Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Fedorchenko Olga Valeryevna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 08.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Teofilin, kronik astım ve diğer kronik akciğer hastalıkları ile bağlantılı semptomların ve geri dönüşümlü hava akışı tıkanıklığının tedavisi için endikedir;. amfizem ve kronik bronşit.
Genel düşünceler
Theo-Dur (Theophylline susuz kapsül) ®, diğer uzun süreli salınan teofilin ürünleri gibi, terapötik serum teofilin seviyelerini korumaya ihtiyaç duyan nispeten sürekli veya tekrarlayan semptomları olan hastalar için tasarlanmıştır. Akut bronkospazm atağı olan hastalar için tasarlanmamıştır (astım, kronik bronşit veya amfizem ile ilişkili). Bu tür hastalar hızlı semptomların giderilmesini gerektirir ve uzun süreli salınımı olan ürünlerle değil, hemen salınan veya intravenöz teofilin preparatı (veya diğer bronkodilatörler) ile tedavi edilmelidir.
Teofilin normal veya yavaş bir oranda metabolize olan hastalar, Theo major (Teofilin su geçirmez kapsül) ® ile günde bir kez dozlama için makul adaylardır. Teofilin hızla metabolize olan hastalar (ör., çocuklar, sigara içenler ve bazı sigara içmeyen yetişkinler) ve bir doz aralığının sonunda semptomları tekrarlayanlar, günde bir kez uygulanan artan dozlar gerektirir veya tercihen günde iki kez dozlama programı ile kontrol edilme olasılığı daha yüksektir. Günlük dozların artması gereken hastaların nispeten büyük tepe-oluk farklılıklarına sahip olma olasılığı daha yüksektir ve Theo major (Theophyllin su geçirmez kapsül) ® ile günde iki kez dozlama için aday olabilir.
Hastalara bu ilacı her sabah yaklaşık aynı saatte almaları ve reçete edilen dozu aşmamaları talimatı verilmelidir.
Son çalışmalar, teofilin ürünlerinin geceleri uzun süre serbest bırakılması (akşam yemeğinden sonra) ile dozlanmasının, uyanma süreleri boyunca kaydedilenlerle aynı olmayan ve erken oluk ve gecikmiş tepe değerleri ile karakterize edilebilen serum teofilin konsantrasyonlarına yol açtığını göstermektedir . Bu, ilacın derhal salınması, uzun süreli salınımı veya intravenöz uygulaması olan bir ürün olarak uygulanıp uygulanmadığına bakılmaksızın ortaya çıkar. Günde iki doz reçete ederken bu fenomeni önlemek için, ikinci dozun sabah dozundan 10 ila 12 saat sonra ve akşam yemeğinden önce verilmesi önerilir.
Gıda ve duruş, sirkadiyen ritim ile ilgili değişikliklerle birlikte, uzun süreli salım ile zamanında dozaj formlarından teofilinin emilimini ve / veya temizleme oranını etkileyebilir. Bu ve diğer faktörlerin gece serum konsantrasyonları ile kesin ilişkisi ve bu bulguların klinik önemi ek çalışmalar gerektirir. Bu nedenle, tavsiye edilmez
Theo major (su içermeyen kapsül teofilin) ® (bir günlük ürün olarak kullanıldığında) geceleri uygulanabilir.
Nispeten yüksek bir dozda teofiline ihtiyaç duyan hastalar (ör. 900 mg veya 13 mg / kg'a eşit veya daha yüksek bir doz, bağlı olarak, daha az olan) Theo majör almamalı (Teofilin susuz kapsül) ® yüksek yağlı bir yemekten 1 saatten az bir süre önce, çünkü bu, ayık durumda uygulamaya kıyasla pik serum seviyesinde ve teofilin emilim derecesinde önemli bir artışa yol açabilir (görmek ÖNLEMLER, ilaç / gıda etkileşimleri).
