Megabron

Genel bilgi

Serumdaki kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu, her bir hastada dozun, doz aralığının ve teofilin emiliminin ve klerensinin hızının bir fonksiyonudur. Teofilin klerens oranındaki açık bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 ug / mL aralığında maksimum serum teofilin konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, aksi takdirde benzer hastalarda, teofilin klerensini değiştiren hiçbir faktör bilinmiyorsa (ör., <60 yaş ve 1-9 yaş arası çocuklarda 10-36 mg / kg / gün yetişkinlerde 400-1600 mg / gün). Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayan tek bir teofilin dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik serum teofilin konsantrasyonunu elde etmek için gerekli olan medyan teofilin dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum teofilin konsantrasyonlarına yol açabilir. Örneğin, <60 yaş arası yetişkinlerde 900 mg / d veya 1-9 yaş arası çocuklarda 22 mg / kg / d dozunda, kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu hastaların yaklaşık% 30'unda <10 mcg / mL olur, Hastaların yaklaşık% 50'sinde 10-20 mcg / mL ve hastaların yaklaşık% 20'sinde 20-30 mcg / mL. minimum yan etki riski ile maksimum potansiyel kullanım sunan bir dozaj elde etmek için teofilin dozu, pik serum teofilin konsantrasyonunun ölçümlerine dayanarak kişiselleştirilmelidir.

Yavaş metabolizörlerde geçici kafein benzeri yan etkiler ve aşırı serum konsantrasyonları, yeterince düşük bir dozla başlayıp klinik olarak belirtildiği gibi sınıflandırıldığında dozu yavaşça artırarak çoğu hastada önlenebilir (bkz Tablo V). Doz artışları sadece önceki dozaj iyi tolere edilirse ve serum teofilin konsantrasyonlarının yeni kararlı duruma ulaşması için 3 günden az olmayan aralıklarla yapılmalıdır. Doz, serum teofilin konsantrasyon ölçümü ile ayarlanmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri ve DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI). Sağlık hizmeti sağlayıcıları, hastalara ve bakıcılara yan etkilere neden olan herhangi bir dozu durdurmaları, bu semptomlar ortadan kalkana kadar ilacı geri tutmaları ve daha sonra tedaviye daha düşük, önceden tolere edilen bir dozda devam etmeleri talimatını vermelidir (bkz UYARILAR).

Hastanın semptomları iyi kontrol edilirse, belirgin bir yan etki yoktur ve hiçbir ara faktör dozlama ihtiyacını değiştiremez (bkz UYARILAR ve ÖNLEMLER), serum teofilin konsantrasyonları hızlı büyüyen çocuklar için her 6 ayda bir ve diğerleri için yıllık aralıklarla izlenmelidir. Akut hasta hastalarda serum teofilin konsantrasyonları sık aralıklarla izlenmelidir, örn. her 24 saatte bir.

Teofilin vücut yağında zayıf dağılmıştır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığına göre hesaplanmalıdır.

Tablo V, farklı yaş ve klinik durumdaki hastalar için önerilen teofilin doz titrasyon şemasını içerir. Tablo VI, serum teofilin konsantrasyonlarına göre teofilin dozajının ayarlanması için öneriler içermektedir. Bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum teofilin düzeylerinde beklenmedik keskin artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için doz ayarlamaları için bir sınır görevi görmelidir.

Tablo V: Dozaj başlatma ve titrasyon (susuz teofilin olarak).*

A. Bebekler <1 yaşında.

1. Başlangıç dozu.

1. Erken bebekler:
   1. Doğum sonrası <24 gün; 12 saatte bir 1.0 mg / kg
   2. Ve ge; Doğum sonrası 24 gün; 12 saatte bir 1.5 mg / kg
   </ ol>
   3. 52 haftaya kadar tam zamanlı bebekler ve küçük çocuklar:
   4. günlük toplam doz (mg) = [(haftalar içinde 0.2 x yaş) +5.0] x (kg vücut ağırlığı).
      1. 26 haftaya kadar; dozu her 8 saatte bir uygulanan 3 eşit miktara bölün.
      2. > 26 haftalık; dozu her 6 saatte bir uygulanan 4 eşit miktara bölün.

   2. Son dozaj.

   Yenidoğanlarda maksimum kararlı durum serum-teofilin konsantrasyonunu 5-10 mcg / ml ve daha büyük bebeklerde 10-15 mcg / mL'yi korumak için ayarlayın (bkz Tablo VI). Çünkü kararlı duruma ulaşmak için gereken süre teofilin yarılanma ömrünün bir fonksiyonudur, 5 gün sürebilir, prematüre bir bebekte sabit bir duruma ulaşmak için, stres dozu olmadan klerensi bozma için başka risk faktörleri olmayan 6 aylık bir bebekte, sadece 2-3 gün gerekebilir. Kararlı duruma ulaşılmadan önce bir serum teofilin konsantrasyonu elde edilirse, serum teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL olsa bile idame dozu arttırılmamalıdır .

   B. Rahatsız edici bir boşluk için risk k faktörleri olmayan çocuklar (1-15 yaş) ve yetişkinler (16-60 yaş).

   C. Risk faktörleri olan hastalar Klerensi bozulmuş olanlar için yaşlılar (> 60 yaş) ve serum teofilin konsantrasyonlarının mümkün olmadığı hastalar

   izlemek

   1 ila 15 yaş arası çocuklarda, azaltılmış teofilin klerensi için risk faktörleri varsa, nihai teofilin dozu 16 mg / kg / gün'ü maksimum 400 mg / güne kadar geçmemelidir (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

   Ergenlerde & ge; 16 yaş ve yetişkinler, yaşlılar dahil, teofilin klerensi için risk faktörleri olduğunda 400 mg / gün nihai teofilin dozunu aşmamalıdır (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

   D. Akut bronkodilasyon için stres dozu

   Tek başına veya sistemik olarak uygulanan bir kortikosteroid ile kombinasyon halinde inhale seçici beta-2 agonisti, geri dönüşümlü solunum tıkanıklığının akut alevlenmeleri için en etkili tedavidir. Teofilin nispeten zayıf bir bronkodilatördür, inhale seçici bir beta-2 agonistinden daha az etkilidir ve akut bronkospazm tedavisinde herhangi bir ek fayda sağlamaz. Solunan veya parenteral beta agonisti mevcut değilse, hemen salınan bir oral teofilin yükleme dozu geçici bir önlem olarak kullanılabilir. Son 24 saat içinde teofilin almayan bir hastada 5 mg / kg teofilin tek bir doz, ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum teofilin konsantrasyonuna yol açar. Teofilin dozu stres dozunun ötesinde sürdürülecekse, yukarıdaki A.1.B., B.3 veya C. bölümlerindeki kılavuzlar kullanılmalı ve serum teofilin konsantrasyonu 24 saatlik aralıklarla izlenmelidir. son dozaj.

   * Klinik olarak ortalamanın üzerinde bir doz gereksinimi ile tanımlanan daha hızlı metabolizması olan hastalara, düşük oluk konsantrasyonlarından kaynaklanan atılım semptomlarını önlemek için bir sonraki dozdan önce daha küçük bir doz verilmelidir. Güvenilir şekilde emilen yavaş salınan bir formülasyon dalgalanmaları azaltır ve daha uzun doz aralıkları sağlar.

   Tablo VI: Serum teofilin konsantrasyonundan sonra doz ayarlaması
   

   Titrasyon adımı	<45 kg çocuklar	45 kg'dan büyük çocuklar ve yetişkinler
   1. Başlangıç dozu	12-14 mg / kg / gün maksimum 300 mg / gün'e kadar Q4-6 saat * bölünür	300 mg / gün bölünmüş Q6-8 saat *
   2. Tolere edilirse 3 gün sonra dozu şu şekilde artırın:	16 mg / kg / gün maksimum 400 mg / gün Q4-6 saate bölünür *	400 mg / gün bölünmüş Q6-8 saat *
   3. Tolere edilirse 3 gün sonra dozu şu şekilde artırın:	20 mg / kg / gün maksimum O f 600 mg / gün Q4-6 saate bölünür *	600 mg / gün bölünmüş Q6-8 saat *

   Maksimum serum konsantrasyonu	Doz ayarlaması
   <9,9 mcg / mL	Semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse, dozu% 25 artırın. Daha fazla doz ayarlaması için üç gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin.
   10 ila 14,9 mcg / mL	semptomlar kontrol edilirse ve mevcut dozaj tolere edilirse, dozu dik tutun ve serum konsantrasyonunu 6-12 aylık aralıklarla tekrar kontrol edin.Semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse, tedavi rejimine ek ilaç eklemelisiniz.
   15-19.9 mcg / mL	Mevcut dozaj tolere edilse bile daha büyük bir güvenlik marjı sağlamak için% 10'luk bir doz azaltmayı düşünün
   20-24.9 mcg / mL	Yan etki olmasa bile% 25 doz düşürün. Daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin.
   25-30 mcg / mL	bir sonraki dozu atlayın ve yan etki olmasa bile sonraki dozları en az% 25 azaltın. Daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. Semptomatikse, aşırı dozun belirtilip belirtilmediğini kontrol edin (kronik önerilere bakın ÇEVİRİ).
   > 30 mcg / mL	Belirtildiği gibi aşırı doz Tedavi (kronik aşırı doz önerilerine bakın). Teofilin daha sonra devam ettirilirse, dozu en az% 50 azaltın ve daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin.
   & para; Dozun azaltılması ve / veya serum teofilin konsantrasyon ölçümü, yan etkiler meydana geldiğinde, teofilin klerensini azaltabilecek fizyolojik anormallikler (ör. kalıcı ateş) veya teofilin ile etkileşime giren, kabul eden veya durduran bir ilaç (bkz UYARILAR).

