Sertiсan

Antianjiyojenik tedavinin verimsizliğine sahip yaygın ve / veya metastatik böbrek hücresi kanseri.

İçeride. Sertisan^® günde bir kez aynı anda (tercihen sabahları) aç karnına veya yağ içermeyen az miktarda yiyecekden sonra alınmalıdır. Haplar tamamen su stoklanarak yutulmalıdır, çiğnenemez veya ezilemez.

İlaçla tedavi, klinik etki devam ettiği sürece gerçekleştirilir.

Önerilen Sertisan dozu^® günde 10 mg'dır. Şiddetli ve / veya inatçı istenmeyen fenomenler geliştirirken, Sertisan'ın dozu azaltılmalıdır^® günde 5 mg'a kadar ve / veya ilaçla tedaviyi geçici olarak durdurun.

Orta derecede inhibitörler CYP3A4 ve R-GP dozu Sertisan ile aynı anda kullanıldığında^® günde 5 mg'a düşürülmelidir. Bir doz Sertisan olan orta inhibitör CYP3A4 ve R-GP ile aynı anda ilacı alan hastalarda ciddi ve / veya inatçı istenmeyen fenomenlerin gelişmesiyle^® günde 5 mg'a düşürülmelidir.

Everolimusun güçlü CYP3A4 indüktörleri veya R-GP indüktörleri ile eşzamanlı kullanımı ile, ilacın dozu, doktorun kararı ile yavaş yavaş 10 mg / gün'den 20 mg / gün'e (adım adım dozun değeri) arttırılabilir. artış 5 mg'dır).

Sertisan'ı atarken olduğu varsayılmaktadır^® güçlü CYP3A4 veya R-GP indükleyicileri ile aynı anda 20 mg'lık bir dozda, ilacın EAA'sında bir azalma gözlenmeyecektir (ancak bu klinik verilerle doğrulanmamıştır). Terapi güçlü CYP3A4 veya R-GP Sertisan indükleyicileri tarafından durdurulduğunda^® güçlü CYP3A4 veya R-GP indüktörleri ile tedaviden önce hastanın aldığı dozda reçete edilmelidir.

≥65 yaş arası hastalar: ilacın doz düzeltmesi gerekli değildir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar: ilacın doz düzeltmesi gerekli değildir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar: orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh sınıflandırmasına göre B sınıfı) Sertisana dozu^® günde 5 mg'a düşürülmelidir.

everolimusa, diğer rapamisin türevine veya ilacın yardımcı bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık;

belirgin karaciğer fonksiyon bozuklukları (Child-Pugh sınıflandırmasına göre C sınıfı) (verimlilik ve güvenlik hakkında veri eksikliği);

hamilelik ve emzirme;

18 yaşına kadar çocukluk ve ergenlik (verimlilik ve hoşgörü hakkında veri eksikliği).

CYP3A4 izopurmiyum veya P-glikoprotein (R-GP pompası) indükleyicilerinin güçlü indükleyicileri ile everolimusun eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Dikkatle: orta derecede CYP3A4 inhibitörleri veya R-GP inhibitörleri olan everolimus kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Sertisan^® galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu ile ilişkili nadir kalıtsal bozuklukları olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Çünkü Sertisan dahil türev rapamisin kullanırken^®iyileşme süreci yavaşlayabilir, ilacı cerrahi müdahalelerden önce hastalara reçete ederken dikkatli olunmalıdır.

İlacı kullanırken, en sık görülen istenmeyen fenomenler (frekans ≥% 10) stomatit, deri döküntüsü, artan yorgunluk, asteni, ishal, anoreksiya, bulantı, mukoza zarının iltihabı, kusma, öksürük, periferik şişme, enfeksiyonlar, kuru cilt , burundan kanama, kaşıntı ve nefes darlığı. 3-4 şiddetinde (frekans ≥% 2) en sık görülen istenmeyen fenomenler (NY): enfeksiyonlar, stomatit, artan yorgunluk ve pnömonit.

İlacı kullanırken, NY'nin gelişmesine bağlı tedavinin reddedilme oranı% 6 idi. Klinik çalışmalarda, ilacın ve plasebo kullanımının bir sonucu olarak geliştirilen NU'ların çoğu 1. veya 2. şiddete sahipti.

Sertisan alan hastaların% 39'unda NY 3. veya 4. şiddeti kaydedildi^®.

Aşağıda Sertisan kullanımından kaynaklanan NY'lar bulunmaktadır^® (günde 10 mg) oluşum sıklığını gösterir: çok sık (≥1 / 10), sıklıkla (≥1 / 100 ve <1/10), bazen (≥1 / 1000 ve <1/100), nadiren (≥1 / 1000 ve <1/1000), çok nadiren (<1/100000). bireysel mesajlar.

