Tricivir

Film kaplı tabletlerin her biri 300 mg abakavir (sülfat olarak), 150 mg lamivudin ve 300 mg zidovudin içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için bkz. Bölüm 6.1.

Abakavir / Lamivudin / Zidovudin, İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) ile enfekte olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Bu sabit kombinasyon, aynı dozlarda ayrı ayrı kullanılan üç bileşenin (abakavir, lamivudin ve zidovudin) yerini alır. Tedavinin ilk 6 ila 8 haftasında ayrı abakavir, lamivudin ve zidovudin alımı ile tedaviye başlanması önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Bu sabit kombinasyonun seçimi sadece tedaviye uyum için potansiyel kriterlere değil, aynı zamanda ve her şeyden önce beklenen etkinlik ve bu üç nükleosid analogunun alınmasıyla ilişkili riske dayanmalıdır.

Abakavir / Lamivudin / Zidovudin'in yararının gösterilmesi, esas olarak, hastalığın ilerlememiş bir aşaması olan, hiç veya az antiretroviral almayan hastalarda yapılan çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır. Viral yükü yüksek olan hastalarda (> 100.000 kopya / ml), bu tedavinin seçimine özel dikkat gösterilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Mevcut verilere dayanarak, bu üç nükleosidin sabit ilişkisi ile elde edilen virolojik baskılanmanın, özellikle arttırılmış proteaz inhibitörleri veya ters transkriptazın nükleosid olmayan inhibitörleri dahil olmak üzere diğer çok terapilerle elde edilenden daha az olabileceği görülmektedir ; Sonuç olarak, Abakavir / Lamivudin / Zidovudin kullanımı sadece belirli durumlarda dikkate alınmalıdır (Örneğin, tüberküloz ile birlikte enfeksiyon durumunda).

Abakavir ile tedaviye başlamadan önce, etnik kökene bakılmaksızın HIV ile enfekte olmuş herhangi bir hastada HLA-B * 5701 aleli taraması yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Abakavir, HLA-B * 5701 aleli olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Abakavir / Lamivudin / Zidovudin, İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV) ile enfekte olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Bu sabit kombinasyon, aynı dozlarda ayrı ayrı kullanılan üç bileşenin (abakavir, lamivudin ve zidovudin) yerini alır. Tedavinin ilk 6 ila 8 haftasında ayrı abakavir, lamivudin ve zidovudin alımı ile tedaviye başlanması önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Bu sabit kombinasyonun seçimi sadece tedaviye uyum için potansiyel kriterlere değil, aynı zamanda ve her şeyden önce beklenen etkinlik ve bu üç nükleosid analogunun alınmasıyla ilişkili riske dayanmalıdır.

Abakavir / Lamivudin / Zidovudin'in yararının gösterilmesi, esas olarak, hastalığın ilerlememiş bir aşaması olan, hiç veya az antiretroviral almayan hastalarda yapılan çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır. Viral yükü yüksek olan hastalarda (> 100.000 kopya / ml), bu tedavinin seçimine özel dikkat gösterilmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Mevcut verilere dayanarak, bu üç nükleosidin sabit ilişkisi ile elde edilen virolojik baskılanmanın, özellikle arttırılmış proteaz inhibitörleri veya ters transkriptazın nükleosid olmayan inhibitörleri dahil olmak üzere diğer çok terapilerle elde edilenden daha az olabileceği görülmektedir ; Sonuç olarak, Abakavir / Lamivudin / Zidovudin kullanımı sadece belirli durumlarda dikkate alınmalıdır (Örneğin, tüberküloz ile birlikte enfeksiyon durumunda).

Abakavir ile tedaviye başlamadan önce, etnik kökene bakılmaksızın HIV ile enfekte olmuş herhangi bir hastada HLA-B * 5701 aleli taraması yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Abakavir, HLA-B * 5701 aleli olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar.

Zidovudin, ABACAVIR / LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg varlığı nedeniyle, film kaplı tablet anormal derecede düşük nötrofil seviyesi (<0.75 x 109 / l) veya anormal derecede düşük olan hastalarda kontrendikedir. hemoglobin seviyesi <7.

Abakavir, lamivudin ve zidovudin ile ilgili özel uyarılar ve önlemler aşağıda açıklanmaktadır. Abakavir / Lamivudin / Zidovudin'in sabit kombinasyonuna özgü bir uyarı veya ek önlem yoktur. Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ayrıca bkz. Bölüm 4.8) :

Abakavir, ateş ve / veya döküntü ile karakterize edilen aşırı duyarlılık reaksiyonları riski (bkz. Bölüm 4.8) ve ayrıca çok yapraklı hasarı yansıtan diğer semptomlarla ilişkilidir. Abakavir ile aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir; bazıları hastanın hayatı tehdit eden durumunu içeriyordu ve nadir durumlarda düzgün yönetilmediğinde ölümcüldür.