Bu çözeltiler sadece intravenöz kullanım içindir.

Genel düşünceler

Kararlı durum serumu megabron konsantrasyonu, bireysel hastada infüzyon hızının ve megabron klerens oranının bir fonksiyonudur. Megabron temizleme oranındaki belirgin bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 mcg / mL aralığında bir serum megabron konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, başka türlü benzer hastalarda faktör yoksa dört kez değişir, bunun megabron açıklığını değiştirdiğiniz bilinmektedir. Belirli bir popülasyon için tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayan tek bir megabron dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik bir serum megabron konsantrasyonu elde etmek için gerekli olan medyan megabron dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum megabron konsantrasyonlarına yol açabilir. minimum yan etki riski ile maksimum potansiyel kullanım sunan bir doz elde etmek için megabron dozu serum megabron konsantrasyon ölçümlerine göre kişiselleştirilmelidir.

Akut bronkodilatör olarak megabron kullanılırsa, terapötik serum konsantrasyonunu koruma amacına en iyi intravenöz yükleme dozu ile ulaşılır. Vücut sıvılarındaki hızlı dağılım nedeniyle, bir başlangıç yükleme dozundan (LD) elde edilen serum konsantrasyonu (C) esas olarak ilacın yayıldığı görünen alan olan dağılım hacmi (V) ile ilgilidir

C = LD / V

Ortalama dağılım hacmi yaklaşık 0,5 L / kg ise varsayılır (gerçek aralık 0.3 ila 0.7 L / kg'dır) her mg / kg (ideal vücut ağırlığı) megabron, 30 dakika boyunca bir yükleme dozu olarak uygulanır, serum megabron konsantrasyonunda ortalama 2 mcg / mL artışa neden olur .

Bu nedenle, bir hastada, son 24 saat içinde megabron almayanlar, 4'lük bir intravenöz megabron yükleme dozu, 6 mg / kg, ideal vücut ağırlığına göre hesaplanır ve 30 dakikadan fazla uygulanır, dağıtımdan sonra 6-16 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL dağılımından sonra ortalama bir maksimum serum konsantrasyonu oluşturur. Megabron almış olan hasta için bir stres dozu gerekiyorsa, tıbbi geçmişe dayanan serum konsantrasyonunun bir tahmini güvenilir değildir ve serum seviyesinin derhal belirlenmesi endikedir. Yükleme dozu daha sonra aşağıdaki gibi belirlenebilir:

D = (İstenen C-Ölçülen C) (V)

D'nin yükleme dozu olduğu yerde, C serum atron konsantrasyonudur ve V dağılım hacmidir. Ortalama dağılım hacminin 0.5 L / kg olduğu varsayılabilir ve istenen serum konsantrasyonu konservatif olmalıdır (Örneğin 10 mcg / mL) dağılım hacminde değişkenliği sağlamak için. hasta son 24 saat içinde bir megabron almışsa, serum megabron konsantrasyonu almadan önce bir yükleme dozu verilmemelidir.

Dağılım tamamlandığında intravenöz yükleme dozundan 30 dakika sonra elde edilen bir serum konsantrasyonu, klinik olarak belirtilirse sonraki yükleme dozlarının ihtiyacını ve boyutunu değerlendirmek ve tedavinin devamını yönlendirmek için kullanılabilir. Bir ladedoz (lar) kullanılarak 10 ila 15 ug / mL'lik bir serum konsantrasyonuna ulaşılır ulaşılmaz, sabit bir intravenöz infüzyon başlatılır. Uygulama oranı, popülasyon için ortalama farmakokinetik parametrelere dayanır ve 10 mcg / mL'lik bir hedef serum konsantrasyonuna ulaşmak için hesaplanır (bkz Tablo V). Örneğin, sigara içmeyen yetişkinler için, Yükleme dozu tamamlandıktan sonra 0.4 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz megabron infüzyonunun başlatılması, 7-26 mcg / mL aralığında ortalama 10 mcg / mL'lik bir kararlı durum konsantrasyonuna yol açar. Kararlı durum serum konsantrasyonlarının ortalaması ve aralığı benzer, ortalama bir çocuk (1 ila 9 yaş arası) 4'lük bir yükleme dozu uygulanır. 6 mg / kg megabron ve ardından 0.8 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz infüzyon. Megabron klerensinde büyük bir interpatent değişkenliği olduğundan, hastanın klerensi başlangıç infüzyon hızını hesaplamak için kullanılan ortalama popülasyon değerinden önemli ölçüde farklıysa serum konsantrasyonları artar veya azalır. Bu nedenle, sabit infüzyonun başlamasından sonra ikinci bir serum konsantrasyonuna beklenen bir yarılanma ömrü verilmelidir (Örneğin., sigara içmeyenler için 1 ila 9 yaş arası çocuklar için yaklaşık 4 saat ve sigara içmeyenler için 8 saat; görmek Tablo I ilave hasta popülasyonlarında beklenen yarılanma ömrü için) konsantrasyonun yükleme sonrası dozda birikip birikmediğini belirlemek. Ortalamanın üzerinde klerens nedeniyle seviye düşerse, ek bir yükleme dozu uygulanabilir ve / veya infüzyon hızı arttırılabilir. Aksine, ikinci numune daha yüksek bir seviyedeyse, ilacın birikmesi varsayılabilir ve konsantrasyon 20 mcg / mL'yi aşmadan önce infüzyon hızı azaltılmalıdır. Daha fazla ayarlamanın gerekli olup olmadığını belirlemek için 12 ila 24 saat sonra ek bir numune alınacaktır, ve daha sonra meydana gelirse değişikliklere uyum sağlamak için 24 saatlik aralıklarla. Ortalama farmakokinetik parametrelere dayanan bu ampirik yöntem, hastanın seyrinin en kritik aşamasında serum konsantrasyonunda büyük dalgalanmaları önler.

Kor pulmoner, kalp telafisi veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya megabron klerensini önemli ölçüde azaltan hasta ilaçlarında (Örneğin Simetidin), serum konsantrasyonları 24 saatlik aralıklarla izlenemediği sürece başlangıç megabron infüzyon hızı 17 mg / s'yi geçmemelidir. Bu hastaların kararlı duruma ulaşmadan 5 gün önce ihtiyacı olabilir.

Megabron vücut yağında zayıf dağılmıştır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığına göre hesaplanmalıdır. Tablo V farklı yaşlardaki hastalar için ve klinik koşullar altında önerilen uygun bir stres dozundan sonra başlangıç megabron infüzyon oranlarını içerir. Tablo VI serum megabron konsantrasyonlarına göre son megabron doz ayarlaması için öneriler içerir. bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum nötron konsantrasyonunda beklenmedik keskin artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için doz ayarlamaları için bir sınır görevi görmelidir.

Tablo V. Uygun bir yükleme dozundan sonra başlangıç megabron infüzyon hızları.

Tablo VI. Serum megabron konsantrasyonundan sonra son doz ayarlaması.

Parenteral ilaçlar, çözelti ve kap izin veriyorsa, uygulamadan önce parçacıklar ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.

Genel bilgi

Megabron (Teofilin susuz kapsül) ®, diğer uzun süreli salınan teofilin ürünleri gibi, terapötik serum teofilin seviyelerini korumaya ihtiyaç duyan nispeten sürekli veya tekrarlayan semptomları olan hastalar için tasarlanmıştır. Akut bronkospazm atağı olan hastalar için tasarlanmamıştır (astım, kronik bronşit veya amfizem ile ilişkili). Bu tür hastalar hızlı semptomların giderilmesini gerektirir ve uzun süreli salınımı olan ürünlerle değil, hemen salınan veya intravenöz teofilin preparatı (veya diğer bronkodilatörler) ile tedavi edilmelidir.

Teofilini normal veya yavaş bir oranda metabolize eden hastalar, günde bir kez megabron (teofilin susuz kapsül) ® ile dozlama için makul adaylardır. Teofilin hızla metabolize olan hastalar (ör., çocuklar, sigara içenler ve bazı sigara içmeyen yetişkinler) ve bir doz aralığının sonunda semptomları tekrarlayanlar, günde bir kez uygulanan artan dozlar gerektirir veya tercihen günde iki kez dozlama programı ile kontrol edilme olasılığı daha yüksektir. Günlük dozların artması gereken hastaların nispeten büyük tepe-oluk farklılıklarına sahip olma olasılığı daha yüksektir ve Megabron (Theophyllin su geçirmez kapsül) ® ile günde iki kez dozlama için aday olabilir.

Hastalara bu ilacı her sabah yaklaşık aynı saatte almaları ve reçete edilen dozu aşmamaları talimatı verilmelidir.

Son çalışmalar, teofilin ürünlerinin geceleri uzun süre serbest bırakılması (akşam yemeğinden sonra) ile dozlanmasının, uyanma süreleri boyunca kaydedilenlerle aynı olmayan ve erken oluk ve gecikmiş tepe değerleri ile karakterize edilebilen serum teofilin konsantrasyonlarına yol açtığını göstermektedir . Bu, ilacın derhal salınması, uzun süreli salınımı veya intravenöz uygulaması olan bir ürün olarak uygulanıp uygulanmadığına bakılmaksızın ortaya çıkar. Günde iki doz reçete ederken bu fenomeni önlemek için, ikinci dozun sabah dozundan 10 ila 12 saat sonra ve akşam yemeğinden önce verilmesi önerilir.