Kan oluşturan organların yanından: çok sık - lenfositopeni; anemi, trombositopeni, nötropeni.

Sinir sisteminin yanından: çok sık - baş ağrısı; sık sık - uykusuzluk; bazen - tat duyarlılığı kaybı.

Görüş gövdesinin yanından: sık - konjonktivit, yaşın şişmesi.

MSS'nin yanından: sıklıkla - arteriyel hipertansiyon, bazen - durgun kalp yetmezliği.

Solunum sisteminden: çok sık - öksürük, pnömonit, burun kanaması, nefes darlığı; sık - hemoptizi.

Sindirim sisteminden: çok sık - anoreksiya, stomatit, ishal, bulantı, kusma, tat değişiklikleri; genellikle - ağız kuruluğu, karın ağrısı, disfaji, dispepsi.

Cilt ve cilt uzantılarından: çok sık - döküntü, kuru cilt, kaşıntı; sıklıkla - palmiye tozu sendromu, eritem.

Üriner sistemden: sık sık - gündüz idrara çıkmayı arttırın (% 1.8).

Endokrin sistemden: sık sık - mevcut diyabetes mellitusun alevlenmesi; bazen - diyabetes mellitus'u ilk ortaya çıkaran.

Metabolik bozukluklar: çok sık - kolesterol, trigliseritler, glikoz, kreatinin konsantrasyonunda bir artış, AST, ALT aktivitesinde bir artış, kandaki fosfor konsantrasyonunda bir azalma; genellikle - kandaki bilirubin konsantrasyonunda bir artış.

Diğer: çok sık - artan yorgunluk, asteni, periferik şişme, ikincil enfeksiyonların başlangıcı; sıklıkla - dehidrasyon, göğüs ağrısı; bazen - yavaş yara iyileşmesi, artan vücut sıcaklığı, düşük vücut ağırlığı.

Ayrıca, 1. şiddet derecesinin çeşitli lokalizasyonunda izole kanama vakaları vardı.

Everolimus kullanıldığında, anafilaktik reaksiyonlar, nefes darlığı, yüze kan akması, göğüs ağrısı veya anjiyonörotik ödem (örneğin, solunum yolu şişmesi ve solunum bozukluğu olmayan veya solunum bozukluğu olan dil) ile kendini gösteren aşırı duyarlılık vakaları vardı.

Klinik çalışmalarda, ilacın kullanımı hiperglisemi gelişimini kaydetti.

Klinik çalışmalarda, ilacı kullanırken, ölümcül sonuç da dahil olmak üzere viral hepatit B'nin alevlenmesi vakaları kaydedildi. Enfeksiyonların hızlanması, immünosupresyon dönemlerinde beklenen bir durumdur.

Doz aşımı vakası bildirilmemiştir.

Tedavi: aşırı dozda Sertisan durumunda^® hastanın izlenmesini sağlamak ve uygun semptomatik tedaviyi reçete etmek gerekir. İlacın 70 mg'a kadar dozlarda tek bir alımı ile toleransı tatmin ediciydi.

Sertisan ilacının aktif maddesi^® - Everolimus - proliferatif sinyalin iletiminin inhibitörüdür.

Everolimus, özellikle sinyal dönüştürücü mTOR-kinaz ve düzenleyici raptor-proteinin (mTOR'un düzenleyici ilişkili proteini) mTORC1 kompleksini etkileyen mTOR serin-treonin kinazın (memelilerde rapamisin hedefi) seçici inhibitörüdür. MTORC1 kompleksi, çoğu insan kanserinde düzenlemesi bozulmuş olan PI3K / AKT'ye bağlı kaskadın distal kısmında protein sentezinin en önemli düzenleyicisidir. Everolimus, FKBP12 hücre içi reseptör proteini ile yüksek oranda rafine edilmiş etkileşim nedeniyle aktiftir. FKBP12 - Everolimus kompleksi mTORC1'e bağlanır ve sinyal iletme yeteneğini engeller.