Serumdaki kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu, her bir hastada dozun, doz aralığının ve teofilin emiliminin ve klerensinin hızının bir fonksiyonudur. Teofilin klerens oranındaki açık bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 ug / mL aralığında maksimum serum teofilin konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, aksi takdirde benzer hastalarda, teofilin klerensini değiştiren hiçbir faktör bilinmiyorsa (ör., <60 yaş ve 1-9 yaş arası çocuklarda 10-36 mg / kg / gün yetişkinlerde 400-1600 mg / gün). Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayan tek bir teofilin dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik serum teofilin konsantrasyonunu elde etmek için gerekli olan medyan teofilin dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum teofilin konsantrasyonlarına yol açabilir. Örneğin, 1-9 yaş arası çocuklarda <60 yaş veya 22 mg / kg / gün yetişkinlerde 900 mg / gün dozunda, kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu hastaların yaklaşık% 30'unda <10 mcg / mL olur, Hastaların yaklaşık% 50'sinde 10-20 mcg / mL ve hastaların yaklaşık% 20'sinde 20-30 mcg / mL. minimum yan etki riski ile maksimum potansiyel kullanım sunan bir doz elde etmek için teofilin dozu, pik serum teofilin konsantrasyonunun ölçümlerine dayanarak kişiselleştirilmelidir.
Yavaş metabolizörlerde geçici kafein benzeri yan etkiler ve aşırı serum konsantrasyonları, yeterince düşük bir dozla başlayıp klinik olarak belirtildiği gibi sınıflandırıldığında dozu yavaşça artırarak çoğu hastada önlenebilir (bkz Tablo V). Doz artışları sadece önceki dozaj iyi tolere edilirse ve serum teofilin konsantrasyonlarının yeni kararlı duruma ulaşması için 3 günden az olmayan aralıklarla yapılmalıdır. Doz, serum teofilin konsantrasyon ölçümü ile ayarlanmalıdır (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Sağlık hizmeti sağlayıcıları, hastalara ve bakıcılara yan etkilere neden olan herhangi bir dozu durdurmaları, bu semptomlar ortadan kalkıncaya kadar ilacı geri tutmaları ve daha sonra tedaviye daha düşük, önceden tolere edilen bir dozda devam etmeleri talimatını vermelidir (bkz UYARILAR).
Hastanın semptomları iyi kontrol edilirse, belirgin bir yan etki yoktur ve hiçbir ara faktör dozlama ihtiyacını değiştiremez (bkz UYARILAR ve ÖNLEMLER), serum teofilin konsantrasyonları hızlı büyüyen çocuklar için her 6 ayda bir ve diğerleri için yıllık aralıklarla izlenmelidir. Akut hasta hastalarda serum teofilin konsantrasyonları sık aralıklarla izlenmelidir, örn. her 24 saatte bir.
Teofilin vücut yağında zayıf dağılmıştır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığına göre hesaplanmalıdır. Tablo V, farklı yaş gruplarındaki ve klinik koşullar altındaki hastalar için önerilen teofilin doz titrasyon şemasını içerir. Tablo VI, serum teofilin konsantrasyonlarına göre teofilin dozajının ayarlanması için öneriler içermektedir. bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum teofilin düzeylerinde beklenmedik keskin artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için doz ayarlamaları için bir sınır görevi görmelidir.
Tablo V. Dozaj başlatma ve titrasyon (susuz teofilin olarak).*
A. Klerensi bozulmuş risk faktörleri olmayan çocuklar (12-15 yaş) ve yetişkinler (16-60 yaş). | ||
Titrasyon adımı | <45 kg çocuklar | 45 kg'dan büyük çocuklar ve yetişkinler |
1. Başlangıç dozu | 12-14 mg / kg / gün maksimum 300 mg / gün'e kadar Q 24 saat * bölünür | 300-400 mg / gün1 bölünmüş Q 24 saat * |
2. 3 gün sonra tolere edilirse Dozu şu şekilde artırın: | 16 mg / kg / gün maksimum 400 mg / gün'e kadar 24 saate bölünür * | 400-600 mg / gün1 24 saate bölünür * |
3. 3 gün sonra tolere edilebilirlik varsa ve gerekirse Dozu şu şekilde artırın: | 20 mg / kg / gün maksimum 600 mg / gün'e kadar 24 saate bölünür * | Tüm teofilin ürünlerinde olduğu gibi, 600 mg'ın üzerindeki dozlar kan seviyelerine göre titre edilmelidir (bkz Tablo VI) |
1 Kafeine benzer yan etkiler ortaya çıkarsa, daha düşük bir doz düşünülmeli ve doz daha yavaş titre edilmelidir (bkz Yan etkiler). |
B. Klerensi bozulmuş risk faktörleri olan hastalar, yaşlılar (> 60 yaş) ve serum teofilin konsantrasyonlarını izleyemeyen hastalar:
12-15 yaş arası çocuklarda, azaltılmış teofilin klerensi için risk faktörleri varsa, nihai teofilin dozu 16 mg / kg / gün'ü maksimum 400 mg / güne kadar geçmemelidir (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.