Gıda ve duruş, sirkadiyen ritim ile ilgili değişikliklerle birlikte, uzun süreli salım ile zamanında dozaj formlarından teofilinin emilimini ve / veya temizleme oranını etkileyebilir. Bu ve diğer faktörlerin gece serum konsantrasyonları ile kesin ilişkisi ve bu bulguların klinik önemi ek çalışmalar gerektirir. Bu nedenle, tavsiye edilmez

Megabron (susuz kapsül Theophylline) ® (günde bir kez ürün olarak kullanıldığında) geceleri uygulanabilir.

Hastalar, nispeten yüksek bir dozda teofiline ihtiyaç duyanlar (D. H. 900 mg veya 13 mg / kg'lık bir doz, bağlı olarak, daha az olan) Megabron olmalı (susuz teofilin kapsülü) yüksek yağlı bir yemekten en az 1 saat önce alın, çünkü bu, ayık durumda uygulamaya kıyasla pik serum seviyesinde ve teofilinin emilim derecesinde önemli bir artışa yol açabilir (görmek ÖNLEMLER, ilaçlarla / gıdalarla etkileşimler).

Serumdaki kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu, her bir hastada dozun, doz aralığının ve teofilin emiliminin ve klerensinin hızının bir fonksiyonudur. Teofilin klerens oranındaki açık bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 ug / mL aralığında maksimum serum teofilin konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, aksi takdirde benzer hastalarda, teofilin klerensini değiştiren hiçbir faktör bilinmiyorsa (ör., <60 yaş ve 1-9 yaş arası çocuklarda 10-36 mg / kg / gün yetişkinlerde 400-1600 mg / gün). Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayan tek bir teofilin dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik serum teofilin konsantrasyonunu elde etmek için gerekli olan medyan teofilin dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum teofilin konsantrasyonlarına yol açabilir. Örneğin, 1-9 yaş arası çocuklarda <60 yaş veya 22 mg / kg / gün yetişkinlerde 900 mg / gün dozunda, kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu hastaların yaklaşık% 30'unda <10 mcg / mL olur, Hastaların yaklaşık% 50'sinde 10-20 mcg / mL ve hastaların yaklaşık% 20'sinde 20-30 mcg / mL. minimum yan etki riski ile maksimum potansiyel kullanım sunan bir doz elde etmek için teofilin dozu, pik serum teofilin konsantrasyonunun ölçümlerine dayanarak kişiselleştirilmelidir.

Yavaş metabolizörlerde geçici kafein benzeri yan etkiler ve aşırı serum konsantrasyonları, yeterince düşük bir dozla başlayıp klinik olarak belirtildiği gibi sınıflandırıldığında dozu yavaşça artırarak çoğu hastada önlenebilir (bkz Tablo V). Doz artışları sadece önceki dozaj iyi tolere edilirse ve serum teofilin konsantrasyonlarının yeni kararlı duruma ulaşması için 3 günden az olmayan aralıklarla yapılmalıdır. Doz, serum teofilin konsantrasyon ölçümü ile ayarlanmalıdır (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Sağlık hizmeti sağlayıcıları, hastalara ve bakıcılara yan etkilere neden olan herhangi bir dozu durdurmaları, bu semptomlar ortadan kalkana kadar ilacı geri tutmaları ve daha sonra tedaviye daha düşük, önceden tolere edilen bir dozda devam etmeleri talimatını vermelidir (bkz UYARILAR).

Hastanın semptomları iyi kontrol edilirse, belirgin bir yan etki yoktur ve hiçbir ara faktör dozlama ihtiyacını değiştiremez (bkz UYARILAR ve ÖNLEMLER), serum teofilin konsantrasyonları hızlı büyüyen çocuklar için her 6 ayda bir ve diğerleri için yıllık aralıklarla izlenmelidir. Akut hasta hastalarda serum teofilin konsantrasyonları sık aralıklarla izlenmelidir, örn. her 24 saatte bir.

Teofilin vücut yağında zayıf dağılmıştır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığına göre hesaplanmalıdır. Tablo V, farklı yaş gruplarındaki ve klinik koşullar altındaki hastalar için önerilen teofilin doz titrasyon şemasını içerir. Tablo VI, serum teofilin konsantrasyonlarına göre teofilin dozajının ayarlanması için öneriler içermektedir. bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum teofilin düzeylerinde beklenmedik keskin artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için doz ayarlamaları için bir sınır görevi görmelidir.

Tablo V. Dozaj başlatma ve titrasyon (susuz teofilin olarak).*

B. Klerensi bozulmuş risk faktörleri olan hastalar, yaşlılar (> 60 yaş) ve serum teofilin konsantrasyonlarını izleyemeyen hastalar:

12-15 yaş arası çocuklarda, azaltılmış teofilin klerensi için risk faktörleri varsa, nihai teofilin dozu 16 mg / kg / gün'ü maksimum 400 mg / güne kadar geçmemelidir (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

Ergenlerde & ge; 16 yaş ve yetişkinler, yaşlılar dahil, teofilin klerensi için risk faktörleri olduğunda 400 mg / gün nihai teofilin dozunu aşmamalıdır (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

* Klinik olarak ortalamanın üzerinde doz gereklilikleri ile tanımlanan daha hızlı metabolizması olan hastalara, düşük oluk konsantrasyonlarından kaynaklanan atılım semptomlarını önlemek için bir sonraki dozdan önce daha küçük bir doz verilmelidir. Güvenilir şekilde emilen yavaş salınan bir formülasyon dalgalanmaları azaltır ve daha uzun doz aralıkları sağlar.

Tablo VI. Serum teofilin konsantrasyonundan sonra doz ayarlaması.

Megabron İksiri, teofiline veya ürünün diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

% 5 dekstroz enjeksiyonlarında megabron USP, megabron veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

dekstroz içeren çözeltiler, mısır veya mısır ürünlerine alerjisi olduğu bilinen hastalarda kontrendike olabilir.

Megabron (Teofilin susuz kapsül) ®, teofilin veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR

Eşzamanlı hastalık

Teofilin, eşzamanlı durumun kötüleşme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır

Aktif ülser hastalığı
Nöbet bozuklukları
Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler olmadan)

Teofilin klerensini azaltan durumlar

Azalan teofilin klerensinin kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. Toplam günlük doz

bu risk faktörleri yeterince azalmazsa, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül teofilin toksisitesi ortaya çıkabilir., Karbamazepin, rifampisin).
(Görmek ÖNLEMLER : TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ, Tablo II).

Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa

Teofilin alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya teofilin toksisitesi ile tutarlı diğer belirti veya semptomlar gelişirse (başka bir nedenden şüphelenilse bile), ek dozlarda teofilin korunmalı ve asperum-teofilin konsantrasyonu ölçülebilir hemen. Hastalara dozlamaya devam etmemeleri, bu da yan etkilere neden olmamaları ve semptomlar azalıncaya kadar sonraki dozları geri tutmamaları talimatı verilmelidir, bu noktada klinik hastaya ilacı daha düşük bir dozda sürdürmesi talimatını verebilir (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Dozaj yönergeleri, Tablo VI).

Dozaj artar

Teofilin doz artışı, kronik akciğer hastalığı semptomlarının akut kötüleşmesine yanıt vermemelidir, çünkü teofilin, inhale beta-elektif agonistler ve bu durumlarda sistemik olarak uygulanan kortikosteroidler için çok az ek kullanım sunar ve yan etki riskini artırır. Maksimum kararlı durum-serum-teofilin konsantrasyonu, bir doz artışının kesin olup olmadığını belirlemek için kalıcı kronik semptomlara yanıt olarak doz artırılmadan önce ölçülmelidir. Teofilin dozu düşük serum konsantrasyonuna göre arttırılmadan önce, doktor kan örneğinin doza göre uygun bir zamanda alınıp alınmadığını ve hastanın reçete edilen rejime uyup uymadığını kontrol etmelidir (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).

Teofilin klerensi oranı doza bağlı olabileceğinden (ör. kararlı durum serum konsantrasyonları doz artışına orantısız bir şekilde artabilir), subterapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan bir doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, doz artışının önceki toplam günlük dozun yaklaşık% 25'i ile sınırlandırılması, serum teofilin konsantrasyonunda kasıtsız aşırı artış riskini azaltır (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI).

ÖNLEMLER

genel

Teofilin klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, teofilin tedavisine başlamadan önce, teofilin dozunda bir artıştan önce ve bakım sonrası sırasında verilmelidir (bkz UYARILAR). Tedavinin başlangıcında seçilen teofilin dozu düşük olmalı ve tolere edilirse, bir hafta veya daha uzun bir süre boyunca yavaşça arttırılmalıdır, son doz serum teofilin konsantrasyonları ve hastanın klinik yanıtı ile izlenmelidir (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo V).