HLA-B * 5701 aleli olan hastalarda abakavire karşı aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişme riski yüksektir. Bununla birlikte, bu aleli olmayan ancak düşük frekansı olan hastalarda abakavire aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir.

Bu nedenle, aşağıdaki önerilere uyulmalıdır:

· Tedaviye başlamadan önce hastanın HLA-B * 5701 durumu her zaman aranmalıdır.

Abakavir / lamivudin / zidovudin asla HLAB * 5701 pozitif statülü hastalarda veya abakavir içeren önceki bir tedavi sırasında abakavire aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüphelenilen HLA-B * 5701 negatif hastalarda başlatılmamalıdır.

· HLA-B * 5701 alelinin yokluğunda bile aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüpheleniliyorsa abakavir / lamivudin / zidovudin ile tedavi derhal kesilmelidir. Aşırı duyarlılık reaksiyonunun başlamasından sonra abakavir / lamivudin / zidovudin tedavisinin kesilmesinin ertelenmesi hayatı tehdit eden bir reaksiyona neden olabilir.

· Şüpheli aşırı duyarlılık reaksiyonuna bağlı abakavir / lamivudin / zidovudin ile tedaviyi durdurduktan sonra, abakavir / lamivudin / zidovudin veya abakavir içeren başka bir ilaç asla tekrar verilmemelidir .

· Aşırı duyarlılık reaksiyonundan şüphelenildikten sonra abakavir içeren tedavinin yeniden başlaması, semptomların saatler içinde hızlı bir şekilde tekrarlanmasına neden olabilir. Bu nüks genellikle ilk bölümden daha şiddetlidir ve hayatı tehdit eden hipotansiyona ve ölüme yol açabilir.

· Abakavirin yeniden başlamasını önlemek için, aşırı duyarlılık reaksiyonu olduğundan şüphelenilen hastalardan kalan abakavir / lamivudin / zidovudin tabletlerini iade etmeleri istenecektir.

Abakavire karşı aşırı duyarlılık reaksiyonunun klinik açıklaması

Abakavire karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası takipte iyi karakterize edilmiştir. Semptomlar genellikle abakavir tedavisinin ilk altı haftasında ortaya çıkar (ortan başlangıç zamanı 11 gündür), ancak bu reaksiyonlar tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir.

Abakavire karşı neredeyse tüm aşırı duyarlılık reaksiyonlarında ateş ve / veya döküntü vardır. Abakavire aşırı duyarlılık reaksiyonlarında görülen diğer belirti ve semptomlar, solunum ve gastrointestinal semptomlar dahil olmak üzere bölüm 4.8'de detaylandırılmıştır. Bu tür semptomların aşırı duyarlılık reaksiyonu ve solunum durumu (pnömoni, bronşit, farenjit) veya gastroenterit arasında tanısal bir hataya yol açabileceğini lütfen unutmayın.

Bu aşırı duyarlılık reaksiyonu ile ilişkili semptomlar tedavinin devamı ile kötüleşir ve hayatı tehdit edici olabilir. Bu semptomlar genellikle abakavir ile tedaviyi durdururken ortadan kalkar.

Nadir durumlarda, aşırı duyarlılık reaksiyonu belirtileri dışındaki nedenlerle abakavir ile tedaviyi bırakan hastalar, abakavir ile tedavinin yeniden başlamasından sonraki saatler içinde hayatı tehdit eden reaksiyonlar yaşamıştır (bkz. Bölüm 4.8). Bu tip bir hastada abakavirin yeniden başlaması, tıbbi yardımın hızla erişilebilir olduğu bir ortamda yapılmalıdır.

Laktik asidoz

Zidovudin uygulandıktan sonra genellikle hepatomegali ve yağlı karaciğer ile ilişkili laktik asidoz bildirilmiştir. Erken belirtiler (semptomatik hiperlaktatemi) hafif sindirim bozuklukları (bulantı, kusma ve karın ağrısı), genel rahatsızlık hissi, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomları (hızlı ve / veya derin nefes alma) veya nörolojik (motor eksikliği dahil) içerir.

Laktik asidoz yüksek mortaliteye neden olur ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir.

Laktik asidoz genellikle birkaç ay olmasa da birkaç ay tedaviden sonra ortaya çıkar.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik / laktik asidoz, aktif hepatomegali veya transaminazların hızlı yükselmesi durumunda zidovudin tedavisi kesilmelidir.

Zidovudin uygulaması, hepatomegali, hepatit veya karaciğer hasarı ve yağlı karaciğer hastalığı (bazı ilaçlar veya alkol dahil) için bilinen herhangi bir risk faktörü olan tüm hastalarda (özellikle obez kadınlar) özellikle dikkatli bir şekilde yapılacaktır. Hepatit C ile enfekte olan ve interferon-alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar özellikle maruz kalmaktadır.

