SMA

SMA İksiri, teofiline veya ürünün diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

% 5 dekstroz enjeksiyonlarında SMA USP, SMA'ya veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

dekstroz içeren çözeltiler, mısır veya mısır ürünlerine alerjisi olduğu bilinen hastalarda kontrendike olabilir.

SMA (Teofilin susuz kapsül) ®, teofilin veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR

Eşzamanlı hastalık

Teofilin, eşzamanlı durumun kötüleşme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır

Aktif ülser hastalığı
Nöbet bozuklukları
Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler olmadan)

Teofilin klerensini azaltan durumlar

Azalan teofilin klerensinin kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. Toplam günlük doz

bu risk faktörleri yeterince azalmazsa, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül teofilin toksisitesi ortaya çıkabilir., Karbamazepin, rifampisin).
(Görmek ÖNLEMLER : TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ, Tablo II).

Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa

Teofilin alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya teofilin toksisitesi ile tutarlı diğer belirti veya semptomlar gelişirse (başka bir nedenden şüphelenilse bile), ek dozlarda teofilin korunmalı ve asperum-teofilin konsantrasyonu ölçülebilir hemen. Hastalara dozlamaya devam etmemeleri, bu da yan etkilere neden olmamaları ve semptomlar azalıncaya kadar sonraki dozları geri tutmamaları talimatı verilmelidir, bu noktada klinik hastaya ilacı daha düşük bir dozda sürdürmesi talimatını verebilir (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Dozaj yönergeleri, Tablo VI).

Dozaj artar

Teofilin doz artışı, kronik akciğer hastalığı semptomlarının akut kötüleşmesine yanıt vermemelidir, çünkü teofilin, inhale beta-elektif agonistler ve bu durumlarda sistemik olarak uygulanan kortikosteroidler için çok az ek kullanım sunar ve yan etki riskini artırır. Maksimum kararlı durum-serum-teofilin konsantrasyonu, bir doz artışının kesin olup olmadığını belirlemek için kalıcı kronik semptomlara yanıt olarak doz artırılmadan önce ölçülmelidir. Teofilin dozu düşük serum konsantrasyonuna göre arttırılmadan önce, doktor kan örneğinin doza göre uygun bir zamanda alınıp alınmadığını ve hastanın reçete edilen rejime uyup uymadığını kontrol etmelidir (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).

Teofilin klerensi oranı doza bağlı olabileceğinden (ör. kararlı durum serum konsantrasyonları doz artışına orantısız bir şekilde artabilir), bir alt terapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan bir doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, doz artışının önceki toplam günlük dozun yaklaşık% 25'i ile sınırlandırılması, serum teofilin konsantrasyonunda kasıtsız aşırı artış riskini azaltır (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI).

ÖNLEMLER

genel

Teofilin klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, teofilin tedavisine başlamadan önce, teofilin dozunda bir artıştan önce ve bakım sonrası sırasında verilmelidir (bkz UYARILAR). Tedavinin başlangıcında seçilen teofilin dozu düşük olmalı ve tolere edilirse, bir hafta veya daha uzun bir süre boyunca yavaşça arttırılmalıdır, son doz serum teofilin konsantrasyonları ve hastanın klinik yanıtı ile izlenmelidir (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo V).

Serum teofilin konsantrasyonlarının izlenmesi

Serum teofilin konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Özellikle serum teofilin konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:

1. Tedavinin başlangıcında, testten sonra son doz ayarlamasını kontrol etmek için.
2. Semptomatik kalan bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için dozu artırmadan önce.
3. Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları olduğunda.
4. Yeni bir hastalık olduğunda, kronik bir hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde teofilin klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (ör., Ateş> 102 ° F ≥ 24 saat sürdürülebilir, hepatit veya Tablo II'de listelenen ilaçlar eklenir veya parçalanır).

Bir doz artışı yapmak için, kan örneği beklenen pik serum teofilin konsantrasyonu sırasında elde edilmelidir; Kararlı durum dozundan 1-2 saat sonra. Çoğu hastada, herhangi bir doz göz ardı edilmezse, ek dozlar eklenmezse ve dozların hiçbiri düzensiz aralıklarla alınmazsa, 3 gün sonra kararlı duruma ulaşılır. Bir konsantrasyon yoluyla (yani. dozlama aralığının sonunda) herhangi bir ek yararlı bilgi sağlamaz ve yetersiz doz artışına yol açabilir, çünkü hemen salimli bir formülasyondaki pik serum teofilin konsantrasyonu oluk konsantrasyonundan iki veya daha fazla olabilir. Serum örneği dozdan iki saatten fazla alınırsa, konsantrasyon pik konsantrasyonu yansıtmayabileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Öte yandan, teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa, serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç derhal klinisyene bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmadığından şüphelenilen hastalarda (ör., Siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış teofilin konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için dozaj ayarlanmalıdır

Teofilin tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler

Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, teofilin, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında plazma glikozunu arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg arasındadır) Ürik asit (ortalama 4 mg / dl ila 6 mg / dl arasında) serbest yağ asitleri (ortalama 451 μeq / l ila 800 μeq / l) Toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dl) HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dl) HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7 arasındadır) ve idrarda serbest kortizol atılımı (44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında teofilin ayrıca triiyodotironinin serum konsantrasyonlarını geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta teofilin sonrası 142 ng / dl). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda teofilinin potansiyel terapötik kullanımına karşı tartılmalıdır.

Kanserojenez, mutajenez ve doğurganlık bozukluğu

Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar hala beklemede.

Teofilin Ames Salmonella'daydı in vivo ve in vitro Sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurta test sistemleri incelenmiştir ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

B6c3f çiftleri üzerinde uygulanan 14 haftalık sürekli üreme çalışmasında teofilin bozuldu₁ - 120 oral fare, 270 ve 500 mg / kg (mg / m²'ye göre insan dozunun yaklaşık 1.0-3.0 katı) doğurganlık, ne çöp başına canlı yavru sayısında bir azalma ile, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında bir azalma ve yüksek dozda gebelik döneminde bir artış ve ayrıca orta ve yüksek dozda canlı yavruların oranında bir azalma gösterilmiştir.

13 haftalık toksisite çalışmalarında, teofilin F344 sıçanları ve B6C3F1 fareleri, 40-300 mg / kg'lık oral dozlarda (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 2.0 katı) uygulandı. Testis ağırlığında bir azalma da dahil olmak üzere her iki türde de yüksek dozda sistemik toksisite gözlenmiştir.

Gebelik

Kategori C: Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Ek olarak, kemirgen olmayanlarda teratojenisite çalışması yoktur (ör. tavşanlar). Gösterilmedi, 400 mg / kg'a kadar oral dozlarda CD-1 farelerinde teofilin, mg / m'ye göre insan dozunun yaklaşık 2.0 katı, veya CD-1 sıçanlarında 260 mg / kg'a kadar oral dozlarda teratojenik, mg / m²'ye göre önerilen insan dozunun yaklaşık 3.0 katıdır. 220 mg / kg'lık bir dozda, sıçanlarda maternal toksisite olmadan embriyotoksisite gözlenmiştir.

Emziren anneler

Teofilin anne sütüne geçer ve emziren bebeklerde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki teofilin konsantrasyonu yaklaşık olarak maternal serum konsantrasyonuna karşılık gelir. Anne sütü günde 10-20 ug / mL teofilin alan bir bebeğin günde 10-20 mg teofilin alması muhtemeldir. Annede toksik serum teofilin konsantrasyonları olmadıkça bebeklerde ciddi yan etkiler görülmez.