Serum teofilin konsantrasyonlarının izlenmesi

Serum teofilin konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Özellikle serum teofilin konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:

1. Tedavinin başlangıcında, testten sonra son doz ayarlamasını kontrol etmek için.
2. Semptomatik kalan bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için dozu artırmadan önce.
3. Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları olduğunda.
4. Yeni bir hastalık olduğunda, kronik bir hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde teofilin klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (ör., Ateş> 102 ° F ≥ 24 saat sürdürülebilir, hepatit veya Tablo II'de listelenen ilaçlar eklenir veya parçalanır).

Bir doz artışı yapmak için, kan örneği beklenen pik serum teofilin konsantrasyonu sırasında elde edilmelidir; Kararlı durum dozundan 1-2 saat sonra. Çoğu hastada, herhangi bir doz göz ardı edilmezse, ek dozlar eklenmezse ve dozların hiçbiri düzensiz aralıklarla alınmazsa, 3 gün sonra kararlı duruma ulaşılır. Bir konsantrasyon yoluyla (yani. dozlama aralığının sonunda) herhangi bir ek yararlı bilgi sağlamaz ve yetersiz doz artışına yol açabilir, çünkü hemen salimli bir formülasyondaki pik serum teofilin konsantrasyonu oluk konsantrasyonundan iki veya daha fazla olabilir. Serum örneği dozdan iki saatten fazla alınırsa, konsantrasyon pik konsantrasyonu yansıtmayabileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Öte yandan, teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa, serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç derhal klinisyene bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmadığından şüphelenilen hastalarda (ör., Siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış teofilin konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için dozaj ayarlanmalıdır

Teofilin tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler

Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, teofilin, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında plazma glikozunu arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg arasındadır) Ürik asit (ortalama 4 mg / dl ila 6 mg / dl arasında) serbest yağ asitleri (ortalama 451 μeq / l ila 800 μeq / l) Toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dl) HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dl) HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7 arasındadır) ve idrarda serbest kortizol atılımı (44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında teofilin ayrıca triiyodotironinin serum konsantrasyonlarını geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta teofilin sonrası 142 ng / dl). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda teofilinin potansiyel terapötik kullanımına karşı tartılmalıdır.

Kanserojenez, mutajenez ve doğurganlık bozukluğu

Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar hala beklemede.

Teofilin Ames Salmonella'daydı in vivo ve in vitro Sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurta test sistemleri incelenmiştir ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

B6c3f çiftleri üzerinde uygulanan 14 haftalık sürekli üreme çalışmasında teofilin bozuldu₁ - 120 oral fare, 270 ve 500 mg / kg (mg / m²'ye göre insan dozunun yaklaşık 1.0-3.0 katı) doğurganlık, ne çöp başına canlı yavru sayısında bir azalma ile, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında bir azalma ve yüksek dozda gebelik döneminde bir artış ve ayrıca orta ve yüksek dozda canlı yavruların oranında bir azalma gösterilmiştir.

13 haftalık toksisite çalışmalarında, teofilin F344 sıçanları ve B6C3F1 fareleri, 40-300 mg / kg'lık oral dozlarda (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 2.0 katı) uygulandı. Testis ağırlığında bir azalma da dahil olmak üzere her iki türde de yüksek dozda sistemik toksisite gözlenmiştir.

Gebelik

Kategori C: Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Ek olarak, kemirgen olmayanlarda teratojenisite çalışması yoktur (ör. tavşanlar). Gösterilmedi, 400 mg / kg'a kadar oral dozlarda CD-1 farelerinde teofilin, mg / m'ye göre insan dozunun yaklaşık 2.0 katı, veya CD-1 sıçanlarında 260 mg / kg'a kadar oral dozlarda teratojenik, mg / m²'ye göre önerilen insan dozunun yaklaşık 3.0 katıdır. 220 mg / kg'lık bir dozda, sıçanlarda maternal toksisite olmadan embriyotoksisite gözlenmiştir.

Emziren anneler

Teofilin anne sütüne geçer ve emziren bebeklerde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki teofilin konsantrasyonu yaklaşık olarak maternal serum konsantrasyonuna karşılık gelir. Anne sütü günde 10-20 ug / mL teofilin alan bir bebeğin günde 10-20 mg teofilin alması muhtemeldir. Annede toksik serum teofilin konsantrasyonları olmadıkça bebeklerde ciddi yan etkiler görülmez.

Pediatrik kullanım

Teofilin, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (bkz ENDİKASYONLAR ve BAŞVURU). Teofilin klerens oranı yenidoğandan ergen yaş aralığına kadar değiştiği için, teofilin idame dozu pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR ve DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki bebeklerde teofilin metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara teofilin reçete edildiğinde dozları seçerken ve serum teofilin konsantrasyonlarını sık sık izlerken özel dikkat gereklidir.

Geriatrik uygulama

Yaşlı hastalar, yaşlanmaya bağlı farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle teofilinden genç hastalara göre ciddi toksisite riskine sahiptir. Teofilin klerensi 60 yaşın üzerindeki hastalarda azalır, bu da belirli bir teofilin dozuna yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonlarının artmasına neden olur. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. Yaşlı hastalar, kronik aşırı dozdan sonra teofilinin toksik etkilerine genç hastalardan daha duyarlı görünmektedir. Bu nedenlerden dolayı, hasta hala semptomatik değilse ve maksimum kararlı durum serum-teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece, 60 yaşın üzerindeki hastalarda maksimum günlük teofilin dozu normalde 400 mg / günü geçmemelidir (bkz. DOZAJ VE uygulama). 400 mg / d'den daha yüksek teofilin dozları yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir.

UYARILAR

Eşzamanlı hastalık

Megabron, eşzamanlı durumun kötüleşme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır

Aktif ülser hastalığı Nöbetler Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler olmadan)

Nötron klerensini azaltan durumlar

Azaltılmış megabron açıklığının kolayca tanınabilir birkaç nedeni vardır. infüzyon hızı bu risk faktörlerinde yeterince azalmazsa, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül megabron toksisitesi ortaya çıkabilir. Megabron kullanmanın yararları ve riskleri ve aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda serum megabron konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacı dikkatle düşünülmelidir:

Yaş

Yenidoğan (erken ve prematüre bebekler) <1 yaş büyük (> 60 yaş) çocuklar

Eşzamanlı hastalıklar

Akut pulmoner ödem Konjestif kalp yetmezliği Kor-pulmoner ateş; 24 saat veya daha fazla ≥ 102 ° F; veya uzun süre daha düşük sıcaklık artışları Hipotiroidizm karaciğer hastalığı; Siroz, akut hepatit Çok organ yetmezliği şoku olan <3 aylık sepsisli bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma

Sigarayı bırakma

İlaçla etkileşimler

Megabron metabolizmasını inhibe eden bir ilaç ekleyin (Örneğin Simetidin, eritromisin, takrin) veya megabron metabolizmasını destekleyen eşlik eden bir ilacı durdurun (Örneğin Karbamazepin, rifampin). (Görmek ÖNLEMLER: TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ, Tablo ll.)

Megabron toksisitesi belirtileri veya semptomları varsa

Megabron alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya Megabron toksisitesi ile tutarlı diğer belirti veya semptomlar gelişirse (başka bir nedenden şüphelenilse bile), intravenöz infüzyon durdurulmalı ve bir Serum megabron konsantrasyonu derhal ölçülmelidir.

Dozaj artar

Sabit serumdaki megabron konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece intravenöz megabron dozunda bir artış semptomların akut kötüleşmesine yanıt olmamalıdır .

Nötron klerensi oranı doza bağlı olabileceğinden (D. H . kararlı durum serum konsantrasyonları doz artışına orantısız bir şekilde artabilir), bir alt terapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan bir doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, infüzyon hızının önceki infüzyon hızının yaklaşık% 25'i ile sınırlandırılması, serum nötron konsantrasyonunda kasıtsız aşırı artış riskini azaltır (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI).

Elektrolit içermeyen dekstroz içeren çözeltiler, eritrositlerin toplanma olasılığı nedeniyle aynı infüzyon seti yoluyla kanla aynı anda uygulanmamalıdır.

Bu çözeltilerin intravenöz uygulaması, sıvının aşırı yüklenmesine yol açabilir, bu da serum elektrolit konsantrasyonlarının seyreltilmesine, aşırı hidrasyona, tıkanmış durumlara veya pulmoner ödemlere yol açar.

Çünkü bu ilaçların dozları reaksiyona girene kadar titre edilir (bkz DOZAJ ve YÖNETİM) gerekir % 5 Dekstroz Enjeksiyonu USP'sindeki megabron hiçbir katkı maddesi içermez.

ÖNLEMLER

genel

Megabron tedavisine başlamadan önce ve megabron dozunu artırmadan önce megabron klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi gerekir (bkz UYARILAR).

Serum Megabron Konsantrasyonlarının İzlenmesi

Serum megabron konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Özellikle, serum megabron konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:

1. Semptomatik kalan bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için dozu artırmadan önce.
2. Megabron toksisitesi belirtileri veya semptomları olduğunda.
3. Yeni bir hastalık olduğunda, mevcut bir eşzamanlı hastalığın kötüleşmesi veya megabron klerensini değiştirebilecek hastanın tedavi rejimini değiştirme (Örneğin., - Ateş> 102 ° F ≥ 24 saat sürdürülebilir, hepatit veya listelenen ilaçlar Tablo ll eklenir veya ayarlanır).