Yüksek riskli hastalar yakından izlenmelidir.

Utero maruziyetinden sonra mitokondriyal disfonksiyon

Nükleosid ve nükleotid analoglarının mitokondriyal fonksiyon üzerinde az çok ciddi bir etkisi olabilir, en belirgin etki stavudin, didanosin ve zidovudin ile gözlenir. Mitokondriyal disfonksiyon, HIV ile enfekte olmayan, utero ve / veya doğum sonrası dönemde nükleosid analoglarına maruz kalan bebeklerde, çoğunluğu zidovudin ile ilişkili olan bildirilmiştir. Esas olarak bildirilen yan etkiler hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipasemi). Bu yan etkiler genellikle geçicidir. Nadir durumlarda (hipertoni, konvülsiyonlar, davranış bozuklukları) geç başlangıçlı nörolojik bozukluklar bildirilmiştir. Bu nörolojik bozuklukların geçici veya kalıcı doğası bugüne kadar belirlenmemiştir. Bu veriler, etiyolojinin bilinmediği ciddi klinik belirtiler, özellikle nörolojik belirtiler sergileyen uteroda nükleosid veya nükleotit analoglarına maruz kalan tüm çocuklarda dikkate alınmalıdır. Bu veriler, HIV'in maternal-fetal bulaşmasının önlenmesinde hamile kadınlarda antiretroviral tedavinin kullanımına ilişkin mevcut ulusal önerileri değiştirmemektedir

Lipoatrofi

Zidovudin ile tedavi, mitokondriyal toksisiteye bağlı subkütan yağ kaybı ile ilişkiliydi. Lipoatrofinin insidansı ve şiddeti kümülatif maruziyetle bağlantılıdır. Yüz, uzuvlar ve kalçalarda en görünür olan bu yağ kaybı, zidovudinsiz tedaviye geçişe rağmen geri döndürülemez olabilir. Zidovudin tedavisi sırasında veya zidovudin içeren ilaçlarla lipoatrofi düşündüren herhangi bir belirtiyi tespit etmek için hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Şüpheli lipoatrofi gelişirse tedavi başka bir tedavi ile değiştirilmelidir.

Vücut ağırlığı ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında artan vücut ağırlığı, lipit ve kan şekeri seviyeleri ortaya çıkabilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam tarzı ile ilişkili olabilir. Lipid seviyelerindeki artışlar için, bazı durumlarda tedavinin bir etkisi olduğu iyi tespit edilirse, kilo alımı ile herhangi bir antiretroviral tedavi arasında net bir bağlantı kurulmaz. Lipid ve kan şekeri seviyelerinin kontrolü, HIV tedavilerini düzenleyen yürürlükteki önerileri dikkate almalıdır. Lipid bozuklukları klinik tabloya göre yönetilmelidir.

Hematolojik yan etkiler

Zidovudin ile tedavi edilen hastalarda anemi, nötropeni veya lökopeni (genellikle nötropeniye ikincil) ortaya çıkabilir. Bu yan etkiler, en yüksek zidovudin dozlarında (1.200-1.500 mg / gün) ve tedaviden önce omurilik yaralanması olan hastalarda, özellikle HIV enfeksiyonunun ileri bir aşamasında daha yaygındır. Bu nedenle, Abakavir / Lamivudin / Zidovudin ile tedavi edilen hastalarda hematolojik parametreler dikkatle izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3). Bu hematolojik bozukluklar genellikle 4 ila 6 haftalık tedaviden önce gözlenmez. İleri hastalığı olan semptomatik hastalarda, tedavinin ilk üç ayında en az 15 günde bir, daha sonra en az her ay hematolojik kontrol yapılması tavsiye edilir.

Hastalığın erken evresi ile tedavi edilen hastalarda hematolojik yan etkiler nadirdir. Hastanın genel durumuna bağlı olarak, hematolojik izleme, örneğin aylık veya üç aylık olarak daha az sıklıkta olabilir. Ek olarak, Abakavir / Lamivudin / Zidovudin Mylan ile tedavi sırasında şiddetli anemi veya miyelosupresyon durumunda, veya önceden mevcut omurilik yetmezliği durumunda (hemoglobin seviyesi <9 g / dl (5.59 mmol / l) veya nötrofil sayısı 1.0 x 109 / l'den az) (bkz. bölüm 4.2) zidovudinin doz ayarlaması önerilebilir. Bu durumda ve sabit bir doz kombinasyonu ile doz ayarlamasının mümkün olmadığını bilerek, ayrı zidovudin, abakavir ve lamivudin uygulanması önerilir. Doktor daha sonra her ilaca karşılık gelen ürün özelliklerinin özetine başvurmalıdır.