Pediatrik kullanım

Teofilin, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (bkz ENDİKASYONLAR ve BAŞVURU). Teofilin idame dozu pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir, çünkü teofilin klerens oranı yenidoğandan ergen yaş aralığına kadar büyük ölçüde değişir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR ve DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki bebeklerde teofilin metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara teofilin reçete edildiğinde dozları seçerken ve serum teofilin konsantrasyonlarını sık sık izlerken özel dikkat gereklidir.

Geriatrik uygulama

Yaşlı hastalar, yaşlanmaya bağlı farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle teofilinden genç hastalara göre ciddi toksisite riskine sahiptir. Teofilin klerensi 60 yaşın üzerindeki hastalarda azalır, bu da belirli bir teofilin dozuna yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonlarının artmasına neden olur. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. Yaşlı hastalar, kronik aşırı dozdan sonra teofilinin toksik etkilerine genç hastalardan daha duyarlı görünmektedir. Bu nedenlerden dolayı, hasta hala semptomatik değilse ve maksimum kararlı durum serum-teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece, 60 yaşın üzerindeki hastalarda maksimum günlük teofilin dozu normalde 400 mg / günü geçmemelidir (bkz. DOZAJ VE uygulama). 400 mg / d'den daha yüksek teofilin dozları yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir.

UYARILAR

Eşzamanlı hastalık

Eşzamanlı durumun kötüleşme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda SMA çok dikkatli kullanılmalıdır

Aktif ülser hastalığı Nöbetler Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler olmadan)

SMA açıklığını azaltan durumlar

SMA açıklığının azaltılmasının kolayca tanınabilir birkaç nedeni vardır. infüzyon hızı bu risk faktörlerinde yeterince azalmazsa, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül SMA toksisitesi ortaya çıkabilir. SMA kullanmanın avantajları ve riskleri ve aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda SMA serum konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacı dikkatle düşünülmelidir

Yaş

Yenidoğan (erken ve prematüre bebekler) <1 yaş büyük (> 60 yaş) çocuklar

Eşzamanlı hastalıklar

Akut pulmoner ödem Konjestif kalp yetmezliği Kor-pulmoner ateş; 24 saat veya daha fazla ≥ 102 ° F; veya uzun süre daha düşük sıcaklık artışları Hipotiroidizm karaciğer hastalığı; Siroz, akut hepatit Çok organ yetmezliği şoku olan <3 aylık sepsisli bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma

Sigarayı bırakma

İlaçla etkileşimler

SMA metabolizmasını inhibe eden bir ilaç ekleyin (Örneğin Simetidin, eritromisin, takrin) veya SMA metabolizmasını destekleyen eşlik eden bir ilacı durdurun (Örneğin Karbamazepin, rifampin). (Görmek ÖNLEMLER: TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ, Tablo ll.)

SMA toksisitesi belirtileri veya semptomları varsa

SMA alan bir hasta bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya SMA toksisitesi ile tutarlı diğer belirti veya semptomlar geliştirirse (başka bir nedenden şüphelenilse bile), intravenöz infüzyon durdurulmalı ve SMA-serum konsantrasyonu hemen ölçülebilir .

Dozaj artar

Sabit serumdaki SMA konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece, intravenöz SMA dozundaki bir artış semptomların akut kötüleşmesine yanıt vermemelidir .

SMA klerensi doza bağlı olabileceğinden (D. H . kararlı durum serum konsantrasyonları doz artışına orantısız bir şekilde artabilir), bir alt terapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan bir doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, infüzyon hızının önceki infüzyon hızının yaklaşık% 25'i ile sınırlandırılması, serum SMA konsantrasyonunda kasıtsız aşırı artış riskini azaltır (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI).

Elektrolit içermeyen dekstroz içeren çözeltiler, eritrositlerin toplanma olasılığı nedeniyle aynı infüzyon seti yoluyla kanla aynı anda uygulanmamalıdır.

Bu çözeltilerin intravenöz uygulaması, sıvının aşırı yüklenmesine yol açabilir, bu da serum elektrolit konsantrasyonlarının seyreltilmesine, aşırı hidrasyona, tıkanmış durumlara veya pulmoner ödemlere yol açar.

Çünkü bu ilaçların dozları reaksiyona girene kadar titre edilir (bkz DOZAJ ve YÖNETİM) gerekir % 5 Dekstroz Enjeksiyon USP'sinde SMA'ya hiçbir katkı üretilmez

ÖNLEMLER

genel

SMA tedavisine başlamadan önce ve SMA dozunu artırmadan önce SMA klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi gerekir (bkz UYARILAR).

Serum SMA konsantrasyonlarının izlenmesi

Serum SMA konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Özellikle, serumdaki SMA konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:

1. Semptomatik kalan bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için dozu artırmadan önce.
2. SMA toksisitesi belirtileri veya semptomları olduğunda.
3. Yeni bir hastalık olduğunda, mevcut bir eşzamanlı hastalığın kötüleşmesi veya SMA klerensini değiştirebilecek hastanın tedavi rejiminin değiştirilmesi (Örneğin., - Ateş> 102 ° F ≥ 24 saat sürdürülebilir, hepatit veya listelenen ilaçlar Tablo ll eklenir veya ayarlanır).

Hastalarda, son 24 saat içinde SMA almayanlar, intravenöz yükleme dozu tamamlandıktan 30 dakika sonra bir serum konsantrasyonu ölçülmelidir, belirlemek, serum konsantrasyonunun <10 mcg / mL olup olmadığı, bu da ek bir yükleme dozu veya> 20 mcg / mL'ye ihtiyaç olduğunu gösterir, bu da ihtiyacı gösterir, sabit IV infüzyonunun başlamasını geciktirir. İnfüzyon başladıktan sonra, beklenen bir yarılanma ömründen sonra ikinci bir ölçüm yapılmalıdır (e) gerçekleştirilmelidir., 1 ila 9 yaş arası çocuklarda yaklaşık 4 saat ve dumansız yetişkinlerde 8 saat; görmek Tablo I ek hasta popülasyonlarında beklenen yarılanma ömrü için). Serum konsantrasyonunun değiştiği yönü belirlemek için ikinci ölçüm birinciyle karşılaştırılmalıdır. İnfüzyon hızı daha sonra aşırı veya alt terapötik SMA konsantrasyonuna ulaşılmasını önlemek için kararlı duruma ulaşmadan önce ayarlanabilir.

Bir hasta son 24 saat içinde SMA almışsa, güvenli olduğundan emin olmak için serum konsantrasyonu intravenöz yükleme dozu uygulanmadan önce ölçülmelidir. Yük dozu verilmezse (yani., serum SMA konsantrasyonu ≥ 10 mcg / mL), intravenöz infüzyonun başlamasından sonraki uygun zamanda yukarıdaki gibi ikinci bir ölçüm yapılmalıdır. Öte yandan, bir yükleme dozu verilirse (bkz DOZAJ ve YÖNETİM uygun yükleme dozunun seçiminde rehberlik için), serum konsantrasyonunun hangi yönde olduğunu belirlemek için sabit infüzyonun başlamasından sonra beklenen bir yarılanma ömrü olan yükleme dozundan sonra ikinci bir kan örneği ve üçüncü bir numune alınmalıdır. değişti..