MTORC1 sinyal fonksiyonu, yayın düzenleyicilerinin en iyi karakterize edildiği distal etkilerin fosforilasyonunun modülasyonu ile uygulanır: ribozomal protein S6'nın (S6K1) kinazı ve ökaryotik hücre uzama faktörü 4E bağlayıcı proteindir (4E-BP). MTORC1'in inhibisyonu nedeniyle S6K1 ve 4E-BP1 fonksiyonunun ihlali, hücre döngüsünün düzenlenmesi, glikoliz ve hücrelerin düşük oksijen seviyelerine (hipoksi) adaptasyonunda yer alan ana proteinlerin kodlanmış mRNA'sının yayınını ihlal eder. Bu, tümör büyümesini ve hipoksiye bağlı faktörlerin ekspresyonunu inhibe eder (ör., transkripsiyon faktörü HIF-1). İkincisi, tümörde anjiyogenez süreçlerinin yoğunlaşmasını sağlayan faktörlerin ekspresyonunda bir azalmaya yol açar (örneğin, vasküler endotelyal büyüme faktörü - SEFR).

Everolimus, tümör hücrelerinin, endotel hücrelerinin, fibroblastların ve kan damarlarının düz kas hücrelerinin büyümesinin ve çoğalmasının aktif bir inhibitörüdür. Yaygın ve / veya metastatik böbrek hücresi kanseri, progresyonal tirozin kinaz inhibitörleri ve / veya sitokinleri önceki tedaviden sonra olan hastalarda, everolimus hastalığın ilerlemesi ve hastaların ölümü riskini% 67 oranında güvenilir bir şekilde azaltmıştır. İlacı kullanırken, hastalığın ilerlemesi olmayan hastaların sağkalım oranı 4.9 aydı. 6 ay boyunca everolimus alan hastaların% 36'sında hastalığın ilerlemesi görülmemiştir. Everolimus kullanımı hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde artırabilir (hastalığın semptomlarının hastanın yaşamının çeşitli alanları üzerindeki etkisini değerlendirir).

Emme

C_mak ilacı 5 ila 70 mg'lık dozlarda (başka veya az miktarda az yağlı yiyecekle) içe doğru aldıktan sonra kandaki everolimus 1-2 saat sonra elde edilir. C_mak günlük veya haftalık 5 ila 10 mg ilaç alırken dozla orantılı olarak değişir. Haftada 20 mg ve üzeri dozlarda everolimus alırken, C artışı_mak dozla orantılı olarak daha az meydana gelir, ancak AUC değerleri ilacın 5 mg ila 70 mg'ı alındığında dozla orantılı olarak artar. Everolimus 10 mg'lık bir dozda alındığında, yüksek yağ içeriğine sahip gıdalar AUC ve C'yi azalttı_mak ilaç sırasıyla% 22 ve 54 oranında. Düşük yağlı gıdalar AUC ve C'yi azalttı_mak sırasıyla% 32 ve% 42 oranında. Bununla birlikte, yemeğin ilacın ortadan kaldırılmasının göstergeleri üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır.

Dağıtım

5 ila 5000 ng / ml arasındaki bileşiğin konsantrasyonuna bağlı olan kan ve kan plazmasındaki everolimus miktarlarının yüzdesi% 17 ila% 73 arasında değişir . Kan plazmasındaki everolimus miktarı, günde 10 mg'da everolimus alan kanser hastalarının kanında kaydedilen maddenin konsantrasyonlarında kandaki miktarının yaklaşık% 20'sidir. Kan plazması bağlanması hem sağlıklı kişilerde hem de orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yaklaşık% 74'e eşittir.

Deneysel çalışmalarda, girişte / girişte, everolimusun HEB yoluyla nüfuz etmesinin, kandan ilacın beyin dokusuna girmesini sağlayan HEB pompasının doygunluğunu içeren doğrusal olmayan doza bağlı olduğu gösterilmiştir. . Everolimusun GEB'ye nüfuz etmesi, ilacı içeri alan hayvanlarda da gösterilmiştir.

Metabolizma

Everolimus, CYP3A4 ve P-glikoproteinin (R-GP) bir substratıdır. İlacı kan içine aldıktan sonra, everolimus esas olarak değişmeden dolaşır. İnsan kanı, üç monogodoksillenmiş metabolit, açık bir halka ile iki hidrolitik dönüşüm ürünü ve everolimusun fosfatidilkolin konjugatı ile temsil edilen altı ana everolimus metabolitini tanımlar. Aktivitede belirtilen metabolitler yaklaşık 100 kez everolimusa verdi. Bu nedenle, everolimusun toplam farmakolojik aktivitesinin çoğunun sabit bir bileşiğin etkisinden kaynaklandığı genel olarak kabul edilir.

Boşaltım

Radyoaktif bir everolimus etiketi ile etiketlenmiş tek bir dozun verilmesinden sonra, radyoaktivite hastalarının çoğunluğu (% 80) dışkıda belirlendi, az miktarda (% 5) idrarla serbest bırakıldı. Değişmeyen madde idrarda veya dışkıda tanımlanmadı.