Pankreatit

Abakavir, lamivudin veya zidovudin ile tedavi edilen hastalarda nadir pankreatit vakaları gözlenmiştir. Bununla birlikte, bu ilaç tedavileri ve HIV enfeksiyonunun seyri için ilgili sorumluluklar resmi olarak belirlenemedi. Pankreatiti düşündüren klinik belirtiler, semptomlar veya laboratuvar anormallikleri durumunda Abakavir / Lamivudin / Zidovudin ile tedavi derhal kesilmelidir.

Karaciğer hasarı

Lamivudin, HIV enfeksiyonu ve hepatit B virüsünün tedavisi için birlikte kullanılırsa, lamivudin tedavisinde lamivudin kullanımı hakkında ek bilgi, lamivudin için Özet Ürün Özelliklerinde (SPC) mevcuttur.

Altta yatan önemli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda Abakavir / Lamivudin / Zidovudin'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Abakavir / Lamivudin / Zidovudin, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmez (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Kombine antiretrovirallerle tedavi edilen kronik hepatit B veya C hastaları, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül hepatik yan etkiler geliştirme riski altındadır. Hepatit B veya C için antiviral tedavi ile birlikte uygulanırsa, lütfen bu ilaçlar için Ürün Özelliklerinin Özetine (SPC) bakın.

Hepatit B virüsü ile enfekte hastalarda Abakavir / Lamivudin / Zidovudin ile tedavi kesilirse, karaciğer fonksiyonunu ve HBV replikasyonu belirteçlerini, hepatitin şiddetli alevlenmesine neden olabilecek lamivudinin kesilmesini düzenli olarak izlemeniz önerilir (bkz. Lamivudin SPC'si).

Önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar (aktif kronik hepatit dahil), kombinasyon antiretrovirallerle tedavi sırasında anormal karaciğer fonksiyon sıklığı daha yüksektir ve '' uygun izlemeye tabi tutulmalıdır. Bu hastalarda, karaciğer hasarının doğrulanmış bir kötüleşmesi durumunda, tedavinin kesilmesi veya kesilmesi düşünülmelidir.

Hepatit B veya C virüsü ile enfekte hastalar

Artmış anemi riski nedeniyle ribavirin ve zidovudin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Pediatrik popülasyon

Mevcut veriler yetersiz olduğundan, çocuklarda ve ergenlerde Abakavir / Lamivudin / Zidovudin kullanılması önerilmez. Ek olarak, bu hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonlarının değerlendirilmesi özellikle zordur.

Bağışıklık Restorasyon Sendromu

Kombine antiretrovirallerle tedaviye başlarken ciddi bağışıklık eksikliği olan HIV enfeksiyonu olan hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuar bir reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik belirtilere veya semptomların kötüleşmesine neden olabilir . Bu reaksiyonlar, antiretrovirallerle kombinasyon tedavisinin başlamasından sonraki ilk haftalarda veya aylarda geleneksel olarak gözlenmiştir. İlgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genelleştirilmiş ve / veya lokalize mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii pnömonisidir . Herhangi bir enflamatuar semptom değerlendirilmeli ve gerekirse tedaviye başlanmalıdır. Bağışıklık restorasyonu bağlamında otoimmün durumlar (Tabanlı hastalık gibi) de bildirilmiştir; bununla birlikte, bildirilen başlangıç zamanı daha fazla değişir ve tedavinin başlamasından birkaç ay sonra olabilir.

Osteonekroz

Etiyolojinin çok faktörlü olduğu düşünülmektedir (kortikosteroidlerin kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, yüksek vücut kitle indeksi dahil). Bununla birlikte, özellikle ileri HIV ile ilişkili hastalığı olan ve / veya uzun süreli kombinasyon tedavisi olan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalara ağrı ve artralji, eklem sertliği veya hareket zorluğu yaşarlarsa tıbbi yardım almaları önerilir.

Fırsatçı enfeksiyonlar

Hastalar, diğer antiretroviral tedaviler gibi Abakavir / Lamivudin / Zidovudin Mylan'ın HIV enfeksiyonunu tedavi etmediği ve fırsatçı enfeksiyonların veya HIV enfeksiyonunun seyri ile ilgili diğer komplikasyonların gelişiminin mümkün olduğu konusunda bilgilendirilmelidir. Ayrıca, hastalar HIV ile enfekte hastaların bakımında deneyimli bir doktor tarafından yakından izlenmelidir

