Afinitor Disperz

Afinitor Disperz

Hormon reseptörü-pozitif, HER2-negatif meme kanseri

AFİNİTOR® tedavisi için endikedir ileri hormon reseptörü pozitif, Her2negatif olan postmenopozal kadınlar exemestane ile birlikte meme kanseri, tedavinin başarısızlığından sonra letrozol veya anastrozol.

Nöroendokrin tümörler (NET)

AFİNİTOR yetişkin hastaların tedavisi için endikedir pankreas kökenli ilerleyici nöroendokrin tümörler (PNET) ile rezektabl, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik hastalık.

AFİNİTOR yetişkin hastaların tedavisi için endikedir progresif, iyi diferansiye, fonksiyonel olmayan gastrointestinal ağ ile (GI) veya rezektabl, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik hastalığı olan akciğer kökenli.

Kullanım Sınırlaması

AFİNİTOR hastaların tedavisi için endike değildir fonksiyonel karsinoid tümörler ile .

(RCC böbrek Hücreli Karsinom )

AFİNİTOR yetişkin hastaların tedavisi için endikedir sunitinib veya sorafenib ile tedavinin başarısızlığından sonra ileri RCC ile.

Tuberous Skleroz Kompleksi (TSC)-ilişkili Renal Anjiyomiyolipom

AFİNİTOR yetişkin hastaların tedavisi için endikedir renal anjiyomiyolipom ve TSC ile acil cerrahi müdahale gerektirmez.

Tuberous Skleroz Kompleksi (TSC)-ilişkili Subependimal Dev hücreli Astrositoma (SEGA)

AFİNİTOR ve AFİNİTOR DİSPERZ® yetişkinlerde ve yetişkinlerde endikedir. SEGA tedavisi için TSC ile 1 yaş ve üstü pediatrik hastalar bu terapötik müdahale gerektirir, ancak terapötik olarak rezeke edilemez.

Tuberöz Skleroz Kompleksi (TSC)-ilişkili kısmi başlangıçlı Nöbetler

AFİNİTOR DİSPERZ yardımcı için endikedir 2 yaş ve üstü yetişkin ve pediatrik hastaların tedavisi TSC ile ilişkili kısmi başlangıçlı nöbetler.

Önemli Dozaj Bilgileri

• AFİNİTOR ve AFİNİTOR DİSPERZ iki farklı dozajdır form. Endikasyonlara göre önerilen dozaj formunu seçin . AFİNİTOR ve AFİNİTOR DİSPERS'İ birleştirmeyin toplam doz el edin.
• Karaciger yetmezliği olan hastalar için doz değişir veya Pglikoproteini (P-gp) inhibe eden veya indükleyen ilaçlar alan hastalar için ve CYP3A4 .

Hormon Reseptörü Pozitif İçin Önerilen Doz, HER2-negatif meme kanseri

AFİNİTOR'UN önerilen dozu oral olarak bir kez 10 mg'dır hastalık ilerlemesine veya kabul edilemez toksisiteye kadar günlük.

Nöroendokrin tümörler için önerilen doz (NET)

AFİNİTOR'UN önerilen dozu oral olarak bir kez 10 mg'dır hastalık ilerlemesine veya kabul edilemez toksisiteye kadar günlük.

Renal hücreli karsinom (RCC) için önerilen doz)

AFİNİTOR'UN önerilen dozu oral olarak bir kez 10 mg'dır hastalık ilerlemesine veya kabul edilemez toksisiteye kadar günlük.

Tuberöz Skleroz Kompleksi İçin Önerilen Doz (TSC)-ilişkili Renal Anjiyomiyolipom

AFİNİTOR'UN önerilen dozu oral olarak bir kez 10 mg'dır hastalık ilerlemesine veya kabul edilemez toksisiteye kadar günlük.

Tuberöz Skleroz Kompleksi İçin Önerilen Doz (TSC)-ilişkili Subependimal dev hücreli Astrositoma (SEGA)

AFİNİTOR/AFİNİTOR'UN önerilen başlangıç dozu DİSPERZ, hastalığın ilerlemesine veya ilerlemesine kadar günde bir kez oral olarak 4.5 mg/m2'dir. kabul edilemez toksisite .

Tuberöz Skleroz Kompleksi İçin Önerilen Doz (TSC)-ilişkili kısmi başlangıçlı nöbetler

AFİNİTOR DİSPERZ'İN önerilen başlangıç dozu 5'tir mg / m2, hastalığın ilerlemesine veya kabul edilemez toksisiteye kadar günde bir kez ağızdan alınır .

• Tuberous İçin Terapötik İlaç İzleme Ve Doz Tedavisi Skleroz Kompleksi (TSC)-ilişkili Subependimal dev hücreli Astrositoma (SEGA) ve TSC ile bağlantılı kısmi başlangıclı nöbetler

• Everolimus tam kan yalak konsantrasyonlarını izleyin Tablo 1'de önerilen zaman noktaları.
• 5'lik bir çukur konsantrasyonuna ulaşmak için doz titre edin ng / mL ila 15 ng / mL.
• Aşağıdaki denklemi kullanarak doz ayarının:

Yeni doz * = mevcut doz x (hedef konsantrasyon bölünmüştür akım konsantrasyonuna göre)

* Herhangi bir titrasyonda maksimum doz artışı olmamalıdır. 5 mg'ı aşın. Hedefe ulaşmak için çoklu doz titrasyonları gerekebilir yalak konsantrasyonu.

Mümkün olduğunda, aynı tahlil ve laboratuarı kullanın tedavi boyunca terapötik ilaç izleme.

Tablo 1: terapötik ilacın Önerilen zamanı İzleme

Advers Etkiler İçin Dozaj Modifikasyonları Reaksiyonlar

Tablo 2 özetler AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ dozaj modifikasyonları için öneriler advers reaksiyonların yönetimi.

Tablo 2: Önerilen Dozaj ADVERS REAKSİYONLAR için AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ için modifikasyonlar

Hepatik İçin Dozaj Modifikasyonları Bozukluğu

Önerilen dozajlar Karaciğer yetmezliği olan hastalar için AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ Tablo 3 :

Tablo 3: Önerilen Dozaj Karaciger yetmezliği olan hastalar için modifikasyonlar

P-gp için dozaj modifikasyonları ve CYP3A4 inhibitörleri

• P-gp ve güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçının .
• Greyfurt ve greyfurt yemek kaçının. greyfurt suyu.
• Hastalar için doz azaltın Tablo 4'te önerilen şekilde bir P-gp ve orta derecede CYP3A4 inhibitörü ile AFİNİTOR/AFİNİTOR DİSPERZ almak .

Tablo 4: Önerilen Dozaj AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ'İN bir Pgp ile eşzamanlı kullanımı için değiştirmeler ve Orta CYP3A4 inhibitörü

P-gp için dozaj modifikasyonları ve CYP3A4 İndükleyicileri

• St'nin eşzamanlı kullanımından kaçının. John " Wort (Hypericum perforatum).
• Hastalar için doz arttır afinitor / AFİNİTOR DİSPERS'İ bir p-gp ve güçlü CYP3A4 sanayi ile almak Tablo 5'te önerilir .

Tablo 5: Önerilen Dozaj AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ'İN P-gp ile eşzamanlı kullanımı için değişiklikler ve Güçlü CYP3A4 Sanayicileri

Uygulama Ve Hazırlık

• Afinitor / AFİNİTOR yönetimi Her gün aynı saatte DAĞİLİN.
• Afinitor / AFİNİTOR DİSPERS'İ tutan bir şekilde yönlendirin yiyecek olsun ya da olmasın .
• AFİNİTOR / AFİNİTOR douzu Dağılım kaçırıldı, yukarı doğru enjekte edilebilir bu süre 6 saat sonra normal olarak uygulanır. 6 saatten fazla sonra, doz o gün için atlantidir. Ertesi gün, AFİNİTOR/AFİNİTOR DİSPERZ normal zamanda uygulanmalıdır. Çift doz edilmemelidir kaçıran doz telafi için recete oldu.

AFİNİTOR

• AFİNİTOR yutulmalıdır bir bardak su ile bütün. Tabletleri kırmayın veya ezmeyin.

AFİNİTOR DİSPERZ

• Everolimus ile teması temastan kaçmak için eldiven giyim başka bir kişi için AFİNİTOR DİSPERSİYONLARINI hazırlarken.
• Bir dekorasyon olarak yönetmek sadece.
• Dekorasyon yönetimi hazırlandıktan hemen sonra. Hazırlandıktan sonra 60 dakika içinde uygulamazsa süspansı atın.
• Süspansı suda hazırlamanın sadece.

Oral Dekorasyon Hazırlamak İçin Oral Bir Şırınga Kullanımı

• Yeniden verilen doz 10 mL'lik bir şırıngaya yerleştir. Do not şırınga başlangıcına toplam 10 mg'ı aşın. Daha yüksek dozlar gerekiyorsa, bir ek şiringa. Tabletleri kırmayın veya ezmeyin.
• Içine yaklaşık5 mL su ve 4 mL hava çizgi. şiringa.
• 3 saat boyunca bir kaba (yukarı doğru) yerleştirildi. tabletler dekorasyona girene kadar birkaç dakika.
• Şiringayı uygulamadan hemen önce 5 kez yavaşça ters çevrin. yönetim.
• Hazırlanan dekorasyonun uygulanmasından sonra, çizgi aynı şırıngaya yaklaşık5 mL su ve 4 mL hava koyun ve döndürün kalan parçaları askıya almak için içerik. Tüm içeriği yönetmek şiringa.

Oral Hazırlamak İçin Küçük Bir İçme Bardağı Kullanımı Süspansyon

• Yeniden verilen doz küçük bir iç bardağa yerleştir (maksimum boyut 100 mL) yaklaşık 25 mL su ıçerir. Bir aşmayın cam başlangıcına toplam 10 mg. Daha yüksek dozlar gerekiyorsa, ek bir ilaç hazırlayın. Bardak. Tabletleri kırmayın veya ezmeyin.
• Süspansyonun gerçekleşmesi için 3 dakika bekleyin.
• Bir kaşıkla hafife alın, hemen önce içmek.
• Hazırlanan süspansın uygulanmasından sonra, 25 eklenin bir mL su dökün ve kalan parçaları tekrar askıya almak için aynı kaşıkla karıştırın. Camın tüm içeriğini uygulayın.

Afinitor / AFİNİTOR DİSPERZ hastalarda kontrendikedir everolimus'a veya diğerlerine karşı klinik olarak anlamlı aşırı duyarlılık ile rapamisin türevleri .

UYARMALAR

Bir parçası olarak dahil TEDBİRLER bölme.

TEDBİRLER

Enfeksiyöz Olmayan Pnömoni

Enfeksiyöz olmayan pnömoni, rapamisinin bir sınıf etkisidir türevler. Hastaların %19'una kadar enfeksiyöz olmayan pnömoni bildirilmiştir klinik çalışmalarda AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ ile tedavi edilen bazı vakalar pulmoner hipertansiyon (pulmoner arteriyel dahil) ile bildirilmiştir hipertansiyon) ikincil bir olay olarak. 3. ve 4. derece insidansı enfeksiyöz olmayan pnömoni sırasıyla %4'e ve %0.2'ye kadar çıktı . Ölümcül sonuçlar gözlenmiştir.

Enfeksiyöz olmayan pnömoni tanısını düşünün spesifik olmayan solunum belirtileri ve semptomları olan hastalar. Düşünmek pneumocystis jiroveci pnömonisi (PJP) gibi fırsatçı enfeksiyonlar ayırıcı tanı. Hastalara herhangi bir yeni veya kötüleşmeyi derhal bildirmelerini tavsiye edin solunum belirtileri.

Doz olmadan AFİNİTOR/AFİNİTOR DİSPERZ'E devam edin radyolojik değişiklikler geliştiren hastalarda değişiklik enfeksiyöz olmayan pnömoni ve çok az semptom var ya da hiç semptom yok. Görüntüleme için görünüyor klinik pnömoni insidansını fazla tahmin edin.

2 ila 4. derece enfeksiyöz olmayan pnömoni için, şiddetine bağlı olarak AFİNİTOR/AFİNİTOR DİSPERZ'İ kalıcı olarak durdurun . Kortikosteroidler klinik tedaviye kadar endike olabilir. belirtiler düzelir. Birlikte kullanıldığında PJP için profilaksi uygulayın kortikosteroidler veya diğer immünosupresif ajanlar gereklidir. Gelişme azaltılmış bir dozda bile pnömoni bildirilmiştir.

Enfeksiyonlar

AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ immünosupresif etkiye sahiptir özellikleri ve hastaları bakteriyel, fungal, viral veya diğer hastalıklara yatkınlık gösterebilir. fırsatçı patojenlerle enfeksiyonlar da dahil olmak üzere protozoal enfeksiyonlar . Pnömoni de dahil olmak üzere lokalize ve sistemik enfeksiyonlar, mikobakteriyel enfeksiyonlar, diğer bakteriyel enfeksiyonlar, invaziv mantar enfeksiyonları enfeksiyonlar (e.bin dolar., aspergilloz, kandidiyaz veya PJP) ve viral enfeksiyonlar (e.bin dolar., hepatit B virüsünün reaktivasyonu) meydana geldi. Bunlardan bazıları enfeksiyonlar şiddetliydi (e.bin dolar., sepsis, septik şok veya sonuç multisistem organ yetmezliği) veya ölümcül. 3. ve 4. derece enfeksiyonların insidansı sırasıyla %10'a kadar ve %3'e kadar. Ciddi enfeksiyonların insidansı 6 yaşın altındaki hastalarda daha yüksek bir sıklıkta rapor edildi

Önceden var olan invaziv mantarların tam tedavisi tedaviye başlamadan önce enfeksiyonlar. Hastalığın belirti ve semptomlarını izleyin enfeksiyon. Afinitor/AFİNİTOR DİSPERZ tabanlı tutma veya kalıcı olarak durdurma enfeksiyonun şiddeti hakkında .

Birlikte kullanıldığında PJP için profilaksi uygulayın kortikosteroidler veya diğer immünosupresif ajanlar gereklidir.

Şiddetli Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ'E aşırı duyarlılık reaksiyonları anafilaksi, nefes darlığı, sıcak basması, göğüs ağrısı ve daha fazlası gözlendi. airways dil anjiyoödem (örneğin, şişme, olan veya olmayan solunum bozukluğu). Sınıf insidansı 3 hipersensitivite reaksiyonları %1'e kadar çıktı. Kalıcı olarak durdurma Klinik olarak anlamlı gelişme için AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ duyarlılık.

Anjiyotensin Dönüştürücü Eşzamanlı Kullanımı İle Anjiyoödem Enzim (ACE) inhibitörleri

ACE inhibitörleri ile birlikte alan hastalar AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ anjiyoödem için artmış risk altında olabilir (örn., solunum yollarının veya dilin şişmesi, solunum bozukluğu olan veya olmayan). İçinde randomize çift kör Onkoloji klinik çalışmalarının birleştirilmiş analizi, ACE inhibitörü ile AFİNİTOR alan hastalarda anjiyoödem insidansı Bir ACE inhibitörü ile kontrol kolunda %1.3'e kıyasla %6.8. Kalıcı olarak anjiyoödem için AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ'İ durdurun.

Stomatit

Ağız ülseri ve oral mukozit dahil olmak üzere stomatit, AFİNİTOR/AFİNİTOR DİSPERZ ile tedavi edilen hastalarda insidansta meydana geldi klinik çalışmalarda %44 ila %78 arasında değişir. 3-4. sınıf stomatit hastaların %4 ila %9'unda bildirilmiştir . Stomatit çoğu zaman tedavinin ilk 8 haftasında ortaya çıkar. Başlarken AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ, deksametazon alcohol-free oral solüsyon başlatılıyor bir ıslık ve tükürük gargara olarak stomatit insidansını ve şiddetini azaltır . Stomatit oluşursa, gargara ve / veya diğer topikal tedaviler önerilir. Alkol, hidrojen peroksitten kaçının-, iyot veya kekik içeren ürünler, durumu daha da kötüleştirebileceğinden. Mantar enfeksiyonu olmadıkça antifungal ajanlar uygulamayın teşhis

Böbrek Yetmezliği

Böbrek yetmezliği vakaları (akut böbrek yetmezliği dahil), ölümcül bir sonucu olan bazıları, AFİNİTOR alan hastalarda meydana geldi. Hastalarda serum kreatinin ve proteinüri yükselmeleri bildirilmiştir AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ alınıyor . Sıklık 3. ve 4. sınıflarda serum kreatinin seviyeleri %2'ye ve %1'e yükseldi%, sırasıyla. Grade 3 ve 4 proteinüri insidansı %1'e kadar ve Sırasıyla %0.5. AFİNİTOR/AFİNİTOR başlamadan önce böbrek fonksiyonunu izleyin DİSPERZ ve her yıl bundan sonra. Böbrek fonksiyonunu en az 6 ayda bir izleyin böbrek yetmezliği için ek risk faktörleri olan hastalarda.

Bozulmuş Yara İyileşmesi

AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ yara iyileşmesini geciktirir ve yaranın ayrılması gibi yaraya bağlı komplikasyonların oluşumunu arttırır, yara enfeksiyonu, insizyonel herni, lenfosel ve seroma. Bu yara ile ilgili komplikasyonlar cerrahi müdahale gerektirebilir. Kullanımı ile dikkatli olun peri-cerrahi dönemde AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ.

Geriatrik Hastalar

Randomize hormon reseptöründe-pozitif, HER2-negatif meme kanseri çalışması (BOLERO-2), ölümlerin insidansı son AFİNİTOR dozundan sonraki 28 gün içinde herhangi bir neden hastalarda %6 idi. 65 yaşın altındaki hastalarda %2'ye kıyasla 65 yaş. Olumsuz kalıcı tedavinin kesilmesi için önde gelen reaksiyonların %33 oluştu 65 yaşın altındaki hastalarda ≥ 65 yaş, 65 yaşın altındaki hastalarda %17'ye kıyasla yaş. ADVERS REAKSİYONLAR için dikkatli izleme ve uygun doz ayarlamaları tavsiye edilir .

Metabolik Bozukluklar

Hiperglisemi, hiperkolesterolemi ve AFİNİTOR/AFİNİTOR alan hastalarda hipertrigliseridemi bildirilmiştir Sırasıyla %75, %86 ve %73'e varan bir insidansta DİSPERZ. İnsidansı Bu Grade 3 ve 4 laboratuvar anormallikleri %15'e kadar ve %0'a kadar idi.4%, sırasıyla . Non-diyabetik hastalar, monitör AFİNİTOR/AFİNİTOR DİSPERZ başlamadan önce ve yıllık olarak açlık serum glikozu sonra. Diyabetik hastalarda, açlık serum glikozunu daha sık izleyin klinik olarak belirtildiği gibi. Başlamadan önce lipid profilini izleyin AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ ve bundan sonra her yıl. Mümkün olduğunda, elde afinitor/AFİNİTOR DİSPERZ başlamadan önce optimal glikoz ve lipid kontrolü. 3 ila 4. derece metabolik olaylar için, tutma veya kalıcı olarak durdurma Şiddetine göre AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ

Miyelosupresyon

Anemi, lenfopeni, nötropeni ve trombositopeni AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ alan hastalarda bildirilmiştir. Sıklık bu 3. ve 4. sınıf laboratuvar anormalliklerinin %16'sına ve %2'sine kadar%, sırasıyla . Monitör tam kan sayımı önce afinitor / AFİNİTOR DİSPERZ'İ ilk yıl için her 6 ayda bir başlatmak için tedavi ve her yıl bundan sonra. Afinitor/AFİNİTOR'U durdurma veya kalıcı olarak durdurma Şiddetine göre DİSPERZ .

Aşılama İle Enfeksiyon Veya Azalmış Bağışıklık Tepkisi Riski

Sırasında canlı aşılar ile bağışıklama güvenliği AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ tedavisi çalışılmamıştır. Potansiyel nedeniyle enfeksiyon riski artar, canlı aşıların kullanılmasından ve yakın temastan kaçının tedavi sırasında canlı aşı alan bireylerle AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ. Potansiyel olarak artan enfeksiyon riski nedeniyle veya aşılama ile azaltılmış bağışıklık tepkisi, önerilen çocukluğu tamamlayın Amerikan aşılama uygulamaları Konseyi'ne göre bir dizi aşı (ACIP) tedaviye başlamadan önce kurallar. Hızlandırılmış bir aşılama program uygun olabilir.

Embriyo-Fetal Toksisite

Hayvan çalışmalarına ve etki mekanizmasına dayanarak, AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ, hamile bir kadına uygulandığında fetusa zarar verebilir kadın. Hayvan çalışmalarında, everolimus sıçanlarda embriyo-fetal toksikliklere neden oldu maternal maruziyetlerde organogenez döneminde uygulandığında günde bir kez 10 mg klinik dozda insan maruziyetinden daha düşüktü. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk hakkında tavsiyede bulunun. Kadın hastalara tavsiye hamile kalmaktan kaçınmak ve etkili bir şekilde kullanmak için üreme potansiyeli AFİNİTOR/AFİNİTOR DİSPERZ ile tedavi sırasında ve 8 hafta boyunca kontrasepsiyon son dozdan sonra. Erkek hastalara kadın üreme partnerleri ile tavsiyelerde bulunun AFİNİTOR/AFİNİTOR ile tedavi sırasında etkili kontrasepsiyon kullanma potansiyeli DİSPERZ ve son dozdan sonra 4 hafta boyunca

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hastayı okumasını tavsiye edin etiketleme (hasta bilgileri ve kullanım talimatları).

Enfeksiyöz olmayan pnömoni

Hastalara bulaşıcı olmayan gelişme riski konusunda tavsiyelerde bulunun pnömoni ve yeni veya kötüleşen solunum semptomlarını derhal rapor etmek sağlık uzmanlarına .

Enfeksiyonlar

Hastalara daha duyarlı olduklarını önerin enfeksiyon ve herhangi bir belirti veya semptomu derhal bildirmeleri gerekir sağlık hizmeti sağlayıcılarına enfeksiyonlar .

Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

Hastalara klinik olarak anlamlı risk konusunda tavsiyelerde bulunun hipersensitivite reaksiyonları ve derhal sağlık görevlisine veya sağlık görevlisine başvurun. döküntü de dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonu belirtileri için acil yardım isteyin, kaşıntı, kurdeşen, nefes alma veya yutma güçlüğü, kızarma, göğüs ağrısı veya baş dönmesi .

Anjiyotensin Dönüştürücü Eşzamanlı Kullanımı İle Anjiyoödem Enzim (ACE) inhibitörleri

Hastalara anjiyotensin dönüştürücü enzimden kaçınmalarını tavsiye edin (ACE) inhibitörleri ve derhal sağlık uzmanlarına başvurun veya arayın anjiyoödem belirtileri veya semptomları için acil bakım .

Stomatit

Stomatit riski olan hastalara tavsiyelerde bulunun ve kullanın tedavi sırasında alkolsüz gargaralar .

Böbrek Yetmezliği

Böbrek yetmezliği gelişme riski olan hastalara tavsiyelerde bulunun ve tedavi sırasında periyodik olarak böbrek fonksiyonlarını izleme ihtiyacı .

Bozulmuş Yara İyileşmesi

Hastalara yara iyileşmesi veya yara iyileşmesi riski konusunda tavsiyelerde bulunun. tedavi sırasında dehiscence .

Geriatrik Hastalar

Hastalarda yapılan bir çalışmada hastaları bilgilendirin meme kanseri ile ölümlerin VE ADVERS reaksiyonların görülme sıklığı kalıcı kesilme, ≥ 65 yaşlarındaki hastalarda diğer hastalara göre daha yüksekti. hastalar < 65 yıl .

Metabolik Bozukluklar

Metabolik hastalıklar riski konusunda bilgilendirilmesi ve tedavi sırasında periyodik olarak glikoz ve lipidleri izleme ihtiyacı .

Miyelosupresyon

Bu çalışma riski konusunda bilgilendirilmesi ve tedavi sırasında periyodik olarak tam kan sayımlarını izlemeniz gerekir .

Enfeksiyon Riski Veya Bağışıklık Tepkisinin Azalması Aşılama

Hastalara canlı aşı kullanımı önlemek için tavsiye ve canlı aşı almış olanlarla yakın temas .

Embriyo-Fetal Toksisite

Potansiyelin üreme potansiyeli hakkında dişilere tavsiyede bulunun bir fetüs için risk. Kullanmak için etkili üreme potansiyeli olan kadın tavsiye tedavi sırasında ve son dozdan sonraki 8 hafta boyunca kontrasepsiyon. Tavsiye hastalar bilinen veya şüphelenilen bir hamilelik hakkında sağlık uzmanlarına bilgi vermelidir. Üreme potansiyeline sahip kadın ortaklara etkili bir şekilde kullanmaları için erkeklere tavsiyede bulunun tedavi sırasında ve son dozdan sonraki 4 hafta boyunca kontrasepsiyon .

Emzirme

Kadınlara tedavi sırasında emzirmemelerini tavsiye edin AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ ve son dozdan 2 hafta sonra .

Kısırlık

Erkek ve dişilere üreme potansiyeli hakkında tavsiyelerde bulunun bozulmuş doğurganlık için potansiyel risk .

Klinik Olmayan Toksikoloji

Karsinogenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu

Everolimus uygulaması 2 yıla kadar sürmedi test edilen en yüksek dozlara kadar farelerde ve sıçanlarda onkojenik potansiyeli gösterir (0.9 mg/kg) sırasıyla 3.9 ve 0.2 katına karşılık gelen tahmini insan pozlama alanı tavsiye edilen doz (KKTC) eğri altı tabanlı AFİNİTOR günde bir kez oral olarak 10 mg.

Everolimus in vitro bir pilde genotoksik değildi deneyler (Salmonella'da Ames mutasyon testi, l5178y faresinde mutasyon testi lenfoma hücreleri ve v79 Çin hamster hücrelerinde kromozom sapması testi). İn vivo fare kemik iliği mikronükleus testinde Everolimus genotoksik değildi 500 mg/kg/güne kadar dozlarda (1500 mg / m2 / gün, yaklaşık 255 kat önerilen AFİNİTOR dozu günde bir kez oral olarak 10 mg ve yaklaşık olarak TSC ile ilişkili SEGA ve SEGA hastalarına uygulanan medyan dozun 200 katı. Vücut yüzey alanına bağlı olarak TSC ile ilişkili kısmi başlangıçlı nöbetler), 24 saat arayla 2 doz halinde uygulanır.

Klinik olmayan bulgulara dayanarak, AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ erkek doğurganlığını bozabilir. Sıçanlarda 13 haftalık erkek doğurganlık çalışmasında, testis morfolojisi 0 dozunda etkilendi.5 mg / kg ve üzeri. Sperm sıçanlarda motilite, sperm sayısı ve kan plazmasındaki testosteron seviyeleri azaldı 5 mg/kg ile tedavi edilir. Bu dozlarda maruz kalma (52 ng * hr / mL ve 414 ng•hr/mL, sırasıyla), insan maruziyeti aralığında idi. önerilen AFİNİTOR dozu günde bir kez oral olarak 10 mg'dır (560 ng * hr / mL) ve sıçanlarda infertilite 5 mg/kg ile sonuçlandı. Erkek doğurganlığı üzerindeki etkileri auc0-24h değerlerinde, insan maruziyetinden %10 ila %81 daha düşük meydana geldi. önerilen AFİNİTOR dozu günde bir kez oral olarak 10 mg'dır. 10-13 hafta sonra tedavi edilmeyen dönemde, doğurganlık indeksi sıfırdan (infertilite) 60%

Dozlarda dişi sıçanlarda oral everolimus dozları ↑ 0.1 mg / kg (önerilen auc'ye dayalı insan maruziyetinin yaklaşık %4'ü AFİNİTOR dozu günde bir kez oral olarak 10 mg'dır), afinitor insidansının artmasına neden olmuştur. implantasyon öncesi kayıp, ilacın kadın doğurganlığını azaltabileceğini düşündürmektedir.

Belirli Popülasyonlarda Kullanım

Gebelik

Risk Özeti

Hayvan çalışmalarına ve etki mekanizmasına dayanarak, AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ şu durumlarda fetal zarara neden olabilir hamile bir kadına uygulanır. Afinitor ile ilgili sınırlı sayıda vaka raporu bulunmaktadır bununla birlikte, hamile kadınlarda Kullanım, Bu raporların bilgilendirilmesi için yeterli değildir doğum kusurları veya düşük yapma riskleri hakkında. Hayvan çalışmalarında, everolimus bu dönemde uygulandığında sıçanlarda embriyo-fetal toksikliğe neden oldu. insan maruziyetinden daha düşük olan maternal maruziyetlerde organogenez önerilen AFİNİTOR dozu günde bir kez oral olarak 10 mg'dır . Tavsiye hamile kadınlar fetus için potansiyel risk altındadır.

ABD genel nüfusunda, tahmini arka plan majör doğum kusurları ve düşük yapma riski %2 ila %4 ve %15 ila %20'dir. sırasıyla klinik olarak tanınan gebelikler.

Veriler

Hayvan Verileri

Hayvan üreme çalışmalarında, everolimus'un oral uygulaması çiftleşmeden önce ve organogenez yoluyla dişi sıçanlara embriyo-fetal artan rezorpsiyon, ön implantasyon ve implantasyon sonrası kayıp, canlı fetüs sayısında azalma, malformasyon (e.bin dolar., sternal yarık) ve gecikmiş iskelet gelişimi. Bu etkiler meydana geldi maternal toksikliklerin yokluğu. Sıçanlarda embriyo-fetal toksisiteler meydana geldi dozlar : 0.1 mg / kg (0.6 mg / m2) yaklaşık olarak ortaya çıkan maruz kalma ile Önerilen AFİNİTOR 10 mg dozunda insan maruziyetinin %4'ü oral olarak bir kez eğrinin altındaki alana göre günlük (AUC). Tavşanlarda embriyo toksisitesi belirgindir rezorpsiyonlarda bir artış 0 oral dozda meydana geldiğinden.8 mg / kg (9.6 mg / m2), yaklaşık 1.Önerilen AFİNİTOR dozunun 6 katı 10 mg oral olarak bir kez tuberöz sklerozlu hastalara günlük veya medyan doz uygulanır kompleks (TSC) ile ilişkili subependimal dev hücreli astrositoma( SEGA) ve 1.3 TSC ile ilişkili hastalara uygulanan medyan dozun çarpımı vücut yüzey alanına göre kısmi başlangıçlı nöbetler. Tavşanlarda etkisi maternal toksisitelerin varlığında meydana geldi

Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında, hayvanlar laktasyon yoluyla implantasyondan dozlandı. 0.1 dozunda mg / kg (0.6 mg/m2), doğum ve emzirme veya emzirme üzerinde olumsuz bir etkisi yoktu. bununla birlikte, maternal toksisite belirtileri, vücut ağırlığında azalmalar vardı (Yukarı kontrolden %9'a kadar azalma) ve yavruların hayatta kalması (~%5 öldü veya eksiklik). Gelişimsel parametreler üzerinde ilaca bağlı bir etki yoktu (morfolojik gelişim, motor aktivite, öğrenme veya doğurganlık değerlendirmesi) yavrularda.

Emzirme

Risk Özeti

Everolimus veya onun varlığı hakkında veri yoktur insan sütündeki metabolitler, everolimusun emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi hakkında. Everolimus ve metabolitleri emziren sıçanlar, maternal serumdan 3.5 kat daha yüksek bir konsantrasyonda. Emzirilen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle everolimus'tan, kadınlara tedavi sırasında emzirmemelerini tavsiye edin AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ ve son dozdan 2 hafta sonra.

Üreme Potansiyeline Sahip Dişiler Ve Erkekler

Gebelik Testi

Üreme dişilerinin gebelik durumunu kontrol edin AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ başlamadan önce potansiyel .

Doğum kontrolü

AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ, fetal hasara neden olabilir hamile kadınlara reçete edilir .

Kadınlar

Üreme potansiyeline sahip kadın hastalara tavsiyelerde bulunun AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ ile tedavi sırasında etkili kontrasepsiyon ve Son dozdan 8 hafta sonra.

Erkekler

Erkek hastalara kadın üreme partnerleri ile tavsiyelerde bulunun tedavi sırasında etkili kontrasepsiyon kullanma potansiyeli AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ ve son dozdan sonra 4 hafta boyunca.

Kısırlık

Kadınlar

Adet düzensizlikleri, sekonder amenore ve luteinizan hormon (LH) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) artışları meydana geldi AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ alan kadın hastalarda. Bu bulgulara dayanarak, AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ kadın hastalarda doğurganlığı bozabilir .

Erkekler

Geri dönüşümlü azoospermi vakaları bildirilmiştir AFİNİTOR alan erkek hastalar. Erkek sıçanlarda, sperm hareketliliği, sperm sayısı, auc'de kan plazmasındaki testosteron Seviyeleri ve doğurganlık azaldı. AFİNİTOR'UN klinik dozu günde bir kez oral olarak 10 mg'dır. Bunlara dayanarak bulgular, AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ erkek hastalarda doğurganlığı bozabilir .

Pediatrik Kullanım

TSC ile ilişkili SEGA

AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ'İN güvenliği ve etkinliği 1 yaş ve üstü pediatrik hastalarda kurulmuştur. Terapötik müdahale gerektiren ancak olamayan TSC ile ilişkili SEGA küratif rezeke. Bu endikasyon için AFİNİTOR/AFİNİTOR DİSPERZ kullanımı bir rasgele, çift kör, plasebo kanıtlar tarafından desteklenen-kontrollü bir çalışma erişkin ve pediatrik hastalarda (EXİST-1), açık etiketli, tek kollu bir çalışma yetişkin ve pediatrik hastalar (çalışma 2485) ve ek farmakokinetik veriler pediatrik hastalarda . AFİNİTOR/AFİNİTOR'UN güvenliği ve etkinliği DİSPERZ, 1 yaşın altındaki pediatrik hastalarda kurulmamıştır TSC ile ilişkili SEGA ile

IN EXİST-1, enfeksiyonların insidansı ve ciddi enfeksiyonlar, 6 yaşın altındaki hastalarda daha yüksek bir sıklıkta bildirilmiştir. AFİNİTOR ile tedavi edilen 23 hastanın yüzde doksan altısı < 6 yıl en az AFİNİTOR ile tedavi edilen 55 hastanın %67'sine kıyasla bir enfeksiyon ≥ 6 yıl. AFİNİTOR ile tedavi edilen 23 hastanın yüzde otuz beşi < 6 yaşındaydı AFİNİTOR ile tedavi edilen 55 hastanın %7'sine kıyasla en az 1 ciddi enfeksiyon ≥ 6 yıl.

Her ne kadar kesin bir tespit yapılmasa da sınırlı sayıda hasta ve açık etikette karşılaştırıcı kol eksikliği EXİST-1 ve çalışma 2485 takip süreleri, AFİNİTOR görünmedi 115 pediatrik hastada büyüme ve pubertal gelişmeyi olumsuz yönde etkiler 4.1 yıllık medyan bir süre için AFİNİTOR ile tedavi edildi.

TSC ile ilişkili kısmi başlangıçlı nöbetler

AFİNİTOR DİSPERZ'İN güvenliği ve etkinliği 2 yaş ve üstü pediatrik hastaların ek tedavisi için kurulmuştur. TSC ile ilişkili kısmi başlangıçlı nöbetler ile yaşlı. AFİNİTOR DİSPERZ kullanımı için bu gösterge, randomize, çift kör bir kanıtla desteklenir, erişkin ve pediatrik hastalarda plasebo kontrollü çalışma (EXİST-3) pediatrik hastalarda ek farmakokinetik veriler . Güvenlik ve AFİNİTOR DİSPERZ ve AFİNİTOR'UN etkinliği aşağıdakiler için belirlenmemiştir 2 yaşından küçük pediatrik hastaların ek tedavisi TSC ile ilişkili kısmi başlangıçlı nöbetler.

Enfeksiyonların ve ciddi enfeksiyonların insidansı 6 yaşın altındaki hastalarda daha yüksek bir sıklıkta bildirilmiştir. hastalar ≥ 6 yaşında. 70 AFİNİTÖRÜN yüzde yetmiş yedisi DİSPERZ ile tedavi edilen hastalar < 6 yıl, en az bir enfeksiyona sahipti AFİNİTOR DİSPERZ ile tedavi edilen 177 hastanın %53'ü ≥ 6 yıldır. Yüzde on altı AFİNİTOR DİSPERZ ile tedavi edilen 70 hastadan < 6 yaşında en az 1 hasta vardı AFİNİTOR DİSPERZ ile tedavi edilen 177 hastanın %4'üne kıyasla ciddi enfeksiyon Age 6 yaş. Enfeksiyonlara bağlı iki ölümcül vaka bildirilmiştir pediatrik hastalar.

Diğer Endikasyonlar

AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ'İN güvenliği ve etkinliği pediatrik hastalarda:

• Hormon reseptörü-pozitif, HER2-negatif meme kanseri
• Nöroendokrin tümörler (NET)
• (Bik böbrek hücreli karsinom )
• TSC ile ilişkili renal anjiyomiyolipom

Geriatrik Kullanım

BOLERO'DA-2, meme kanseri olan hastaların %40'ı tedavi edildi AFİNİTOR ile ≥ 65 yaş, %15'i ≥ 75 yaş idi yaş. Yaşlılar ve yaşlılar arasında etkinlikte genel bir fark gözlenmedi. genç hastalar. 28 gün içinde herhangi bir nedenden dolayı ölüm insidansı son AFİNİTOR dozu, ≥ 65 yaşlarındaki hastalarda %6 idi. 65 yaşın altındaki hastalarda %2. Kalıcı sonuçlara yol açan ADVERS REAKSİYONLAR tedavinin kesilmesi, 65 yaşın altındaki hastaların %33'ünde meydana geldi 65 yaşın altındaki hastalarda %17 ile karşılaştırıldığında.

Kayıtta-renal hücreli karsinomlu hastaların %1, 41'i AFİNİTOR ile tedavi ≥ 65 yaş, %7'si ≥ 75 yaştaydı yaş yıl. Radyant-3'te, AFİNİTOR ile tedavi edilen PNET hastalarının %30'u bunların %7'si ≥ 65, %7'si ≥ 75 idi. Genel olarak yok yaşlılar ve yaşlılar arasında güvenlik veya etkinlik farklılıkları gözlendi. genç hastalar.

Karaciğer Yetmezliği

AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ maruziyeti artabilir karaciğer yetmezliği olan hastalar .

Meme kanseri olan hastalar için NET, RCC ve Karaciğer yetmezliği olan TSC ile ilişkili renal anjiyomiyolipom, AFİNİTOR dozu önerildiği gibi .

TSC ile ilişkili SEGA ve TSC ile ilişkili hastalar için şiddetli karaciğer yetmezliği olan kısmi başlangıçlı nöbetler (Child-Pugh C), AFİNİTOR/AFİNİTOR DİSPERZ'İN başlangıç dozunu önerildiği gibi azaltın ve ayarlayın doz everolimus yalak konsantrasyonlarına dayanmaktadır .

Diğer ilaçların AFİNİTOR/AFİNİTOR üzerindeki etkisi DİSPERZ

İnhibitörler

Birlikte kullanmaktan kaçının P-gp ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri .

Hastalar için dozu azaltın AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ'İN p-gp ve orta derecede CYP3A4 inhibitörü ile alınması tavsiye edilir .

İndüktörler

Hastalar için dozu arttırın tavsiye edildiği gibi bir P-gp ve güçlü CYP3A4 indükleyici ile AFİNİTOR/AFİNİTOR DİSPERZ almak .

Anjiyotensin Kombinasyon Kullanımının Etkileri Dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri

Eşlik eden ACE alan hastalar AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERSİYONLU inhibitörler için artmış risk altında olabilir anjiyoödem. ACE inhibitörlerinin AFİNİTOR/AFİNİTOR ile birlikte kullanılmasından kaçının DİSPERZ .

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar açıklanmaktadır etiketlemenin başka bir yerinde:

• Bulanıcı Olmayan Pnömoni .
• Enfeksiyonlar .
• Şiddetli Aşk Duyarlık Tepkileri .
• ACE inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı ile anjiyoödem .
• Stomatit .
• Börek Yetmezliği .
• Bozulmuş Yara İyileşmesi .
• Metabolik Bozukluklar .
• Miyelosupresyon .

Klinik Denemeler Deneyimi

Çünkü klinik çalışmalar yaygın olarak yürütülmektedir değişen koşullar, gözlenen advers reaksiyon oranları doğrudan olamaz diğer denemelerdeki oranlarla karşılaştırıldığında ve gözlemlenen oranları yansıtmayabilir klinik uygulama.

Hormon reseptörü-pozitif, HER2-negatif meme kanseri

AFİNİTOR'UN güvenliği (günde bir kez oral olarak 10 mg) eksemestan ile kombinasyon (günde bir kez oral olarak 25 mg) (n = 485) ve plasebo eksemestan ile kombinasyon (n = 239) randomize, kontrollü bir şekilde değerlendirildi ileri veya metastatik hormonu olan hastalarda deneme (BOLERO-2) reseptör pozitif, HER2 negatif meme kanseri. Hastaların medyan yaşı 61 yıl (28 ila 93 yıl) ve %75'i Beyazdı. Medyan takip oldu yaklaşık 13 Ay.

En sık görülen ADVERS REAKSİYONLAR (insidans ≥ 30%) stomatit, enfeksiyonlar, döküntü, yorgunluk, ishal ve iştah azalması vardı. En sık görülen 3-4 derece ADVERS REAKSİYONLAR (insidans ≤ %2) stomatit, enfeksiyonlar, hiperglisemi, yorgunluk, dispne, pnömoni ve ishal. En sık görülen laboratuvar anormallikleri (insidans ≥ %50) hiperkolesterolemi, hiperglisemi, artmış aspartat transaminaz (AST), anemi, lökopeni, trombositopeni, lenfopeni, artan alanin transaminaz (ALT) ve hipertrigliseridemi. En yaygın 3-4 derece laboratuvar anormallikleri (insidans ≤ %3) lenfopeni idi, hiperglisemi, anemi, hipokalemi, artmış AST, artmış ALT ve trombositopeni

Hastaların %2'sinde ölümcül advers reaksiyonlar meydana geldi AFİNİTOR aldı. Kalıcı sonuç veren advers reaksiyonların oranı afinitor kol için kesilme %24 idi. Doz ayarlamaları (kesintiler veya kasılmalar) AFİNİTOR koldaki hastaların %63'ünde meydana geldi.

≥İnsidansı ile bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR AFİNİTOR ve plasebo alan hastaların %10'u Tablo 6'da sunulmuştur. Laboratuvar anormallikleri Tablo 7'de sunulmuştur. Medyan süresi AFİNİTOR ile tedavi 23.9 hafta, %33'ü afinitor'a maruz kaldı. dönem ≥ 32 haftadır.

Tablo 6 :unda ' unda bildirilen ADVERS tepkiler Bolero-2'de hormon reseptörü pozitif meme kanseri olan hastalar

Tablo 7: Seçilen Laboratuvar Hormonlu hastaların unda anormallikler bildirilmiştir Bolero-2'de reseptör pozitif meme kanseri

Stomatit İçin Topikal Profilaksi

Tek kollu bir çalışmada (SWİSH, N = 92) hormon reseptörü pozitif, HER2 negatif olan postmenopozal kadınlarda meme kanseri başlangıç AFİNİTOR (günde bir kez oral olarak 10 mg) ile birlikte eksemestan (günde bir kez oral olarak 25 mg), hastalar deksametazon 0 almaya başladı.5 mg/5 ml alkolsüz gargara (10 mL 2 dakika çalkalanır ve günde 4 kez tükürülür). 8 hafta) AFİNİTOR ve exemestane ile eşzamanlı olarak. Yiyecek ya da içecek yoktu deksametazon tükürdükten ve tükürdükten sonra en az 1 saat boyunca tüketilir gargara. Bu çalışmanın temel amacı, hastalığın insidansını değerlendirmekti. 8 hafta içinde 2 ila 4 derece stomatit. 2 ila 4. derece insidansı 8 hafta içinde stomatit %2 idi, bu da %33'ten daha düşüktü. BOLERO-2 deneme. Grade 1 stomatit insidansı 19 idi%. Not vakası yok 3 veya 4 stomatit bildirilmiştir. Hastaların %2'sinde Oral kandidiyaz bildirilmiştir. bu çalışmadaki hastalar 0 ile karşılaştırıldığında.BOLERO2 denemesinde %2

Ortak yönetim AFİNİTOR / AFİNİTOR DİSPERZ ve deksametazon alkol içermeyen oral çözelti pediatrik hastalarda çalışılmıştır.

Pankreatik Nöroendokrin Tümörler (PNET)

Bir rasgele, kontrollü hastalarda AFİNİTOR (n = 204) ve plasebo (n = 203) denemesi (RADİANT-3) ileri PNET hastaların medyan yaşı 58 yıl (20 ila 87 yıl), 79 yıldı% beyazdı ve %55'i erkekti. Plasebo kolundaki hastalar hastalık ilerlemesi üzerine açık etiketli AFİNİTOR.

En yaygın yan etkiler reaksiyonlar (insidans ≤ %30) stomatit, döküntü, ishal, yorgunluk idi, ödem, karın ağrısı, bulantı, ateş ve baş ağrısı. En yaygın 3-4 derece ADVERS REAKSİYONLAR (insidans ≤ %5) stomatit ve diyare idi. En sık görülen laboratuvar anormallikleri (insidans ≥ %50) anemi idi, hiperglisemi, artmış alkalin fosfataz, hiperkolesterolemi, azalmış bikarbonat ve artan AST. En yaygın Sınıf 3-4 laboratuvar anormallikler (insidans ≤ %3) hiperglisemi, lenfopeni, anemi idi, hipofosfatemi, artmış alkalin fosfataz, nötropeni, artmış AST, hipokalemi ve trombositopeni.

Çift kör tedavi sırasında ölümler reaksiyon, afinitor ile tedavi edilen yedi hastada ortaya çıkan ana nedendi. Nedenler AFİNİTOR kolundaki ölüm, aşağıdakilerden her birinin bir vakasını içeriyordu: akut böbrek yetmezliği, akut solunum sıkıntısı, kalp durması, ölüm (neden bilinmiyor), karaciğer yetmezliği, pnömoni ve sepsis. Açık etikete geçtikten sonra Buna ek olarak, biri hipoglisemi ve hipoglisemi nedeniyle üç ölüm daha vardı. miyokard enfarktüsü nedeniyle insülinomlu bir hastada kardiyak arrest konjestif kalp yetmezliği ve diğer ani ölüm nedeniyle. Oranı kalıcı kesilmesi sonucu olumsuz tepkiler için %20 oldu AFİNİTOR grubu. AFİNİTÖRÜN %61'inde doz gecikmesi veya azaltılması gerekliydi hastalar. AFİNİTOR koldaki altı hastada 3-4 derece böbrek yetmezliği meydana geldi. Trombotik olaylar AFİNİTOR pulmoner embolisi olan beş hastayı içeriyordu AFİNİTOR kolda trombozlu üç hastanın yanı sıra kol

Tablo 8, advers reaksiyonların insidansını karşılaştırır hasta olarak KULLANMAYA almak için ≥ %10 oranı ile rapor vs plasebo. Laboratuvar anormallikleri Tablo 9'da özetlenmiştir. Medyan AFİNİTOR ile tedavi edilen hastalarda tedavi süresi 37 haftadır.

18 ila 55 yaş arası kadın hastalarda düzensiz menstruasyon, AFİNİTOR ile tedavi edilen kadınların 46'sının (%11) 5'inde meydana geldi.

Tablo 8 :unda ' unda bildirilen ADVERS tepkiler RADİANT-3'te PNET'Lİ hastalar

Tablo 9: Seçilen Laboratuvar RADİANT-3'te PNET'Lİ hastaların unda anormallikler bildirilmiştir

Gastrointestinal sistemin nöroendokrin tümörleri (NET) (GI) veya akciğer kökenli

Bir rasgele, kontrollü AFİNİTOR (n = 202 tedavi) ve plasebo (n = 98 tedavi) denemesi (RADİANT-4) ileri fonksiyonel olmayan GI veya akciğer kökenli hastalar, medyan yaş hastaların 63'ü (22-86 yaş), %76'sı beyaz, %53'ü kadındı. AFİNİTOR'A maruz kalmanın medyan süresi 9.3 ay, hastaların %64'ü idi > 6 ay tedavi edildi ve %39'u > 12 ay tedavi edildi. Hastaların %29'unda ADVERS REAKSİYONLAR nedeniyle AFİNİTOR durduruldu, doz AFİNİTOR ile tedavi edilen hastaların %70'inde azalma veya gecikme gerekliydi.

Ciddi advers reaksiyonlar AFİNİTOR ile tedavi edilen hastaların %42'sinde meydana geldi ve 3 ölümcül olay içeriyordu (kalp yetmezliği, solunum yetmezliği ve septik şok). ADVERS REAKSİYONLAR ≥ %10'luk bir insidansta ve > %5 mutlak insidansta meydana gelir plasebo (tüm sınıflar) veya plaseboya göre > %2 daha yüksek insidans (3. ve 4. sınıflar) Tablo 10'da sunulmuştur. Laboratuvar anormallikleri Tablo 11'de sunulmuştur.

Tablo 10: ileri tepkiler fonksiyonel olmayan Gİ ağrısı olan afinitor ile tedavi edilen hastaların unda ' unda veya Radyant akciger Kökenli-4

Tablo 11: fonksiyonel olmayan Gİ veya akciger kökenli AFİNİTOR ile tedavi edilen hastaların unda ' unda seçilen laboratuvar anormallikleri RADİANT-4'te

Hiçbir bilgi verilmedi

Etki Mekanizması

Everolimus bir inhibitördür rapamisin (mTOR) memeli hedefi, serin-treonin kinaz, aşağı akış Pİ3K/AKT yolu. MTOR yolu birçok insan kanserinde düzensizdir ve tuberöz skleroz kompleksinde (TSC). Everolimus bir hücre içi bağlanır protein, FKBP-12, mTOR ile inhibitör kompleks oluşumu ile sonuçlanır kompleks 1 (mTORC1) ve böylece mTOR kinaz aktivitesinin inhibisyonu. Everolimus S6 ribozomal protein kinaz (S6K1) ve ökaryotik aktivitesini azalttı başlatma faktörü 4E bağlayıcı protein (4E-BP1), mtor'un aşağı akış efektörleri, protein sentezinde yer alır. S6K1, mTORC1 ve fosforilatların bir substratıdır östrojen reseptörünün aktivasyon alanı 1 ligand-reseptörün bağımsız aktivasyonu. Buna ek olarak, everolimus hipoksi indüklenebilir faktörün (e) ekspresyonunu inhibe etti.bin dolar., HIF-1) ve azaltılmış vasküler endotelyal büyüme faktörünün ekspresyonu (VEGF). MTOR inhibisyonu everolimus'un hücre proliferasyonunu, anjiyogenezi ve diğer hastalıkları azalttığı gösterilmiştir. in vitro ve/veya in vivo çalışmalarda glikoz alımı

Kurucu aktivasyonu PI3K/Akt / mTOR yolu meme kanserinde endokrin direncine katkıda bulunabilir. İçinde vitro çalışmalar, östrojene bağımlı ve HER2 meme kanseri hücrelerinin everolimus'un inhibitör etkilerine karşı hassastır ve bu kombinasyon everolimus ve Akt, HER2 veya aromataz inhibitörleri ile tedavi, everolimusun sinerjik bir şekilde anti-tümör aktivitesi.

MTORC1 iki regülatörleri sinyalizasyon onkojen baskılayıcılar tuberin-skleroz kompleksleri 1 ve 2'dir (TSC1, TSC2). Tsc1 veya TSC2'NİN kaybı veya inaktivasyonu, aşağı sinyalizasyon. TSC'DE, genetik bir bozukluk, inaktive mutasyonlar TSC1 veya TSC2 geni, tüm dünyada hamartoma oluşumuna yol açar. vücudun yanı sıra nöbetler ve epileptogenez. Mtor'un aşırı aktivasyonu nöronal displazi, anormal aksonogenez ve dendrit oluşumu, artmış eksitatör sinaptik akımlar, azalmış miyelinasyon ve kortikal bozulma nöronal gelişim ve fonksiyonda anormalliklere neden olan laminer yapı. Mtor disregülasyonunun hayvan modellerinde bir mTOR inhibitörü ile tedavi beyin, nöbetlerin bastırılmasına, nöbetlerin gelişiminin önlenmesine yol açtı. yeni başlayan nöbetler ve erken ölümün önlenmesi

Farmakodinamik

Maruziyet-Yanıt İlişkisi

TSC ile ilişkili hastalarda subependimal dev hücreli astrositoma( SEGA), azalmanın büyüklüğü SEGA hacmi everolimus çukuru konsantrasyonu ile korele edildi.

TSC ile ilişkili hastalarda kısmi başlangıçlı nöbetler, mutlak nöbetteki azalmanın büyüklüğü frekans everolimus yalak konsantrasyonu ile koreliydi.

Kardiyak Elektrofizyoloji

Bir randomize, plasebo kontrollü, çapraz çalışma, 59 sağlıklı deneğe bir tek oral doz AFİNİTOR (20 mg ve 50 mg) ve plasebo. Afinitor tek 50 mg'a kadar olan dozlar QT/QTc aralığını uzatmadı.

Farmakokinetik

Emilme

Hastalarda AFİNİTOR uygulandıktan sonra ileri katı tümörler, tepe everolimus konsantrasyonlarına 1 ila 2 saat ulaşılır 5 mg ila 70 mg arasında değişen oral dozların uygulanmasından sonra. Aşağıdaki tek dozlar, Cmaksimum doz-5 mg ila 10 mg arasında günlük doz ile orantılıdır. İle 20 mg ve daha yüksek tek dozlar, C'deki artışmaksimum bununla birlikte, doz orantılı AUC, 5 mg ila 70 mg arasında doz orantılılığını gösterir mg doz aralığı. Kararlı durum, günde bir kez takip eden 2 HAFTA içinde elde edildi dozaj.

TSC ile ilişkili SEGA hastalarında everolimus Cmin yaklaşık doz-1.35 mg/m2 ila 14.4 arasında bir doz aralığında orantılı mg / m2.

Gıdanın Etkisi

Sağlıklı deneklerde, yüksek yağlı bir yemek (içeren yaklaşık 1000 kalori ve 55 gram yağ) sistemik maruziyeti azalttı AFİNİTOR 10 mg (AUC ile ölçüldüğü gibi) %22 ve pik kan konsantrasyonu Cmaksimum %54. Hafif yağlı yemekler (yaklaşık 500 kalori ve 20 kalori içerir gram yağ) auc'yi %32 ve Cmaksimum %42 oranında azalttı.

9 mg AFİNİTOR alan sağlıklı bireylerde DİSPERZ, yüksek yağlı yemekler (yaklaşık 1000 kalori ve 55 gram içeren yağ) everolimus AUC'Yİ %12 ve Cmaksimum %60 ve az yağlı yemekler azalttı (yaklaşık 500 kalori ve 20 gram yağ içerir) azaltılmış everolimus AUC %30 ve Cmaksimum %50.

Göreceli Biyoyararlanım

Everolimus'un Aucinf'i AFİNİTOR arasında eşdeğerdi DİSPERZ ve AFİNİTOR, afinitor DİSPERZ dozajında everolimus Cmaksimum form, AFİNİTOR'DAN %20 ila %36 daha düşüktü. Tahmin edilen çukur konsantrasyonları kararlı durumda, günlük uygulamadan sonra benzerdi.

Dağıtım

Everolimus'un kan-plazma oranı 5 ila 5000 ng/mL aralığında konsantrasyona bağlı, %17 ila %73 arasındadır. Bu kan plazmasında bulunan everolimus miktarı yaklaşık %20'dir afinitor 10 mg oral olarak bir kez verilen kanser hastalarında gözlenen konsantrasyonlar günlük. Plazma protein bağlama, sağlıklı gönüllülerde %74 yaklaşık iki ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda.

Eleme

Everolimus'un ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 30 saat.

Metabolizma

Everolimus, CYP3A4'ÜN bir substratıdır. Oral takip bununla birlikte, everolimus insan kanında dolaşımdaki ana bileşendir. Everolimus'un altı ana metaboliti, aşağıdakiler de dahil olmak üzere insan kanında tespit edilmiştir üç monohidroksile metabolit, iki hidrolitik halka açık ürün ve bir everolimus'un fosfatidilkolin konjugatı. Bu metabolitler de vardı toksisite çalışmalarında kullanılan hayvan türlerinde tespit edildi ve yaklaşık olarak gösterdi Everolimus'un kendisinden 100 kat daha az aktivite.

Boşaltım

Özel bir eleme çalışmalar yürütülen olmuştur kanser hastaları. 3 mg'lık tek bir dozun uygulanmasından sonra siklosporin alan hastalarda radiolabeled everolimus, %80 radyoaktivite dışkıdan geri kazanılırken, %5'i idrarla atıldı. Ana madde idrarda veya dışkıda tespit edilmedi.

Belirli Popülasyonlar

Oral klirensi ile oral klirensi arasında belirgin bir ilişki yoktu. kanser hastalarında yaş veya cinsiyet.

Böbrek Yetmezliği Olan Hastalar

Kreatinin klirensinin önemli bir etkisi yoktur (25 ila Everolimusun oral klirensi (CL/F) üzerinde 178 mL/dakika) tespit edildi.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar

Normal deneklerle karşılaştırıldığında, 1.8 kat, 3.2 kat vardı, ve hafif (Child-Pugh sınıf A) olan denekler için auc'de 3.6 kat artış), orta (Child-Pugh Sınıf B) ve şiddetli (Child-Pugh sınıf C) hepatik sırasıyla bozulma. Başka bir çalışmada, everolimus'un ortalama AUC'Sİ orta derecede karaciğer yetmezliği olan denekler (Child-Pugh Sınıf B) iki katıydı normal karaciğer fonksiyonu olan deneklerde bulunur .

Pediatrik Hastalar

TSC ile ilişkili SEGA veya TSC ile ilişkili hastalarda kısmi başlangıçlı nöbetler, ortalama cmin değerleri mg/m2 dozuna normalleştirildi pediatrik hastalar (< 18 yaş) gözlemlenenlerden daha düşüktü yetişkinler, everolimus boşluğunun vücut yüzey alanına göre ayarlandığını öne sürdüler. pediatrik hastalarda yetişkinlere göre daha yüksektir.

Irk Veya Etnik Köken

Çapraz çalışma karşılaştırmasına dayanarak, Japon hastalar olmayanlara göre daha yüksek olduğunu, ortalama poz-Japonca hasta alma aynı doz. Oral klirensi (cl/F) siyah hastalarda ortalama %20 daha yüksektir beyaz hastalardan daha fazla.

İlaç Etkileşimi Çalışmaları

CYP3A4 ve P-glikoprotein (p-gp) inhibitörlerinin Everolimus üzerine etkisi

Afinitor olduğunda Everolimus maruziyeti arttı ile birlikte uygulandığında:

• Ketokonazol (bir P-gp ve güçlü CYP3A4 inhibitörü) - Cmax ve AUC sırasıyla 3.9 ve 15 kat arttı.
• eritromisin (bir P-gp ve orta CYP3A4 inhibitörü) - Cmax ve AUC sırasıyla 2 ve 4.4 kat arttı.
• verapamil ( bir P-gp ve orta CYP3A4 inhibitörü) - Cmax ve AUC sırasıyla 2.3 ve 3.5 kat arttı.

CYP3A4 ve P-gp İndükleyicilerinin Everolimus üzerine etkisi

AFİNİTOR'UN rifampin ile birlikte uygulanması, bir P-gp ve cyp3a4'ün güçlü indükleyicisi, everolimus AUC'Yİ %63 ve cmaksimum 58 oranında azalttı% sadece AFİNİTOR ile karşılaştırıldığında .

Everolimus'un CYP3A4 substratları üzerindeki etkisi

Klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler yok AFİNİTOR ve HMG-CoA redüktaz inhibitörleri arasında gözlendi atorvastatin (bir CYP3A4 substratı), pravastatin( bir nonCYP3A4 substratı) ve simvastatin (bir CYP3A4 substratı).

Oral midazolam dozunun birlikte uygulanması AFİNİTOR ile (hassas CYP3A4 substratı) %25'lik bir artışa neden oldu midazolam Cmaksimum ve midazolam auc0-inf'de %30 artış.

AFİNİTOR'UN exemestane ile birlikte uygulanması bununla birlikte, eksemestan Cmin %45 ve C2h %64 oranında artmıştır kararlı durumdaki östradiol seviyeleri (4 Hafta) 2 hafta arasında farklı değildi. tedavi kolları. Eksemestan ile ilgili advers reaksiyonlarda artış gözlenmedi hormon reseptörü pozitif, HER2 negatif ileri meme olan hastalarda kanser kombinasyonu alır.

AFİNİTOR'UN uzun oyunculuk ile birlikte uygulanması oktreotid, oktreotid Cmin'i yaklaşık %50 oranında arttırdı.

Everolimus'un Antiepileptik İlaçlar (Aed'ler) Üzerindeki Etkisi)

Everolimus, ilacın doz öncesi konsantrasyonunu arttırdı. karbamazepin, klobazam, okskarbazepin ve klobazam metaboliti N-desmethylclobazam yaklaşık %10. Everolimus'un ön doz üzerinde hiçbir etkisi yoktu CYP3A4 substratları olan AED konsantrasyonları (örneğin, klonazepam ve zonisamide) veya valproik asit, topiramat, fenobarbital dahil olmak üzere diğer Aed'ler, ve fenitoin.

Hayvan Toksikolojisi Ve/Veya Farmakoloji

Juvenil sıçan toksisitesi çalışmalarında, doza bağlı gecikmiş gecikmiş göz açma, gecikmiş göz açma dahil olmak üzere gelişimsel işaretlerin elde edilmesi erkeklerde ve kadınlarda üreme gelişimi ve gecikme süresinin artması öğrenme ve hafıza evreleri 0.15 mg/kg/gün gibi düşük dozlarda gözlendi.

Klinik Çalışmalar

Hormon reseptörü-pozitif, HER2-negatif meme kanseri

Randomize, çift kör, çok merkezli bir çalışma (BOLERO-2, NCT00863655) exemestane vs ile kombinasyon halinde AFİNİTOR. plasebo 724 postmenopozal kadında exemestane ile kombinasyon yapıldı östrojen reseptörü-pozitif, HER2-negatif ileri meme kanseri letrozol ile önceki tedaviden sonra nüks veya ilerleme veya anastrozol. Randomizasyon, önceki verilere belgelenmiş duyarlılık ile tabakalanmıştır. hormon tedavisi (Evet vs. hayır) ve visseral metastaz varlığı ile (Evet vs. hayır). Önceki hormon tedavisine duyarlılık ya (1) olarak tanımlandı) belgelenmiş klinik fayda (tam yanıt( CR), kısmi yanıt (PR), stabil hastalık ≥ 24 hafta) en az bir önceki hormonal tedaviye gelişmiş ayar veya (2) adjuvan hormon tedavisinin en az 24 ay önce nüks için. Hastaların 0-1 önceki hatlarını almasına izin verildi ileri hastalık için kemoterapi. Etkinlik sonuçlarının ana ölçüsü şuydu: recıst (yanıt değerlendirmesi) tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) Solid tümörlerde kriterler), araştırmacı (lokal radyoloji) değerlendirmesine dayalı. Diğer sonuç önlemleri arasında genel sağkalım (OS) ve objektif yanıt yer aldı oranı (ORR)

Hastalar oral olarak 10 mg AFİNİTÖRE 2:1 randomize edildi günde bir kez eksemestan 25 mg ile birlikte günde bir kez (n = 485) veya plasebo, günde bir kez oral olarak 25 mg eksemestan ile kombinasyon halinde (n = 239). Bu iki tedavi grubu genellikle başlangıç seviyesine göre dengelendi demografi ve hastalık özellikleri. Hastaların geçmesine izin verilmedi hastalığın ilerlemesi sırasında AFİNİTOR'A.

Çalışma istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç gösterdi araştırmacı değerlendirmesi ile PFS'DE iyileşme (Tablo 20 ve Şekil 1). Bu bağımsız merkezi radyolojiye dayalı PFS analizinin sonuçları değerlendirme, araştırmacı değerlendirmesi ile tutarlıydı. PFS sonuçları ayrıca yaş, ırk, varlık ve yaşlılık alt grupları arasında tutarlıdır. visseral metastazlar ve önceki hormon tedavisine duyarlılık.

ORR, AFİNİTOR ile birlikte daha yüksekti exemestane kolu ile birlikte plaseboya karşı exemestane kolu (Tablo 20). 3 tam yanıt (%0.6) ve 58 kısmi yanıt (%12) vardı. AFİNİTOR kolu. Tam yanıt ve 4 kısmi yanıt yoktu (1.7%) plaseboda exemestane kol ile birlikte.

Ortanca 39.3 aylık bir takipten sonra, kombinasyon halinde AFİNİTOR arasındaki OS'de istatistiksel olarak anlamlı fark exemestane kolu ve plasebo ile birlikte exemestane kolu (HR 0.89 (95 % CI: 0.73, 1.10)).

Tablo 20: hormon reseptörlerinde etkinlik sonuçları Pozitif, HER-2 bolero'da negatif meme kanseri-2

Şekil 1: Kaplan-Meier Araştırmacı radyolojik inceleme ile ilerleme sağkalım'ın eğrileri Hormon reseptörü-pozitif, her-2 bolero-2'de negatif meme kanseri

Nöroendokrin tümörler (NET)

Pankreatik Nöroendokrin Tümörler (PNET)

Bir rasgele, çift kör, AFİNİTOR ile kombinasyon halinde çok merkezli deneme (RADİANT-3, NCT00510068) BSC ile birlikte plaseboya kıyasla en iyi destekleyici bakım (BSC) lokal ileri veya metastatik ileri PNET ve önceki 12 ay içinde hastalığın ilerlemesi. Hastalar tarafından tabakalandırıldı önceki sitotoksik kemoterapi (Evet vs. hayır) ve WHO performans durumu (0 vs. 1 ve 2). BSC'NİN bir parçası olarak somatostatin analogları ile tedaviye izin verildi. Ana etkinlik sonucu PFS RECIST tarafından değerlendirildi. Belgelenmiş radyolojik sonra progresyon, plaseboya randomize edilen hastalar açık etiketli AFİNİTOR alabilir. Diğer sonuç önlemleri ORR, yanıt süresi ve işletim sistemini içeriyordu

Hastalar herhangi bir AFİNİTOR almak için 1:1 randomize edildi Günde bir kez 10 mg (n = 207) veya plasebo (n = 203). Demografi iyiydi dengeli (medyan yaş 58 yıl, %55 erkek, %79 beyaz). 203 hastanın BSC'YE randomize, 172 hasta (%85) belgelendikten sonra AFİNİTOR aldı radyolojik ilerleme.

Çalışma istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gösterdi PFS'DE (Tablo 21 ve Şekil 2). Tüm hastalarda PFS iyileşmesi gözlendi somatostatin analogunun önceki kullanımından bağımsız olarak alt gruplar. PFS sonuçları araştırmacı radyolojik inceleme, merkezi radyolojik inceleme ve karar radyolojik inceleme Tablo 21'de aşağıda gösterilmiştir.

Tablo 21: PNET'TE ilerleme sağkalım sonuçları Parlak-3

Şekil 2: araştırmacı radyolojik inceleme ile ilerlememiz sağlık için Kaplan-Meier eğrileri Radyant PNET-3

Araştırmacı-kararlı AFİNİTOR kolunda yanıt oranı %4.8 idi ve tam bir sonuç yoktu yanıtlar. OS, arms (HR=) arasında istatistiksel olarak anlamlı olarak farklı değildi. 0.94 (%95 CI 0.73, 1.20), p = 0.30).

Gastrointestinal ağ (GI) veya Akciğer Kökenli

Bir rasgele, çift kör, BSC ile birlikte AFİNİTOR'UN çok merkezli çalışması (RADİANT-4, NCT01524783) BSC ile kombinasyon halinde plasebo ile karşılaştırıldığında, rezektabl, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik, iyi diferansiye, fonksiyonel olmayan GI ağı (pankreas hariç) veya akciğer kökenli. Araştırma hastaların iyi diferansiye (düşük veya orta dereceli) olması gerekiyordu) histoloji, karsinoid semptomların önceden veya mevcut öyküsü ve kanıt randomizasyondan 6 ay önce hastalığın ilerlemesi. Hastalar günde bir kez AFİNİTOR 10 mg veya plasebo almak için randomize 2:1 ve önceki somatostatin analog kullanımı ile tabakalı (Evet vs. hayır), tümör kökeni ve kim performans durumu (0 vs. 1). Etkinlik sonuçlarının ana ölçüsü PFS'YE dayanıyordu RECIST tarafından değerlendirilen bağımsız radyolojik değerlendirme üzerine. Ek etkinlik sonuç önlemleri OS ve ORR idi

Toplam 302 hasta vardı randomize, AFİNİTOR koluna 205 ve plasebo koluna 97. Medyan yaş 63 yaşındaydı (22 ila 86 yaş), %47'si erkek, %76'sı beyaz, %74'ü kimdi performans durumu 0 ve %26, WHO performans durumu 1 idi. En fazlası tümörün yaygın primer bölgeleri akciğer (%30), ileum (%24) ve rektum (%13) idi.

Çalışmanın gösterdiği bir bağımsız radyolojik başına PFS'DE istatistiksel olarak anlamlı iyileşme genel bakış (Tablo 22 ve Şekil 3). Anlamlı planlanan Ara analizde işletim sistemindeki fark.

Tablo 22: İlerlememiz Radyant-4'te Gİ veya akciger kökenli NET sağkalım

Şekil 3: RADİANT-4'te Gİ veya akciger köklü NET ilerleme sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri

Yerel Olarak Etkinlik Eksikliği İleri Veya Metastatik Fonksiyonel Karsinoid Tümörler

Güvenlik ve etkinliği Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik fonksiyonel karsinoidli hastalarda AFİNİTOR tümörler gösterilmemiştir. Randomize (1: 1), çift kör, karsinoidli 429 hastada çok merkezli çalışma (RADİANT-2, NCT00412061) tümörler, uzun etkili oktreotid (Sandostatin LAR®) ile kombinasyon halinde AFİNİTOR) uzun etkili oktreotid ile birlikte plasebo ile karşılaştırıldı. Sonra belgelenmiş radyolojik ilerleme, plasebo kolundaki hastalar alabilir Afinitor, plaseboya randomize olanların %67'si açık etiketli AFİNİTOR aldı uzun etkili oktreotid ile kombinasyon. Çalışma majörünü karşılamadı PFS'DE istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşmenin etkinlik sonucu ölçüsü ve OS'NİN son analizi, uzun etkili ile birlikte plaseboyu tercih etti oktreotid kol

(RCC böbrek Hücreli Karsinom )

Uluslararası bir çok merkezli, afinitor 10 mg'ı karşılaştıran randomize, çift kör deneme (RECORD-1, NCT00410124) hastalarda günde bir kez ve plasebo, her ikisi de BSC ile birlikte yapıldı daha önce tedaviye rağmen hastalığı ilerleyen metastatik RCC ile sunitinib, sorafenib veya her ikisi de sırayla. Bevacizumab ile önceki tedavi, interlökin 2 veya interferon-A'ya da izin verildi. Randomizasyon oldu prognostik skor ve önceki antikanser tedavisine göre tabakalı. Bu çalışma için ana etkinlik sonuç ölçüsü, RIST tarafından değerlendirilen PFS idi kör, bağımsız, merkezi radyolojik incelemede. Belgelendikten sonra radyolojik progresyon, plaseboya randomize hastalar alabilir açık etiket AFİNİTOR. Diğer sonuç önlemleri işletim sistemini içeriyordu

Toplamda 416 hasta vardı afinitor (n = 277) veya plasebo (n = 139) almak için randomize 2:1. Demografik kollar arasında iyi dengelenmiş (medyan yaş 61 yıl, %77 erkek, %88 beyaz, 74 % daha önce sunitinib veya sorafenib aldı ve 26 % her ikisini de sırayla aldı).

AFİNİTOR üstün oldu PFS için plasebo (Tablo 23 ve Şekil 4). Tedavi etkisi benzerdi prognostik Skorlar ve önceki sorafenib ve/veya sunitinib arasında. Son sonuçlar OS istatistiksel olarak hiçbir risk oranı 0.90 (%95 CI: 0.71, 1.14) kollar arasında önemli bir fark var. Plasebodan planlanan Çapraz geçiş nedeniyle 139 hastanın %80'inde açık etiketli AFİNİTOR'A hastalık ilerlemesi meydana geldi ve OS yararı şaşırmış olabilir.

Tablo 23: ilerlememiz hayatta kalma ve amaç RECORD-1'de RCC'DE merkezi radyolojik inceleme ile yanıt oranı

Şekil 4: rekor-1'de RCC'DE ilerlememiz hayatta kalma için Kaplan-Meier eğrileri

Tuberöz Skleroz Kompleksi (TSC)-ilişkili Renal Anjiyomiyolipom

Bir randomize (2:1), AFİNİTOR'UN çift kör, plasebo kontrollü çalışması (EXİST-2, NCT00790400) yapıldı tsc'nin bir özelliği olarak renal anjiyomiyolipomlu 118 hastada yapıldı (n = 113) veya sporadik lenfanjiyoleiomyomatozis (n = 5). Anahtar uygunluk bu çalışma için gereksinimler en az bir anjiyomiyolipom ≥ 3 cm idi. lokal radyoloji değerlendirmesine dayalı BT/MRG'DE en uzun çap, hemen ameliyat endikasyonu ve yaş ≥ 18 yıl. Hastalar AFİNİTOR 10 aldı mg veya uygun plasebo, hastalığın ilerlemesine veya ilerlemesine kadar günde bir kez ağızdan alınır. kabul edilemez toksisite. Hastalığın değerlendirilmesi için BT veya MRI taramaları şu adreste elde edildi başlangıç, 12, 24 ve 48 hafta ve bundan sonra yıllık. Klinik ve cilt lezyonlarının fotografik değerlendirmesi başlangıçta ve her 12 yılda bir yapıldı tedavinin kesilmesinden birkaç hafta sonra. Ana etkinlik sonucu tedbir, bağımsız merkezi radyolojiye dayalı anjiyomiyolipom yanıt oranıydı anjiyomiyolipom hacminde ≥ %50 azalma olarak tanımlanan Gözden Geçirme, yeni anjiyomiyolipom lezyonunun yokluğu ≥ 1 cm, böbrek hacminin yokluğu ≥ %20 artış ve ≥ derece anjiyomiyolipom ile ilişkili kanama yok 2. Önemli destekleyici etkinlik sonuç önlemleri anjiyomiyolipom zamanı idi progresyon ve cilt lezyon yanıt oranı. Etkinliğin birincil analizleri sonuç önlemleri kör tedavi süresi ile sınırlıydı ve 6 son hasta randomize edildikten birkaç ay sonra. Karşılaştırmalı anjiyomiyolipom yanıt oranı analizi, enzim indükleyici antiepileptik kullanılarak tabakalanmıştır randomizasyonda ilaçlar (Eıaeds) (Evet vs. hayır)

Kayıtlı 118 hastadan, 79 afinitor ve 39 plasebo randomize edildi. Ortanca yaş 31 yıldı (18-61 yaş), %34'ü erkek, %89'u Beyazdı. Başlangıçta, %17 hastalar Eıaeds alıyordu. Başlangıçta merkezi radyoloji incelemesinde, %92 hastaların en uzun çapı ≥ 3 cm olan en az 1 anjiyomiyolipomu vardı, 29% anjiyomiyolipomlar ≥ 8 cm, %78'inde bilateral anjiyomiyolipomlar vardı ve Vakaların %97'sinde cilt lezyonları vardı. Tüm hedef böbreklerin toplamı için medyan değerler başlangıçtaki anjiyomiyolipom lezyonları 85 cm3 (9 ila 1612 cm3) ve 120 cm3 (3) idi 4520 cm3'e kadar) sırasıyla AFİNİTOR ve plasebo kollarında. Kırk altı (39%) hastalar daha önce renal embolizasyon veya nefrektomi geçirdi. Medyan süresi takip 8 oldu.3 ay (0.7 için 24.8 ay) ilk sırada analiz

Renal anjiyomiyolipom yanıt oranı istatistiksel olarak belirlendi AFİNİTOR ile tedavi edilen hastalarda anlamlı olarak daha yüksektir (Tablo 24). Medyan yanıt süresi 5.3 ay (2.3 ila 19.6 ay) idi.

AFİNİTOR kolunda 3 hasta ve 8 hasta vardı merkezi anjiyomiyolipomun belgelenmiş ilerlemesi ile plasebo kolunda radyolojik inceleme (genel olarak en düşük seviyeden ≥ %25'lik bir artış olarak tanımlanır). anjiyomiyolipom, lezyon hacimlerini başlangıç çizgisinden daha büyük bir değere yönlendirir, en uzun çapı ≥ 1 cm olan yeni bir anjiyomiyolipomun görünümü renal hacim artışı nadir ya da böbrek için %20 ≥ ve başlangıç seviyesinden daha büyük değer veya Grade ≥ 2 anjiyomiyolipom ile ilişkili kanama). Anjiyomiyolipom progresyonu için zaman istatistiksel olarak değerlendirildi AFİNİTOR kolunda önemli ölçüde daha uzun (HR 0.08 (%95 CI: 0.02, 0.37), p < 0.0001).

Tablo 24: Anjiyomiyolipom EXİST-2'de TSC ile ilişkili Renal Anjiyomiyolipomda yanıt oranı

Deri lezyon yanıt oranları AFİNİTOR kolunda 77 hasta ve 37 hasta için yerel araştırmacılar tarafından değerlendirildi çalışmaya girerken deri lezyonları ile başvuran plasebo kolundaki hastalar. Bu cilt lezyon yanıt oranı istatistiksel olarak anlamlı olarak daha yüksekti AFİNİTOR kol (%26 vs 0, p = 0.0011), tüm cilt lezyon yanıtları kısmi idi tüm cilt lezyonlarının %50 ila %99'unda görsel iyileşme olarak tanımlanan yanıtlar en az 8 hafta boyunca dayanıklı (hekimin klinik küresel değerlendirmesi Koşul).

Plaseboya randomize hastalar anjiyomiyolipom ilerlemesi sırasında AFİNİTOR almasına izin verildi veya birincil analiz süresinden sonra. Birincil analizden sonra hastalar AFİNİTOR ile tedavi, değerlendirmek için ek takip BT veya MRI taramaları yapıldı tedavinin kesilmesine veya 4 yıllık tedavinin tamamlanmasına kadar tümör durumu son hasta randomize edildikten sonra takip. Toplam 112 hasta (79 AFİNİTOR'A randomize ve 33 plaseboya randomize) en az bir doz aldı AFİNİTOR. AFİNİTOR tedavisinin medyan süresi 3 idi.9 yıl (0.5 5 aya kadar.3 yıl) ve medyan takip süresi 3 yıldı..9 yıl (0.9 5 aya kadar.4 yıl). Birincil analizden sonraki takip süresi boyunca, 32 hasta (şu anda tespit edilen 33 hastaya ek olarak birincil analiz), bağımsız santrallere dayanan anjiyomiyolipom yanıtına sahipti radyolojiye genel bakış. 112 hastadan 65 yanıt verenler arasında, medyan zaman anjiyomiyolipoma yanıtı 2 idi.9 ay (2.6 için 33.8 ay). Ondört afinitor ile tedavi edilen 112 hastanın yüzdesinde anjiyomiyolipom vardı takip döneminin sonuna kadar ilerleme. Hiçbir hastaya bir tedavi uygulanmadı. anjiyomiyolipom progresyonu için nefrektomi ve bir hastaya böbrek ameliyatı yapıldı AFİNİTOR ile tedavi sırasında embolizasyon

Tuberöz Skleroz Kompleksi (TSC)-ilişkili Subependimal dev hücreli Astrositoma (SEGA)

Var-1

Randomize (2:1), çift kör, plasebo kontrollü afinitor'un denemesi (EXİST-1, NCT00789828) 117 pediatrik ve pediatrik klinikte gerçekleştirildi. SEGA ve TSC ile yetişkin hastalar. Uygun hastalarda en az bir SEGA vardı lokal radyolojiye dayalı MRG'DE lezyon ≥ 1 cm en uzun çap Değerlendirme ve aşağıdakilerden bir veya daha fazlası: seri radyolojik kanıt SEGA büyümesi, en uzun çapta yeni bir SEGA lezyonu ≥ 1 cm veya yeni veya kötüleşen hidrosefali. Tedavi koluna randomize edilen hastalar 4'lük bir başlangıç dozunda AFİNİTOR.Günde 5 mg/m2, sonraki doz everolimus oluk konsantrasyonlarını elde etmek ve korumak için gereken Ayarlamalar 5 ila 15 ng / mL a

Dozaj Formları Ve Güçlü Yönleri

AFİNİTOR

Tabletler, beyazdan hafif sarıya ve bir ile uzatılmış eğimli kenar:

• 2.5 mg: bir tarafta “LCL "ve bir tarafta “NVR" ile kazınmış. diğer.
• 5 mg: kazınmış ile” 5 "bir tarafta ve "NVR" üzerinde diğer.
• 7.5 mg: bir tarafta "7P5 “ve bir tarafta" NVR " ile kazınmış. diğer.
• 10 mg: bir tarafta " UHE "ve bir tarafta “NVR" ile kazınmış. diğer.

AFİNİTOR

Oral Süspansiyon İçin DİSPERZ tabletleri, beyaz ila hafif sarımsı, yuvarlak ve düz, eğimli kenarlı:

• 2 mg: bir tarafta " D2 "ve bir tarafta “NVR" ile kazınmış. diğer.
• 3 mg: kazınmış ile " D3 "bir tarafta ve "NVR" üzerinde diğer.
• 5 mg: bir tarafta " D5 "ve bir tarafta “NVR" ile kazınmış. diğer.

Depolama Ve Taşıma

AFİNİTOR

2.5 mg tabletler: beyaz ila hafif sarı, uzun eğimli kenarlı ve bir tarafta “LCL” ve üzerinde “NVR” ile kazınmış tabletler diğer kullanılabilir :

28 tablet kabarcıklar..........................NDC 0078-0594-51

Her karton, her biri 5 tablet olmak üzere 7 tabletten oluşan 4 blister kart içerir mg tabletler:

Beyaz ila hafif sarı, uzun tabletler eğimli kenar ve bir tarafta “5” ve diğer tarafta “NVR” ile kazınmış, mevcut:

28 tablet kabarcıklar..........................NDC 0078-0566-51

Her karton, her biri 7 tabletten oluşan 4 blister kart içerir

7.5 mg tabletler: beyaz ila hafif sarı, uzun eğimli kenarlı ve bir tarafta “7P5” ve üzerinde “NVR” ile kazınmış tabletler diğer kullanılabilir :

28 kabarcıklar tabletler..........................NDC 0078-0620-51

Her karton, her biri 7 tabletten oluşan 4 blister kart içerir

10 mg tabletler: beyaz ila hafif sarı, uzun eğimli kenarlı ve bir tarafta “UHE” ve üzerinde“NVR” ile kazınmış tabletler diğer kullanılabilir :

28 tablet kabarcıklar..........................NDC 0078-0567-51

Her karton, her biri 7 tabletten oluşan 4 blister kart içerir

AFİNİTOR DİSPERZ

Oral Süspansiyon İçin 2 mg tabletler: beyaz ila hafif sarımsı, yuvarlak, düz tabletler, eğimli kenarlı ve“D2” ile kazınmış bir tarafta ve diğer tarafta” NVR", mevcut:

28 kabarcıklar tabletler..........................NDC 0078-0626-51

Her karton, her biri 7 tabletten oluşan 4 blister kart içerir

Oral Süspansiyon İçin 3 mg tabletler: beyaz ila hafif sarımsı, yuvarlak, düz tabletler, eğimli kenarlı ve“D3” ile kazınmış bir tarafta ve diğer tarafta” NVR", mevcut:

28 kabarcıklar tabletler..........................NDC 0078-0627-51

Her karton, her biri 7 tabletten oluşan 4 blister kart içerir

Oral Süspansiyon İçin 5 mg tabletler: beyaz ila hafif sarımsı, yuvarlak, düz tabletler, eğimli kenarlı ve“D5” ile kazınmış bir tarafta ve diğer tarafta” NVR", mevcut:

28 kabarcıklar tabletler..........................NDC 0078-0628-51

Her karton, her biri 7 tabletten oluşan 4 blister kart içerir

25°C'de (77°F) saklayın, 15°C arasında gezilere izin verin 30 ° C'ye kadar (59°f ila 86°F).

Orijinal kapta saklayın, ışığa ve ışığa karşı koruyun. nemlilik.

Aşağıdakiler için Özel Taşıma ve bertaraf prosedürlerini takip edin antitümör ilaçlar.¹

REFERANSLAR

1.OSHA tehlikeli ilaçlar. OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

Tarafından dağıtıldı: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hannover, New Jersey 07936. Revize: Mart 2018