazm tedavisinde ek bir fayda sağlamaz. İnhale edilen veya parenteral beta agonisti mevcut değilse, oral bir ani salım teofilinin yükleme dozu geçici bir önlem olarak kullanılabilir. Önceki 24 saat içinde herhangi bir teofilin almayan bir hastada tek bir 5 mg / kg teofilin dozu, ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum teofilin konsantrasyonu üretecektir. Teofilin ile dozlama yükleme dozunun ötesinde sürdürülecekse, Bölüm A.1.b., B.3 veya C. yukarıda kullanılmalı ve son dozu ayarlamak için 24 saatlik aralıklarla serum teofilin konsantrasyonu izlenmelidir.

* Klinik olarak ortalama doz gereksinimlerinden daha yüksek olarak tanımlanan daha hızlı metabolizması olan hastalar, bir sonraki dozdan önce düşük oluk konsantrasyonlarından kaynaklanan atılım semptomlarını önlemek için daha az doz almalıdır. Güvenilir şekilde emilen yavaş salınan bir formülasyon dalgalanmaları azaltacak ve daha uzun doz aralıklarına izin verecektir.

Tablo VI: Serum teofilin konsantrasyonu ile yönlendirilen dozaj ayarlaması

Bu çözeltiler sadece intravenöz kullanım içindir.

Genel Düşünceler

Kararlı durum serumu Unicon konsantrasyonu, bireysel hastada infüzyon hızının ve Unicon klerens oranının bir fonksiyonudur. Unicon klerensi oranındaki belirgin bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 mcg / mL aralığında bir serum Unicon konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, Unicon klerensini değiştirdiği bilinen faktörlerin yokluğunda, benzer hastalar arasında dört kat değişir. Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayacak tek bir Unicon dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik bir serum Unicon konsantrasyonu elde etmek için gereken medyan Unicon dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum Unicon konsantrasyonlarına neden olabilir. Minimum yan etki riski ile maksimum potansiyel fayda sağlayacak bir doz elde etmek için Unicon dozu serum Unicon konsantrasyon ölçümleri temelinde kişiselleştirilmelidir.

Unicon akut bir bronkodilatör olarak kullanıldığında, terapötik bir serum konsantrasyonu elde etme hedefi en iyi intravenöz yükleme dozu ile gerçekleştirilir. Vücut sıvılarına hızlı dağılım nedeniyle, bir başlangıç yükleme dozundan (LD) elde edilen serum konsantrasyonu (C), öncelikle ilacın yayıldığı görünen alan olan dağılım hacmi (V) ile ilgilidir:

C = LD / V

Ortalama 0.5 L / kg dağılım hacmi varsayılırsa (gerçek aralık 0.3 ila 0.7 L / kg'dır), 30 dakika boyunca bir yükleme dozu olarak uygulanan her mg / kg (ideal vücut ağırlığı) Unicon ortalama 2 ile sonuçlanır. Serum Unicon konsantrasyonunda mcg / mL artışı.

Bu nedenle, son 24 saat içinde Unicon almayan bir hastada, 4.6 mg / kg'lık bir intravenöz Unicon yükleme dozu, ideal vücut ağırlığı temelinde hesaplanır ve 30 dakikadan fazla uygulanır, ortalama olarak, 6-16 mcg / mL aralığında maksimum dağılım sonrası serum konsantrasyonu 10 mcg / mL üretecektir. Zaten Unicon almış olan hastada bir yükleme dozu gerektiğinde, geçmişe göre serum konsantrasyonunun tahmini güvenilir değildir, ve derhal serum seviyesi tespiti endikedir. Yükleme dozu daha sonra aşağıdaki gibi belirlenebilir:

D = (İstenen C-Ölçülen C) (V)

D'nin yükleme dozu olduğu yerde, C serum Unicon konsantrasyonudur ve V dağılım hacmidir. Ortalama dağılım hacminin 0.5 L / kg olduğu varsayılabilir ve istenen serum konsantrasyonu konservatif olmalıdır (Örneğin., 10 mcg / mL) dağılım hacmindeki değişkenliği sağlamak için. Hasta önceki 24 saat içinde herhangi bir Unicon almışsa, serum Unicon konsantrasyonu elde edilmeden önce bir yükleme dozu verilmemelidir.

İntravenöz yükleme dozundan 30 dakika sonra, dağılım tamamlandığında elde edilen bir serum konsantrasyonu, klinik olarak belirtilmişse sonraki yükleme dozlarının ihtiyacını ve boyutunu değerlendirmek ve devam eden tedavinin rehberliği için kullanılabilir. Bir yükleme dozu / dozları kullanılarak 10 ila 15 mcg / mL'lik bir serum konsantrasyonu elde edildiğinde, sabit bir intravenöz infüzyon başlatılır. Uygulama oranı, popülasyon için ortalama farmakokinetik parametrelere dayanır ve 10 mcg / mL'lik bir hedef serum konsantrasyonuna ulaşmak için hesaplanır (bkz Tablo V). Örneğin, sigara içilmeyen yetişkinlerde, yükleme dozunun tamamlanmasında 0.4 mg / kg / saat'lik sabit bir intravenöz Unicon infüzyonunun başlatılması, ortalama olarak, 7-26 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL'lik kararlı durum konsantrasyonu ile sonuçlanacaktır. Kararlı durum serum konsantrasyonlarının ortalaması ve aralığı, ortalama bir çocuk olduğunda benzerdir (1 ila 9 yaş arası) 4.6 mg / kg Unicon yükleme dozu ve ardından 0.8 mg / kg / saat sabit intravenöz infüzyon verilir. Unicon klerensinde büyük bir interpatent değişkenliği olduğundan, hastanın klerensi başlangıç infüzyon hızını hesaplamak için kullanılan ortalama popülasyon değerinden önemli ölçüde farklı olduğunda serum konsantrasyonları yükselir veya düşer. Bu nedenle, sabit infüzyona başladıktan sonra beklenen bir yarım ömür ikinci bir serum konsantrasyonu elde edilmelidir (Örneğin., sigara içmeyen yetişkinler için 1 ila 9 yaş arası çocuklar için yaklaşık 4 saat ve 8 saat; görmek Tablo I ilave hasta popülasyonlarında beklenen yarılanma ömrü için) konsantrasyonun yükleme sonrası doz seviyesinden birikip birikmediğini belirlemek için. Seviye ortalamadan daha yüksek bir klerensin sonucu olarak azalırsa, ek bir yükleme dozu uygulanabilir ve / veya infüzyon hızı arttırılabilir. Aksine, ikinci örnek daha yüksek bir seviye gösteriyorsa, ilacın biriktiği varsayılabilir, ve konsantrasyon 20 mcg / mL'yi aşmadan önce infüzyon hızı azaltılmalıdır. Daha fazla ayarlamanın gerekli olup olmadığını belirlemek için 12 ila 24 saat sonra ve daha sonra değişikliklere uyum sağlamak için 24 saatlik aralıklarla ek bir numune elde edilir, eğer ortaya çıkarlarsa. Ortalama farmakokinetik parametrelere dayanan bu ampirik yöntem, hastanın seyrinin en kritik döneminde serum konsantrasyonunda büyük dalgalanmaları önleyecektir.

Kor pulmonal, kardiyak dekompansasyon veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya Unicon klerensini önemli ölçüde azaltan ağrıyan ilaçlarda (Örneğin., simetidin), serum konsantrasyonları 24 saatlik aralıklarla izlenemediği sürece başlangıç Unicon infüzyon hızı 17 mg / saati geçmemelidir. Bu hastalarda, kararlı duruma ulaşılmadan önce 5 gün gerekebilir.

Unicon vücut yağına zayıf bir şekilde dağılır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığı temelinde hesaplanmalıdır. Tablo V çeşitli yaş gruplarındaki ve klinik durumlardaki hastalar için önerilen uygun bir yükleme dozunu takiben başlangıç Unicon infüzyon oranlarını içerir. Tablo VI serum Unicon konsantrasyonlarına göre nihai Unicon dozaj ayarlaması için öneriler içerir. Bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum Unicon konsantrasyonunda beklenmedik büyük artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için dozaj ayarlamaları için üst sınır görevi görmelidir.

Tablo V. Uygun bir yükleme dozunu takiben başlangıç Unicon infüzyon hızları.

Tablo VI. Serum Unicon konsantrasyonu tarafından yönlendirilen son dozaj ayarlaması.

Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.

Genel Düşünceler

Unicon (teofilin susuz kapsül) ®, diğer uzun süreli salınan teofilin ürünleri gibi, terapötik serum teofilin seviyelerini korumaya ihtiyaç duyan nispeten sürekli veya tekrarlayan semptomları olan hastalar için tasarlanmıştır. Akut bronkospazm atağı (astım, kronik bronşit veya amfizem ile ilişkili) yaşayan hastalar için tasarlanmamıştır. Bu tür hastalar semptomların hızlı bir şekilde giderilmesini gerektirir ve uzun süreli salimli ürünlerle değil, derhal salınan veya intravenöz teofilin preparatı (veya diğer bronkodilatörler) ile tedavi edilmelidir.

Teofilin normal veya yavaş bir oranda metabolize olan hastalar, günde bir kez Unicon (teofilin susuz kapsül) ® ile dozlama için makul adaylardır. Teofilin hızla metabolize olan hastalar (ör., gençler, sigara içenler ve bazı sigara içmeyen yetişkinler) ve bir doz aralığının sonunda tekrar tekrar semptomları olan, günde bir kez verilen veya tercihen artan dozların günde iki kez dozlama programı ile daha iyi kontrol edilmesi muhtemeldir. . Günlük dozların artırılmasına ihtiyaç duyan hastaların nispeten geniş tepe-oluk farklılıkları yaşama olasılığı daha yüksektir ve Unicon (teofilin susuz kapsül) ® ile günde iki kez dozlama için aday olabilir.

Hastalara bu ilacı her sabah yaklaşık aynı saatte almaları ve reçete edilen dozu aşmamaları talimatı verilmelidir.

Son çalışmalar, uzatılmış salimli teofilin ürünlerinin gece (akşam yemeğinden sonra) dozunun, uyanma saatlerinde kaydedilenlerle aynı olmayan ve erken oluk ve gecikmiş pik seviyeleri ile karakterize edilebilen serum teofilin konsantrasyonları ile sonuçlandığını göstermektedir. Bu, ilacın derhal salınan, uzatılmış salınan veya intravenöz bir ürün olarak verilip verilmediği ortaya çıkar. Günde iki doz reçete edildiğinde bu fenomeni önlemek için, ikinci dozun sabah dozundan 10 ila 12 saat sonra ve akşam yemeğinden önce verilmesi önerilir.

Food and posture, along with changes associated with circadian rhythm, may influence the rate of absorption and/or clearance rates of theophylline from extended-release dosage forms administered at night. The exact relationship of these and other factors to nighttime serum concentrations and the clinical significance of such findings require additional study. Therefore, it is not recommended that

Unicon (theophylline anhydrous capsule) ® (when used as a once-a-day product) be administered at night.