Miyokard enfarktüsü

Gözlemciler çalışmaları miyokard enfarktüsü ve abakavir almanın bir kombinasyonunu göstermiştir. Çalışılan denekler daha önce antiretrovirallerle tedavi edilen hastalardı. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler sınırlı sayıda miyokard enfarktüsü göstermiştir ve bu riskte hafif bir artışı dışlamamaktadır. Genel olarak, gözlemsel kohortlardan ve randomize çalışmalardan elde edilen veriler tutarlılık eksikliğini göstermektedir ve aslında abakavir tedavisi ile enfarktüs riski arasında nedensel bir bağlantıyı doğrulamamakta veya reddetmemektedir. miyokardiyal. Bugüne kadar, bu riskte olası bir artışı açıklayan hiçbir biyolojik mekanizma tespit edilmemiştir. Abakavir / Lamivudin / Zidovudin reçetesine, değiştirilebilir tüm risk faktörlerini azaltmak için önlemler eşlik etmelidir (örneğin: sigara içme, hipertansiyon ve hiperlipidemi).

İletim

Antiretroviral tedavinin virolojik etkinliğinin HIV'in cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiş olsa da, artık bir risk göz ardı edilemez. İletimi önlemek için ulusal tavsiyelere uygun önlemler alınmalıdır.

İlaç etkileşimleri

Bugüne kadar, NNRTI'lar veya PI'ler ile birlikte uygulanan Abakavir / Lamivudin / Zidovudinin etkinliği ve güvenliği hakkındaki veriler yetersizdir (bkz. Bölüm 5.1).

ABACAVIR / LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg / 150 mg / 300 mg film kaplı tablet, lamivudin içeren başka bir ilaç veya emtrisitabin içeren bir ilaçla alınmamalıdır.

Stavudin ve zidovudin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Lamivudin ve kladribin kombinasyonu önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Abakavir / Lamivudin / Zidovudin Mylan sodyum içerir

Bu ilaç, tablet başına 1 mmol'den az sodyum (23 mg) içerir, yani esasen "sodyum içermez".

Résumé du profile de sécurité Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec l’abacavir, la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. ABACAVIR/LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE MYLAN 300 mg/150 mg/300 mg, comprimé pelliculé contenant de l’abacavir, de la lamivudine et de la zidovudine, les effets indésirables associés à ces molécules sont donc attendus.

Tableau récapitulatif des effets indésirables rapportés avec chacune des substances actives

Les effets indésirables rapportés avec l'abacavir, la lamivudine et la zidovudine sont présentés dans le tableau 1. Ils sont classés par systèmes et organes et en fréquence absolue.. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000 à < 1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Des précautions doivent être prises pour éliminer une possible réaction d’hypersensibilité si l’un de ces symptômes est observé.

Tableau 1 : Effets indésirables rapportés avec chacun des trois composants d’Abacavir/Lamivudine/Zidovudine Mylan. Abacavir Lamivudine Zidovudine IMPORTANT : pour toute information sur l’hypersensibilité à l’abacavir, voir les informations ci-dessous et au niveau du paragraphe « Description de certains effets indésirables »

Hypersensibilité à l’abacavir Affections hématologiques et du système lymphatique Peu fréquent : neutropénie, anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : érythroblastopénie. Fréquent : anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : thrombocytopénie et pancytopénie avec hypoplasie médullaire.

Rare : érythroblastopénie.

Très rare : anémie aplasique. Affections du système immunitaire Fréquent : hypersensibilité. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent : anorexie

Très rare : acidose lactique Très rare : acidose lactique Rare : anorexie, acidose lactique en l'absence d'hypoxémie. Affections psychiatriques Rare : anxiété, dépression Affections du système nerveux Fréquent : céphalées. Fréquent : céphalées, insomnie.

Très rare : neuropathie périphérique (paresthésie). Très fréquent : céphalées.

Fréquent : vertiges.

Rare : insomnie, paresthésie, somnolence, baisse de l'acuité intellectuelle, convulsions. Affections cardiaques Rare : cardiomyopathie. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent : toux, symptômes au niveau nasal. Peu fréquent : dyspnée.

Rare : toux. Affections gastro-intestinales Fréquent : nausées, vomissements, diarrhée.

Rare : pancréatite. Fréquent : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.

Rare : hyperamylasémie, pancréatite. Très fréquent : nausées.

Fréquent : vomissements, douleurs abdominales et diarrhée.

Peu fréquent : flatulence.

Rare : pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût, dyspepsie, pancréatite. Affections hépatobiliaires Peu fréquent : élévations transitoires des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : hépatite. Fréquent : élévation des taux sanguins des enzymes hépatiques et de la bilirubine.

Rare : anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie importante avec stéatose. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : rash (sans symptôme systémique).

Très rare : érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell. Fréquent : rash, alopécie. Peu fréquent : rash et prurit.

Rare : pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs. Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent : arthralgie, troubles musculaires.

Rare : rhabdomyolyse. Fréquent : myalgie.