Ergenlerde & ge; 16 yaş ve yetişkinler, yaşlılar dahil, teofilin klerensi için risk faktörleri olduğunda 400 mg / gün nihai teofilin dozunu aşmamalıdır (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.
* Klinik olarak ortalamanın üzerinde doz gereklilikleri ile tanımlanan daha hızlı metabolizması olan hastalara, düşük oluk konsantrasyonlarından kaynaklanan atılım semptomlarını önlemek için bir sonraki dozdan önce daha küçük bir doz verilmelidir. Güvenilir şekilde emilen yavaş salınan bir formülasyon dalgalanmaları azaltır ve daha uzun doz aralıkları sağlar.
Tablo VI. Serum teofilin konsantrasyonundan sonra doz ayarlaması.
Maksimum serum konsantrasyonu | Doz ayarlaması |
<9,9 mcg / mL | Semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse, dozu% 25 artırın. Daha fazla doz ayarlaması için üç gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. |
10-14.9 mcg / mL | semptomlar kontrol edilirse ve mevcut dozaj tolere edilirse, dozu dik tutun ve serum konsantrasyonunu 6-12 aylık aralıklarla tekrar kontrol edin. & para; Semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse, tedavi rejimine ek ilaç eklemelisiniz. |
15-19.9 mcg / mL | Mevcut dozaj tolere edilse bile daha büyük bir güvenlik marjı sağlamak için% 10'luk bir doz azaltmayı düşünün.¶ |
20-24.9 mcg / mL | Yan etki olmasa bile% 25 doz düşürün. Daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. |
25-30 mcg / mL | bir sonraki dozu atlayın ve yan etki olmasa bile sonraki dozları en az% 25 azaltın. Daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. Semptomatikse, aşırı doz tedavisinin endike olup olmadığını kontrol edin (bkz Kronik aşırı doz için öneriler). |
> 30 mcg / mL | Belirtildiği gibi aşırı doz (bkz Kronik aşırı doz için öneriler). Teofilin daha sonra devam ettirilirse, dozu en az% 50 azaltın ve daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. |
& para; Dozun azaltılması ve / veya serum teofilin konsantrasyon ölçümü, yan etkiler meydana geldiğinde, teofilin klerensini azaltabilecek fizyolojik anormallikler (örn. kalıcı ateş) veya teofilin ile etkileşime giren, kabul eden veya durduran bir ilaç (bkz UYARILAR). |
Theo-Dur (susuz teofilin kapsül) ®, teofiline veya ürünün diğer bileşenlerine aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.
UYARILAR
Eşzamanlı hastalık
Teofilin, eşzamanlı durumun kötüleşme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır
Aktif ülser hastalığı
Nöbet bozuklukları
Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler olmadan)
Teofilin klerensini azaltan durumlar
Azalan teofilin klerensinin kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. toplam günlük doz bu risk faktörlerinde yeterince azalmazsa, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül teofilin toksisitesi ortaya çıkabilir. teofilin kullanımının avantajları ve riskleri ve aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacı dikkatle düşünülmelidir
Yaş
Yenidoğan (vadeli ve erken)
<1 yaş arası çocuklar
Yaşlı insanlar (> 60 yaş)
Eşzamanlı hastalıklar
Akut pulmoner ödem
Kalp yetmezliği <br /> Cor-pulmonale
Ateş; Ve ge; 24 saat veya daha fazla 102 ° F; veya daha uzun süreler için daha düşük sıcaklık artışları
Hipotiroidizm
Karaciğer hastalığı; Siroz, akut hepatit
<3 aylık bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma
Çok organlı başarısızlıkla sepsis
Şok
Sigarayı bırakma
İlaç etkileşimleri
Teofilin metabolizmasını inhibe eden bir ilaç eklemek (ör. simetidin, eritromisin, takrin) veya teofilin metabolizmasını destekleyen eşlik eden bir ilacı durdurma (ör. karbamazepin, rifampin) (bkz ÖNLEMLER: TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ, Tablo II).
Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa
Teofilin alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya teofilin toksisitesi ile tutarlı diğer belirti veya semptomlar gelişirse (başka bir nedenden şüphelenilse bile), ek dozlarda teofilin korunmalı ve bir serum-teofilin konsantrasyonu ölçülebilir hemen. Hastalara dozlamaya devam etmemeleri, bu da yan etkilere neden olmamaları ve semptomlar azalıncaya kadar sonraki dozları geri tutmaları talimatı verilmelidir, bu noktada doktor hastaya ilacı daha düşük bir dozda sürdürmesini söyleyebilir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Dozaj Yönergeleri, Tablo VI).
Dozaj artar
Teofilin doz artışı, kronik akciğer hastalığı semptomlarının akut kötüleşmesine yanıt vermemelidir, çünkü teofilin bu durumlarda inhalatif beta için çok az ek kullanım yapar2 seçici agonistler ve sistemik olarak uygulanan kortikosteroidler ve yan etki riskini artırır. Maksimum kararlı durum serum teofilin konsantrasyonu, bir doz artışının kesin olup olmadığını belirlemek için kalıcı kronik semptomlara yanıt olarak doz artırılmadan önce ölçülmelidir. Teofilin dozu düşük serum konsantrasyonuna göre arttırılmadan önce, doktor kan örneğinin doza göre uygun bir zamanda alınıp alınmadığını ve hastanın reçete edilen rejime uyup uymadığını kontrol etmelidir (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri).
Teofilin klerensi oranı doza bağlı olabileceğinden (ör. kararlı durum serum konsantrasyonları doz artışına orantısız bir şekilde artabilir), bir alt terapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan bir doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, doz artışının önceki toplam günlük dozun yaklaşık% 25'i ile sınırlandırılması, serum teofilin konsantrasyonunda kasıtsız aşırı artış riskini azaltır (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI).
ÖNLEMLER
genel
Teofilin klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, teofilin tedavisine başlamadan önce, teofilin dozunda bir artıştan önce ve bakım sonrası sırasında verilmelidir (bkz UYARILAR). Tedavinin başlangıcında seçilen teofilin dozu düşük olmalı ve tolere edilirse olmalıdır bir hafta veya daha uzun bir süre boyunca yavaşça artar, son doz serum teofilin konsantrasyonları ve hastanın klinik yanıtı ile izlenir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V).
Serum teofilin konsantrasyonlarının izlenmesi
Serum teofilin konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Özellikle serum teofilin konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:
- Tedavinin başlangıcında, testten sonra son doz ayarlamasını kontrol etmek için.
- Semptomatik kalan bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için dozu artırmadan önce.
- Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları olduğunda.
- Yeni bir hastalık olduğunda, kronik bir hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde teofilin klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (ör., Ateş> 102 ° F ≥ 24 saat sürdürülebilir, hepatit veya Tablo II'de listelenen ilaçlar eklenir veya parçalanır).
Bir doz artışı yapmak için, kan örneği beklenen pik serum teofilin konsantrasyonu sırasında elde edilmelidir; Kararlı durum dozundan 12 saat sonra (beklenen pik serum teofilin konsantrasyon aralığı 5-15 mcg / mL arasındadır). Çoğu hastada, herhangi bir doz göz ardı edilmezse, ek dozlar eklenmezse ve dozların hiçbiri düzensiz aralıklarla alınmazsa, 3 gün sonra kararlı duruma ulaşılır. Bir konsantrasyon yoluyla (yani. dozlama aralığının sonunda) herhangi bir ek yararlı bilgi sağlamaz ve yetersiz doz artışına yol açabilir, çünkü uzun süreli salınımlı bir formülasyondaki pik serum teofilin konsantrasyonu, oluk konsantrasyonundan iki veya daha fazla olabilir. Serum örneği dozdan on iki (12) saatten daha fazla veya daha az alınırsa, konsantrasyon pik konsantrasyonu yansıtmayabileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Aksine, teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa, serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç derhal doktora bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmadığından şüphelenilen hastalarda (ör., Siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış teofilin konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için dozaj ayarlanmalıdır. Teofilin tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.
Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler
Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, teofilin, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında plazma glikozunu arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg arasındadır) Ürik asit (ortalama 4 mg / dL ila 6 mg / dL arasında) serbest yağ asitleri (ortalama 451 ve # 38'den; Mikro; Denklem / L ila 800 ve mikro; Denklem / L, Toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dL'den) HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dL'den) HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7 arasındadır) ve idrarda serbest kortizol atılımı (44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında teofilin ayrıca tri-iyodhironun serum konsantrasyonlarını geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta teofilin sonrası 142 ng / dL). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda teofilinin potansiyel terapötik kullanımına karşı tartılmalıdır.