Patients who require a relatively high dose of theophylline (i.e., a dose equal to or greater than 900 mg or 13 mg/kg, whichever is less) should not take Unicon (theophylline anhydrous capsule) ® less than 1 hour before a high-fat-content meal since this may result in a significant increase in peak serum level and in the extent of absorption of theophylline as compared to administration in the fasted state (see PRECAUTIONS, Drug/Food Interactions).

The steady-state peak serum theophylline concentration is a function of the dose, the dosing interval, and the rate of theophylline absorption and clearance in the individual patient. Because of marked individual differences in the rate of theophylline clearance, the dose required to achieve a peak serum theophylline concentration in the 10-20 mcg/mL range varies fourfold among otherwise similar patients in the absence of factors known to alter theophylline clearance (e.g., 400-1600 mg/day in adults < 60 years old and 10-36 mg/kg/day in children 1-9 years old). For a given population there is no single theophylline dose that will provide both safe and effective serum concentrations for all patients. Administration of the median theophylline dose required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration in a given population may result in either sub-therapeutic or potentially toxic serum theophylline concentrations in individual patients. For example, at a dose of 900 mg/day in adults < 60 years or 22 mg/kg/day in children 1-9 years, the steady-state peak serum theophylline concentration will be < 10 mcg/mL in about 30% of patients, 10-20 mcg/mL in about 50% and 20-30 mcg/mL in about 20% of patients. The dose of theophylline must be individualized on the basis of peak serum theophylline concentration measurements in order to achieve a dose that will provide maximum potential benefit with minimal risk of adverse effects.

Transient caffeine-like adverse effects and excessive serum concentrations in slow metabolizers can be avoided in most patients by starting with a sufficiently low dose and slowly increasing the dose, if judged to be clinically indicated, in small increments (See Table V). Dose increases should only be made if the previous dosage is well tolerated and at intervals of no less than 3 days to allow serum theophylline concentrations to reach the new steady state. Dosage adjustment should be guided by serum theophylline concentration measurement (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Health care providers should instruct patients and care givers to discontinue any dosage that causes adverse effects, to withhold the medication until these symptoms are gone and to then resume therapy at a lower, previously tolerated dosage (see WARNINGS).

If the patient's symptoms are well controlled, there are no apparent adverse effects, and no intervening factors that might alter dosage requirements (see WARNINGS and PRECAUTIONS), serum theophylline concentrations should be monitored at 6 month intervals for rapidly growing children and at yearly intervals for all others. In acutely ill patients, serum theophylline concentrations should be monitored at frequent intervals, e.g., every 24 hours.

Theophylline distributes poorly into body fat, therefore, mg/kg dose should be calculated on the basis of ideal body weight. Table V contains theophylline dosing titration schema recommended for patients in various age groups and clinical circumstances. Table VI contains recommendations for theophylline dosage adjustment based upon serum theophylline concentrations. Application of these general dosing recommendations to individual patients must take into account the unique clinical characteristics of each patient. In general, these recommendations should serve as the upper limit for dosage adjustments in order to decrease the risk of potentially serious adverse events associated with unexpected large increases in serum theophylline concentration.

Table V. Dosing initiation and titration (as anhydrous theophylline).*

B. Patients with risk factors for impaired clearance, the elderly ( > 60 Years), and those in whom it is not feasible to monitor serum theophylline concentrations:

In children 12-15 years of age, the final theophylline dose should not exceed 16 mg/kg/day up to a maximum of 400 mg/day in the presence of risk factors for reduced theophylline clearance (see WARNINGS) or if it is not feasible to monitor serum theophylline concentrations.

In adolescents ≥ 16 years and adults, including the elderly, the final theophylline dose should not exceed 400 mg/day in the presence of risk factors for reduced theophylline clearance (see WARNINGS) or if it is not feasible to monitor serum theophylline concentrations.

* Patients with more rapid metabolism, clinically identified by higher than average dose requirements, should receive a smaller dose more frequently to prevent breakthrough symptoms resulting from low trough concentrations before the next dose. A reliably absorbed slow-release formulation will decrease fluctuations and permit longer dosing intervals.

Table VI. Dosage adjustment guided by serum theophylline concentration.

Unicon Elixir, teofiline veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

% 5 Dekstroz Enjeksiyonlarında Unicon USP, Unicon veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

Dekstroz içeren çözeltiler, mısır veya mısır ürünlerine alerjisi olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Unicon (teofilin susuz kapsül) ®, teofilin veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR

Eşzamanlı Hastalık

Eşzamanlı durumun alevlenme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda teofilin çok dikkatli kullanılmalıdır:

Aktif peptik ülser hastalığı
Nöbet bozuklukları
Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler dahil değildir)

Teofilin Açıklığını Azaltan Koşullar

Azalan teofilin klerensinin kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. Toplam günlük doz

bu risk faktörlerinin varlığında uygun şekilde azaltılmazsa, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül teofilin toksisitesi ortaya çıkabilir. Aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda teofilin kullanımının yararları ve riskleri ve serum teofilin konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacına dikkat edilmelidir

Yaş
Yenidoğanlar (dönem ve erken)
1 yaşından küçük çocuklar
Yaşlılar (> 60 yaş)
Eşzamanlı Hastalıklar
Akut pulmoner ödem
Konjestif kalp yetmezliği
Cor pulmonale
Ateş; 24 saat veya daha fazla ≥ 102 ° F; veya daha uzun süreler için daha düşük sıcaklık yükselmeleri
Hipotiroidizm
Karaciğer hastalığı; siroz, akut hepatit
3 aylıktan küçük bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma
Çok organlı başarısızlıkla sepsis
Şok
Sigara İçmenin Durdurulması
İlaç Etkileşimleri
Teofilin metabolizmasını eritromisin, takrin) inhibe eden bir ilaç eklemek veya teofilin metabolizmasını arttıran eşzamanlı olarak uygulanan bir ilacı durdurmak (ör., karbamazepin, rifampin).
(Görmek ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Tablo II).

Teofilin Toksisitesinin İşaretleri veya Belirtileri Var olduğunda

Teofilin alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya teofilin toksisitesi ile tutarlı diğer belirti veya semptomlar geliştiğinde (başka bir nedenden şüphelenilse bile), ek dozlarda teofilin tutulmalı ve aserum teofilin konsantrasyonu derhal ölçülmelidir. Hastalara, yan etkilere neden olan herhangi bir dozu sürdürmemeleri ve semptomlar düzelene kadar sonraki dozları vermemeleri talimatı verilmelidir; bu sırada klinisyen hastaya ilacı daha düşük bir dozda sürdürmesi talimatını verebilir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Dozlama Yönergeleri, Tablo VI).

Dozaj Artırılır

Teofilin, bu durumda inhale beta seçici agonistlere ve sistemik olarak uygulanan kortikosteroidlere çok az fayda sağladığı ve yan etki riskini artırdığı için, kronik akciğer hastalığı semptomlarının akut alevlenmesine yanıt olarak teofilin dozunda artış yapılmamalıdır. Doz artışının güvenli olup olmadığını belirlemek için kalıcı kronik semptomlara yanıt olarak dozu artırmadan önce bir pik kararlı durum serum teofilin konsantrasyonu ölçülmelidir. Teofilin dozunu düşük serum konsantrasyonu temelinde arttırmadan önce, klinisyen kan örneğinin doza göre uygun bir zamanda elde edilip edilmediğini ve hastanın reçete edilen rejime uyup uymadığını düşünmelidir (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar Testleri).

Teofilin klerens oranı doza bağlı olabileceğinden (ör.kararlı durum serum konsantrasyonları, doz artışına orantısız olarak artabilir), subterapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, doz artışlarının önceki toplam günlük dozun yaklaşık% 25'ine sınırlanması, serum teofilin konsantrasyonunda istenmeyen aşırı artış riskini azaltacaktır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI).

ÖNLEMLER

Genel

Teofilin klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, teofilin tedavisine başlamadan önce, teofilin dozundaki artışlardan önce ve takip sırasında yapılmalıdır (bkz UYARILAR). Tedaviye başlamak için seçilen teofilin dozu düşük olmalı ve tolere edilirse, serum teofilin konsantrasyonlarının ve hastanın klinik yanıtının izlenmesi ile yönlendirilen son doz ile bir hafta veya daha uzun bir süre boyunca yavaşça arttırılmalıdır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V).

Serum Teofilin Konsantrasyonlarının İzlenmesi

Serum teofilin konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Spesifik olarak, serum teofilin konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:

1. Titrasyondan sonra son dozaj ayarlamasını yönlendirmek için tedaviye başlarken.
2. Semptomatik olmaya devam eden bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için bir doz artışı yapmadan önce.
3. Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda.
4. Yeni bir hastalık olduğunda, kronik bir hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde teofilin klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (ör.,> 24 saat boyunca sürdürülen ateş> 102 ° F, hepatit veya Tablo II'de listelenen ilaçlar eklenir veya kesilir).

Bir doz artışını yönlendirmek için, kan örneği beklenen pik serum teofilin konsantrasyonu sırasında elde edilmelidir; Kararlı durumda bir dozdan 1-2 saat sonra. Çoğu hasta için, doz kaçırılmadığında, ekstra doz eklenmediğinde ve dozların hiçbiri eşit olmayan aralıklarla alınmadığında 3 günlük dozlamadan sonra kararlı duruma ulaşılacaktır. Bir çukur konsantrasyonu (ör., dozlama aralığının sonunda) ek yararlı bilgi sağlamaz ve uygun olmayan bir doz artışına yol açabilir, çünkü pik serum teofilin konsantrasyonu, hemen salınan bir formülasyonla oluk konsantrasyonundan iki veya daha fazla olabilir. Serum örneği dozdan iki saatten daha uzun bir süre sonra çekilirse, konsantrasyon pik konsantrasyonu yansıtmayabileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Aksine, teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda, serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç gecikmeden klinisyene bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmada azalma olduğundan şüphelenilen hastalarda (ör.siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış teofilin konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için dozaj ayarlanmalıdır

Teofilin tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.

Laboratuvar Testlerine Etkileri

Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında teofilin plazma glikozunu ılımlı bir şekilde arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg) ürik asit (ortalama 4 mg / dl ila 6 mg / dl) serbest yağ asitleri (ortalama 451 μeq / l ila 800 μeq / l) toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dl) HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dl) HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7) ve idrar içermeyen kortizol atılımı (ortalama 44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarındaki teofilin, triiyodotironinin serum konsantrasyonlarını da geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta teofilin sonrası 142 ng / dl). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda teofilinin potansiyel terapötik yararına karşı tartılmalıdır.

Kanserojenez, Mutajenez ve Doğurganlığın Bozukluğu

Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar beklemede.

Teofilin Ames salmonella'da incelenmiştir in vivo ve in vitro sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurtalık test sistemleri ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

14 haftalık sürekli üreme çalışmasında, B6C3F'nin çiftleşme çiftlerine uygulanan teofilin₁ 120 oral dozlarda fareler, 270 ve 500 mg / kg (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 1.0-3.0 katı) doğurganlığın bozulması, çöp başına canlı yavru sayısındaki azalma ile kanıtlandığı gibi, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında azalma, ve yüksek dozda gebelik döneminde artışların yanı sıra orta ve yüksek dozda canlı olarak doğan yavruların oranında azalma.