Peu fréquent : myopathie. Affections du rein et des voies urinaires Rare : pollakiurie. Affections des organes de reproduction et du sein Rare : gynécomastie. Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue. Fréquent : fatigue, malaise, fièvre. Fréquent : malaise.

Peu fréquent : fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

La plupart des effets listés dans le tableau surviennent fréquemment (nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, léthargie, éruption cutanée) chez les patients présentant une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir. Par conséquent, chez les patients présentant un de ces symptômes, la présence d’une réaction d’hypersensibilité doit être soigneusement recherchée (voir rubrique 4.4). Des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens Johnson ou de syndrome de Lyell, pour lesquels l'hypothèse d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir n'a pu être exclue, ont été très rarement rapportés. Dans ces cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être définitivement arrêtés.

Description de certains effets indésirables :

Hypersensibilité à l’abacavir

Les signes et symptômes associés à une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été identifiés au cours des essais cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les effets indésirables rapportés chez au moins 10 % des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.

Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d’hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne). Cependant, certains patients ont présenté une réaction sans fièvre ni éruption cutanée. D’autres symptômes évocateurs d’une hypersensibilité comprennent des symptômes gastro- intestinaux, respiratoires ou généraux tels que léthargie et malaises. Peau Éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne) Tractus gastro-intestinal Nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, ulcérations buccales Voies respiratoires Dyspnée, toux , maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire de l’adulte, insuffisance respiratoire Effets divers Fièvre, léthargie, malaise , œdème, lymphadénopathie, hypotension, conjonctivite, anaphylaxie Effets neurologiques/psychiatriques Céphalées, paresthésie Effets hématologiques Lymphopénie Foie/pancréas Résultats élevés des tests de la fonction hépatique , hépatite, insuffisance hépatique Effets musculosquelettiques Myalgie , rarement myolyse, arthralgie, élévation de la créatine phosphokinase Urologie Élévation de la créatinine, insuffisance rénale

Les symptômes liés à cette réaction d’hypersensibilité s’aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital ; dans de rares cas, ils ont été fatals.

La reprise du traitement par abacavir après une réaction d’hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l’épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Dans de rares cas, des réactions similaires sont également apparues chez des patients après reprise du traitement par abacavir, alors que ceux-ci n’avaient présenté qu’un seul des symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité (voir ci-dessus) préalablement à l’arrêt du traitement par abacavir ; très rarement des réactions ont également été observées chez des patients pour lesquels le traitement a été réintroduit alors qu’ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d’hypersensibilité (c’est-à-dire des patients précédemment considérés comme tolérants à l’abacavir).

Effets hématologiques rapportés avec la zidovudine :

Anémie, neutropénie et leucopénie, plus fréquentes aux doses plus élevées (1 200 – 1 500 mg/jour) et chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé de leur maladie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement) et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3. Une diminution des doses ou un arrêt du traitement peut être nécessaire (voir rubrique 4.4). L’anémie peut nécessiter des transfusions.

L’incidence des neutropénies est également supérieure chez les patients ayant de faibles taux de neutrophiles, d’hémoglobine et de vitamine B12 à l’initiation du traitement par la zidovudine.

Acidose lactique :

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration de zidovudine (voir rubrique 4.4).

Lipoatrophie

Le traitement par zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée qui est le plus visible au niveau du visage, des membres et des fesses. Les patients traités par abacavir/lamivudine/zidovudine doivent être fréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateur d'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, le traitement par abacavir/lamivudine/zidovudine ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de Restauration Immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose :

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

Emilim

Oral uygulamadan sonra abakavir, lamivudin ve zidovudin gastrointestinal sistemde hızlı ve etkili bir şekilde emilir. Yetişkinlerde, abakavir, lamivudin ve zidovudinin oral yoldan verilmesinden sonra mutlak biyoyararlanım sırasıyla yaklaşık% 83,% 80 ila 85 ve% 60 ila 70'tir.

HIV-1 ile enfekte hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, lamivudin ve zidovudin ve bir abakavir tableti birleştiren bir tabletin birlikte uygulanmasından sonra abakavir, lamivudin ve zidovudinin kararlı durum farmakokinetik parametreleri, Abakavir / Lamivudin / Zidovudin uygulandıktan sonra ölçülenlerle karşılaştırılabilirdi. tek başına. Bu parametreler, Abakavir / Lamivudin / Zidovudin alan sağlıklı gönüllülerde biyoeşdeğerlik çalışmasında elde edilenlerle de karşılaştırılabilirdi.