İntravenöz SMA infüzyonunun başlatılmasına ilişkin yukarıda belirtilen prosedürler tamamlandıktan sonra, SMA konsantrasyonunu belirlemek için müteakip serum örnekleri, infüzyon süresi boyunca 24 saatlik aralıklarla elde edilmelidir. SMA infüzyon hızı, serum SMA seviyesine bağlı olarak arttırılmalı veya azaltılmalıdır.

SMA toksisitesi belirtileri veya semptomları varsa, intravenöz infüzyon durdurulmalı ve SMA konsantrasyonu için bir serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç derhal klinisyene bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmadığından şüphelenilen hastalarda (Örneğin Siroz, üçüncü gebelik üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış SMA konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için dozaj ayarlanmalıdır

SMA tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.

Uzun süreli tedavi sırasında veya hastanın durumu böyle bir değerlendirmeyi haklı çıkardığında sıvı dengesi, elektrolit konsantrasyonları ve asit-baz dengesindeki değişiklikleri izlemek için klinik değerlendirme ve periyodik laboratuvar belirlemeleri gereklidir.

Arka arkaya plastik bir kap kullanmayın.

Uygulama bir pompa cihazı tarafından kontrol edilirse, kap kurumadan veya hava emboli oluşmadan önce pompalama etkisini kırmaya dikkat edilmelidir.

Bu çözeltiler, steril cihazlarla intravenöz uygulama için tasarlanmıştır. İntravenöz uygulama cihazının en az 24 saatte bir değiştirilmesi önerilir.

Yalnızca çözelti berrak olduğunda ve kaplar ve contalar sağlam olduğunda kullanın.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler

Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, SMA plazma glikozunu arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg arasındadır) ürik asit (ortalama 4 mg / dl ila 6 mg / dl arasında) 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında) serbest yağ asitleri (ortalama 451 EEq / L ila 800 EEq / L, toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dl) HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dl) DL) HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7 arasındadır) ve idrarda serbest kortizol atılımı (4 h4 ila 63. 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında SMA, triiyodotironinin serum konsantrasyonlarını da geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta SMA'dan sonra 142 ng / dl). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda SMA'nın potansiyel terapötik faydalarına göre tartılmalıdır.

Kanserojenez, mutajenez ve doğurganlık bozukluğu

Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar hala beklemede. SMA Ames Salmonella'ya gönderildi in vivo ve in vitro Çin hamsterları için sitogenetik, mikronükleus ve yumurtalık test sistemleri incelenmiştir ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

14 haftalık sürekli üreme çalışmasında, B6C3F1 farelerinin SMA çiftleri 120, 270 ve 500 mg / kg (yaklaşık.mg / m²'ye göre insan dozunun .0-3.0 katı) doğurganlığın bozulması, ne çöp başına canlı yavru sayısında bir azalma ile, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında bir azalma ve yüksek dozda gebelik döneminde bir artış ve orta ve yüksek dozda canlı olarak doğan yavruların oranında bir azalma olduğu gösterilmiştir.. 13 haftalık toksisite çalışmalarında, SMA F344 sıçanları ve B6C3F1 fareleri 40-300 mg / kg (yaklaşık.mg / m²'ye göre insan dozunun 0 katı). Testis ağırlığında bir azalma da dahil olmak üzere her iki türde de yüksek dozda sistemik toksisite gözlenmiştir.

Gebelik

KATEGORİ C: Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Ek olarak, kemirgen olmayanlarda teratojenisite çalışması yoktur (Örneğin Tavşan). SMA, CD-1 farelerinde 400 mg / kg'a kadar oral dozlarda teratojenik değildi, mg / m² bazında veya CD-1 sıçanlarında 260 mg / kg'a kadar oral dozlarda insan dozunun yaklaşık 2.0 katı, mg / m²'ye göre önerilen insan dozunun yaklaşık 3.0 katı. 220 mg / kg'lık bir dozda, sıçanlarda maternal toksisite olmadan embriyotoksisite gözlenmiştir.

Emziren anneler

SMA anne sütüne geçer ve emziren bebeklerde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki SMA konsantrasyonu yaklaşık olarak maternal serum konsantrasyonuna karşılık gelir. Günde 10-20 mcg / mL SMA alan bir bebeğin günde 10-20 mg SMA alması muhtemeldir. Annede toksik serum SMA konsantrasyonları olmadıkça bebeklerde ciddi yan etkiler görülmez.

Pediatrik kullanım

SMA, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (bkz ENDİKASYONLAR ve BAŞVURU). İntravenöz SMA'nın sabit infüzyon hızı, pediatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir, çünkü SMA klerensi yenidoğanların yaş aralığından ergenlere kadar büyük ölçüde değişir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR, ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki pediyatrik hastalarda SMA metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara SMA reçete edilirse, dozların seçimine ve SMA serum konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine özel dikkat gösterilmelidir.

Geriatrik uygulama

Yaşlı hastalar, yaşlanmaya bağlı farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle SMA'nın ciddi toksisite riskini genç hastalara göre önemli ölçüde daha yüksektir. SMA klerensi 60 yaşın üzerindeki hastalarda azalır, bu da belirli bir SMA infüzyon hızına yanıt olarak SMA serum konsantrasyonlarının artmasına neden olur. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum SMA konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. Yaşlı hastalar, kronik aşırı dozdan sonra SMA'nın toksik etkilerine genç hastalardan daha duyarlı görünmektedir. Bu nedenlerden dolayı, 60 yaşın üzerindeki hastalarda maksimum SMA infüzyon hızı, hasta hala semptomatik değilse ve sabit serumdaki SMA konsantrasyonu <10 mcg / mL değilse, normalde 17 mg / s'yi geçmemelidir (bkz DOZAJ VE uygulama). Yaşlılarda 17 mg / s'den fazla SMA infüzyon hızı dikkatle reçete edilmelidir.

UYARILAR

Eşzamanlı hastalık

Teofilin, eşzamanlı durumun kötüleşme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır

Aktif ülser hastalığı
Nöbet bozuklukları
Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler olmadan)

Teofilin klerensini azaltan durumlar

Azalan teofilin klerensinin kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. toplam günlük doz bu risk faktörlerinde yeterince azalmazsa, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül teofilin toksisitesi ortaya çıkabilir. teofilin kullanımının avantajları ve riskleri ve aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacı dikkatle düşünülmelidir

Yaş

Yenidoğan (vadeli ve erken)
<1 yaş arası çocuklar
Yaşlı insanlar (> 60 yaş)

Eşzamanlı hastalıklar

Akut pulmoner ödem
Kalp yetmezliği <br /> Cor-pulmonale
Ateş; Ve ge; 24 saat veya daha fazla 102 ° F; veya daha uzun süreler için daha düşük sıcaklık artışları
Hipotiroidizm
Karaciğer hastalığı; Siroz, akut hepatit
<3 aylık bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma
Çok organlı başarısızlıkla sepsis
Şok

Sigarayı bırakma

İlaç etkileşimleri

Teofilin metabolizmasını inhibe eden bir ilaç eklemek (ör. simetidin, eritromisin, takrin) veya teofilin metabolizmasını destekleyen eşlik eden bir ilacı durdurma (ör. karbamazepin, rifampin) (bkz ÖNLEMLER: TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ, Tablo II).

Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa

Teofilin alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya teofilin toksisitesi ile tutarlı diğer belirti veya semptomlar gelişirse (başka bir nedenden şüphelenilse bile), ek dozlarda teofilin korunmalı ve bir serum-teofilin konsantrasyonu ölçülebilir hemen. Hastalara dozlamaya devam etmemeleri, bu da yan etkilere neden olmamaları ve semptomlar azalıncaya kadar sonraki dozları geri tutmaları talimatı verilmelidir, bu noktada doktor hastaya ilacı daha düşük bir dozda sürdürmesini söyleyebilir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Dozaj Yönergeleri, Tablo VI).