13 haftalık toksisite çalışmalarında, F344 sıçanlarına ve B6C3F1 farelerine 40-300 mg / kg'lık oral dozlarda (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 2.0 katı) teofilin uygulandı. Yüksek dozda, testis ağırlığındaki azalmalar dahil olmak üzere her iki türde de sistemik toksisite gözlenmiştir.

Gebelik

Kategori C: Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Ek olarak, kemirgen olmayanlarda teratojenisite çalışması yoktur (ör., tavşanlar). Teofilin, CD-1 farelerinde 400 mg / kg'a kadar oral dozlarda teratojenik olduğu gösterilmemiştir, mg / m bazında veya CD-1 sıçanlarında 260 mg / kg'a kadar oral dozlarda insan dozunun yaklaşık 2.0 katı, mg / m² bazında önerilen insan dozunun yaklaşık 3.0 katı. 220 mg / kg'lık bir dozda, maternal toksisite yokluğunda sıçanlarda embriyotoksisite gözlenmiştir.

Hemşirelik Anneler

Teofilin anne sütüne geçer ve emziren insan bebeklerinde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki teofilin konsantrasyonu, maternal serum konsantrasyonuna eşdeğerdir. Günde 10-20 mcg / mL teofilin içeren bir litre anne sütü alan bir bebeğin günde 10-20 mg teofilin alması muhtemeldir. Annede toksik serum teofilin konsantrasyonları olmadıkça, bebekte ciddi yan etkiler görülmez.

Pediatrik Kullanım

Teofilin, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (Bkz ENDİKASYONLARI VE KULLANIMI). Teofilin klerensi oranı ergenlere yenidoğan yaş aralığında oldukça değişken olduğundan, teofilin idame dozu pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR, ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki bebeklerde teofilin metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara teofilin reçete edildiğinde dozaj seçimine ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine özellikle dikkat edilmelidir.

Geriatrik Kullanım

Yaşlı hastalar, yaşlanma ile ilişkili farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle teofilinden genç hastalara göre ciddi toksisite yaşama riski altındadır. Teofilin klerensi 60 yaşın üzerindeki hastalarda azalır ve bu da belirli bir teofilin dozuna yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonlarının artmasına neden olur. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına neden olur. Yaşlı hastalar ayrıca kronik aşırı dozdan sonra teofilinin toksik etkilerine genç hastalara göre daha duyarlı görünmektedir. Bu nedenlerden dolayı, hasta semptomatik olmaya devam etmedikçe ve pik kararlı durum serum teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece, normalde 60 yaşından büyük hastalarda maksimum günlük teofilin dozu 400 mg / günü geçmemelidir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM). Yaşlı hastalarda 400 mg / d'den daha yüksek teofilin dozları dikkatle reçete edilmelidir.

UYARILAR

Eşzamanlı Hastalık

Eşzamanlı durumun alevlenme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda unicon çok dikkatli kullanılmalıdır:

Aktif peptik ülser hastalığı Nöbet bozuklukları Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler dahil değildir)

Tek Toplama Boşluğunu Azaltan Koşullar

Unicon klerensinin azaltılmasının kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. Bu risk faktörlerinin varlığında infüzyon hızı uygun şekilde azaltılmazsa, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül Unicon toksisitesi oluşabilir. Unicon kullanımının yararları ve riskleri ve aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda serum Unicon konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacına dikkat edilmelidir:

Yaş

Yenidoğan (dönem ve prematüre) Çocuklar <1 yaş Büyük (> 60 yaş)

Eşzamanlı Hastalıklar

Akut pulmoner ödem Konjestif kalp yetmezliği Cor-pulmonale Ateş; 24 saat veya daha fazla ≥ 102 ° F; veya daha uzun süreler için daha az sıcaklık yükselmeleri Hipotiroidizm Karaciğer hastalığı; siroz, akut hepatit 3 aylıktan küçük bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma Çok organ yetmezliği olan sepsis Şok

Sigara İçmenin Durdurulması

İlaç Etkileşimleri

Unicon metabolizmasını inhibe eden bir ilaç ekleme (Örneğin., simetidin, eritromisin, takrin) veya Unicon metabolizmasını artıran eşzamanlı olarak uygulanan bir ilacı durdurma (Örneğin., karbamazepin, rifampin). (Görmek ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Tablo ll.)

Tek Toplama Toksisitesi İşaretleri veya Belirtileri Var olduğunda

Unicon alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya Unicon toksisitesi ile uyumlu diğer belirti veya semptomlar geliştiğinde (başka bir nedenden şüphelenilse bile), intravenöz infüzyon durdurulmalı ve serum Unicon konsantrasyonu hemen ölçülmelidir.

Dozaj Artırılır

Kararlı durum serumu Unicon konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece semptomların akut alevlenmesine yanıt olarak intravenöz Unicon dozunda artış yapılmamalıdır

Unicon klerens oranı doza bağlı olabileceğinden (yani., kararlı durum serum konsantrasyonları, doz artışına orantısız bir şekilde artabilir), bir alt terapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, infüzyon hızının önceki infüzyon hızının yaklaşık% 25'ine sınırlandırılması, serum Unicon konsantrasyonunda istenmeyen aşırı artış riskini azaltacaktır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI).

Elektrolit içermeyen dekstroz içeren çözeltiler, eritrositlerin toplanma olasılığı nedeniyle aynı infüzyon seti yoluyla kanla aynı anda uygulanmamalıdır.

Bu çözeltilerin intravenöz uygulaması, serum elektrolit konsantrasyonlarının seyreltilmesi, aşırı hidrasyon, sıkışık durumlar veya pulmoner ödem ile sonuçlanan sıvı aşırı yüklenmesine neden olabilir.

Çünkü bu ilaçların dozajları yanıt olarak titre edilir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM), % 5 Dekstroz Enjeksiyon USP'sinde Unicon'a hiçbir katkı yapılmamalıdır

ÖNLEMLER

Genel

Unicon klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, Unicon tedavisine başlamadan önce ve Unicon dozundaki artışlardan önce yapılmalıdır (bkz UYARILAR).

Serum Unicon Konsantrasyonlarının İzlenmesi

Serum Unicon konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Spesifik olarak, serum Unicon konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:

1. Semptomatik olmaya devam eden bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için bir doz artışı yapmadan önce.
2. Unicon toksisitesinin belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda.
3. Yeni bir hastalık olduğunda, mevcut bir eşzamanlı hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde Unicon klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (Örneğin., ateş> 102 ° F, ≥ 24 saat, hepatit veya listelenen ilaçlar için korunur Tablo ll eklenir veya durdurulur).

Son 24 saat içinde Unicon almayan hastalarda, serum konsantrasyonunun ek bir yükleme dozu ihtiyacını gösteren <10 mcg / mL veya sabit IV'ü başlatmayı geciktirme ihtiyacını gösteren> 20 mcg / mL olup olmadığını belirlemek için intravenöz yükleme dozunun tamamlanmasından 30 dakika sonra bir serum konsantrasyonu ölçülmelidir. infüzyon. İnfüzyon başladıktan sonra, beklenen bir yarı ömürden sonra ikinci bir ölçüm elde edilmelidir (Örneğin., 1 ila 9 yaş arası çocuklarda yaklaşık 4 saat ve sigara içmeyen yetişkinlerde 8 saat; görmek Tablo I ek hasta popülasyonlarında beklenen yarı ömür için). Serum konsantrasyonunun değiştiği yönü belirlemek için ikinci ölçüm birinciyle karşılaştırılmalıdır. İnfüzyon hızı, aşırı veya alt terapötik Unicon konsantrasyonunun elde edilmesini önlemek amacıyla kararlı duruma ulaşılmadan önce ayarlanabilir.

Bir hasta önceki 24 saat içinde Unicon aldıysa, güvenli olduğundan emin olmak için intravenöz yükleme dozu uygulanmadan önce serum konsantrasyonu ölçülmelidir. Bir yükleme dozu belirtilmezse (yani., serum Unicon konsantrasyonu ≥ 10 mcg / mL'dir), intravenöz infüzyona başladıktan sonra uygun zamanda yukarıdaki gibi ikinci bir ölçüm yapılmalıdır. Öte yandan, bir yükleme dozu belirtilirse (bkz DOZAJ VE YÖNETİM uygun yükleme dozunun seçimi konusunda rehberlik için), yükleme dozundan sonra ikinci bir kan örneği alınmalı ve serum konsantrasyonunun değiştiği yönü belirlemek için sabit infüzyona başladıktan sonra beklenen bir yarılanma ömrü elde edilmelidir. .

İntravenöz Unicon infüzyonunun başlatılmasına ilişkin yukarıdaki prosedürler tamamlandıktan sonra, Unicon konsantrasyonunun belirlenmesi için müteakip serum örnekleri, infüzyon süresi boyunca 24 saatlik aralıklarla elde edilmelidir. Unicon infüzyon hızı, serum Unicon seviyelerine göre uygun şekilde arttırılmalı veya azaltılmalıdır.

Unicon toksisitesi belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda, intravenöz infüzyon durdurulmalı ve Unicon konsantrasyonu için bir serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, hemen analiz edilmeli ve sonuç gecikmeden klinisyene bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanma şüphesi olan hastalarda (Örneğin., siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış Unicon konsantrasyonu ölçülmeli ve dozaj 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için ayarlanmalıdır

Unicon'un tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.

Uzun süreli tedavi sırasında veya hastanın durumu bu değerlendirmeyi gerektirdiğinde sıvı dengesi, elektrolit konsantrasyonları ve asit-baz dengesindeki değişiklikleri izlemek için klinik değerlendirme ve periyodik laboratuvar belirlemeleri gereklidir.

Plastik kabı seri bağlantıda kullanmayın.

Uygulama bir pompalama cihazı tarafından kontrol edilirse, kap kurumadan veya hava emboli oluşmadan önce pompalama hareketini bırakmaya dikkat edilmelidir.

Bu çözeltiler, steril ekipman kullanılarak intravenöz uygulama için tasarlanmıştır. İntravenöz uygulama aparatının en az 24 saatte bir değiştirilmesi önerilir.

Yalnızca çözelti berrak ve kap ve contalar sağlamsa kullanın.

Laboratuvar Testleri Üzerindeki Etkileri

Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında Unicon, plazma glikozunu (ortalama% 88 mg ila% 98 mg), ürik asidi (ortalama 4 mg / dl'den) ılımlı bir şekilde arttırır. 6 mg / dl'ye kadar), serbest yağ asitleri (ortalama 451'den EEq / L ila 800 EEq / L, toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dl'den), HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dl'den), HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7'den) ve idrarsız kortizol atılımı (ortalama 44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarındaki unicon, triiyodotironinin serum konsantrasyonlarını da geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta Unicon'dan sonra 142 ng / dl). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda Unicon'un potansiyel terapötik yararına karşı tartılmalıdır.