Hastalarda, son 24 saat içinde megabron almayanlar, intravenöz yükleme dozu tamamlandıktan 30 dakika sonra bir serum konsantrasyonu ölçülmelidir, belirlemek, serum konsantrasyonunun <10 mcg / mL olup olmadığı, bu da ek bir yükleme dozu veya> 20 mcg / mL'ye ihtiyaç olduğunu gösterir, bu da ihtiyacı gösterir, sabit IV infüzyonunun başlamasını geciktirir. İnfüzyon başladıktan sonra, beklenen bir yarılanma ömründen sonra ikinci bir ölçüm yapılmalıdır (e) gerçekleştirilmelidir., 1 ila 9 yaş arası çocuklarda yaklaşık 4 saat ve dumansız yetişkinlerde 8 saat; görmek Tablo I ek hasta popülasyonlarında beklenen yarılanma ömrü için). Serum konsantrasyonunun değiştiği yönü belirlemek için ikinci ölçüm birinciyle karşılaştırılmalıdır. İnfüzyon hızı, aşırı veya alt terapötik megabron konsantrasyonuna ulaşılmasını önlemek için kararlı duruma ulaşmadan önce ayarlanabilir.

Bir hasta son 24 saat içinde megabron almışsa, güvenli olduğundan emin olmak için intravenöz doz uygulanmadan önce serum konsantrasyonu ölçülmelidir. Yük dozu verilmezse (yani., serum megabron konsantrasyonu ≥ 10 mcg / mL'dir), intravenöz infüzyonun başlamasından sonraki uygun zamanda yukarıdaki gibi ikinci bir ölçüm yapılmalıdır. Öte yandan, bir yükleme dozu verilirse (bkz DOZAJ ve YÖNETİM uygun yükleme dozunun seçiminde rehberlik için), serum konsantrasyonunun hangi yönde olduğunu belirlemek için sabit infüzyonun başlamasından sonra beklenen bir yarılanma ömrü olan yükleme dozundan sonra ikinci bir kan örneği ve üçüncü bir numune alınmalıdır. değişti..

İntravenöz megabron infüzyonunun başlatılmasına ilişkin yukarıda belirtilen prosedürler tamamlandıktan sonra, megabron konsantrasyonunu belirlemek için müteakip serum örnekleri, infüzyon süresi boyunca 24 saatlik aralıklarla elde edilmelidir. Megabron infüzyon hızı, serum megabron seviyesine bağlı olarak arttırılmalı veya azaltılmalıdır.

Megabron toksisitesi belirtileri veya semptomları varsa, intravenöz infüzyon durdurulmalı ve megabron konsantrasyonu için bir serum örneği mümkün olan en kısa sürede alınmalı, hemen analiz edilmeli ve sonuç derhal klinisyene bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmadığından şüphelenilen hastalarda (Örneğin Siroz, üçüncü gebelik üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış megabron konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için doz ayarlanmalıdır

Megabron tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.

Uzun süreli tedavi sırasında veya hastanın durumu böyle bir değerlendirmeyi haklı çıkardığında sıvı dengesi, elektrolit konsantrasyonları ve asit-baz dengesindeki değişiklikleri izlemek için klinik değerlendirme ve periyodik laboratuvar belirlemeleri gereklidir.

Arka arkaya plastik bir kap kullanmayın.

Uygulama bir pompa cihazı tarafından kontrol edilirse, kap kurumadan veya hava emboli oluşmadan önce pompalama etkisini kırmaya dikkat edilmelidir.

Bu çözeltiler, steril cihazlarla intravenöz uygulama için tasarlanmıştır. İntravenöz uygulama cihazının en az 24 saatte bir değiştirilmesi önerilir.

Yalnızca çözelti berrak olduğunda ve kaplar ve contalar sağlam olduğunda kullanın.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler

Farmakolojik etkileri nedeniyle, megabron plazma glikozunu arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg arasındadır) ürik asit (ortalama 4 mg / dl ila 6 mg / dl arasında) 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında serbest yağ asitleri (ortalama 451 µEq/L auf 800 µEq/L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 auf 50 mg/dl)./DL), HDL / LDL-Verhältnis (ab einem Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Megabron bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von Trijodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Megabron) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Megabron bei einzelnen Patienten abgewogen werden.

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus. Megabron wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.

In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Megabron paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca..0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m² - basis) beeinträchtigte Fertilität, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Verringerung des Anteils der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen belegt wird.. In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Megabron F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (ca..0 mal die menschliche Dosis auf mg / m² basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.

Schwangerschaft

KATEGORIE C: Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Darüber hinaus gibt es keine teratogenitätsstudien bei nicht-Nagetieren (Z. B. Kaninchen). Megabron zeigte sich nicht teratogen bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg/kg, ungefähr dem 2,0-fachen der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg/kg, ungefähr dem 3,0-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg / m² - basis. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine embryotoxizität ohne mütterliche Toxizität beobachtet.

Stillende Mütter

Megabron wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Megabron in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Megabron pro Tag zu sich nimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Megabron pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische Serum-Megabron-Konzentrationen.

Pädiatrische Anwendung

Megabron ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN und ANWENDUNG). Die Konstante infusionsrate von intravenösem Megabron muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Megabron-clearance-rate über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Megabron-Stoffwechselwege bei pädiatrischen Patienten unter einem Jahr ist besonderes Augenmerk auf die dosierungsauswahl und häufige überwachung der Megabron-serumkonzentrationen erforderlich, wenn Megabron pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben Wird.

Geriatrische Anwendung

Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität von Megabron als jüngere Patienten. Die Megabron-clearance ist bei Patienten über 60 Jahren verringert, was zu erhöhten Megabron-serumkonzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Megabron-infusionsrate führt. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten Serum-Megabron-Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Megabron zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale infusionsrate von Megabron bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 17 mg/h nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die Megabronkonzentration im stationären serum beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Megabron-infusionsrate von mehr als 17 mg / h sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.

WARNUNGEN

Gleichzeitige Krankheit

Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:

Aktive Ulkuskrankheit
Anfallsstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)

Zustände, die Die Theophyllin-Clearance Verringern

Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-clearance. wenn die tägliche Gesamtdosis bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen theophyllintoxizität kommen. die Vorteile und Risiken der Anwendung von Theophyllin und die Notwendigkeit einer intensiveren überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren sind Sorgfältig zu berücksichtigen:

Alter

Neugeborene (Begriff und verfrüht)
Kinder < 1 Jahr
Ältere Menschen ( > 60 Jahre)

Gleichzeitige Erkrankungen

Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz < br /> Cor-pulmonale
Fieber; & ge; 102° F für 24 Stunden oder mehr; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose, akute hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate alt
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock

Raucherentwöhnung

Arzneimittelwechselwirkungen

Hinzufügen eines Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel hemmt (Z. B. Cimetidin, erythromycin, tacrin) oder stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel fördert (Z. B. Carbamazepin, rifampin) (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle II).

Wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theophyllintoxizität Vorliegen

Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der theophyllintoxizität in Einklang stehen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und eine serum-theophyllinkonzentration sofort gemessen werden. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, zu diesem Zeitpunkt kann der Arzt den Patienten anweisen, das Arzneimittel in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).

Dosierung Steigt

Eine dosiserhöhung von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen wenig zusätzlichen nutzen für inhalative Beta₂ -selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist. Bevor die theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen serumkonzentration erhöht wird, sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem angemessenen Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).

Da die rate der Theophyllin-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. die steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der dosiserhöhung auf etwa 25% der vorherigen gesamten Tagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-theophyllinkonzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).

VORSICHTSMAßNAHMEN

allgemein

Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theophyllin-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der theophyllintherapie, vor einer Erhöhung der theophyllindosis und während der Nachsorge erfolgen (siehe WARNHINWEISE). Die Dosis von Theophyllin, die zu Beginn der Therapie ausgewählt wurde, sollte niedrig sein und, falls toleriert, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam ansteigen, wobei die enddosis unter überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen und des klinischen Ansprechens des Patienten (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V).

Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen

Serum-Theophyllin-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:

1. Zu Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der titration zu Steuern.
2. Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
3. Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorhanden sind.
4. Wann Immer es eine neue Krankheit, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten gibt, die die Theophyllin-clearance verändern kann (e.g., Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Medikamente in Tabelle II aufgeführt sind Hinzugefügt oder abgebrochen).

Um eine dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten peak-serum-Theophyllin-Konzentration erhalten werden; 12 Stunden nach einer Dosis im steady-state (erwarteter peak-serum-Theophyllin-Konzentrationsbereich liegt zwischen 5 –15 mcg/mL). Bei den meisten Patienten wird der steady-state nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen Hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine durch Konzentration (ich.e. am Ende des dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen dosiserhöhung führen, da die peak-serum-theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung zwei-oder mehrmals größer sein kann als die trogkonzentration. Wenn die serumprobe mehr oder weniger als zwölf (12) Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte bei Anzeichen oder Symptomen einer theophyllintoxizität die serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Arzt gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen Speichelkonzentrationen von Theophyllin können nicht zuverlässig verwendet werden, um die Dosierung ohne spezielle Techniken anzupassen.

Auswirkungen auf Labortests

Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL die plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dL auf 6 mg/dL), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 & Mikro; Eq / L auf 800 & Mikro; Eq / L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg / dL), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dL), HDL / LDL-Verhältnis (von ein Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von tri-iodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dL nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.

Theophyllin wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.

In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Theophyllin paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca..0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m₂ - basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Verringerung des Anteils der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen zeigt.. In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (ca..0-fache der menschlichen Dosis auf einer mg/m₂ basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.