Dengede farmakokinetik

Günlük veya haftalık AUC Everolimus sonra_{0 - t} günde 5 ila 10 mg ve haftada 5 ila 70 mg dozlarında kullanıldığında ilacın dozu ile orantılıydı. Sabit (denge) koşulu, günlük everolimus alımı ile iki hafta içinde elde edildi. C_mak everolimus, ilacı günde veya haftada 5 ila 10 mg'lık dozlarda kullanırken dozla orantılıydı. Haftada 20 mg ve üzeri dozlarda C artışı_mak dozla orantılı değildi. T_mak kan plazmasında 1-2 saat vardı. Dengeye ulaştıktan sonra günlük everolimus alımı ile AUC değeri arasında güvenilir bir korelasyon vardı_{0 - t} ve başka bir doz almadan önce ilacın kandaki konsantrasyonu. T_1/2 everolimus yaklaşık 30 saattir.

Bazı hasta gruplarında farmakokinetik

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh sınıflandırmasına göre B sınıfı) ortalama EAA, normal karaciğer fonksiyonuna sahip olan hastalardan iki kat daha büyüktü. Bir yandan AUC değeri ile kan serumundaki bilirubin konsantrasyonu ile diğer yandan PV uzaması arasında pozitif bir korelasyon vardı. AUC değerleri ile kan serumundaki albümin konsantrasyonu arasında negatif bir korelasyon bulunmuştur. Belirgin karaciğer fonksiyon bozukluklarının (Child-Pugh sınıflandırmasına göre C sınıfı) everolimusun farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Kreatinin klerensi değerinin (25 ila 178 ml / dak) eureolimus kirenleri (CL / F) üzerindeki anlamlı etkisi tespit edilmemiştir. Böbrek fonksiyonunun transfüzyon sonrası bozuklukları (11 ila 107 ml / dak arasında kreatinin klerensi) organ nakli sonrası hastalarda everolimusun farmakokinetiğini etkilememiştir.

18 yaş üstü hastalar. İlacın 18 yaşın altındaki tümörlü çocuklarda ve ergenlerde kullanımı daha önce araştırılmamıştır.

≥65 yaş arası hastalar. İlacın içeri alınmasından sonra hasta yaşının (27 ila 85 yaş arası) everolimus klerensi (4.8 ila 54.7 l / s arası CL / F) üzerindeki anlamlı etkisi tespit edilmemiştir.

Irkın etkisi. İlacı Kafkasya ve Moğol ırklarının yüzlerine kanserle aldıktan sonra everolimusun (CL / F) klerensi, karaciğerin benzer bir fonksiyonu ile farklılık göstermez.

Popüler farmakokinetik analize göre, eureolimus organlarını (CL / F) nakledikten sonra Negroid ırkının insanları, Kafkas ırkının temsilcilerinden ortalama% 20 daha fazlaydı.

Maruz kalmanın verimlilik üzerindeki etkisi. Tümör dokusunda 4E-BP1 fosforilasyonunda azalma ile ortalama C arasında bir korelasyon vardı_min günlük 5 veya 10 mg ilacın alınmasından sonra sabit (denge) durumunda kandaki everolimus. Ek kanıtlar, S6 kinazın fosforilasyonundaki bir azalmanın everolimusun etkisi altında mTOR inhibisyonuna çok duyarlı olduğunu göstermektedir. ElF-4G yayın başlatma faktörünün fosforilasyonunun baskılanması tüm C değerlerinde tamamlanmıştır_min everolimus, 10 mg'lık bir dozda ilacın günlük alımında kanda belirlenir.

• Anti-fumor - protein kinaz inhibitörü [Farguid - protein kinaz inhibitörleri]

Everolimus, CYP3A4'ün bir substratının yanı sıra hücrelerden birçok tıbbi bileşiğin seçimini sağlayan bir substrat ve orta derecede aktif P-glikoprotein (R-GP pompası) inhibitörüdür. Bu nedenle, everolimusun emilmesi ve daha sonra çıkarılması CYP3A4 ve / veya P-GP ile etkileşime giren maddelerden etkilenebilir

İn vitro everolimus, rekabetçi CYP3A4 inhibitörünün ve CYP2D6 karışık inhibitörünün özelliklerini sergiler.

Kandaki everolimus konsantrasyonunu artırabilen ilaçlar

CYP3A4 izopurmentinin (everolimus metabolizmasının azaltılması) veya R-GP pompasının (bağırsak hücrelerinden everolimus seçiminde azalma) inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte kullanıldığında kandaki everolimus konsantrasyonu artabilir. Everolimusun güçlü inhibitörleri CYP3A4 veya R-GP ile eşzamanlı kullanımından (ketokonazol, itrakonazol, periconazol, variconazole, telitromisin, klaritromisin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sakinavir, darunavir, diğer nichinavir dahil) kaçınılmalıdır.