Kanserojenez, Mutajenez ve Doğurganlığın Bozukluğu

Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar beklemede. Unicon, Ames salmonella'da incelenmiştir in vivo ve in vitro sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurtalık test sistemleri ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

14 haftalık sürekli üreme çalışmasında, Unicon, 120 oral dozda B6C3F1 farelerinin çiftleşme çiftlerine uygulanır, 270 ve 500 mg / kg (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 1.0-3.0 katı) doğurganlığın bozulması, çöp başına canlı yavru sayısındaki azalma ile kanıtlandığı gibi, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında azalma, ve yüksek dozda gebelik döneminde artışların yanı sıra orta ve yüksek dozda canlı olarak doğan yavruların oranında azalma. 13 haftalık toksisite çalışmalarında, F344 sıçanlarına ve B6C3F1 farelerine 40-300 mg / kg oral dozlarda (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 2.0 katı) Unicon uygulandı. Yüksek dozda, testis ağırlığındaki azalmalar dahil olmak üzere her iki türde de sistemik toksisite gözlenmiştir.

Pregnancy

CATEGORY C: There are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Additionally, there are no teratogenicity studies in non-rodents (e.g., rabbits). Unicon was not shown to be teratogenic in CD-1 mice at oral doses up to 400 mg/kg, approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis or in CD-1 rats at oral doses up to 260 mg/kg, approximately 3.0 times the recommended human dose on a mg/m² basis. At a dose of 220 mg/kg, embryotoxicity was observed in rats in the absence of maternal toxicity.

Nursing Mothers

Unicon is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of Unicon in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of Unicon per day is likely to receive 10-20 mg of Unicon per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum Unicon concentrations.

Pediatric Use

Unicon is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (see INDICATIONS AND USAGE). The constant infusion rate of intravenous Unicon must be selected with caution in pediatric patients since the rate of Unicon clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of Unicon metabolic pathways in pediatric patients under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum Unicon concentrations are required when Unicon is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at significantly greater risk of experiencing serious toxicity from Unicon than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. Unicon clearance is reduced in patients greater than 60 years of age, resulting in increased serum Unicon concentrations in response to a given Unicon infusion rate. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in a larger proportion of the total serum Unicon concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of Unicon after chronic overdosage than younger patients. For these reasons, the maximum infusion rate of Unicon in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 17 mg/hr unless the patient continues to be symptomatic and the steady state serum Unicon concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Unicon infusion rate greater than 17 mg/hr should be prescribed with caution in elderly patients.

WARNINGS

Concurrent Illness

Theophylline should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

Active peptic ulcer disease
Seizure disorders
Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)

Conditions That Reduce Theophylline Clearance

There are several readily identifiable causes of reduced theophylline clearance. If the total daily dose is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal theophylline toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of theophylline use and the need for more intensive monitoring of serum theophylline concentrations in patients with the following risk factors:

Age

Neonates (term and premature)
Children < 1 year
Elderly ( > 60 years)

Concurrent Diseases

Acute pulmonary edema
Congestive heart failure
Cor-pulmonale
Fever; ≥ 102° F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods
Hypothyroidism
Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis
Reduced renal function in infants < 3 months of age
Sepsis with multi-organ failure
Shock

Cessation of Smoking

Drug Interactions

Adding a drug that inhibits theophylline metabolism (e.g., cimetidine, erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances theophylline metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin) (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table II).

When Signs or Symptoms of Theophylline Toxicity Are Present

Whenever a patient receiving theophylline develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with theophylline toxicity (even if another cause may be suspected), additional doses of theophylline should be withheld and a serum theophylline concentration measured immediately. Patients should be instructed not to continue any dosage that causes adverse effects and to withhold subsequent doses until the symptoms have resolved, at which time the healthcare professional may instruct the patient to resume the drug at a lower dosage (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Dosing Guidelines, Table VI).

Dosage Increases

Increases in the dose of theophylline should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms of chronic lung disease since theophylline provides little added benefit to inhaled Beta₂ -selective agonists and systemically administered corticosteroids in this circumstance and increases the risk of adverse effects. A peak steady-state serum theophylline concentration should be measured before increasing the dose in response to persistent chronic symptoms to ascertain whether an increase in dose is safe. Before increasing the theophylline dose on the basis of a low serum concentration, the healthcare professional should consider whether the blood sample was obtained at an appropriate time in relationship to the dose and whether the patient has adhered to the prescribed regimen (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).

As the rate of theophylline clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a sub-therapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting dose increases to about 25% of the previous total daily dose will reduce the risk of unintended excessive increases in serum theophylline concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).

PRECAUTIONS

General

Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter theophylline clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of theophylline therapy, prior to increases in theophylline dose, and during follow up (see WARNINGS). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low and, if tolerated, increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations and the patient's clinical response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V).

Monitoring Serum Theophylline Concentrations

Serum theophylline concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum theophylline concentration should be measured as follows:

1. When initiating therapy to guide final dosage adjustment after titration.
2. Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
3. Whenever signs or symptoms of theophylline toxicity are present.
4. Whenever there is a new illness, worsening of a chronic illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter theophylline clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table II are added or discontinued).

To guide a dose increase, the blood sample should be obtained at the time of the expected peak serum theophylline concentration; 12 hours after a dose at steady-state (expected peak serum theophylline concentration range is between 5 –15 mcg/mL). For most patients, steady-state will be reached after 3 days of dosing when no doses have been missed, no extra doses have been added, and none of the doses have been taken at unequal intervals. A trough concentration (i.e., at the end of the dosing interval) provides no additional useful information and may lead to an inappropriate dose increase since the peak serum theophylline concentration can be two or more times greater than the trough concentration with an extended-release formulation. If the serum sample is drawn more or less than twelve (12) hours after the dose, the results must be interpreted with caution since the concentration may not be reflective of the peak concentration. In contrast, when signs or symptoms of theophylline toxicity are present, the serum sample should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the healthcare professional without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound theophylline should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL Saliva concentrations of theophylline cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.

Effects on Laboratory Tests

As a result of its pharmacological effects, theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dL to 6 mg/dL), free fatty acids (from a mean of 451 µEq/L to 800 µEq/L, total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dL), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dL), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of tri-iodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dL after 4 weeks of theophylline). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of theophylline in individual patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment of Fertility

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending.

Theophylline has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

In a 14 week continuous breeding study, theophylline, administered to mating pairs of B6C3F1 mice at oral doses of 120, 270 and 500 mg/kg (approximately 1.0-3.0 times the human dose on a mg/m² basis) impaired fertility, as evidenced by decreases in the number of live pups per litter, decreases in the mean number of litters per fertile pair, and increases in the gestation period at the high dose as well as decreases in the proportion of pups born alive at the mid and high dose. In 13 week toxicity studies, theophylline was administered to F344 rats and B6C3F1 mice at oral doses of 40-300 mg/kg (approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis). At the high dose, systemic toxicity was observed in both species including decreases in testicular weight.

Pregnancy

Category C

In studies in which pregnant mice, rats and rabbits were dosed during the period of organogenesis, theophylline produced teratogenic effects.

In studies with mice, a single intraperitoneal dose at and above 100 mg/kg (approximately equal to the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) during organogenesis produced cleft palate and digital abnormalities. Micromelia, micrognathia, clubfoot, subcutaneous hematoma, open eyelids, and embryolethality were observed at doses that are approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis.

In a study with rats dosed from conception through organogenesis, an oral dose of 150 mg/kg/day (approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) produced digital abnormalities. Embryolethality was observed with a subcutaneous dose of 200 mg/kg/day (approximately 4 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis).

In a study in which pregnant rabbits were dosed throughout organogenesis, an intravenous dose of 60 mg/kg/day (approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis), which caused the death of one doe and clinical signs in others, produced cleft palate and was embryolethal. Doses at and above 15 mg/kg/day (less than the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) increased the incidence of skeletal variations.

There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Theophylline should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Nursing Mothers

Theophylline is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of theophylline per day is likely to receive 10-20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.

Pediatric Use

Theophylline is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (see INDICATIONS). The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at a significantly greater risk of experiencing serious toxicity from theophylline than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. The clearance of theophylline is decreased by an average of 30% in healthy elderly adults ( > 60 yrs) compared to healthy young adults. Theophylline clearance may be further reduced by concomitant diseases prevalent in the elderly, which further impair clearance of this drug and have the potential to increase serum levels and potential toxicity. These conditions include impaired renal function, chronic obstructive pulmonary disease, congestive heart failure, hepatic disease and an increased prevalence of use of certain medications (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS) with the potential for pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in an increased proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of theophylline after chronic overdosage than younger patients. Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in elderly patients (see PRECAUTIONS, Monitoring Serum Theophylline Concentrations, and DOSAGE AND ADMINISTRATION). The maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic and the peak steady-state serum theophylline concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

Tepe serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluştuğunda teofilin ile ilişkili advers reaksiyonlar genellikle hafiftir. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 mcg / mL'yi aştığında, teofilin, kalıcı kusma, kardiyak aritmiler ve ölümcül olabilen inatçı nöbetler dahil olmak üzere çok çeşitli advers reaksiyonlar üretir (bkz AŞIRI DOZ). Geçici kafein benzeri advers reaksiyonlar, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarından daha yüksek dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve> 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlatılması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hasta davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu yanıt nadiren devam eder.

Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve daha sonra önceden belirlenmiş yaşa bağlı maksimum doza yavaş titrasyon yapılması, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltacaktır (bkz. Hastaların küçük bir yüzdesinde ( Çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler idame tedavisi sırasında devam eder, terapötik aralıktaki pik serum teofilin konsantrasyonlarında bile (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, devam eden teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik yararının yeniden değerlendirilmesine neden olmalıdır.

Serum teofilin konsantrasyonlarında <20 mcg / mL'de bildirilen diğer advers reaksiyonlar arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH'a sekonder hipoksi hastalarında, serum teofilin konsantrasyonlarında ≥ 15 mcg / mL multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntı bildirilmiştir. Altta yatan nörolojik hastalığı olan hastalarda veya yaşlı hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 mcg / mL'lik birkaç izole nöbet raporu vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, protein bağlanmasının azalmasına ikincil olabilir ve bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına neden olabilir. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan hastalarda bildirilen nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı dozdan kaynaklanan aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafiftir (yani.genellikle geçicidirler, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla dururlar ve nörolojik rezidans ile sonuçlanmazlar).

Tablo IV: Teofilin toksisitesinin belirtileri.*

Unicon ile ilişkili advers reaksiyonlar genellikle serum Unicon konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, serum Unicon konsantrasyonları 20 mcg / mL'yi aştığında, Unicon kalıcı kusma, kardiyak aritmiler ve ölümcül olabilen inatçı nöbetler dahil olmak üzere çok çeşitli advers reaksiyonlar üretir (bkz AŞIRI DOZ).