Bir çalışma, Abakavir / Lamivudin / Zidovudin tableti arasındaki biyoeşdeğerliği ve abakavir 300 mg tablet - lamivudin 150 mg tablet - zidovudin 300 mg tabletin birlikte uygulanmasını değerlendirdi. Yiyeceklerin emilim oranı ve oranı üzerindeki etkisi de incelenmiştir. Abakavir / Lamivudin / Zidovudin ve birlikte uygulama abakavir 300 mg tablet - lamivudin 150 mg tablet - zidovudin 300 mg tablet arasında AUC0-∞ ve Cmax'a dayalı biyoeşdeğerlik gösterilmiştir. Gıda, Abakavir / Lamivudin / Zidovudin emilim oranını Cmax'ta hafif bir düşüş (ortalama:% 18-32) ve Tmax'ta (yaklaşık 1 saat) bir artışla azaltır, ancak emilim oranında (AUC0 -∞) azalmaz. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir ve Abakavir / Lamivudin / Zidovudin uygulanırken diyet kısıtlaması önerilmemektedir.

Abakavir / Lamivudin / Zidovudin'in önerilen dozda (günde iki kez bir tablet) uygulanmasından sonra hastalarda ölçülen abakavir, lamivudin ve zidovudinin Cmax'ının kararlı durum plazma değerleri (CV) 3.49 μg / ml'dir (% 45), 1.33 μg / ml. Abakavir için karşılık gelen Cmin değerleri belirlenemedi ve bunlar: lamuvudin için 0.14 μg / ml (CV:% 70) ve zidovudin için 0.01 μg / ml (CV:% 64). Abakavir Eğrisi Altındaki Alanın ortalama değerleri (CV), 12 saatlik uygulama aralığı boyunca lamivudin ve zidovudin sırasıyla 6.39 μg.h / ml (% 31), sırasıyla 5.73 μg.h / ml (% 31) ve 1.50 μg.h / ml'dir.

Lamivudin ile birlikte uygulandığında zidovudinin Cmax'ında (% 28) orta derecede bir artış gözlendi. Bununla birlikte, genel maruziyet (EAA) önemli ölçüde değişmemiştir. Zidovudinin lamivudinin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Abakavir ile zidovudin (% 20) ve lamivudin (% 35) Cmax'ında bir azalma gözlendi.

Dağıtım

İntravenöz abakavir, lamivudin ve zidovudin enjeksiyonundan sonra, ortalama dağılım hacmi sırasıyla 0.8 l / kg, 1.3 l / kg ve 1.6 l / kg'dır. Terapötik dozlarda lamivudin doğrusal farmakokinetiğe sahiptir. Lamivudinin ana plazma proteini olan albümine bağlanması zayıftır. (in vitro serum albüminine <% 36 bağlanma). Zidovudinin plazma proteinlerine bağlanması% 34 ila 38'dir. İn vitro plazma proteinlerine bağlanma çalışmaları, abakavirin insan plazma proteinlerine (yaklaşık% 49) terapötik abakavir konsantrasyonlarına düşük ila orta derecede bağlandığını göstermiştir. Bu, plazma proteinlerine bağlanma yoluyla ilaç etkileşimi riskinin düşük olduğunu gösterir.

Abakavir / Lamivudin / Zidovudin ile bağlanma yerlerinin yer değiştirmesini içeren etkileşimler olası değildir.

Veriler, abakavir, lamivudin ve zidovudinin merkezi sinir sistemini (CNS) kan-beyin bariyerini geçtiğini ve beyin omurilik sıvısına (CSF) yayıldığını göstermektedir. Oral uygulamadan iki ila dört saat sonra, lamivudin ve zidovudinin LCR / serum konsantrasyonlarının ortalama oranı sırasıyla yaklaşık 0.12 ve 0.50'dir. Lamivudinin CNS'ye nüfuz etmesinin gerçek önemi ile herhangi bir klinik fayda arasındaki ilişki bilinmemektedir.

Abakavir ile yapılan çalışmalar,% 30 ila 44 arasında bir abakavir EAA oranının "LCR / plazma" olduğunu göstermiştir. Konsantrasyon pikleri için ölçülen değerler, abakavir günde iki kez 600 mg'lık bir dozajda uygulandığında abakavirin CI50 değerlerinden (0.08 μg / ml veya 0.26 μM) 9 kat daha yüksektir.

Biyotransformasyon

Lamivudin zayıf metabolize olur. Esas olarak değişmemiş formda renal atılım ile elimine edilir. Lamivudin ile metabolik ilaç etkileşimi olasılığı, sınırlı hepatik metabolizma (% 5-10) ve düşük plazma bağlanma seviyeleri nedeniyle düşüktür.

Zidovudinin 5'-glukuronokonjugat bileşiği, plazma ve idrar seviyelerinde bulunan ana metabolittir. Böbrekler yoluyla atılan uygulanan dozun yaklaşık% 50 ila 80'ini temsil eder. İntravenöz uygulamadan sonra başka bir zidovudin metaboliti olan 3'-amino 3'-deoksisimidin (AMT) tanımlanmıştır.