Everolimusun sistemik biyoyararlanımı önemli ölçüde artmıştır (artan C_mak ve ilacın EAA değeri, sırasıyla 4.1 ve 15.3 kez), CYP3A4 ve R-GP'nin güçlü bir inhibitörü olan ketokonazol ile everolimusun eklemi ile sağlıklı kişilerde

Orta derecede CYP3A4 inhibitörleri (reditromisin, verapamil, siklosporin, flukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir veya apupitan dahil) veya R-GP ile everolimus kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Orta CYP3A4 veya R-GP inhibitörleri ile kullanıldığında, Sertisan dozu^® azaltılmalıdır.

İlacın sağlıklı kişilerde sistemik biyoyararlanımı aşağıdakilerle birlikte kullanıldığında artmıştır:

- kırmızı kanmisin (orta derecede aktif inhibitör CYP3A4 ve R-GP; C_mak ve AUC everolimus sırasıyla 2 ve 4.4 kat artmıştır);

- verapamil (orta derecede aktif inhibitör CYP3A4 ve R-GP; C_mak ve AUC everolimus sırasıyla 2.3 ve 3.5 kat artmıştır);

- siklo-spiral (CYP3A4 substratı ve orta R-GP inhibitörü; C_mak ve AUC everolimus sırasıyla 1.8 ve 2.7 kat artmıştır).

Kan everolimus konsantrasyonlarını artırabilen diğer orta dereceli CYP3A4 ve R-GP inhibitörleri arasında bazı antifungal ajanlar (flukonazol gibi) ve bazı BCC (örn. diltiazem).

Kandaki everolimus konsantrasyonunu azaltabilen ilaçlar

CYP3A4 izopurmentinin (everolimusun artan metabolizması) veya R-GP pompasının (bağırsak hücrelerinden everolimusun artan izolasyonu) indükleyicileri olan ilaçlarla birlikte kullanıldığında kandaki everolimus konsantrasyonu azalabilir. Everolimusun güçlü CYP3A4 indükleyicileri veya R-GP indükleyicileri ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Gerekirse Sertisan'ı kullanın^® CYP3A4 güçlü indüktörler veya R-GP indüktörleri ile birlikte (ör., rifampisin veya rifabutin), ilacın dozu arttırılmalıdır.

Rifampisin (8 gün boyunca 600 mg / gün) ön tedavisi alan sağlıklı gönüllülerde, daha sonra tek bir dozda everolimus kullanımı ile, ikincisinin klerensinde neredeyse 3 kat artış ve C'de bir azalma gözlendi. _mak % 58 ve AUC -% 63 oranında.

Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri de everolimus metabolizmasını artırabilir ve kan everolimus konsantrasyonlarını azaltabilir (ör. Delikli mide; SCS: ör. deksametazon, prednizon, prednizon; bazı antikonvülzanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin; HIV tedavi ilaçları: nefaviran.

Everolimusun eşlik eden bir tedavi olarak kullanılan ilaçların plazmasındaki konsantrasyon üzerindeki etkisi

Sağlıklı gönüllüler, klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimin atorvastan (CYP3A4 substratı) veya sağ durumları (CYP3A4 substratı değil) ile everolimusun eşzamanlı kullanımına sahiptir. Popüler bir farmakokinetik analizde, simvastatinin (CYP3A4 substratı) eureolimus klerensi üzerindeki etkisi de ortaya çıkmamıştır.

İn vitro Everolimus, CYP3A4 - siklosporina substratının metabolizmasını rekabetçi bir şekilde inhibe etti ve CYP2D6 - dekstrometorfanın substratının karışık inhibitörüydü. Ortalama sabit C_mak günde 10 mg veya haftada 70 mg'lık bir dozda içe doğru bağlantı alırken everolimus, K'den 12-36 kat daha düşüktür_i inhibitör bileşikler in vitro CYP3A4 ve CYP2D6 üzerinde. Bu nedenle, everolimusun etkisi in vivo CYP3A4 ve CYP2D6 substratlarının metabolizması olası değildir.

Konsantrasyonu etkileyebilecek diğer etkileşim türleri

Sertisan'ın eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır^® greyfurt, greyfurt suyu ve sitokrom P450 ve R-GP'nin aktivitesini etkileyen diğer ürünlerle

Aşılama

İmmünsüpresanlar aşılandığında yanıtı etkileyebilir; sertizan tedavisinin arka planına karşı^® aşılama daha az etkili olabilir. Canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.