Serum Unicon konsantrasyonlarında <20 mcg / mL'de bildirilen diğer advers reaksiyonlar arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH'a sekonder hipoksi olan hastalarda, serum Unicon konsantrasyonlarında 15¡Ý15 mcg / mL multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntı bildirilmiştir. Altta yatan nörolojik hastalığı olan hastalarda veya yaşlı hastalarda serum Unicon konsantrasyonlarında <20 mcg / mL'den az sayıda izole nöbet raporu vardır. Serum Unicon konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, protein bağlanmasının azalmasına ikincil olabilir ve bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum Unicon konsantrasyonunun daha büyük bir oranına neden olabilir. Serum Unicon konsantrasyonları <20 mcg / mL olan hastalarda bildirilen nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı serum Unicon konsantrasyonları ile ilişkili aşırı dozdan kaynaklanan nöbetlerden daha hafiftir (yani., genellikle geçicidirler, genellikle antikonvülsan tedavi olmadan durdurulurlar ve nörolojik rezidans ile sonuçlanmazlar). Hipertiroid hastalığı olan bir hastada terapötik Unicon konsantrasyonlarında hiperkalsemi bildirilmiştir (bkz AŞIRI DOZ).

Tablo IV. Unicon toksisitesinin belirtileri.*

Çözelti veya uygulama tekniği nedeniyle oluşabilecek reaksiyonlar arasında ateşli tepki, enjeksiyon bölgesinde enfeksiyon, venöz tromboz veya enjeksiyon bölgesinden uzanan flebit, ekstravazasyon ve hipervolemi bulunur.

Tepe serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluştuğunda teofilin ile ilişkili advers reaksiyonlar genellikle hafiftir. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 mcg / mL'yi aştığında, teofilin, kalıcı kusma, kardiyak aritmiler ve ölümcül olabilen inatçı nöbetler dahil olmak üzere çok çeşitli advers reaksiyonlar üretir (bkz AŞIRI DOZ). Geçici kafein benzeri advers reaksiyonlar, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarından daha yüksek dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlatılması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hasta davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu yanıt nadiren devam eder. Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve daha sonra önceden belirlenmiş yaşa bağlı maksimum doza yavaş titrasyon yapılması, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltacaktır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Hastaların küçük bir yüzdesinde (çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler, tedavi tedavisi sırasında, terapötik aralıktaki en yüksek serum teofilin konsantrasyonlarında bile devam eder (örn., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, devam eden teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik yararının yeniden değerlendirilmesine neden olmalıdır.

Serum teofilin konsantrasyonlarında <20 mcg / mL'de bildirilen diğer advers reaksiyonlar arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH'a sekonder hipoksi hastalarında, serum teofilin konsantrasyonlarında ≥ 15 mcg / mL multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntı bildirilmiştir. Altta yatan nörolojik hastalığı olan hastalarda veya yaşlı hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 mcg / mL'lik birkaç izole nöbet raporu vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, protein bağlanmasının azalmasına ikincil olabilir ve bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına neden olabilir. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan hastalarda bildirilen nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı dozdan kaynaklanan aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafiftir (yani.genellikle geçicidirler, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla dururlar ve nörolojik rezidans ile sonuçlanmazlar).

Tablo IV. Teofilin toksisitesinin belirtileri.*

Genel

Teofilin doz aşımının kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki yaygın sunum vardır: (1) akut aşırı doz, yani.intihar girişimi veya izole ilaç hatası bağlamında meydana gelen tek bir büyük aşırı dozun (> 10 mg / kg) yutulması ve (2) kronik aşırı doz, yani., hastanın teofilin klerensi oranı için aşırı olan tekrarlanan dozların yutulması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri arasında dozlamada hasta veya bakım veren hatası bulunur, teofilin klerensi oranını azalttığı bilinen faktörlerin varlığında aşırı doz veya normal doz reçete eden klinisyen, ve bir doz artışının güvenli olup olmadığını belirlemek için önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden semptomların alevlenmesine yanıt olarak dozun arttırılması.

Teofilin doz aşımından kaynaklanan şiddetli toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık bakım kuruluşunda, teofilinin kronik doz aşımı için hastaneye kabul sıklığı, 1000 kişi yılı maruziyetinde yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada, serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi için elde edilen 6000 kan örneği arasında, herhangi bir nedenle, acil serviste tedavi edilen hastalardan, % 7'si 20-30 mcg / mL aralığında ve% 3'ü> 30 mcg / mL idi. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde klinik olarak>% 90'ı 30mcg / mL'ye dönüşürken bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı. Benzer şekilde, diğer raporlarda, teofilinden ciddi toksisite esas olarak> 30 mcg / mL serum konsantrasyonlarında görülür

Birçok çalışma, teofilin doz aşımının klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı yaşayan hastaların, kronik doz aşımı yaşayan hastalara göre nöbet geçirme olasılığı daha düşüktür, pik serum teofilin konsantrasyonu> 100 mcg / mL değilse. Kronik bir doz aşımından sonra, genel nöbetler, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler, ve ölüm> 30 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında ortaya çıkabilir. Kronik doz aşımı sonrası toksisitenin şiddeti, hastanın yaşı ile pik serum teofilin konsantrasyonundan daha güçlü bir şekilde ilişkilidir; 60 yaşın üzerindeki hastalar kronik aşırı dozdan sonra ciddi toksisite ve mortalite için en büyük risk altındadır. Önceden var olan veya eşzamanlı hastalık, bir hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için kardiyak aritmi riski artar.

Doz aşımı moduna göre bildirilen çeşitli teofilin doz aşımı belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te listelenmiştir

Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumundaki artışlar, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısı, serum fosfat ve magnezyumdaki azalmalar, akut miyokard enfarktüsü ve obstrüktif üropatili erkeklerde idrar retansiyonu bulunur.

30 mcg / mL'den büyük serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızla kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin hasarına neden olabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, uzun süreli genel nöbetler veya hemodinamik uzlaşmaya neden olan inatçı kardiyak aritmiler sonrasında kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.

Doz aşımı yönetimi

Teofilin Doz aşımı veya Serum Belirtileri Olan Hastalar için Genel Öneriler

Teofilin Konsantrasyonları> 30 mcg / mL (Not: Serum teofilin konsantrasyonları, hastanın tıbbi bakım için sunumundan sonra artmaya devam edebilir.)

1. Aynı anda tedavi başlatırken, aşağıdaki önerileri kişiselleştirme hakkında güncellenmiş bilgi ve tavsiye almak için bölgesel bir zehir merkezi ile iletişime geçin.
2. İntravenöz erişimin kurulması, hava yolunun bakımı ve elektrokardiyografik izleme dahil olmak üzere destekleyici bakım.
3. Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsan tedavi intravenöz benzodiazepin ile başlatılmalıdır, örn.diazepam, nöbetler sona erene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık artışlarla. Tekrarlayan nöbetler, bir yükleme dozu fenobarbital (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında teofilin doz aşımı vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetleri sonlandırmada etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri sonlandırmak için gerekli olan benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle klinisyen yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresan etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlayan nöbetleri veya durum epileptikusunu sonlandırmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi uygulaması gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilin doz aşımı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluranın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler bloke edici ajanlar, nöbetleri sonlandırmak için kullanılmamalıdır, çünkü beyindeki nöbet aktivitesini sonlandırmadan kas-iskelet sistemi belirtilerini ortadan kaldırırlar.
4. Antikonvülsanlara İhtiyaç Beklenti Teofilin kaynaklı nöbetler için yüksek risk altında olan teofilin aşırı dozlu hastalarda, ör., akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 100 mcg / mL olan hastalarda serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastalarda, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi bir benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda tutulmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır olmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetler için yüksek risk altında olan seçilmiş hastalarda, profilaktik antikonvülsan tedavinin uygulanmasına dikkat edilmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin oluşturulmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık kuruluşundan diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarına önemli ölçüde müdahale eden klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği bir yenidoğan veya multipledoz oral aktif kömürü tolere edemeyen antiemetiklere yanıt vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmalarında, fenitoinin değil, fenobarbitalin profilaktik uygulamasının, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiği ve nöbetleri indüklemek için gerekli olan teofilin dozunu arttırdığı gösterilmiştir (ör., LD50'yi belirgin şekilde artırır). İnsanlarda kontrollü bir çalışma olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlı hastalarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir
5. Kardiyak aritmilerin tedavisi Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedavi gerektirmezler ve serum teofilin konsantrasyonlarının azalmasıyla düzelirler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik uzlaşma ile ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
6. Gastrointestinal dekontaminasyon Oral aktif kömür (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini engellemede son derece etkilidir. Hasta kusuyorsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden kaçınılmalıdır, çünkü nöbet eşiğini düşürebilir ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilirler. Gastrointestinal sistemden kömüre bağlı teofilin çıkarılmasını kolaylaştırmak için dışkılamayı teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle çoklu dozlardan sonra derin sıvı ve elektrolit anormalliklerine neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozunun bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin doz aşımlarında ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpecac kusmayı indüklemesine rağmen, yutulduktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadıkça teofilin emilimini azaltmaz ve o zaman bile oral aktif kömürden daha az etkilidir. Ayrıca, ipecac kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif kömürün tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
7. Serum Teofilin Konsantrasyon İzleme Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., her 4 saatte bir, tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilmesi sonucunda hastanın tıbbi bakım için sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin serum konsantrasyonlarının seri izlenmesi, konsantrasyonun artık yükselmediği ve toksik olmayan seviyelere döndüğü açık olana kadar sürdürülmelidir.
8. Genel İzleme Prosedürleri Elektrokardiyografik izleme sunum üzerine başlatılmalı ve serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar devam edilmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolit anormallikleri derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 mcg / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedaviye devam edilmelidir
9. Teofilin klerensini geliştirin Çok dozlu oral aktif kömür (ör., 0.5 mg / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara salgılanan teofilin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kat arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve içinden geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetiklerin uygulanmasıyla kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Adsorbe edilen teofilinin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için dışkılamayı teşvik etmek için aktif kömür ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine neden olabilecek aşırı dışkılamayı önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozunun bireyselleştirilmesine izin vermezler. İnatçı kusması olan hastalarda, ekstrakorporeal teofilin giderme yöntemleri uygulanmalıdır (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).

Özel Öneriler

Akut Doz aşımı

1. Serum Konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
   1. Tek bir doz oral aktif kömür uygulayın.
   2. Hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu elde edin.
2. Serum Konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
   1. Çok doz oral aktif kömür uygulayın ve kusmayı kontrol etmek için önlemler.
   2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.
   3. Kusma, nöbet veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
3. Serum Konsantrasyonu> 100 mcg / mL
   1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
   2. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   3. Hasta nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
   4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.

Kronik Doz aşımı

1. Serum Konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
   1. Tek bir doz oral aktif kömür uygulayın.
   2. Hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu elde edin.
2. Serum Konsantrasyonu 60 yaşın altındaki hastalarda> 30 mcg / mL
   1. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.
   3. Kusma, nöbet veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
3. Serum Konsantrasyonu ≥ 60 yaş üstü hastalarda> 30 mcg / mL.
   1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
   2. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   3. Hasta nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
   4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.

Ekstrakorporeal Kaldırma

Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerens oranının arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla azaltabilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydaya göre tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, teofilin klerensini altı kata kadar arttırır, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit tüketimi ve kanama diyaframları gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif kömür kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün olmadığında ve inatçı kusma nedeniyle çok dozlu oral kömür etkisiz olduğunda hemodiyaliz bir alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonu veya hemodiyaliz kesildikten sonra 5-10 mcg / mL geri tepebilir. Periton diyalizi teofilin giderimi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimal etkili olmuştur.