Schwangerschaft

Kategorie C

In Studien, in denen schwangere Mäuse, Ratten und Kaninchen während der Organogenese dosiert wurden, erzeugte Theophyllin teratogene Wirkungen.

In Studien mit Mäusen führte eine einzelne intraperitoneale Dosis bei und über 100 mg/kg (ungefähr gleich der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m₂ - basis) während der Organogenese zu Gaumenspalten und digitalen Anomalien. Mikromelie, mikrognathie, Klumpfuß, subkutanes Hämatom, offene Augenlider und embryoletalität wurden in Dosen beobachtet, die ungefähr das 2-fache der für Erwachsene empfohlenen maximalen oralen Dosis auf mg/m₂ - basis betragen.

In einer Studie mit Ratten, die von der Empfängnis bis zur Organogenese dosiert wurden, führte eine orale Dosis von 150 mg/kg/Tag (ungefähr das zweifache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m₂ - basis) zu digitalen Anomalien. Die embryolethalie wurde mit einer subkutanen Dosis von 200 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr das 4-fache der für Erwachsene empfohlenen maximalen oralen Dosis auf mg/m₂ - basis).

In einer Studie, in der schwangere Kaninchen während der gesamten Organogenese dosiert wurden, erzeugte eine intravenöse Dosis von 60 mg/kg/Tag (ungefähr das 2-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m₂ - basis), die den Tod eines doe und klinische Anzeichen bei anderen verursachte Gaumenspalte und war embryolethal. Dosen ab 15 mg / kg / Tag (weniger als die empfohlene maximale orale Dosis für Erwachsene auf mg/m₂ - basis) erhöhten die Häufigkeit von skelettschwankungen.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Theophyllin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillende Mütter

Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theophyllin-Konzentrationen.

Pädiatrische Anwendung

Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Theophyllin-clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn Theophyllin pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.

Geriatrische Anwendung

Ältere Patienten haben ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Theophyllin als jüngere Patienten aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern. Die clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden Jungen Erwachsenen. Die Theophyllin-clearance kann durch bei älteren Menschen vorherrschende Begleiterkrankungen weiter verringert werden, die die clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigen und das Potenzial haben, den Serumspiegel und die potenzielle Toxizität zu erhöhen. Diese Zustände umfassen eingeschränkte Nierenfunktion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Lebererkrankungen und eine erhöhte Prävalenz der Verwendung bestimmter Medikamente (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN) mit dem Potenzial für pharmakokinetische und Pharmakodynamische Wechselwirkungen. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem erhöhten Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen, und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren sollte normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.

Teofilin ile ilişkili yan etkiler genellikle pik serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 ug / mL'yi aşarsa, teofilin, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri yan etkiler, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarının üzerindeki dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve> 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlaması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu reaksiyon nadiren devam eder.

Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve ardından önceden belirlenmiş bir maksimum doza yavaş titrasyon, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltır (hastaların küçük bir yüzdesine bakınız (Çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler idame tedavisi sırasında devam eder, terapötik aralıktaki pik serum teofilin konsantrasyonlarında bile (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, sürekli teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik faydalarının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır.

Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL ile bildirilen diğer yan etkiler arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH hipoksi, multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntısı olan hastalarda serum teofilin konsantrasyonları ≥ 15 mcg / mL bildirmiştir. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda veya yaşlılarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 ug / mL'lik bazı izole nöbet raporları vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, azaltılmış bir protein bağlanmasına ikincil olabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. <20 mcg / mL bildirilen serum teofilin konsantrasyonları olan hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı doz nedeniyle aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafifti (ör.Genellikle geçiciydi, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla durduruldu ve nörolojik kalıntılara yol açmadı).

Tablo IV: Teofilin toksisitesinin belirtileri. İlk çalışmada (Çalışma # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), birbirini takip eden 249 teofilin toksisitesi vakasından elde edilen veriler prospektif olarak toplanmış ve konsültasyon için bölgesel bir zehir merkezine yönlendirilmiştir. İkinci çalışmada (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), veriler 30'dan fazla üç acil durum departmanı olan serum teofilin konsantrasyonları olan 116 vakadan geriye dönük olarak toplanmıştır. İki çalışma arasındaki teofilin toksisitesinin tezahür sıklığındaki farklılıklar, çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtabilir (ör.Çalışma # 1'de hastaların% 48'inde Çalışma # 2'de sadece% 10'a kıyasla akut zehirlenmeler vardı) ve sonuçları bildirmenin çeşitli yöntemleri.
* * NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.

Megabron serum konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluştuğunda megabron ile ilişkili yan etkiler genellikle hafiftir. Bununla birlikte, megabron serum konsantrasyonları 20 mcg / mL'yi aşarsa, Megabron kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere neden olacaktır (bkz ÇEVİRİ).

Teofilin ile ilişkili yan etkiler genellikle pik serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 ug / mL'yi aşarsa, teofilin, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri yan etkiler, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarının üzerindeki dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlaması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu reaksiyon nadiren devam eder. Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve ardından önceden belirlenmiş yaşa bağlı maksimum doza yavaş titrasyon, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Hastaların küçük bir yüzdesinde (çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler, tedavi tedavisi sırasında, terapötik aralıktaki en yüksek serum teofilin konsantrasyonlarında bile devam eder (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, sürekli teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik faydalarının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır.

genel

Teofilin aşırı dozunun kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki yaygın sunum vardır: (1) akut aşırı doz, yani., İntihar girişimi veya izole edilmiş bir ilaç hatası ve (2) kronik aşırı doz görünümü ile bağlantılı olarak tek bir büyük aşırı doz (> 10 mg / kg) almak, yani., Hastanın teofilin klerens oranı için çok yüksek tekrarlanan dozların alınması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri hasta veya dozlamadaki bakım hatalarıdır, bir doktor tarafından aşırı doz veya faktörler için normal bir doz reçete etmek, bilinen, teofilin klerensini azaltırsınız, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozun arttırılması, önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..

Aşırı dozda teofilin kaynaklı ciddi toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık kuruluşunda, kronik aşırı dozda teofilin içinde hastaneye yatış sıklığı, 1000 kişi-yıl maruziyet başına yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada 6.000 kan örneği bulundu, serum teofilin konsantrasyonunu ölçmek için herhangi bir nedenle hastalardan elde edilmiştir, acil serviste tedavi görenler, 20-30 ug / mL aralığında% 7 ve% 3> 30 mcg / mL. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı, serum teofilin konsantrasyonları> 30mcg / mL olan hastaların>% 90'ı klinik olarak zehirlenmiştir. Benzer şekilde, diğer raporlar teofilin esas olarak 30 mcg / mL'den fazla serum konsantrasyonlarında ciddi bir toksisite olduğunu göstermektedir .

Birçok çalışma, aşırı dozda teofilin klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre meydana geldiğini, sürece, maksimum serum teofilin konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum teofilin konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik doz aşımı sonrası şiddetli toksisite, hastanın yaşı ile maksimum serum teofilin konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için düzensiz kalp atışı riski artar.

Doz aşımı türüne göre aşırı dozda teofilin bildirilmiş çeşitli belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te gösterilmiştir

Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumunda bir artış, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında bir artış, serum fosfat ve magnezyumda bir azalma, obstrüktif üropatili erkeklerde akut miyokard enfarktüsü ve idrar retansiyonu bulunur.

30 mcg / mL'den büyük serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, kalıcı genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra genellikle kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.

Doz aşımı yönetimi

Aşırı dozda teofilin veya serum semptomları olan hastalar için genel öneriler

Teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL (Not: Serum teofilin konsantrasyonları hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artabilir.)

1. aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
2. İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik gözetim dahil olmak üzere destekleyici bakım.
3. Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsif tedaviye intravenöz benzodiazepin, örn.diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında aşırı dozda teofilin vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilinli aşırı dozda hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
4. Teofilin kaynaklı nöbetler riski yüksek olan teofilin doz aşımı olan hastalarda antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin, örn. Akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda> 100 mcg / mL kronik aşırı doz olan hastalarda antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetleri olan seçilmiş yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık tesisinden diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yeni doğmuş bir bebek veya almak için multipledoz aktif karbonu tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri indüklemek için gerekli teofilin dozunu arttırdığını göstermiştir (ör. LD50'yi önemli ölçüde artırır). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
5. Düzensiz kalp atışlarının tedavisi Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedaviye ihtiyaç duymazlar ve azalan serum teofilin konsantrasyonları ile çözülürler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
6. Gastrointestinal dekontaminasyon oral aktif karbon (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile, gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini bloke etmede son derece etkilidir. uygulamalı. Hastanın kusması varsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden, nöbet eşiğini düşürdükleri ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilecekleri için kaçınılmalıdır. Kömüre bağlı teofilinin gastrointestinal sistemden çıkarılmasını kolaylaştırmak için bağırsak hareketlerini teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle birkaç doz derinlikten sonra sıvı ve elektrolitanomalilere neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin ile aşırı dozda tedavi edildiğinde ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpekak kusmayı indüklemesine rağmen, alındıktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadığı ve o zaman bile oral aktif karbondan daha az etkili olmadığı sürece teofilin emilimini azaltmaz. Ek olarak, ipekak kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif karbonun tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
7. serum teofilin konsantrasyonunun izlenmesi Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilimi nedeniyle hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin serum konsantrasyonlarının seri olarak izlenmesi, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
8. Genel gözetim prosedürleri Serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar sunumdan sonra elektrokardiyografik izleme başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
9. Teofilin çoklu doz oral aktif karbonun temizlenmesinin iyileştirilmesi (ör., 0.5 mg / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara atılan teofilinin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kez arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilen teofilin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda ekstrakorporeal teofilin giderimi yöntemleri uygulanmalıdır (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).