Kanserojenez, mutajenez ve doğurganlık bozukluğu
Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar hala beklemede.
Teofilin Ames Salmonella'daydı in vivo ve in vitro Sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurta test sistemleri incelenmiştir ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.
14 haftalık sürekli üreme çalışmasında, B6C3F1 farelerinin teofilin çiftleşme çiftleri 120, 270 ve 500 mg / kg (yaklaşık..0-3.0 kez insan dozu mg / m'ye2 - temel) doğurganlığın bozulması, çöp başına canlı yavru sayısındaki azalmaya bağlıdır, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında bir azalma ve yüksek dozda gebelik döneminde bir artış ve orta ve yüksek dozda canlı doğumların oranında bir azalma gösterir.. 13 haftalık toksisite çalışmalarında, teofilin F344 sıçanları ve B6C3F1 fareleri, 40-300 mg / kg (yaklaşık..0 mg / m'de insan dozunun 0 katı2 temeli). Testis ağırlığında bir azalma da dahil olmak üzere her iki türde de yüksek dozda sistemik toksisite gözlenmiştir.
Gebelik
Kategori C
Teofilin, organogenez sırasında hamile farelerin, sıçanların ve tavşanların dozlandığı çalışmalarda teratojenik etkiler üretti.
Farelerle yapılan çalışmalarda, tek bir intraperitonal doz 100 mg / kg ve üzerindeydi (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral doza kabaca eşitti)2 - temel) organogenez sırasında damak ve dijital anomalileri yarık. Mikromeliad, mikrognati, yumru ayak, deri altı hematom, açık göz kapakları ve embriyoletalite, mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı dozlarda gözlenmiştir2 - dayanmak.
Gebe kalmadan organogeneze dozlanan sıçanlarda yapılan bir çalışmada, 150 mg / kg / gün oral doz (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık iki katı)2 - temel) dijital anomaliler için. Embriyoletal, 200 mg / kg / gün subkütan dozda gözlendi (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 4 katı2 - temel).
Gebe tavşanların organogenez boyunca dozlandığı bir çalışmada, 60 mg / kg / gün intravenöz doz üretildi (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı2 - temel), diğer yarık damakta bir doe ve klinik belirtilerin ölümüne neden olan ve embriyo-tal idi. 15 mg / kg / gün dozları (mg / m'deki yetişkinler için önerilen maksimum oral dozdan az)2 - temel) iskelet dalgalanmalarının sıklığını arttırdı.
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Teofilin hamilelik sırasında sadece potansiyel kullanım fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.
Emziren anneler
Teofilin anne sütüne geçer ve emziren bebeklerde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki teofilin konsantrasyonu yaklaşık olarak maternal serum konsantrasyonuna karşılık gelir. Anne sütü günde 10-20 ug / mL teofilin alan bir bebeğin günde 10-20 mg teofilin alması muhtemeldir. Annede toksik serum teofilin konsantrasyonları olmadıkça bebeklerde ciddi yan etkiler görülmez.
Pediatrik kullanım
Teofilin, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (bkz ENDİKASYONLARI). Teofilin idame dozu pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir, çünkü teofilin klerensi yenidoğandan ergen yaş aralığına büyük ölçüde değişir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR, ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki bebeklerde teofilin metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara teofilin reçete edildiğinde dozları seçerken ve serum teofilin konsantrasyonlarını sık sık izlerken özel dikkat gereklidir.
Geriatrik uygulama
Yaşlı hastalar, yaşlanmaya bağlı farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle teofilinden genç hastalara göre ciddi toksisite riskine sahiptir. Teofilin klerensi, sağlıklı erkek yetişkinlere kıyasla sağlıklı yaşlı yetişkinlerde (> 60 yaş). Teofilin klerensi, yaşlılarda yaygın olan ve bu ilacın klerensini daha da bozan ve serum seviyelerini ve potansiyel toksisiteyi arttırma potansiyeline sahip eşlik eden hastalıklar ile daha da azaltılabilir. Bu durumlar, böbrek fonksiyon bozukluğu, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, konjestif kalp yetmezliği, karaciğer hastalığı ve bazı ilaçların kullanım yaygınlığının artmasını içerir (bkz ÖNLEMLER: TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ) farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimler potansiyeli ile. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun artan bir oranına yol açar. Yaşlı hastalar, kronik aşırı dozdan sonra teofilinin toksik etkilerine genç hastalardan daha duyarlı görünmektedir. Yaşlılarda dikkatli dozun azaltılması ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesi gerekmektedir (bkz ÖNLEMLER, serum teofilin konsantrasyonlarının izlenmesi, ve DOZAJ ve YÖNETİM). 60 yaşın üzerindeki hastalarda maksimum günlük teofilin dozu, hasta hala semptomatik değilse ve maksimum kararlı durum serum-teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL değilse normalde 400 mg / günü geçmemelidir (bkz DOZAJ VE uygulama). 400 mg / d'den daha yüksek teofilin dozları yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir.