Genel

Unicon doz aşımının kronikliği ve paterni toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum var: (1) akut doz aşımı, yani., aşırı yükleme dozunun veya aşırı idame infüzyon hızının 24 saatten daha az bir süre infüzyonu ve (2) kronik aşırı doz, yani., 24 saatten fazla aşırı bakım infüzyon hızı. Kronik Unicon doz aşımının en yaygın nedenleri arasında, Unicon klerens oranını azalttığı bilinen faktörlerin varlığında aşırı doz veya normal dozun klinisyen reçetesi ve ilk önce serum Unicon'u ölçmeden semptomların alevlenmesine yanıt olarak dozun arttırılması yer alır doz artışının güvenli olup olmadığını belirlemek için konsantrasyon.

Birçok çalışma oral uygulamayı takiben Unicon doz aşımının klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı yaşayan hastaların, kronik doz aşımı yaşayan hastalara göre nöbet geçirme olasılığı daha düşüktür, pik serum Unicon konsantrasyonu> 100 mcg / mL değilse. Kronik doz aşımından sonra, genel nöbetler, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler, ve ölüm serum Unicon konsantrasyonları> 30 mcg / mL'de ortaya çıkabilir. Kronik doz aşımı sonrası toksisitenin şiddeti, hastanın yaşı ile pik serum Unicon konsantrasyonundan daha güçlü bir şekilde ilişkilidir; 60 yaşın üzerindeki hastalar kronik aşırı dozdan sonra ciddi toksisite ve mortalite için en büyük risk altındadır. Önceden var olan veya eşzamanlı hastalık, bir hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir Örneğin., nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum Unikonkonsantrasyonu için kardiyak aritmi riski artar.

Doz aşımı moduna göre oral Unicon doz aşımının bildirilen çeşitli belirtilerinin sıklığı listelenmiştir Tablo IV.

Unicon toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyum, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısındaki artışlar, serum fosfat ve magnezyumdaki azalmalar, akut miyokard enfarktüsü ve obstrüktif üropatili erkeklerde idrar retansiyonu bulunur. Terapötik Unicon konsantrasyonlarında hipertiroid hastalığı olan bir hastada hiperkalsemi bildirilmiştir.

Serum Unicon konsantrasyonları> 30 mcg / mL ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızla kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin hasarına neden olabilir. Unicon toksisitesinden ölüm, uzun süreli genel nöbetler veya hemodinamik uzlaşmaya neden olan inatçı kardiyak aritmiler sonrasında kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.

Doz aşımı yönetimi

İntravenöz Unicon alırken Unicon Overdose veya Serum Unicon Konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan Hastalar için Genel Öneriler.

1. Unicon infüzyonunu durdurun.
2. Aynı anda tedavi başlatırken, aşağıdaki önerileri kişiselleştirme hakkında güncellenmiş bilgi ve tavsiye almak için bölgesel bir zehir merkezi ile iletişime geçin.
3. İntravenöz erişimin kurulması, hava yolunun bakımı ve elektrokardiyografik izleme dahil olmak üzere destekleyici bakım.
4. Nöbetlerin tedavisi Unicon kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsan tedavi intravenöz benzodiazepin ile başlatılmalıdır. Örneğin., diazepam, nöbetler sona erene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık artışlarla. Tekrarlayan nöbetler, bir yükleme dozu fenobarbital (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında Unicon aşırı doz vaka raporları, fenitoinin Unicon kaynaklı nöbetlerin sonlandırılmasında etkisiz olduğunu göstermektedir. Unicon kaynaklı nöbetleri sonlandırmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle klinisyen yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresan etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlayan nöbetleri veya durum epileptikusunu sonlandırmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi uygulaması gerekebilir. Genel anestezi Unicon aşırı dozlu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır, çünkü florlu uçucu anestezikler miyokardın Unicon tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebilmesini sağlayabilir. Enfluranın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az görülür ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler bloke edici ajanlar, nöbetleri sonlandırmak için kullanılmamalıdır, çünkü beyindeki nöbet aktivitesini sonlandırmadan kas-iskelet sistemi belirtilerini ortadan kaldırırlar.
5. Antikonvülsanlara İhtiyaç Beklentisi Unicon kaynaklı nöbetler için yüksek risk altında olan Unicon aşırı dozlu hastalarda. Örneğin., akut doz aşımı ve serum Unicon konsantrasyonları> 100 mcg / mL olan hastalar veya serum Unicon konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda kronik aşırı doz, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi bir benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda tutulmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır olmalıdır. Unicon kaynaklı nöbetler için yüksek risk altında olan seçilmiş hastalarda, profilaktik antikonvülsan tedavinin uygulanmasına dikkat edilmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin göz önünde bulundurulması gereken durumlar arasında Unicon'un ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin oluşturulmasında beklenen gecikmeler (Örneğin., yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal kaldırma için bir sağlık kuruluşundan diğerine transferi) ve Unicon klerensini geliştirme çabalarına önemli ölçüde müdahale eden klinik durumlar (Örneğin., diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği bir yenidoğan veya çoklu doz oral aktif kömürü tolere edemeyen antiemetiklere yanıt vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmalarında, fenobarbitalin profilaktik uygulamasının, ancak fenitoinin değil, Uniconinduced jeneralize nöbetlerin başlangıcını geciktirdiği ve nöbetleri indüklemek için gerekli Unicon dozunu arttırdığı gösterilmiştir (yani., LD50'yi belirgin şekilde arttırır). İnsanlarda kontrollü bir çalışma olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yüklenen bir intravenöz fenobarbital dozu (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), Unicon klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlı hastalarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir
6. Kardiyak aritmilerin tedavisiSinüs taşikardi ve basit ventriküler prematüre atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedavi gerektirmezler ve serum Unicon konsantrasyonlarının azalmasıyla düzelirler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik uzlaşma ile ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
7. Serum Ünisonu Konsantrasyon İzleme Serum Unicon konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla ölçülmelidir. Örneğin., her 4 saatte bir, tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek. Unicon'un gastrointestinal sistemden sürekli emilmesi sonucunda hastanın tıbbi bakım için sunumundan sonra Serum Unicon konsantrasyonları artmaya devam edebilir. Unicon serum konsantrasyonlarının seri izlenmesi, konsantrasyonun artık yükselmediği ve toksik olmayan seviyelere döndüğü açık olana kadar sürdürülmelidir.
8. Genel İzleme Prosedürleri Elektrokardiyografik izleme sunum sırasında başlatılmalı ve serum Unicon seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar devam edilmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolit anormallikleri derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 mcg / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedaviye devam edilmelidir
9. Unicon'un temizlenmesini artırın. Çok dozlu oral aktif kömür (Örneğin., 0.5 mg / kg her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara salgılanan Unicon'un adsorpsiyonu ile Unicon'un klerensini en az iki kat arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve içinden geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetiklerin uygulanmasıyla kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Adsorbe edilen Unicon'un gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için dışkılamayı teşvik etmek için aktif kömür ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına Unicon'un klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine neden olabilecek aşırı dışkılamayı önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozunun bireyselleştirilmesine izin vermezler. İnatçı kusma olan hastalarda, Ekstrakorporeal Unicon çıkarma yöntemleri uygulanmalıdır (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).

Özel Öneriler

Akut Doz aşımı (Örneğin., aşırı yükleme dozu veya <24 saat aşırı infüzyon hızı)

1. Serum Konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
   1. Unicon infüzyonunu durdurun.
   2. Hastayı izleyin ve konsantrasyonun azaldığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum Unicon konsantrasyonu elde edin.
2. Serum Konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
   1. Unicon infüzyonunu durdurun.
   2. Çok doz oral aktif kömür uygulayın ve kusmayı kontrol etmek için önlemler.
   3. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri Unicon konsantrasyonları elde edin.
   4. Kusma, nöbet veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
3. Serum Konsantrasyonu> 100 mcg / mL
   1. Unicon infüzyonunu durdurun.
   2. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
   3. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   4. Hasta nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
   5. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri Unicon konsantrasyonları elde edin.

Kronik Doz aşımı (Örneğin., 24 saatten fazla aşırı infüzyon hızı)

1. Serum Konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (Unicon toksisitesinin belirtileri ile)
   1. Unicon infüzyonunu durdurun.
   2. Hastayı izleyin ve konsantrasyonun azaldığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum Unicon konsantrasyonu elde edin.
2. Serum Konsantrasyonu 60 yaşın altındaki hastalarda> 30 mcg / mL
   1. Unicon infüzyonunu durdurun.
   2. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   3. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri Unicon konsantrasyonları elde edin.
   4. Kusma, nöbet veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
3. Serum Konsantrasyonu ≥ 60 yaş üstü hastalarda> 30 mcg / mL
   1. Unicon infüzyonunu durdurun.
   2. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
   3. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   4. Hasta nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
   5. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri Unicon konsantrasyonları elde edin.

Ekstrakorporeal Kaldırma

Ekstrakorporeal yöntemlerle Unicon klerens oranının arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla azaltabilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydaya karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, Unicon klerensini altı kata kadar arttırır, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit tüketimi ve kanama diyatezleri gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif kömür kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün olmadığında ve inatçı kusma nedeniyle çok dozlu oral kömür etkisiz olduğunda hemodiyaliz bir alternatif olarak düşünülmelidir. Serum Unicon konsantrasyonları, Unicon'un doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonu veya hemodiyaliz kesildikten sonra 5-10 mcg / mL geri tepebilir. Periton diyalizi Unicon'un çıkarılması için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimal etkili olmuştur.

Genel

Teofilin doz aşımının kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum vardır: (1) akut doz aşımı, yani.intihar girişimi veya izole ilaç hatası bağlamında meydana gelen tek bir büyük aşırı dozun (> 10 mg / kg) yutulması ve (2) kronik aşırı doz, yani., hastanın teofilin klerensi oranı için aşırı olan tekrarlanan dozların yutulması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri arasında dozlamada hasta veya bakım veren hatası bulunur, teofilin klerensi oranını azalttığı bilinen faktörlerin varlığında aşırı doz veya normal dozun sağlık uzmanı tarafından reçete edilmesi, ve bir doz artışının güvenli olup olmadığını belirlemek için önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden semptomların alevlenmesine yanıt olarak dozun arttırılması.