Özel öneriler

Akut doz aşımı

1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
   1. Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
   2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın.
   </ ol>
   3. Serum konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
      1. çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
      2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
      3. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
      </ ol>
      4. Serum konsantrasyonu> 100 mcg / mL
         1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
         2. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
         3. Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
         4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
         </ ol> </ ol>

         Kronik aşırı doz

         1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
            1. Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
            2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın.
            </ ol>
            3. Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
               1. oral aktif karbonu çoklu dozlarla uygulayın ve kusmayı kontrol etmek için önlemler alın.
               2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
               3. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
               </ ol>
               4. Serum konsantrasyonu> hastalarda 30 mcg / mL & ge; 60 yıl.
                  1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
                  2. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
                  3. Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
                  4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.

               Ekstrakorporeal mesafe

               Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerensinin arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla düşürebilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydalara karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, teofilin klerensini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunu veya hemodiyalizi durdurduktan sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi teofilinin giderilmesi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldi.

genel

Megabron doz aşımının kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum var: (1) akut doz aşımı, yani., aşırı stres dozunun veya aşırı idame infüzyon hızının 24 saatten daha az bir süre infüzyonu ve (2) kronik aşırı doz, yani., 24 saatten fazla aşırı infüzyon hızı bakımı. Kronik megabron doz aşımının en yaygın nedenleri, bir doktor tarafından faktörlerin varlığında aşırı doz veya normal doz reçete etmektir, bilinen, megabron açıklığını azalttığınızı, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozun arttırılması, önce serum megabron konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..

Birçok çalışma oral uygulamadan sonra bir megabron doz aşımının klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre meydana geldiğini, sürece, serumdaki en yüksek megabron konsantrasyonuna> 100 ug / mL ulaşıldı. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum megabron konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik aşırı dozdan sonraki şiddetli toksisite, hastanın yaşı ile maksimum serum megabron konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir Örneğin., Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum atron konsantrasyonunda düzensiz kalp atışı riski artar.

Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer oralen Megabron-überdosierung entsprechend der Art der überdosierung ist in Tabelle IVaufgeführt.

Andere Manifestationen der Megabron-Toxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Hyperkalzämie wurde bei einem Patienten mit Hyperthyreose in therapeutischen Megabron-Konzentrationen berichtet.

Anfälle im Zusammenhang mit Serum-Megabron-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch Megabrontoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach längeren generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.

Überdosierung Management

Allgemeine Empfehlungen für Patienten Mit Symptomen einer Megabron-Überdosierung oder Serum-Megabron-Konzentrationen > 30 mcg / mL während der intravenösen Megabron.

1. megabroninfusion Stoppen.
2. wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
3. Institut unterstützende Versorgung, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiographischen überwachung.
4. Behandlung von Anfällen. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Megabron-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über Megabron-überdosierung bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung Megabron-induzierter Anfälle unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um Megabron-induzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit Megabron-überdosierung sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Megabron freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
5. Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva. Bei Patienten mit Megabron-überdosierung, bei denen ein hohes Risiko für Megabron-induzierte Anfälle besteht, e.g., Patienten mit akuten überdosierungen und Serum-Megabron-Konzentrationen > 100 mcg / mL oder chronische überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit serum Megabron Konzentrationen> 30 mcg/mL, die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie sollte vorweggenommen werden. Ein Benzodiazepin wie diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Neutroneninduzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Megabron (e.g., übertragung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Neutronenclearance erheblich beeinträchtigen (e.g., ein neugeborenes, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht möglich ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert, die orale Aktivkohle mit mehreren Dosen nicht vertragen). In Tierversuchen hat sich gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von phenobarbital, jedoch nicht von phenytoin, den Beginn von Megabroninduzierten generalisierten Anfällen verzögert und die Dosis von Megabron erhöht, die zur Induktion von Anfällen erforderlich ist (i.e., deutlich erhöht die LD50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Megabron-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
6. Behandlung von Herzrhythmusstörungen.Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden Serum-Neutronenkonzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
7. Serum Megabron Konzentration Überwachung. Die Serum-Megabron-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, e.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Megabron-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Megabron aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der Megabron-serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
8. Allgemeine Überwachungsverfahren. Die elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der Serum-Neutronenspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL sinkt.
9. Verbesserung der clearance von Megabron. Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., , 0.5 mg / kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Megabron um mindestens das doppelte durch adsorption von Megabron, das in gastrointestinale Flüssigkeiten abgesondert wird. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten Safrons aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Megabron nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der Neutronenentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
< / ol>

Spezifische Empfehlungen

Akute Überdosierung (e.g., übermäßige belastungsdosis oder übermäßige infusionsrate für < 24 Stunden)

1. Serum-Konzentration > 20 < 30 mcg/mL
   1. Stoppen Sie die infusion Megabron.
   2. überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine Serum-Megabron-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt.
   < / ol>
   3. Serumkonzentration > 30 < 100 mg/mL
      1. Stoppen Sie die infusion Megabron.
      2. verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
      3. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Megabronkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
      4. Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
      < / ol>
      5. Serumkonzentration > 100 µg/mL
         1. Stoppen Sie die infusion Megabron.
         2. Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
         3. verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
         4. betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
         5. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Megabronkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

      Chronische Überdosierung (e.g., übermäßige infusionsrate für mehr als 24 Stunden)

      1. Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen Der megabron-Toxizität)
         1. Stoppen Sie die Megabron-infusion.
         2. überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine Serum-Megabron-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt.
         < / ol>
         3. Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
            1. Stoppen Sie die Megabron-infusion.
            2. verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
            3. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Megabronkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
            4. Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
            < / ol>
            5. Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten & ge; 60 Jahre
               1. Stoppen Sie die Megabron-infusion.
               2. Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
               3. verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
               4. Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
               5. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Megabronkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

            Extrakorporale Entfernung

            Eine Erhöhung der Neutronenclearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell verringern, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Neutronenclearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Megabron-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund der Umverteilung von Megabron aus dem gewebefach zurückprallen. Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Makronen unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.

allgemein

Die chronizität und das Muster der überdosierung von Theophyllin beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., Einnahme einer einzigen großen übermäßigen Dosis ( > 10 mg/kg), wie im Zusammenhang mit einem Selbstmordversuch oder isolierten medikamentenfehler Auftritt, und (2) chronische überdosierung, i.e., Einnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin-clearance-rate des Patienten zu hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-überdosierung sind Patienten - oder betreuerfehler bei der Dosierung, Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch einen Arzt in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die Theophyllin-clearance verringern, und erhöhen der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die serum-Theophyllin-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..

Schwere Toxizität durch überdosierung von Theophyllin ist ein relativ Seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens Betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von Patienten erhalten wurden, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% im Bereich von 20-30 µg/mL und 3%> 30 mcg/mL. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/mL hatten eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität, während > 90% der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL waren klinisch berauscht. In ähnlicher Weise wird in anderen berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei serumkonzentrationen beobachtet > 30 mcg/mL.

Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serum-theophyllinkonzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei serum-Theophyllin-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serum-Theophyllin-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne die Grunderkrankung.

Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin nach der Art der überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt.

Andere Manifestationen der theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch theophyllintoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.

Überdosierung Management

Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theophyllin oder Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg /mL (Hinweis: Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter zunehmen.)

1. wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
2. Institut unterstützende Versorgung, einschließlich Einrichtung eines intravenösen Zugangs, Aufrechterhaltung der Atemwege und elektrokardiographisches monitorin
3. Behandlung von Anfällen. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Theophyllin-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um Theophyllin-induzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit überdosierung mit Theophyllin sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theophyllin freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
4. Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva.₅₀). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
5. Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-theophyllinkonzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
6. Gastrointestinale Dekontamination. orale Aktivkohle (0.5 g / kg bis zu 20 g und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist äußerst wirksam bei der Blockierung der absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der patient Erbrechen hat, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre oder nach Verabreichung eines antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie prochlorperazin oder perphenazin sollten vermieden werden, da Sie die anfallsschwelle senken und Häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um den Stuhlgang zu fördern, um die Entfernung von Theophyllin, das an Holzkohle gebunden ist, aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen Tiefe Flüssigkeits-und elektrolytanomalien verursachen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei überdosierungen mit Theophyllin vermieden werden. Obwohl ipecac Emesis induziert, verringert es nicht die absorption von Theophyllin, es sei denn, es wird innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die ipecac-induzierte emesis nach einer Einzeldosis mehrere Stunden andauern und die retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
7. überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentration. Die serum-Theophyllin-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, e.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
8. Allgemeine überwachungsverfahren. die Elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-theophyllinspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL sinkt.
9. Erhöhung der clearance von Theophyllin. Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., 0.5 g / kg bis zu 20 g, alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theophyllin durch adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, um mindestens das doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten theophyllins aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der theophyllinentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
< / ol>

Spezifische Empfehlungen

Akute Überdosierung

1. Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL
   1. Verabreichen Sie eine Einzeldosis orale Aktivkohle.
   2. überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt.
   < / ol>
   3. Serumkonzentration > 30 < 100 mcg / mL
      1. verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
      2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
      3. Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
      < / ol>
      4. Serumkonzentration > 100 mcg / mL
         1. Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
         2. verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
         3. betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
         4. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
         < / ol> < / ol>

         Chronische Überdosierung

         1. Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der theophyllintoxizität)
            1. Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
            2. überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt.
            < / ol>
            3. Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
               1. verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
               2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
               3. Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
               < / ol>
               4. Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten Â3 60 Jahre alt.
                  1. Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
                  2. verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
                  3. Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
                  4. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.