Dozaj artar

Teofilin doz artışı, kronik akciğer hastalığı semptomlarının akut kötüleşmesine yanıt vermemelidir, çünkü teofilin bu durumlarda inhalatif beta için çok az ek kullanım yapar₂ seçici agonistler ve sistemik olarak uygulanan kortikosteroidler ve yan etki riskini artırır. Maksimum kararlı durum serum teofilin konsantrasyonu, bir doz artışının kesin olup olmadığını belirlemek için kalıcı kronik semptomlara yanıt olarak doz artırılmadan önce ölçülmelidir. Teofilin dozu düşük serum konsantrasyonuna göre arttırılmadan önce, doktor kan örneğinin doza göre uygun bir zamanda alınıp alınmadığını ve hastanın reçete edilen rejime uyup uymadığını kontrol etmelidir (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri).

Teofilin klerensi oranı doza bağlı olabileceğinden (ör. kararlı durum serum konsantrasyonları doz artışına orantısız bir şekilde artabilir), bir alt terapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan bir doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, doz artışının önceki toplam günlük dozun yaklaşık% 25'i ile sınırlandırılması, serum teofilin konsantrasyonunda kasıtsız aşırı artış riskini azaltır (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI).

ÖNLEMLER

genel

Teofilin klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, teofilin tedavisine başlamadan önce, teofilin dozunda bir artıştan önce ve bakım sonrası sırasında verilmelidir (bkz UYARILAR). Tedavinin başlangıcında seçilen teofilin dozu düşük olmalı ve tolere edilirse olmalıdır bir hafta veya daha uzun bir süre boyunca yavaşça artar, son doz serum teofilin konsantrasyonları ve hastanın klinik yanıtı ile izlenir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V).

Serum teofilin konsantrasyonlarının izlenmesi

Serum teofilin konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Özellikle serum teofilin konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:

1. Tedavinin başlangıcında, testten sonra son doz ayarlamasını kontrol etmek için.
2. Semptomatik kalan bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için dozu artırmadan önce.
3. Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları olduğunda.
4. Yeni bir hastalık olduğunda, kronik bir hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde teofilin klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (ör., Ateş> 102 ° F ≥ 24 saat sürdürülebilir, hepatit veya Tablo II'de listelenen ilaçlar eklenir veya parçalanır).

Bir doz artışı yapmak için, kan örneği beklenen pik serum teofilin konsantrasyonu sırasında elde edilmelidir; Kararlı durum dozundan 12 saat sonra (beklenen pik serum teofilin konsantrasyon aralığı 5-15 mcg / mL arasındadır). Çoğu hastada, herhangi bir doz göz ardı edilmezse, ek dozlar eklenmezse ve dozların hiçbiri düzensiz aralıklarla alınmazsa, 3 gün sonra kararlı duruma ulaşılır. Bir konsantrasyon yoluyla (yani. dozlama aralığının sonunda) herhangi bir ek yararlı bilgi sağlamaz ve yetersiz doz artışına yol açabilir, çünkü uzun süreli salınımlı bir formülasyondaki pik serum teofilin konsantrasyonu, oluk konsantrasyonundan iki veya daha fazla olabilir. Serum örneği dozdan on iki (12) saatten daha fazla veya daha az alınırsa, konsantrasyon pik konsantrasyonu yansıtmayabileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Aksine, teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa, serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç derhal doktora bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmadığından şüphelenilen hastalarda (ör., Siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış teofilin konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için dozaj ayarlanmalıdır. Teofilin tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler

Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, teofilin, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında plazma glikozunu arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg arasındadır) Ürik asit (ortalama 4 mg / dL ila 6 mg / dL arasında) serbest yağ asitleri (ortalama 451 ve # 38'den; Mikro; Denklem / L ila 800 ve mikro; Denklem / L, Toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dL'den) HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dL'den) HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7 arasındadır) ve idrarda serbest kortizol atılımı (44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında teofilin ayrıca tri-iyodhironun serum konsantrasyonlarını geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta teofilin sonrası 142 ng / dL). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda teofilinin potansiyel terapötik kullanımına karşı tartılmalıdır.

Kanserojenez, mutajenez ve doğurganlık bozukluğu

Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar hala beklemede.

Teofilin Ames Salmonella'daydı in vivo ve in vitro Sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurta test sistemleri incelenmiştir ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

14 haftalık sürekli üreme çalışmasında, B6C3F1 farelerinin teofilin çiftleşme çiftleri 120, 270 ve 500 mg / kg (yaklaşık..0-3.0 kez insan dozu mg / m'ye₂ - temel) doğurganlığın bozulması, çöp başına canlı yavru sayısındaki azalmaya bağlıdır, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında bir azalma ve yüksek dozda gebelik döneminde bir artış ve orta ve yüksek dozda canlı doğumların oranında bir azalma gösterir.. 13 haftalık toksisite çalışmalarında, teofilin F344 sıçanları ve B6C3F1 fareleri, 40-300 mg / kg (yaklaşık..0 mg / m'de insan dozunun 0 katı₂ temeli). Testis ağırlığında bir azalma da dahil olmak üzere her iki türde de yüksek dozda sistemik toksisite gözlenmiştir.

Gebelik

Kategori C

Teofilin, organogenez sırasında hamile farelerin, sıçanların ve tavşanların dozlandığı çalışmalarda teratojenik etkiler üretti.

Farelerle yapılan çalışmalarda, tek bir intraperitonal doz 100 mg / kg ve üzerindeydi (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral doza kabaca eşitti)₂ - temel) organogenez sırasında damak ve dijital anomalileri yarık. Mikromeliad, mikrognati, yumru ayak, deri altı hematom, açık göz kapakları ve embriyoletalite, mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı dozlarda gözlenmiştir₂ - dayanmak.

Gebe kalmadan organogeneze dozlanan sıçanlarda yapılan bir çalışmada, 150 mg / kg / gün oral doz (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık iki katı)₂ - temel) dijital anomaliler için. Embriyoletal, 200 mg / kg / gün subkütan dozda gözlendi (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 4 katı₂ - temel).

Gebe tavşanların organogenez boyunca dozlandığı bir çalışmada, 60 mg / kg / gün intravenöz doz üretildi (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı₂ - temel), diğer yarık damakta bir doe ve klinik belirtilerin ölümüne neden olan ve embriyo-tal idi. 15 mg / kg / gün dozları (mg / m'deki yetişkinler için önerilen maksimum oral dozdan az)₂ - temel) iskelet dalgalanmalarının sıklığını arttırdı.

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Teofilin hamilelik sırasında sadece potansiyel kullanım fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Emziren anneler

Teofilin anne sütüne geçer ve emziren bebeklerde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki teofilin konsantrasyonu yaklaşık olarak maternal serum konsantrasyonuna karşılık gelir. Anne sütü günde 10-20 ug / mL teofilin alan bir bebeğin günde 10-20 mg teofilin alması muhtemeldir. Annede toksik serum teofilin konsantrasyonları olmadıkça bebeklerde ciddi yan etkiler görülmez.