Teofilin doz aşımından kaynaklanan şiddetli toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık bakım kuruluşunda, teofilinin kronik doz aşımı için hastaneye kabul sıklığı, 1000 kişi yılı maruziyetinde yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada, serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi için elde edilen 6000 kan örneği arasında, herhangi bir nedenle, acil serviste tedavi edilen hastalardan, % 7'si 20-30 mcg / mL aralığında ve% 3'ü> 30 mcg / mL idi. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde klinik olarak>% 90'ı 30 mcg / mL'ye dönüşürken bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı. Benzer şekilde, diğer raporlarda, teofilinden ciddi toksisite esas olarak> 30 mcg / mL serum konsantrasyonlarında görülür

Birçok çalışma, teofilin doz aşımının klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı yaşayan hastaların, kronik doz aşımı yaşayan hastalara göre nöbet geçirme olasılığı daha düşüktür, pik serum teofilin konsantrasyonu> 100 mcg / mL değilse. Kronik bir doz aşımından sonra, genel nöbetler, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler, ve ölüm> 30 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında ortaya çıkabilir. Kronik doz aşımı sonrası toksisitenin şiddeti, hastanın yaşı ile pik serum teofilin konsantrasyonundan daha güçlü bir şekilde ilişkilidir; 60 yaşın üzerindeki hastalar kronik aşırı dozdan sonra ciddi toksisite ve mortalite için en büyük risk altındadır. Önceden var olan veya eşzamanlı hastalık, bir hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için kardiyak aritmi riski artar.

Doz aşımı moduna göre bildirilen çeşitli teofilin doz aşımı belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te listelenmiştir

Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumundaki artışlar, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısı, serum fosfat ve magnezyumdaki azalmalar, akut miyokard enfarktüsü ve obstrüktif üropatili erkeklerde idrar retansiyonu bulunur. 30 mcg / mL'den büyük serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızla kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin hasarına neden olabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, uzun süreli genel nöbetler veya hemodinamik uzlaşmaya neden olan inatçı kardiyak aritmiler sonrasında kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.

Doz aşımı yönetimi

Teofilin Aşırı Dozu veya Serum Teofilin Konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan Hastalar için Genel Öneriler (Not: Serum teofilin konsantrasyonları, hastanın tıbbi bakım için sunumundan sonra artmaya devam edebilir.)

1. Aynı anda tedavi başlatırken, aşağıdaki önerileri kişiselleştirme hakkında güncellenmiş bilgi ve tavsiye almak için bölgesel bir zehir merkezi ile iletişime geçin.
2. İntravenöz erişimin kurulması, hava yolunun bakımı ve elektrokardiyografik monitörin dahil olmak üzere destekleyici bakım
3. Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsan tedavi intravenöz benzodiazepin ile başlatılmalıdır, örn.diazepam, nöbetler sona erene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık artışlarla. Tekrarlayan nöbetler, bir yükleme dozu fenobarbital (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında teofilin doz aşımı vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetleri sonlandırmada etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri sonlandırmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle sağlık uzmanı yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresan etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlayan nöbetleri veya durum epileptikusunu sonlandırmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi uygulaması gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilin doz aşımı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluranın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az görülür ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler bloke edici ajanlar, nöbetleri sonlandırmak için kullanılmamalıdır, çünkü beyindeki nöbet aktivitesini sonlandırmadan kas-iskelet sistemi belirtilerini ortadan kaldırırlar.
4. Antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin. Teofilin kaynaklı nöbetler için yüksek risk altında olan teofilin doz aşımı olan hastalarda, ör., akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 100 mcg / mL olan hastalar veya serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda kronik aşırı doz, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi bir benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda tutulmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır olmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetler için yüksek risk altında olan seçilmiş hastalarda, profilaktik antikonvülsan tedavinin uygulanmasına dikkat edilmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin oluşturulmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık kuruluşundan diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarına önemli ölçüde müdahale eden klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği bir yenidoğan veya çoklu doz oral aktif kömürü tolere edemeyen antiemetiklere yanıt vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmalarında, fenitoinin değil, fenobarbitalin profilaktik uygulamasının, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiği ve nöbetleri indüklemek için gerekli teofilin dozunu arttırdığı gösterilmiştir (ör., LD'yi belirgin şekilde artırır₅₀). İnsanlarda kontrollü bir çalışma olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlı hastalarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir
5. Kardiyak aritmilerin tedavisi. Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedavi gerektirmezler ve serum teofilin konsantrasyonlarının azalmasıyla düzelirler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik uzlaşma ile ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
6. Gastrointestinal dekontaminasyon. Oral aktif kömür (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini engellemede son derece etkilidir. Hasta kusuyorsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden kaçınılmalıdır, çünkü nöbet eşiğini düşürebilir ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilirler. Gastrointestinal sistemden kömüre bağlı teofilin çıkarılmasını kolaylaştırmak için dışkılamayı teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle çoklu dozlardan sonra derin sıvı ve elektrolit anormalliklerine neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozunun bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin doz aşımlarında ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpecac kusmayı indüklemesine rağmen, yutulduktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadıkça teofilin emilimini azaltmaz ve o zaman bile oral aktif kömürden daha az etkilidir. Ayrıca, ipecac kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif kömürün tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
7. Serum teofilin konsantrasyonu izleme Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., her 4 saatte bir, tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilmesi sonucunda hastanın tıbbi bakım için sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin konsantrasyonlarının seri izlenmesi, konsantrasyonun artık yükselmediği ve toksik olmayan seviyelere döndüğü açık olana kadar sürdürülmelidir.
8. Genel izleme prosedürleri. Elektrokardiyografik izleme sunum üzerine başlatılmalı ve serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar devam edilmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolit anormallikleri derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 mcg / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedaviye devam edilmelidir
9. Teofilin klerensini arttırın Çok dozlu oral aktif kömür (ör., 0.5 g / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara salgılanan teofilin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kat arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve içinden geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetiklerin uygulanmasıyla kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Adsorbe edilen teofilinin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için dışkılamayı teşvik etmek için aktif kömür ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine neden olabilecek aşırı dışkılamayı önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozunun bireyselleştirilmesine izin vermezler. İnatçı kusması olan hastalarda, ekstrakorporeal teofilin giderme yöntemleri uygulanmalıdır (bkz. AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).

Özel Öneriler

Akut Doz aşımı

1. Serum Konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
   1. Tek bir doz oral aktif kömür uygulayın.
   2. Hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu elde edin.
2. Serum Konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
   1. Çok doz oral aktif kömür uygulayın ve kusmayı kontrol etmek için önlemler.
   2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.
   3. Kusma, nöbet veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
3. Serum Konsantrasyonu> 100 mcg / mL
   1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
   2. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   3. Hasta nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
   4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.

Kronik Doz aşımı

1. Serum Konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
   1. Tek bir doz oral aktif kömür uygulayın.
   2. Hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu elde edin.
2. Serum Konsantrasyonu 60 yaşın altındaki hastalarda> 30 mcg / mL
   1. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.
   3. Kusma, nöbet veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
3. Serum Konsantrasyonu 60 yaşın üzerindeki hastalarda> 30 mcg / mL.
   1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
   2. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   3. Hasta nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
   4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.

Ekstrakorporeal Kaldırma

Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerens oranının arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla azaltabilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydaya göre tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, teofilin klerensini altı kata kadar arttırır, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit tüketimi ve kanama diyaframları gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif kömür kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün olmadığında ve inatçı kusma nedeniyle çok dozlu oral kömür etkisiz olduğunda hemodiyaliz bir alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonu veya hemodiyaliz kesildikten sonra 5-10 mcg / mL geri tepebilir. Periton diyalizi teofilin giderimi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimal etkili olmuştur.

Genel Bakış

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer bir sistemik öncesi eliminasyona uğramaz, yağsız dokulara serbestçe dağılır ve karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir.

Teofilin farmakokinetiği benzer hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, normal fizyolojideki bazı eşzamanlı hastalıklar ve değişiklikler (bkz. Tablo I) ve diğer ilaçların birlikte uygulanması (bkz. Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalarda, özellikle akut hastalarda, metabolizmada konu içi değişkenlik de bildirilmiştir. Bu nedenle, akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., 6-12 aylık aralıklarla. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek herhangi bir durumun varlığında daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).

Tablo I: Yaş ve değişen fizyolojik durumlarla ilişkili teofilinin toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı¶

Not: Yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / yüksek proteinli diyetler, parenteral beslenme ve günlük kömür haşlanmış sığır eti tüketimi ile teofilin klerensi artar ve yarı ömür azalır. Yüksek karbonhidrat / düşük proteinli diyet, klerensi azaltabilir ve teofilinin yarı ömrünü uzatabilir.

Emilim

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Yetişkinlerde 5 mg / kg'lık tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (5-15 mcg / mL aralığı) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.

Dağıtım

Teofilin sistemik dolaşıma girdiğinde, yaklaşık% 40'ı öncelikle albümin olmak üzere plazma proteinine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasentadan, anne sütüne ve beyin omurilik sıvısına (BOS) serbestçe geçer. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Öncelikle plazma proteinlerine bağlanmadaki azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, erken yenidoğanlarda, hepatik sirozlu hastalarda, düzeltilmemiş asidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın yüksek konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azalmış bir hastada farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktayken subterapötik toplam ilaç konsantrasyonu olabilir. Sadece toplam serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir dozaj ayarlama aracı sağlar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Oral dozlamadan sonra teofilin ölçülebilir bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon yoluyla gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokromlar P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin demetilasyonunun, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edildiği görülmektedir. Yenidoğanlarda, hidroksilasyon yolunun işlevi belirgin bir şekilde eksikken N-demetilasyon yolu yoktur. Bu yolların aktivitesi bir yaşına kadar yavaşça maksimum seviyelere yükselir.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3- metilksantin, normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize edilmemiş teofilin konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları, böbrek fonksiyonuna bakılmaksızın yetişkinlerde genellikle tespit edilemez. Yenidoğanlarda kafein, metabolize edilmemiş teofilin konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlara birikebilir ve böylece farmakolojik bir etki yapabilir.

Teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırlıdır. Teofilin metabolizması oranının geniş denekler arası değişkenliği nedeniyle, eliminasyonun doğrusal olmaması, bazı hastalarda serum teofilin konsantrasyonları <10 mcg / mL olan bazı hastalarda başlayabilir. Bu doğrusal olmama nedeniyle, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlası ortaya çıkar, serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek için küçük artışlarla dozda artış veya azalma yapılması tavsiye edilir (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). A priori hastalarda teofilin metabolizmasının doza bağımlılığının doğru tahmini mümkün değildir, ancak çok yüksek başlangıç klerens oranları olan hastalar (ör., ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), dozaj değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişiklikler yaşama olasılığına sahiptir.

Boşaltım

Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayının ötesinde, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Kalan kısım esas olarak 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak idrarla atılır. Küçük teofilin değişmeden idrarla atıldığından ve teofilin aktif metabolitlerinden (yani., kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek yetmezliği karşısında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlamasına gerek yoktur. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyonunun azaldığı yenidoğanlarda dozun azaltılmasına ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine dikkat edilmesini gerektirir (Bkz UYARILAR).

Kararlı Durumda Serum Konsantrasyonları

Birden fazla dozda teofilin sonra, yetişkinlerde 30-65 saat (ortalama 40 saat) içinde kararlı duruma ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozaj rejiminde, beklenen ortalama oluk konsantrasyonu, ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayarak ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha büyüktür. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda yavaş salimli formülasyon, daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.