Teofilin ile ilişkili yan etkiler genellikle pik serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 ug / mL'yi aşarsa, teofilin, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri yan etkiler, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarının üzerindeki dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlaması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu reaksiyon nadiren devam eder. Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve ardından önceden belirlenmiş yaşa bağlı maksimum doza yavaş titrasyon, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Hastaların küçük bir yüzdesinde (çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler, tedavi tedavisi sırasında, terapötik aralıktaki en yüksek serum teofilin konsantrasyonlarında bile devam eder (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, sürekli teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik faydalarının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır.
Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL ile bildirilen diğer yan etkiler arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH hipoksi, multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntısı olan hastalarda serum teofilin konsantrasyonları ≥ 15 mcg / mL bildirmiştir. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda veya yaşlılarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 ug / mL'lik bazı izole nöbet raporları vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, azaltılmış bir protein bağlanmasına ikincil olabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. <20 mcg / mL bildirilen serum teofilin konsantrasyonları olan hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı doz nedeniyle aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafifti (ör.Genellikle geçiciydi, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla durduruldu ve nörolojik kalıntılara yol açmadı).
Tablo IV. Teofilin Toksisitesinin tezahürleri. İlk çalışmada (Çalışma # 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), istişare için bölgesel bir zehir merkezine sevk edilen 249 ardışık teofilin toksisitesi vakasından veriler ileriye dönük olarak toplanmıştır. İkinci çalışmada (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), serum Teofilin konsantrasyonlarını ölçmek için 6000 kan örneğinin altında> 30 mcg / mL olan 116 vakadan geriye dönük olarak veri toplanmıştır. üç acil servis. İki çalışma arasındaki teofilin toksisitesinin tezahür sıklığındaki farklılıklar, çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtabilir (ör.Çalışma # 1'de hastaların% 48'inde Çalışma # 2'de sadece% 10'a kıyasla akut zehirlenmeler vardı) ve sonuçları bildirmenin çeşitli yöntemleri.
* * NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.
genel
Teofilin aşırı dozunun kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum vardır: (1) akut doz aşımı, yani., İntihar girişimi veya izole ilaç hatası görünümü ile bağlantılı olarak tek bir büyük aşırı doz (> 10 mg / kg) almak ve (2) kronik aşırı doz, yani., Hastanın teofilin klerens oranı için çok yüksek tekrarlanan dozların alınması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri hasta veya dozlamadaki bakım hatalarıdır, Faktörlerin varlığında bir doktor tarafından aşırı doz veya normal dozun reçete edilmesi, bilinen, teofilin klerensini azaltırsınız, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozu arttırmak, önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..
Aşırı dozda teofilin kaynaklı ciddi toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık kuruluşunda, kronik aşırı dozda teofilin içinde hastaneye yatış sıklığı, 1000 kişi-yıl maruziyet başına yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada 6.000 kan örneği bulundu, serum teofilin konsantrasyonunu ölçmek için herhangi bir nedenle hastalardan elde edilmiştir, acil serviste tedavi görenler, 20-30 ug / mL aralığında% 7 ve% 3> 30 mcg / mL. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı, serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastaların>% 90'ı klinik olarak zehirlenmiştir. Benzer şekilde, diğer raporlar teofilin esas olarak 30 mcg / mL'den fazla serum konsantrasyonlarında ciddi bir toksisite olduğunu göstermektedir .
Birçok çalışma, aşırı dozda teofilin klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre ortaya çıktığını, sürece, maksimum serum teofilin konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum teofilin konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik doz aşımı sonrası şiddetli toksisite, hastanın yaşı ile maksimum serum teofilin konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için düzensiz kalp atışı riski artar.