Pediatrik kullanım

Teofilin, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (bkz ENDİKASYONLARI). Teofilin idame dozu pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir, çünkü teofilin klerensi yenidoğandan ergen yaş aralığına büyük ölçüde değişir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR, ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki bebeklerde teofilin metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara teofilin reçete edildiğinde dozları seçerken ve serum teofilin konsantrasyonlarını sık sık izlerken özel dikkat gereklidir.

Geriatrik uygulama

Yaşlı hastalar, yaşlanmaya bağlı farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle teofilinden genç hastalara göre ciddi toksisite riskine sahiptir. Teofilin klerensi, sağlıklı erkek yetişkinlere kıyasla sağlıklı yaşlı yetişkinlerde (> 60 yaş). Teofilin klerensi, yaşlılarda yaygın olan ve bu ilacın klerensini daha da bozan ve serum seviyelerini ve potansiyel toksisiteyi arttırma potansiyeline sahip eşlik eden hastalıklar ile daha da azaltılabilir. Bu durumlar, böbrek fonksiyon bozukluğu, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, konjestif kalp yetmezliği, karaciğer hastalığı ve bazı ilaçların kullanım yaygınlığının artmasını içerir (bkz ÖNLEMLER: TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ) farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimler potansiyeli ile. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun artan bir oranına yol açar. Yaşlı hastalar, kronik aşırı dozdan sonra teofilinin toksik etkilerine genç hastalardan daha duyarlı görünmektedir. Yaşlılarda dikkatli dozun azaltılması ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesi gerekmektedir (bkz ÖNLEMLER, serum teofilin konsantrasyonlarının izlenmesi, ve DOZAJ ve YÖNETİM). 60 yaşın üzerindeki hastalarda maksimum günlük teofilin dozu, hasta hala semptomatik değilse ve maksimum kararlı durum serum-teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL değilse normalde 400 mg / günü geçmemelidir (bkz DOZAJ VE uygulama). 400 mg / d'den daha yüksek teofilin dozları yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir.

Teofilin ile ilişkili yan etkiler genellikle pik serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 ug / mL'yi aşarsa, teofilin, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri yan etkiler, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarının üzerindeki dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve> 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlaması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu reaksiyon nadiren devam eder.

Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve ardından önceden belirlenmiş bir maksimum doza yavaş titrasyon, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltır (hastaların küçük bir yüzdesine bakınız (Çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler idame tedavisi sırasında devam eder, terapötik aralıktaki pik serum teofilin konsantrasyonlarında bile (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, sürekli teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik faydalarının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır.

Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL ile bildirilen diğer yan etkiler arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH hipoksi, multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntısı olan hastalarda serum teofilin konsantrasyonları ≥ 15 mcg / mL bildirmiştir. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda veya yaşlılarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 ug / mL'lik bazı izole nöbet raporları vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, azaltılmış bir protein bağlanmasına ikincil olabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. <20 mcg / mL bildirilen serum teofilin konsantrasyonları olan hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı doz nedeniyle aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafifti (ör.Genellikle geçiciydi, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla durduruldu ve nörolojik kalıntılara yol açmadı).

Tablo IV: Teofilin toksisitesinin belirtileri. İlk çalışmada (Çalışma # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), birbirini takip eden 249 teofilin toksisitesi vakasından elde edilen veriler prospektif olarak toplanmış ve konsültasyon için bölgesel bir zehir merkezine yönlendirilmiştir. İkinci çalışmada (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), veriler 30'dan fazla üç acil durum departmanı olan serum teofilin konsantrasyonları olan 116 vakadan geriye dönük olarak toplanmıştır. İki çalışma arasındaki teofilin toksisitesinin tezahür sıklığındaki farklılıklar, çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtabilir (ör.Çalışma # 1'de hastaların% 48'inde Çalışma # 2'de sadece% 10'a kıyasla akut zehirlenmeler vardı) ve sonuçları bildirmenin çeşitli yöntemleri.
* * NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.

Serum SMA konsantrasyonları <20 mcg / mL yüksek olduğunda ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluştuğunda SMA ile ilişkili yan etkiler genellikle hafiftir. Bununla birlikte, serum SMA konsantrasyonları 20 mcg / mL'yi aşarsa, SMA kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere neden olacaktır (bkz ÇEVİRİ).

Teofilin ile ilişkili yan etkiler genellikle pik serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 ug / mL'yi aşarsa, teofilin, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri yan etkiler, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarının üzerindeki dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlaması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu reaksiyon nadiren devam eder. Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve ardından önceden belirlenmiş yaşa bağlı maksimum doza yavaş titrasyon, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Hastaların küçük bir yüzdesinde (çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler, tedavi tedavisi sırasında, terapötik aralıktaki en yüksek serum teofilin konsantrasyonlarında bile devam eder (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, sürekli teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik faydalarının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır.

genel

Teofilin aşırı dozunun kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki yaygın sunum vardır: (1) akut aşırı doz, yani., İntihar girişimi veya izole edilmiş bir ilaç hatası ve (2) kronik aşırı doz görünümü ile bağlantılı olarak tek bir büyük aşırı doz (> 10 mg / kg) almak, yani., Hastanın teofilin klerens oranı için çok yüksek tekrarlanan dozların alınması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri hasta veya dozlamadaki bakım hatalarıdır, bir doktor tarafından aşırı doz veya faktörler için normal bir doz reçete etmek, bilinen, teofilin klerensini azaltırsınız, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozun arttırılması, önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..

Aşırı dozda teofilin kaynaklı ciddi toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık kuruluşunda, kronik aşırı dozda teofilin içinde hastaneye yatış sıklığı, 1000 kişi-yıl maruziyet başına yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada 6.000 kan örneği bulundu, serum teofilin konsantrasyonunu ölçmek için herhangi bir nedenle hastalardan elde edilmiştir, acil serviste tedavi görenler, 20-30 ug / mL aralığında% 7 ve% 3> 30 mcg / mL. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı, serum teofilin konsantrasyonları> 30mcg / mL olan hastaların>% 90'ı klinik olarak zehirlenmiştir. Benzer şekilde, diğer raporlar teofilin esas olarak 30 mcg / mL'den fazla serum konsantrasyonlarında ciddi bir toksisite olduğunu göstermektedir .

Birçok çalışma, aşırı dozda teofilin klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre meydana geldiğini, sürece, maksimum serum teofilin konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum teofilin konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik doz aşımı sonrası şiddetli toksisite, hastanın yaşı ile maksimum serum teofilin konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için düzensiz kalp atışı riski artar.

Doz aşımı türüne göre aşırı dozda teofilin bildirilmiş çeşitli belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te gösterilmiştir

Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumunda bir artış, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında bir artış, serum fosfat ve magnezyumda bir azalma, obstrüktif üropatili erkeklerde akut miyokard enfarktüsü ve idrar retansiyonu bulunur.

30 mcg / mL'den büyük serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, kalıcı genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra genellikle kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.

Doz aşımı yönetimi

Aşırı dozda teofilin veya serum semptomları olan hastalar için genel öneriler

Teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL (Not: Serum teofilin konsantrasyonları hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artabilir.)

1. aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
2. İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik gözetim dahil olmak üzere destekleyici bakım.
3. Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsif tedaviye intravenöz benzodiazepin, örn.diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında aşırı dozda teofilin vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilinli aşırı dozda hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
4. Teofilin kaynaklı nöbetler riski yüksek olan teofilin doz aşımı olan hastalarda antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin, örn. Akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda> 100 mcg / mL kronik aşırı doz olan hastalarda antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetleri olan seçilmiş yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık tesisinden diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yeni doğmuş bir bebek veya almak için multipledoz aktif karbonu tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri indüklemek için gerekli teofilin dozunu arttırdığını göstermiştir (ör. LD50'yi önemli ölçüde artırır). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
5. Düzensiz kalp atışlarının tedavisi Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedaviye ihtiyaç duymazlar ve azalan serum teofilin konsantrasyonları ile çözülürler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
6. Gastrointestinal dekontaminasyon oral aktif karbon (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile, gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini bloke etmede son derece etkilidir. uygulamalı. Hastanın kusması varsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden, nöbet eşiğini düşürdükleri ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilecekleri için kaçınılmalıdır. Kömüre bağlı teofilinin gastrointestinal sistemden çıkarılmasını kolaylaştırmak için bağırsak hareketlerini teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle birkaç doz derinlikten sonra sıvı ve elektrolitanomalilere neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin ile aşırı dozda tedavi edildiğinde ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpekak kusmayı indüklemesine rağmen, alındıktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadığı ve o zaman bile oral aktif karbondan daha az etkili olmadığı sürece teofilin emilimini azaltmaz. Ek olarak, ipekak kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif karbonun tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
7. serum teofilin konsantrasyonunun izlenmesi Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilimi nedeniyle hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin serum konsantrasyonlarının seri olarak izlenmesi, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
8. Genel gözetim prosedürleri Serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar sunumdan sonra elektrokardiyografik izleme başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
9. Teofilin çoklu doz oral aktif karbonun temizlenmesinin iyileştirilmesi (ör., 0.5 mg / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara atılan teofilinin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kez arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilen teofilin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda ekstrakorporeal teofilin giderimi yöntemleri uygulanmalıdır (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).

Özel öneriler

Akut doz aşımı

1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
   1. Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
   2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın.
   </ ol>
   3. Serum konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
      1. çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
      2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
      3. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
      </ ol>
      4. Serum konsantrasyonu> 100 mcg / mL
         1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
         2. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
         3. Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
         4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
         </ ol> </ ol>

         Kronik aşırı doz

         1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
            1. Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
            2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın.
            </ ol>
            3. Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
               1. oral aktif karbonu çoklu dozlarla uygulayın ve kusmayı kontrol etmek için önlemler alın.
               2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
               3. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
               </ ol>
               4. Serum konsantrasyonu> hastalarda 30 mcg / mL & ge; 60 yıl.
                  1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
                  2. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
                  3. Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
                  4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.

               Ekstrakorporeal mesafe

               Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerensinin arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla düşürebilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydalara karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, teofilin klerensini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunu veya hemodiyalizi durdurduktan sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi teofilinin giderilmesi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldi.

genel

SMA doz aşımının kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum var: (1) akut doz aşımı, yani., aşırı stres dozunun veya aşırı idame infüzyon hızının 24 saatten daha az bir süre infüzyonu ve (2) kronik aşırı doz, yani., 24 saatten fazla aşırı infüzyon hızı bakımı. Kronik SMA doz aşımının en yaygın nedenleri, bir doktor tarafından faktörlerin varlığında aşırı doz veya normal doz reçete etmektir, bilinen, SMA açıklığını azalttığınızı, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozun arttırılması, önce SMA serum konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı.

Birçok çalışma oral SMA doz aşımının klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre meydana geldiğini, sürece, serumdaki en yüksek SMA konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum SMA konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik aşırı dozdan sonra toksisitenin şiddeti, hastanın yaşı ile maksimum serum SMA konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir Örneğin., Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum SMAconcentration'da düzensiz kalp atışı riski artar.

Doz aşımı tipine göre oral SMA doz aşımının bildirilen çeşitli belirtilerinin sıklığı vardır Tablo IVlistelenmiş.

SMA toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumunda bir artış, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında bir artış, serum fosfat ve magnezyumda bir azalma, akut miyokard enfarktüsü ve obstrüktif üropatili erkeklerde idrar retansiyonu bulunur. Terapötik SMA konsantrasyonlarında hipertiroidili bir hastada hiperkalsemi bildirilmiştir.

30 mcg / mL'den fazla serum SMA konsantrasyonlarına bağlı nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. SMA toksisitesi ölümü genellikle kalıcı genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.

Doz aşımı yönetimi

İntravenöz uygulama sırasında SMA aşırı doz veya serum SMA konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastalar için genel öneriler.

1. SMA infüzyonunu durdurun.
2. aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
3. İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik gözetim dahil olmak üzere destekleyici bakım.
4. Nöbetlerin tedavisi SMA kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsan tedaviye intravenöz benzodiazepin ile başlanmalıdır. Örneğin., diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında SMA doz aşımı vaka raporları, fenitoinin SMA kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. SMA kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın SMA tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi SMA aşırı dozlu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile halotandan daha az ilişkili olduğu görülmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
5. Antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin SMA kaynaklı nöbetler riski yüksek olan SMA doz aşımı olan hastalarda. Örneğin., Akut doz aşımı ve serum SMA konsantrasyonları> 100 mcg / mL olan veya serum SMA konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda kronik aşırı doz olan hastalar, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. SMA kaynaklı nöbetler için seçilmiş yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında SMA'nın ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (Örneğin., Yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal kaldırma için bir sağlık tesisinden diğerine aktarılması) ve SMA klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (Örneğin., diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yenidoğan veya oral aktif karbonu çoklu dozlarla tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, sma kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri indüklemek için gereken SMA dozunu arttırdığını göstermiştir (yani., LD50'yi önemli ölçüde artırır). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yüklenen bir intravenöz fenobarbital dozu (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), SMA klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
6. Düzensiz kalp atışlarının tedavisiSinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedavi gerektirmez ve azalan serum SMA konsantrasyonları ile çözülür. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
7. Serum SMA konsantrasyon izleme Serumdaki SMA konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla ölçülmelidir. Örneğin., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. SMA serum konsantrasyonları, hasta SMA'nın gastrointestinal sistemden sürekli emilmesi sonucunda tıbbi bakım verdikten sonra artmaya devam edebilir. SMA serum konsantrasyonlarının seri olarak izlenmesi, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
8. Genel gözetim prosedürleri Elektrokardiyografik izleme, serum SMA seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar sunumdan sonra başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
9. SMA'dan temizliği iyileştirin . Çoklu oral aktif karbon dozu (Örneğin., , 0.5 mg / kg her iki saatte bir 20 g'a kadar), gastrointestinal sıvılara atılan SMA'nın adsorpsiyonu ile SMA'nın klerensini en az iki kez arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilen SMA'nın gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına SMA'nın klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda ekstrakorporeal SMA çıkarma yöntemleri uygulanmalıdır (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
</ ol>

Özel öneriler

Akut doz aşımı (Örneğin., aşırı stres dozu veya <24 saat aşırı infüzyon hızı)

1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
   1. SMA infüzyonunu durdurun.
   2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun azaldığından emin olmak için 2-4 saat içinde bir SMA serum konsantrasyonu alın.
   </ ol>
   3. Serum konsantrasyonu> 30 <100 mg / mL
      1. SMA infüzyonunu durdurun.
      2. çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
      3. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri SMA konsantrasyonları alın.
      4. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
      </ ol>
      5. Serum konsantrasyonu> 100 ug / mL
         1. SMA infüzyonunu durdurun.
         2. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
         3. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
         4. hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
         5. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri SMA konsantrasyonları alın.