Genel Bakış

Unicon'un farmakokinetiği benzer hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, normal fizyolojide bazı eşzamanlı hastalıklar ve değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer ilaçların birlikte uygulanması (bkz Tablo II) Unicon'un farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalarda, özellikle akut hastalarda, metabolizmada konu içi değişkenlik de bildirilmiştir. Bu nedenle, intravenöz Unicon alan akut hastalarda serum Unicon konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (Örneğin., 24 saatlik aralıklarla). Tedavinin başlatılması sırasında ve Unicon klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek herhangi bir durumun varlığında daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).

Tablo l. Yaş ve değişen fizyolojik durumlarla ilgili olarak Unicon'un toplam vücut klerensi ve yarılanma ömrü ortalaması ve aralığı.¶

Not: Yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / yüksek proteinli diyetler, parenteral beslenme ve günlük kömür haşlanmış sığır eti tüketimi ile Unicon klerensi artar ve yarı ömür azalır. Yüksek karbonhidrat / düşük proteinli diyet, Unicon'un klerensini azaltabilir ve yarı ömrünü uzatabilir.

Dağıtım

Unicon sistemik dolaşıma girdiğinde, yaklaşık% 40'ı öncelikle albümin olmak üzere plazma proteinine bağlanır. Bağlanmamış Unicon vücut suyuna dağılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Unicon'un görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Unicon plasentadan, anne sütüne ve beyin omurilik sıvısına (BOS) serbestçe geçer. Tükürük Unicon konsantrasyonları bağlı olmayan serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Öncelikle plazma proteinlerine bağlanmadaki azalmaya bağlı olarak Unicon'un dağılım hacminde bir artış, erken yenidoğanlarda, hepatik sirozlu hastalarda, düzeltilmemiş asidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın yüksek konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, Unicon bağlanması azalmış bir hastada farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktayken bir alt terapötik toplam ilaç konsantrasyonu olabilir. Sadece toplam serum Unicon konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum Unicon konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum Unicon konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir dozaj ayarlama aracı sağlar. Genel olarak, bağlanmamış Unicon konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon yoluyla gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Unicon dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantin için unikon demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokromlar P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantine demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Yenidoğanlarda, hidroksilasyon yolunun işlevi belirgin bir şekilde eksikken N-demetilasyon yolu yoktur. Bu yolların aktivitesi bir yaşına kadar yavaşça maksimum seviyelere yükselir.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek Unicon metabolitleridir. 3-metilksantin, Unicon'un farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan yetişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Endstage böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize edilmemiş Unicon konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları, böbrek fonksiyonuna bakılmaksızın yetişkinlerde genellikle tespit edilemez. Yenidoğanlarda kafein, metabolize edilmemiş Unicon konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlara birikebilir ve böylece farmakolojik bir etki yapabilir.

Unicon biyotransformasyonunun hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırlıdır. Unicon metabolizması oranının geniş denekler arası değişkenliği nedeniyle, eliminasyonun doğrusal olmaması, bazı hastalarda serum Unicon konsantrasyonları <10 mcg / mL'de başlayabilir. Bu doğrusal olmama nedeniyle, serumdaki oranlı değişikliklerden daha fazla doz ile Unicon konsantrasyonları, serum Unicon konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek için küçük artışlarla dozda artış veya azalma yapılması tavsiye edilir (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda Unicon metabolizmasının doz bağımlılığının doğru tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalar (yani., düşük kararlı durum serumu Ortalama dozların üzerindeki unicon konsantrasyonları), dozaj değişikliklerine yanıt olarak serum Unicon konsantrasyonunda büyük değişiklikler yaşama olasılığına sahiptir.

Boşaltım

Yenidoğanlarda, Unicon dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayının ötesinde, Unicon dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Kalan kısım esas olarak 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak idrarla atılır. Küçük Unicon değişmeden idrarla atıldığından ve Unicon'un aktif metabolitlerinden beri (yani., kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek yetmezliği karşısında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlamasına gerek yoktur. Buna karşılık, değişmemiş Unicon ve yenidoğanlarda kafein olarak idrarla atılan Unicon dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyonunun azaldığı yenidoğanlarda dozun azaltılmasına ve serum Unicon konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine dikkat edilmesini gerektirir (bkz UYARILAR).

Kararlı Durumda Serum Konsantrasyonları

Son 24 saat içinde Unicon almayan bir hastada, 4.6 mg / kg'lık bir intravenöz Unicon yükleme dozu, ideal vücut ağırlığı temelinde hesaplanır ve 30 dakikadan fazla uygulanır, ortalama olarak, 6-16 mcg / mL aralığında maksimum 10 mcg / mL dağılım sonrası serum konsantrasyonu üretecektir. Sigara içilmeyen yetişkinlerde, yükleme dozunun tamamlanmasında 0.4 mg / kg / saat'lik sabit bir intravenöz Unicon infüzyonunun başlatılması, ortalama olarak, 7-26 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL'lik kararlı durum konsantrasyonu ile sonuçlanacaktır. Kararlı durum serum konsantrasyonlarının ortalaması ve aralığı, ortalama bir çocuk olduğunda benzerdir (1 ila 9 yaş arası) 4.6 mg / kg Unicon yükleme dozu ve ardından 0.8 mg / kg / saat sabit intravenöz infüzyon verilir. (Görmek DOZAJ VE YÖNETİM.)

Genel Bakış

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer bir sistemik öncesi eliminasyona uğramaz, yağsız dokulara serbestçe dağılır ve karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir.

Teofilin farmakokinetiği benzer hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, normal fizyolojide bazı eşzamanlı hastalıklar ve değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer ilaçların birlikte uygulanması (bkz Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalarda, özellikle akut hastalarda, metabolizmada konu içi değişkenlik de bildirilmiştir. Bu nedenle, akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., 6-12 aylık aralıklarla. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek herhangi bir durumun varlığında daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar Testleri).

Tablo I. Yaş ve değişen fizyolojik durumlarla ilişkili teofilinin toplam vücut klerensi ve yarılanma ömrü ortalaması ve aralığı.^¶

Emilim

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Yetişkinlerde 5 mg / kg'lık tek bir derhal salınan dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.

Unicon (teofilin susuz kapsül) ® kapsülleri yüzlerce kaplamalı teofilin boncuk içerir. Her boncuk, ayrı bir genişletilmiş salimli dağıtım sistemidir. Kapsüllerin çözülmesinden sonra bu boncuklar gastrointestinal sistemde serbest bırakılır ve dağıtılır, böylece herhangi bir bölgede yüksek lokal teofilin konsantrasyonlarının olasılığı en aza indirilir.

18 denek içeren 6 günlük çok dozlu bir çalışmada (teofilin temizleme oranları 0.57 ila 1.02 mL / kg / dak arasındadır) gece ve sabah dozundan 2 saat sonra oruç tutmuştu, Unicon (teofilin susuz kapsül) ® günde bir kez 1500 mg'lık bir dozda verilen 5.7 mcg / mL ile 22 mcg / mL arasında değişen serum teofilin seviyeleri üretti. Ortalama minimum ve maksimum değerler 11.6 mcg / mL ve 18.1 mcg / mL idi, sırasıyla, ortalama tepe-oluk farkı 6.5 mcg / mL'dir. Ortalama dalgalanma yüzdesi [Cmax – Cmin / Cmin) x 100] % 80'e eşittir. 24 saatlik tek dozlu bir çalışma, doz 600'den 1500 mg'a çıkarıldığı için serum seviyelerinde yaklaşık orantılı bir artış olduğunu gösterdi.

Yüksek yağlı içerikli bir yemekle Unicon (teofilin susuz kapsül) ® almak, açlık durumunda uygulamaya kıyasla pik serum seviyesinde ve teofilin emilim derecesinde önemli bir artışa neden olabilir (bkz ÖNLEMLER, İlaç / Gıda Etkileşimleri).

Tek doz Unicon (teofilin susuz kapsül) ® 'nin tek doz uygulamasını takiben, gece boyunca ve sabah dozundan 2 saat sonra aç kalan 20 normal denek, 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL pik serum teofilin konsantrasyonları 13.3 ± 4.7 (SD) saatte elde edildi. Emilen doz miktarı 3 saatte yaklaşık% 13, 6 saatte% 31, 12 saatte% 55, 16 saatte% 70 ve 24 saatte% 88 idi. Unicon (teofilin susuz kapsül) ® 'den teofilin biyoyararlanım derecesi, her iki ürün de 12 saatte bir uygulandığında en yaygın kullanılan 12 saatlik uzatılmış salimli ürünle karşılaştırılabilirdi.

Dağıtım

Teofilin sistemik dolaşıma girdiğinde, yaklaşık% 40'ı öncelikle albümin olmak üzere plazma proteinine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasentadan, anne sütüne ve beyin omurilik sıvısına (BOS) serbestçe geçer. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Öncelikle plazma proteinlerine bağlanmadaki azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, erken yenidoğanlarda, hepatik sirozlu hastalarda, düzeltilmemiş asidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın yüksek konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azalmış bir hasta, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktayken, bir alt terapötik toplam ilaç konsantrasyonuna sahip olabilir. Sadece toplam serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir dozaj ayarlama aracı sağlar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Oral dozlamadan sonra teofilin ölçülebilir bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon yoluyla gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokromlar P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantine demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Yenidoğanlarda, hidroksilasyon yolunun işlevi belirgin bir şekilde eksikken N-demetilasyon yolu yoktur. Bu yolların aktivitesi bir yaşına kadar yavaşça maksimum seviyelere yükselir.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize edilmemiş teofilin konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları, böbrek fonksiyonuna bakılmaksızın yetişkinlerde genellikle tespit edilemez. Yenidoğanlarda kafein, metabolize edilmemiş teofilin konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlara birikebilir ve böylece farmakolojik bir etki yapabilir.

Teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyonu hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırlıdır. Teofilin metabolizması oranının geniş denekler arası değişkenliği nedeniyle, eliminasyonun doğrusal olmaması, bazı hastalarda serum teofilin konsantrasyonları <10 mcg / mL olan bazı hastalarda başlayabilir. Bu doğrusal olmama nedeniyle, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlası ortaya çıkar, serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek için küçük artışlarla dozda artış veya azalma yapılması tavsiye edilir (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda teofilin metabolizmasının doza bağımlılığının doğru tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalar (ör., ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), dozaj değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişiklikler yaşama olasılığına sahiptir.

Boşaltım

Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayının ötesinde, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Kalan kısım esas olarak 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak idrarla atılır. Küçük teofilin değişmeden idrarla atıldığından ve teofilin aktif metabolitlerinden (yani., kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek yetmezliği karşısında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlamasına gerek yoktur. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyonlarında azalma olan yenidoğanlarda dozun azaltılmasına ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine dikkat edilmesini gerektirir (bkz UYARILAR).

Kararlı Durumda Serum Konsantrasyonları

Birden fazla dozda teofilin sonra, yetişkinlerde 30-65 saat (ortalama 40 saat) içinde kararlı duruma ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozaj rejiminde, beklenen ortalama oluk konsantrasyonu, ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayarak ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha büyüktür. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda yavaş salimli formülasyon, daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.