Doz aşımı türüne göre aşırı dozda teofilin bildirilmiş çeşitli belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te gösterilmiştir
Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumunda bir artış, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında bir artış, serum fosfat ve magnezyumda bir azalma, obstrüktif üropatili erkeklerde akut miyokard enfarktüsü ve idrar retansiyonu bulunur. 30 mcg / mL'den fazla serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, kalıcı genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra genellikle kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.
Doz aşımı yönetimi
Aşırı dozda teofilin veya serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastalar için genel öneriler (Not: Serum teofilin konsantrasyonları, hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir.)
- aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
- İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik monitör dahil olmak üzere destekleyici bakım
- Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsif tedaviye intravenöz benzodiazepin, örn.diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında aşırı dozda teofilin vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilinli aşırı dozda hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
- Antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin. teofilin kaynaklı nöbetler riski yüksek olan aşırı dozda teofilin hastalarında, ör. 30 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonları olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 100 mcg / mL veya kronik aşırı doz olan hastalar, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetleri olan seçilmiş yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık tesisinden diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yenidoğan veya çoklu doz oral aktif karbonu tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri indüklemek için gerekli teofilin dozunu arttırdığını göstermiştir (ör. LD'yi önemli ölçüde artırır50). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
- Düzensiz kalp atışlarının tedavisi. Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedaviye ihtiyaç duymazlar ve azalan serum teofilin konsantrasyonları ile çözülürler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
- Gastrointestinal dekontaminasyon. oral aktif karbon (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile, gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini bloke etmede son derece etkilidir. uygulamalı. Hastanın kusması varsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden, nöbet eşiğini düşürdükleri ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilecekleri için kaçınılmalıdır. Kömüre bağlı teofilinin gastrointestinal sistemden çıkarılmasını kolaylaştırmak için bağırsak hareketlerini teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle birkaç doz derinlikten sonra sıvı ve elektrolitanomalilere neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin ile aşırı dozda tedavi edildiğinde ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpekak kusmayı indüklemesine rağmen, alındıktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadığı ve o zaman bile oral aktif karbondan daha az etkili olmadığı sürece teofilin emilimini azaltmaz. Ek olarak, ipekak kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif karbonun tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
- serum teofilin konsantrasyonunun izlenmesi Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilimi nedeniyle hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin konsantrasyonlarının seri olarak izlenmesi, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
- Genel gözetim prosedürleri. Serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar sunumdan sonra elektrokardiyografik izleme başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
- Teofilin klerensini arttırın Çoklu oral aktif karbon dozu (ör., 0.5 g / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara atılan teofilinin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kez arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilen teofilin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda ekstrakorporeal teofilin giderimi yöntemleri uygulanmalıdır (bkz. İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
- Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
- çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 100 mcg / mL
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın. </ ol> </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
- Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 3 60 yaşlarındaki hastalarda 30 mcg / mL.
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
Ekstrakorporeal mesafe
Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerensinin arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla düşürebilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydalara karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, teofilin klerensini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunu veya hemodiyalizi durdurduktan sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi teofilinin giderilmesi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldi.
Kronik aşırı doz
Özel öneriler
Akut doz aşımı
Übersicht
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, insbesondere bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, die serum-Theophyllin-Konzentrationen Häufig bei akut Kranken Patienten zu Messen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten bei vorliegen einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theophyllin-clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamtkörperclearance und Halbwertszeit von Theophyllin in Bezug auf Alter und veränderte physiologische Zustände.¶
populationsmerkmale | gesamtkörperfreigabe* Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (mL/kg/min) | Halbwertszeit Mittelwert (Bereich)&Dolch;&Dolch; (hr) |
Alter | ||
Frühgeborene | ||
postnatale Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatale Alter 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Laufzeit Kleinkinder | ||
postnatale Alter 1-2 Tage | NR&Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
postnatalen Alter 3-30 Wochen | NR† | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsenen (16-60 Jahre) | ||
!ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
COPD > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD mit cor-pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuten viralen respiratorischen Erkrankungen (Kinder 9-15 Jahre) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Leber-Krankheit – Zirrhose | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft – 1. trimester | NR&Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8.8 (3.8-13.8) |
3. trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüse – hypothyroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Für verschiedene nordamerikanische Patientenpopulationen aus literaturberichten. Bei anderen Völkern wurden unterschiedliche eliminationsraten und daraus resultierende dosierungsanforderungen beobachtet. * Clearance stellt das Volumen des Blutes vollständig von Theophyllin durch die Leber in einer minute gelöscht. Die aufgeführten Werte wurden im Allgemeinen bei serum-Theophyllin-Konzentrationen bestimmt < 20 mcg / mL; die clearance kann abnehmen und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund nichtlinearer Pharmakokinetik ansteigen. † & dagger; Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD), wenn der tatsächliche Bereich nicht gemeldet wird. † NR =nicht gemeldet oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. ** Median Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-clearance erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche Diäten, parenterale Ernährung und den täglichen Verzehr von holzkohlebraten verringert Rindfleisch. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern. |
Absorption
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer einmaligen Dosis mit sofortiger Freisetzung von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/ mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Theo-Dur (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Perlen von Theophyllin. Jede Perle ist ein individuelles extended-release-delivery-system. Nach Auflösung der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch die Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.