      Kronik aşırı doz (Örneğin., 24 saatten fazla aşırı infüzyon hızı)

      1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (SMA toksisitesinin belirtileri ile)
         1. SMA infüzyonunu durdurun.
         2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun azaldığından emin olmak için 2-4 saat içinde bir SMA serum konsantrasyonu alın.
         </ ol>
         3. Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
            1. SMA infüzyonunu durdurun.
            2. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
            3. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri SMA konsantrasyonları alın.
            4. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
            </ ol>
            5. Serum konsantrasyonu> hastalarda 30 mcg / mL & ge; 60 yıl
               1. SMA infüzyonunu durdurun.
               2. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
               3. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
               4. Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
               5. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri SMA konsantrasyonları alın.

            Ekstrakorporeal mesafe

            Ekstrakorporeal yöntemlerle SMA klerensinin arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla azaltabilir, ancak işlemin riskleri potansiyel faydalara karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, SMA klerensini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum SMA konsantrasyonları, SMA'nın doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunu veya hemodiyalizi durdurduktan sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi SMA'nın çıkarılması için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldi.

genel

Teofilin aşırı dozunun kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum vardır: (1) akut doz aşımı, yani., İntihar girişimi veya izole ilaç hatası görünümü ile bağlantılı olarak tek bir büyük aşırı doz (> 10 mg / kg) almak ve (2) kronik aşırı doz, yani., Hastanın teofilin klerens oranı için çok yüksek tekrarlanan dozların alınması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri hasta veya dozlamadaki bakım hatalarıdır, Faktörlerin varlığında bir doktor tarafından aşırı doz veya normal dozun reçete edilmesi, bilinen, teofilin klerensini azaltırsınız, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozu arttırmak, önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..

Aşırı dozda teofilin kaynaklı ciddi toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık kuruluşunda, kronik aşırı dozda teofilin içinde hastaneye yatış sıklığı, 1000 kişi-yıl maruziyet başına yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada 6.000 kan örneği bulundu, serum teofilin konsantrasyonunu ölçmek için herhangi bir nedenle hastalardan elde edilmiştir, acil serviste tedavi görenler, 20-30 ug / mL aralığında% 7 ve% 3> 30 mcg / mL. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı, serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastaların>% 90'ı klinik olarak zehirlenmiştir. Benzer şekilde, diğer raporlar teofilin esas olarak 30 mcg / mL'den fazla serum konsantrasyonlarında ciddi bir toksisite olduğunu göstermektedir .

Birçok çalışma, aşırı dozda teofilin klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre meydana geldiğini, sürece, maksimum serum teofilin konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum teofilin konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik doz aşımı sonrası şiddetli toksisite, hastanın yaşı ile maksimum serum teofilin konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için düzensiz kalp atışı riski artar.

Doz aşımı türüne göre aşırı dozda teofilin bildirilmiş çeşitli belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te gösterilmiştir

Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumunda bir artış, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında bir artış, serum fosfat ve magnezyumda bir azalma, obstrüktif üropatili erkeklerde akut miyokard enfarktüsü ve idrar retansiyonu bulunur. 30 mcg / mL'den büyük serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, kalıcı genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra genellikle kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.

Doz aşımı yönetimi

Aşırı dozda teofilin veya serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastalar için genel öneriler (Not: Serum teofilin konsantrasyonları, hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir.)

1. aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
2. İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik monitör dahil olmak üzere destekleyici bakım
3. Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsif tedaviye intravenöz benzodiazepin, örn.diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında aşırı dozda teofilin vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilinli aşırı dozda hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
4. Antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin. teofilin kaynaklı nöbetler riski yüksek olan aşırı dozda teofilin hastalarında, ör. 30 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonları olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 100 mcg / mL veya kronik aşırı doz olan hastalar, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetleri olan seçilmiş yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık tesisinden diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yenidoğan veya çoklu doz oral aktif karbonu tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri indüklemek için gerekli teofilin dozunu arttırdığını göstermiştir (ör. LD'yi önemli ölçüde artırır₅₀). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
5. Düzensiz kalp atışlarının tedavisi. Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedaviye ihtiyaç duymazlar ve azalan serum teofilin konsantrasyonları ile çözülürler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
6. Gastrointestinal dekontaminasyon. oral aktif karbon (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile, gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini bloke etmede son derece etkilidir. uygulamalı. Hastanın kusması varsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden, nöbet eşiğini düşürdükleri ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilecekleri için kaçınılmalıdır. Kömüre bağlı teofilinin gastrointestinal sistemden çıkarılmasını kolaylaştırmak için bağırsak hareketlerini teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle birkaç doz derinlikten sonra sıvı ve elektrolitanomalilere neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin ile aşırı dozda tedavi edildiğinde ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpekak kusmayı indüklemesine rağmen, alındıktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadığı ve o zaman bile oral aktif karbondan daha az etkili olmadığı sürece teofilin emilimini azaltmaz. Ek olarak, ipekak kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif karbonun tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
7. serum teofilin konsantrasyonunun izlenmesi Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilimi nedeniyle hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin konsantrasyonlarının seri olarak izlenmesi, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
8. Genel gözetim prosedürleri. Serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar sunumdan sonra elektrokardiyografik izleme başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
9. Teofilin klerensini arttırın Çoklu oral aktif karbon dozu (ör., 0.5 g / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara atılan teofilinin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kez arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilen teofilin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda ekstrakorporeal teofilin giderimi yöntemleri uygulanmalıdır (bkz. İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
</ ol>

Özel öneriler

Akut doz aşımı

1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
   1. Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
   2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın.
   </ ol>
   3. Serum konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
      1. çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
      2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
      3. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
      </ ol>
      4. Serum konsantrasyonu> 100 mcg / mL
         1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
         2. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
         3. hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
         4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
         </ ol> </ ol>

         Kronik aşırı doz

         1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
            1. Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
            2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın.
            </ ol>
            3. Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
               1. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
               2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
               3. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
               </ ol>
               4. Serum konsantrasyonu> 3 60 yaşlarındaki hastalarda 30 mcg / mL.
                  1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
                  2. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
                  3. Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
                  4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.

               Ekstrakorporeal mesafe

               Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerensinin arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla düşürebilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydalara karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, teofilin klerensini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunu veya hemodiyalizi durdurduktan sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi teofilinin giderilmesi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldi.

Genel Bakış

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer herhangi bir sistemik eliminasyona tabi değildir, yağsız dokularda serbestçe dağılır ve karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir.

Teofilin farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz. Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz. Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., her 6-12 ayda bir. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).

Tablo I: Yaş ve değişen fizyolojik koşullara göre teofilinin toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı¶

Not: yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein açısından zengin diyetler, parenteral beslenme ve günlük karbonhidratlı sığır eti tüketimi ile teofilin klerensi artar ve yarılanma ömrü azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, klerensi azaltabilir ve teofilinin yarı ömrünü uzatabilir.

Emilim

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Yetişkinlerde 5 mg / kg'lık tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.

Dağıtım

Teofilin sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 ug / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azaltılmış bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece tüm serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Oral dozlamadan sonra teofilin, ölçülebilir herhangi bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.

Teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyonu hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırıdır. Teofilin metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın, serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI). A priori hastalarda doza bağlı teofilin metabolizmasının dozunu doğru bir şekilde tahmin etmek mümkün değildir, ancak çok yüksek başlangıç klerens oranları olan hastalarda (yani. ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.