               Extrakorporale Entfernung

               Eine Erhöhung der Theophyllin-clearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-clearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.

Genel Bakış

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer herhangi bir sistemik eliminasyona tabi değildir, yağsız dokularda serbestçe dağıtılır ve karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir.

Teofilin farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz. Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz. Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., her 6-12 ayda bir. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).

Tablo I: Yaş ve değişen fizyolojik koşullara göre teofilinin toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı¶

Not: yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein açısından zengin diyetler, parenteral beslenme ve günlük karbonhidratlı sığır eti tüketimi ile teofilin klerensi artar ve yarılanma ömrü azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, klerensi azaltabilir ve teofilinin yarı ömrünü uzatabilir.

Emilim

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Yetişkinlerde 5 mg / kg'lık tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.

Dağıtım

Teofilin sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 ug / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azaltılmış bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece tüm serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Oral dozlamadan sonra teofilin, ölçülebilir herhangi bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.

Teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyonu hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırıdır. Teofilin metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın, serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI). A priori hastalarda doza bağlı teofilin metabolizmasının dozunu doğru bir şekilde tahmin etmek mümkün değildir, ancak çok yüksek başlangıç klerens oranları olan hastalarda (yani. ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.

Eliminasyon

Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük teofilin değişmeden idrarla atılır ve teofilin aktif metabolitleri (yani.Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalığı göz önüne alındığında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).

Sabit durumda serum konsantrasyonları

Birkaç doz teofilin sonra, yetişkinlerde kararlı duruma 30-65 saat (ortalama 40 saat) ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozlama programında beklenen ortalama çukur konsantrasyonu, ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır ve ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayılır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha fazladır. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu, 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda, yavaş salimli formülasyon daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.

Genel Bakış

Megabron farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz Tablo II) megabronun farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle intravenöz megabron alan akut hastalarda serum megabron konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (Örneğin., 24 saatlik aralıklarla). Tedavinin başlangıcında ve nötron klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).

Tablo l. Yaş ve değişen fizyolojik koşullar açısından megabronun toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı.¶

Not: Yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein açısından zengin diyetler, parenteral beslenme ve günlük karbon ızgarası tüketimi ile makron klerensi artar ve yarı ömür azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, klerensi azaltabilir ve megabronun yarı ömrünü uzatabilir.

Dağıtım

Megabron sistemik döngüye girer girmez, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış megabron vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Megabronun görünen dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Megabron plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük megabron konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Özellikle plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak megabron dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemi, yaşlılar ve üçüncü gebelik üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam megabron konsantrasyonlarında (bağlı + bağlanmamış) toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, nötron bağlanması azalmış bir hasta ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonuna sahip olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Serumda sadece toplam megabron konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum megabron konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum megabron konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlama yöntemi sunar. Genel olarak, bağlanmamış megabron konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir megabron dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantin'e megabron demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek nötron metabolitleridir. 3-metilksantin, megabronun farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan yetişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan megabron konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan megabron konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.

Megabron biyotransformasyonunun hem N-demetilasyonu hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırlıdır. Megabron metabolizması hızındaki büyük öznelerarası değişkenlik nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum megabron konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum megabron konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın, serum megabron konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda nötron metabolizmasının doz bağımlılığının kesin bir tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalar (yani., düşük kararlı durum serumu - ortalamanın üzerinde dozlarda megabron konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum megabron konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.

Eliminasyon

Yenidoğanlarda, megabron dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, megabron dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük megabron değişmeden idrarla atılır ve megabronun aktif metabolitleri (yani., Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalıklarında bile klinik olarak anlamlı değerlerde birikmez, yetişkinlerde ve çocuklarda 3 aylıktan büyük böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş megabron ve kafein olarak idrarla atılan megabron dozunun büyük bir kısmı, dikkatli doz azaltımı ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda serum megabron konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).

Sabit durumda serum konsantrasyonları

Bir hastada, son 24 saat içinde megabron almayanlar, 4.6 mg / kg'lık bir intravenöz megabron yükleme dozu, ideal vücut ağırlığına göre hesaplanır ve ortalama 30 dakikadan fazla uygulanır, 6-16 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL dağılımından sonra maksimum serum konsantrasyonu oluşturur. Dumansız yetişkinlerde, yükleme dozu tamamlandıktan sonra 0.4 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz megabron infüzyonunun başlaması, 7-26 mcg / mL'lik bir alana sahip ortalama 10 mcg / mL'lik bir kararlı durum konsantrasyonuna yol açar. Kararlı durum serum konsantrasyonlarının ortalaması ve aralığı benzer, ortalama bir çocuk (1 ila 9 yaş arası) 4'lük bir yükleme dozu uygulanır. 6 mg / kg megabron ve ardından 0.8 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz infüzyon. (Görmek DOZAJ ve YÖNETİM.)

Genel Bakış

Teofilin, oral uygulamadan sonra çözelti veya katı oral dozaj formunda derhal salınan hızlı ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer herhangi bir sistemik eliminasyona tabi değildir, yağsız dokularda serbestçe dağıtılır ve karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir.

Teofilin farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., her 6-12 ayda bir. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri).

Tablo I. Yaş ve değişen fizyolojik koşullar açısından teofilinin toplam vücut klerensi ve yarılanma ömrü ortalaması ve aralığı._¶

Emilim

Teofilin, oral uygulamadan sonra çözelti veya katı oral dozaj formunda derhal salınan hızlı ve tamamen emilir. Yetişkinlerde hemen 5 mg / kg salınan tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.

Megabron (Teofilin susuz kapsül) ® kapsülleri yüzlerce kaplamalı teofilin incisi içerir. Her inci ayrı bir genişletilmiş salım gecikme sistemidir. Kapsüller çözüldükten sonra, bu inciler gastrointestinal sistemde serbest bırakılır ve dağıtılır, bu da belirli bir noktada yüksek lokal teofilin konsantrasyonları olasılığını en aza indirir.

18 denekle yapılan 6 günlük çok dozlu bir çalışmada (teofilin temizleme oranları 0.57 ila 1.02 mL / kg / dak arasındadır) gece ve sabah dozundan 2 saat sonra oruç tutmuştu, Megabron (Teofilin susuz kapsül) ® günde bir kez 1500 mg serum teofilin seviyesinde bir dozda verilir, 5,7 mcg / mL ile 22 ug / mL arasında. Ortalama minimum ve maksimum değerler 11,6 mcg / mL ve 18,1 mcg / mL'dir ve ortalama tepe farkı 6,5 mcg / mL'dir. Ortalama dalgalanma yüzdesi [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] % 80'dir. 24 saatlik tek dozlu bir çalışma, doz 600'den 1500 mg'a çıkarıldığında serum seviyelerinde yaklaşık orantılı bir artış gösterdi.

Megabron (susuz teofilin kapsül) ® 'ün yüksek yağlı bir yemekle alınması, açlık sırasında uygulamaya kıyasla pik serum seviyesinde ve teofilin emilim derecesinde önemli bir artışa neden olabilir (bkz ÖNLEMLER, ilaçlarla / gıdalarla etkileşimler).

Gece dozundan gece ve 2 saat sonra aç kalan 20 normal kişiye megabron (susuz kapsül teofilin) ® tek doz uygulamasından (8 mg / kg) sonra, 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL pik serum teofilin konsantrasyonları 13 saatte elde edildi. Emilen doz miktarı 3 saat sonra yaklaşık% 13, 6 saat sonra% 31, 12 saat sonra% 55, 16 saat sonra% 70 ve 24 saat sonra% 88 idi. Megabron (Teofilin susuz kapsül) ® 'ün teofilin biyoyararlanım derecesi, her iki ürün de 12 saatte bir uygulandığında en yaygın 12 saatlik genişletilmiş salım ürünü ile karşılaştırılabilirdi.

Dağıtım

Teofilin sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azaltılmış bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece tüm serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Oral dozlamadan sonra teofilin, ölçülebilir herhangi bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.

Kapasiteler, teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yollarıyla sınırlıdır. Teofilin metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın ,serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda teofilin metabolizmasının doz bağımlılığının kesin bir tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalarda (ör. ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.

Eliminasyon

Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük teofilin değişmeden idrarla atılır ve teofilin aktif metabolitleri (yani.Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalığı göz önüne alındığında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).

Sabit durumda serum konsantrasyonları

Birkaç doz teofilin sonra, yetişkinlerde kararlı duruma 30-65 saat (ortalama 40 saat) ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozlama programı için beklenen ortalama çukur konsantrasyonu, ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır ve ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayılır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha fazladır. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu, 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda, yavaş salimli formülasyon daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.