In einer 6-tägigen mehrfachdosis-Studie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-clearance-raten zwischen 0.57 und 1.02 mL/kg / min), die über Nacht gefastet hatte und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Theo-Dur (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® einmal täglich in einer Dosis von 1500 mg produziert serum theophyllinspiegel gegeben, die zwischen reichten 5.7 mcg/mL und 22 µg/mL. Die mittleren Mindest - und Höchstwerte Lagen bei 11.6 mcg/mL und 18.1 mcg / mL mit einer durchschnittlichen peak-Trog-Differenz von 6.5 mcg/mL. Die mittlere prozentuale Schwankung [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] ist gleich 80%. Eine 24-stündige Einzeldosis-Studie zeigte einen ungefähr proportionalen Anstieg der Serumspiegel, wenn die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde.
Die Einnahme von Theo-Dur (wasserfreie theophyllinkapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und des Ausmaßes der Resorption von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Wechselwirkungen mit Arzneimitteln/Lebensmitteln).
Nach der Einzeldosis-Verabreichung (8 mg / kg) von Theo-Dur (wasserfreie theophyllinkapsel) & reg; zu 20 normale Probanden, die über Nacht gefastet hatten und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Spitzen-serum-theophyllinkonzentrationen von 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL wurden bei 13 erhalten.3 ± 4.7 (SD) Stunden. Die Menge der absorbierten Dosis Betrug ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Theophyllin Bioverfügbarkeit von Theo-Dur (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® war vergleichbar mit dem am weitesten verbreiteten 12-Stunden-extended-release-Produkt, wenn beide Produkte verabreicht wurden alle 12 Stunden.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen + ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keiner messbaren first-pass-elimination unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr werden etwa 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter durch xanthinoxidase zu 1-methylursäure hydroxyliert. Etwa 6% einer theophyllindosis sind N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom P-450 1A2 katalysiert, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure katalysieren. Die Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau an.
Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-Demethylierung und Hydroxylierung Wege der biotransformation von Theophyllin sind die Kapazitäten begrenzt. Aufgrund der großen intersubjektiven Variabilität der rate des theophyllinstoffwechsels kann bei einigen Patienten bei serum-Theophyllin-Konzentrationen eine Nichtlinearität der elimination beginnen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität zu mehr als proportionalen änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen mit dosisänderungen führt, ist es ratsam, die Dosis in kleinen Schritten zu erhöhen oder zu verringern ,um gewünschte änderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen zu erreichen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Eine genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, jedoch bei Patienten mit sehr hohen anfänglichen clearance-raten (i.e. niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen bei überdurchschnittlichen Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit, dass große Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentration als Reaktion auf dosisänderungen auftreten.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der theophyllindosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure (35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%) im Urin ausgeschieden%). Da wenig Theophyllin unverändert im Urin ausgeschieden wird und da aktive Metaboliten von Theophyllin (i.e., Koffein, 3-methylxanthin) akkumulieren nicht auf klinisch signifikante Niveaus auch angesichts der Nierenerkrankung im Endstadium, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist bei Erwachsenen und Kindern notwendig > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu erfordert der große Anteil der im Urin als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschiedenen theophyllindosis bei Neugeborenen eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNHINWEISE).
Serumkonzentrationen im Steady State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin ist der steady state in 30 erreicht–65 Stunden (Durchschnitt 40 Stunden) bei Erwachsenen. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.