Eliminasyon

Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük teofilin değişmeden idrarla atılır ve teofilin aktif metabolitleri (yani.Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalığı göz önüne alındığında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).

Sabit durumda serum konsantrasyonları

Birkaç doz teofilin sonra, yetişkinlerde kararlı duruma 30-65 saat (ortalama 40 saat) ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozlama programında beklenen ortalama çukur konsantrasyonu, ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır ve ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayılır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha fazladır. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu, 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda, yavaş salimli formülasyon daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.

Genel Bakış

SMA'nın farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz Tablo II) SMA'nın farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle, intravenöz olarak SMA alan akut hastalarda serum SMA konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (Örneğin., 24 saatlik aralıklarla). Tedavinin başlangıcında ve SMA klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).

Tablo l. Yaş ve değişen fizyolojik koşullar açısından SMA'nın toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı.¶

Not: yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein diyetleri, parenteral beslenme ve günlük karbonhidratlı sığır eti tüketimi ile SMA klerensi artar ve yarılanma ömrü azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, temizliği azaltabilir ve SMA'nın yarı ömrünü uzatabilir

Dağıtım

SMA sistemik döngüye girer girmez, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış SMA vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. SMA'nın görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). SMA plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük SMA konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Esas olarak plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak SMA'nın dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve üçüncü gebelik trimesterinde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam SMA konsantrasyonlarında (bağlı + bağlanmamış) toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, SMA bağlanması azalmış bir hasta ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonuna sahip olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Serumda sadece tüm SMA konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum SMA konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum SMA konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlama aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış SMA konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Tek bir dozun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantin için SMA demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek SMA metabolitleridir. 3-metilksantin, SMA'nın farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan SMA konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan SMA konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.

SMA biyotransformasyonunun hem N-demetilasyonu hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırlıdır. SMA metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, eliminasyonun doğrusal olmaması, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum SMA konsantrasyonlarında başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum SMA konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın, serum SMA konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda SMA metabolizmasının doz bağımlılığının kesin bir tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalar (yani., ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum SMA konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum SMA konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.

Eliminasyon

Yenidoğanlarda, SMA dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, SMA dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Küçük SMA idrarda değişmeden atıldığından ve SMA'nın aktif metabolitleri nedeniyle (yani., Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalıklarında bile klinik olarak anlamlı değerlerde birikmez, yetişkinlerde ve çocuklarda 3 aylıktan büyük böbrek yetmezliği için doz ayarlamasına gerek yoktur. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş SMA ve kafein olarak idrarla atılan SMA dozunun büyük kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve SMA serum konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).

Sabit durumda serum konsantrasyonları

Bir hastada, son 24 saat içinde SMA almayanlar, 4.6 mg / kg'lık bir intravenöz SMA yükleme dozu, ideal vücut ağırlığına göre hesaplanır ve ortalama 30 dakika boyunca uygulanır, 6-16 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL dağılımından sonra maksimum serum konsantrasyonu oluşturur. Dumansız yetişkinlerde, yükleme dozu tamamlandıktan sonra 0.4 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz SMA infüzyonunun başlaması, 7-26 mcg / mL'lik bir alana sahip ortalama 10 mcg / mL'lik bir kararlı durum konsantrasyonuna yol açar. Kararlı durum serum konsantrasyonlarının ortalaması ve aralığı benzer, ortalama bir çocuk (1 ila 9 yaş arası) 4'lük bir yükleme dozu uygulanır. 6 mg / kg SMA, ardından 0.8 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz infüzyon. (Görmek DOZAJ ve YÖNETİM.)

Genel Bakış

Teofilin, oral uygulamadan sonra çözelti veya katı oral dozaj formunda derhal salınan hızlı ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer herhangi bir sistemik eliminasyona tabi değildir, yağsız dokularda serbestçe dağılır ve karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir.

Teofilin farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., her 6-12 ayda bir. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri).

Tablo I. Yaş ve değişen fizyolojik koşullar açısından teofilinin toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı._¶

Emilim

Teofilin, oral uygulamadan sonra çözelti veya katı oral dozaj formunda derhal salınan hızlı ve tamamen emilir. Yetişkinlerde hemen 5 mg / kg salınan tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.

SMA (Teofilin susuz kapsül) ® kapsülleri yüzlerce kaplamalı teofilin incisi içerir. Her inci ayrı bir genişletilmiş salım gecikme sistemidir. Kapsüller çözüldükten sonra, bu inciler gastrointestinal sistemde serbest bırakılır ve dağıtılır, bu da belirli bir noktada yüksek lokal teofilin konsantrasyonları olasılığını en aza indirir.

18 denekle yapılan 6 günlük çok dozlu bir çalışmada (teofilin temizleme oranları 0.57 ila 1.02 mL / kg / dak arasındadır) gece ve sabah dozundan 2 saat sonra oruç tutmuştu, SMA (Teofilin susuz kapsül) ® günde bir kez 1500 mg'lık bir dozda serum teofilin seviyeleri üretti, 5,7 mcg / mL ve 22 ug / mL arasındaki aralıkta. Ortalama minimum ve maksimum değerler 11,6 mcg / mL ve 18,1 mcg / mL'dir ve ortalama tepe farkı 6,5 mcg / mL'dir. Ortalama dalgalanma yüzdesi [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] % 80'dir. 24 saatlik tek dozlu bir çalışma, doz 600'den 1500 mg'a çıkarıldığında serum seviyelerinde yaklaşık orantılı bir artış gösterdi.

SMA (susuz teofilin kapsül) ® 'ün yüksek yağ içeriğine sahip bir yemekle alınması, açlık sırasında uygulamaya kıyasla pik serum seviyesinde ve teofilin emilim derecesinde önemli bir artışa neden olabilir (bkz ÖNLEMLER, ilaçlarla / gıdalarla etkileşimler).

Tek doz uygulamasından (8 mg / kg) SMA (susuz teofilin kapsül) ve reg; gece boyunca ve sabah dozundan 2 saat sonra aç kalan 20 normal kişiye, 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL pik serum teofilin konsantrasyonları. 13 saatte alındı. Emilen doz miktarı 3 saat sonra yaklaşık% 13, 6 saat sonra% 31, 12 saat sonra% 55, 16 saat sonra% 70 ve 24 saat sonra% 88 idi. SMA (Teofilin susuz kapsül) ® 'ün teofilin biyoyararlanım derecesi, her iki ürün de 12 saatte bir uygulandığında en yaygın 12 saatlik genişletilmiş salım ürünü ile karşılaştırılabilirdi.

Dağıtım

Teofilin sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azaltılmış bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece tüm serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Oral dozlamadan sonra teofilin, ölçülebilir herhangi bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.

Kapasiteler, teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yollarıyla sınırlıdır. Teofilin metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın ,serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda teofilin metabolizmasının doz bağımlılığının kesin bir tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalarda (ör. ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.

Eliminasyon

Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük teofilin değişmeden idrarla atılır ve teofilin aktif metabolitleri (yani.Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalığı göz önüne alındığında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).

Sabit durumda serum konsantrasyonları

Birkaç doz teofilin sonra, yetişkinlerde kararlı duruma 30-65 saat (ortalama 40 saat) ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozlama programı için beklenen ortalama çukur konsantrasyonu, ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır ve ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayılır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha fazladır. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu, 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda, yavaş salimli formülasyon daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.