Abakavir esas olarak karaciğerde metabolize olur. Uygulanan dozun yaklaşık% 2'si değişmeden böbrek seviyesinde atılır. İnsanlarda abakavir esas olarak alkol dehidrojenaz ve glukuronil transferaz ile metabolize edilir. Bu, idrarda bulunan uygulanan dozun yaklaşık% 66'sını temsil eden 5'-karboksilik asit ve 5'-glukuronokonjugat oluşumuna yol açar.

Eliminasyon

Lamivudinin eliminasyon yarılanma ömrü 5 ila 7 saat arasındadır. Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.32 l / s / kg'dır ve organik katyon taşıma sistemi tarafından esasen renal eliminasyon (>% 70) vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, böbrek fonksiyon bozukluğu olduğunda lamivudin eliminasyonunun bozulduğunu göstermiştir. Kreatinin klerensi ≤ 50 ml / dak olan hastalarda dozaj azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

İntravenöz zidovudin çalışmalarına göre, ortalama terminal yarılanma ömrü 1.1 saattir ve ortalama sistemik klerens 1.6 l / s / kg'dır. Zidovudinin renal klerensi yaklaşık 0.34 l / s / kg'dır, bu da glomerüler filtrasyonu ve renal aktif tübüler sekresyon mekanizmasını gösterir. İleri böbrek yetmezliği olan hastalarda zidovudin konsantrasyonları artar.

Abakavirin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 1.5 saattir. Tekrarlanan abakavir dozlarının (günde iki kez 300 mg) uygulanmasından sonra, önemli bir abakavir birikimi gözlenmemiştir. Abakavirin ortadan kaldırılması hepatik metabolizma ve ardından metabolitlerin tercihen idrarla atılmasıdır. Üriner düzeyde, değişmemiş formda abakavir ve çeşitli metabolitler, uygulanan dozun yaklaşık% 83'ünü temsil eder, geri kalanı dışkıda elimine edilir.

Özel popülasyonlar

Karaciğer yetmezliği

Ayrı olarak kullanılan abakavir, lamivudin ve zidovudin için farmakokinetik veriler elde edilmiştir. Sirotik hastada sınırlı veriler, glukuronidasyondaki bir azalmaya bağlı olarak karaciğer yetmezliği olan hastalarda zidovudin birikiminin olabileceğini düşündürmektedir. Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardan elde edilen veriler, lamivudinin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermektedir.

Abakavir esas olarak karaciğerde metabolize olur. Abakavirin farmakokinetiği, 600 mg'lık tek bir doz alan hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 5-6) olan hastalarda araştırılmıştır; EAA'nın medyan değeri (aralık) 24.1 (10.4 ila 54.8) ug.h / ml idi. Sonuçlar, abakavirin AUC ve eliminasyon yarılanma ömrünün ortalama (% 90 CI) 1.89 [1.32; 2.70] ve 1.58 [1.22; 2.04]. Bu hasta popülasyonunda abakavire maruziyetteki geniş değişkenlik nedeniyle hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması için kesin bir öneri mümkün değildir. Abakavir ile elde edilen verilere dayanarak, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda abakavir / lamivudin / zidovudin önerilmez.

Böbrek yetmezliği

Lamivudin için gözlenen eliminasyon yarılanma ömrü 5 ila 7 saat arasındadır. Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.32 l / s / kg'dır ve organik katyon taşıma sistemi tarafından esasen renal eliminasyon (>% 70) vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalar, böbrek fonksiyon bozukluğu olduğunda lamivudin eliminasyonunun bozulduğunu göstermiştir.

İntravenöz zidovudin çalışmalarına göre, ortalama terminal yarılanma ömrü 1.1 saattir ve ortalama sistemik klerens 1.6 l / s / kg'dır. Zidovudinin renal klerensi yaklaşık 0.34 l / s / kg'dır, bu da glomerüler filtrasyonu ve renal aktif tübüler sekresyon mekanizmasını gösterir. İleri böbrek yetmezliği olan hastalarda zidovudin konsantrasyonları artar.

Abakavir esas olarak karaciğerde metabolize edilir ve uygulanan dozun yaklaşık% 2'si idrarda değişmeden atılır. Böbrek yetmezliği olan son dönem hastalarında abakavirin farmakokinetiği, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara benzer. Bu nedenle böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekmez.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi ≤ 50 ml / dak), lamivudin ve zidovudin dozlarının uyarlanması gerektiğinden abakavir, lamivudin ve zidovudinin ayrı ayrı uygulanması önerilir. Abakavir / Lamivudin / Zidovudin uygulaması, son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Yaşlı konular

65 yaşın üzerindeki hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir.