Certican

Farmakoterapötik grup: Selektif immunosupressif ilaçlar ATC kodu: L04AA18 Proliferasyon sinyal inhibitörü olan everolimus, kemirgenlerdeki ve insan-dışı primatlardaki allotransplantasyon modellerinde allogreft reddini önler. İmmünosüpressif etkisini, T-hücresine spesifik interlökinler (IL-2 ve IL-15) tarafından yönlendirilen, antijen etkisiyle aktive edilen T hücrelerinin çoğalmasını ve dolayısıyla da klonlanmasını inhibe ederek gösterir. Everolimus, söz konusu T hücresi büyüme faktörlerinin kendi reseptörlerine bağlanmasıyla harekete geçen ve normal olarak hücre çoğalmasına neden olan bir hücre-içi sinyal yolunu inhibe etmektedir. Bu sinyalin everolimus tarafından bloke edilmesi, T hücresi proliferasyonunun, hücre siklusunun G1 evresinde durmasıyla sonuçlanır. Everolimus, moleküler düzeyde, sitoplazmadaki FKBP-12 proteiniyle kompleks oluşturur. Everolimusun varlığında p70 S6 kinaz adlı enzimin büyüme faktörlerinin uyarması sonucu fosforillenmesi inhibe olur. Söz konusu enzimin fosforillenmesi, m-TOR olarak da adlandırılan FRAP adındaki proteinin denetimi altında olduğundan bu bulgu; everolimus + FKBP-12 kompleksinin, FRAP adındaki proteine bağlanarak bunun fonksiyonunu engellediği izlenimini vermektedir. FRAP; hücre metabolizmasını büyümesini ve çoğalmasını yöneten, son derece önemli bir proteindir; FRAP fonksiyonunun engellenmesi, hücre siklusunun everolimus tarafından inhibisyonunu açıklar. Böylece everolimus, siklosporinden farklı bir etki mekanizmasına sahiptir. Everolimus + siklosporin kombinasyonu, klinik öncesi allotransplantasyon modellerinde, her iki ilacın tek başına kullanılmasına kıyasla daha etkili olmuştur. Everolimus, yalnızca T hücreleri üzerinde etkili değildir. Hematopoetik hücrelerle hematopoetik olmayan hücrelerin, örneğin damarlardaki düz kas hücrelerinin büyüme faktörleriyle uyarılan genel proliferasyonuna engel olur. Damarlardaki düz kas hücrelerinin büyüme faktörleri tarafından uyarılan ve endotel hücrelerinin hasar görmesiyle başlayan proliferasyonu, neointima oluşumuna yol açar ve kronik red patogenezinde anahtar rolünü oynar. Everolimus ile yürütülen klinik öncesi çalışmalarda sıçanlardaki aort allotransplantasyon modelinde neointima formasyonunun inhibisyonu görülmüştür. Klinik çalışmalar Böbrek transplantasyonu Günde 1.5 ve 3 miligramlık sabit dozlarda verilen CERTİCAN, mikroemülsiyon için siklosporinin ve kortikosteroidlerin standart dozlarıyla birlikte, 2 de novo faz III böbrek transplantasyonu çalışmasında (B201 ve B251) araştırılmıştır. Bu çalışmalarda CERTİCAN bir bütün olarak kullanılan karşılaştırma ilacı mikofenolat mofetilden daha aşağı kalmamıştır. İlaç konsantrasyon-farmakodinamik analizi, kan çukur everolimus konsantrasyonu 3 ng/mL nin üzerinde tutulup etkililik korunurken siklosporine maruziyetin azaltılmasının böbrek fonksiyonunu iyileştirebileceğini göstermiştir. Bir faz III, çok merkezli, randomize, açık etiketli, kontrollü çalışma olan A2309 tamamlanmıştır; bu çalışmada, 833 de novo böbrek nakli alıcısı, düşük doz siklosporin ile kombinasyon halinde, birbirinden yalnızca dozaj açısından farklı olan iki CERTİCAN rejiminden birisine ya da standart rejim sodyum mikofenolat (MPA) + siklosporine randomize edilmiş ve 12 ay boyunca tedavi edilmiştir. İki CERTİCAN grubundaki başlangıç dozajları günde iki kere 1.5 mg/d ve 3 mg/d olarak belirlenmiştir; daha sonra sırasıyla 3-8 ng/mL ve 6-12 ng/mL hedef kan çukur everolimus düzeylerinin sürdürülmesi için 5. günden itibaren doz değişiklikleri yapılmıştır. Sodyum mikofenolat dozajı 1.44 g/d olarak belirlenmiştir. Birincil etkililik sonlanım noktası, bir bileşik başarısızlık değişkenidir (biyopsi ile kanıtlanmış akut ret, greft kaybı, ölüm ya da takip kaybı). Sonuç tablo 1 de gösterilmektedir. Tablo 1. Çalışma A2309: 6. ve 12. aylarda bileşik ve tekil etkililik sonlanım noktaları (Tedavi amaçlı popülasyonda) CERTİCAN 1.5 mg N=277 %(n) CERTİCAN 3.0 mg N=279 %(n) MPA 1.44 g N=277 %(n) 6 ay 12 ay 6 ay 12 ay 6 ay 12 ay Bileşik sonlanım noktası (1okriter) 19.1(53) 25.3(70) 16.8(47) 21.5(60) 18.8(52) 24.2(67) Fark %(CERTİCAN - MPA) 95%CI 0.4% (-6.2, 6.9) 1.1% (-6.1, 8.3) -1.9% (-8.3, 4.4) -2.7% (-9.7, 4.3) - - - - Bireysel sonlanım noktaları (2okriterler) Tedavi edilmiş BPAR 10.8(30) 16.2(45) 10.0(28) 13.3(37) 13.7(38) 17.0(47) Greft kaybı 4.0(11) 4.3(12) 3.9(11) 4.7 (13) 2.9 (8) 3.2 (9) Ölüm 2.2 (6) 2.5 (7) 1.8 (5) 3.2 (9) 1.1 (3) 2.2 (6) Takip kaybı 3.6(10) 4.3(12) 2.5 (7) 2.5 (7) 1.8 (5) 3.2 (9) 10 = birincil, 20 = ikincil, CI = güven aralığı, eşit-etkililik sınırı %10 olarak belirlenmiştir. Bileşik sonlanım noktası: tedavi edilmiş, biyopsi ile kanıtlanmış akut ret (BPAR), greft kaybı, ölüm ya da takip kaybı (FU) MDRD formülü kullanılarak hesaplanan glomerular filtrasyon oranı (GFR) ile gösterilen böbrek fonksiyonundaki değişiklikler tablo 2 de sunulmaktadır. Tablo 2. Çalışma A2309: 12. Ayda böbrek fonksiyonu (MDRD ile hesaplanmış GFR) (Tedavi amaçlı popülasyon) CERTİCAN 1.5 mg N=277 CERTİCAN 3.0 mg N=279 MPA 1.44 g N=277 12-aylık ortalama GFR (mL/min/1.73 m2) 54.6 51.3 52.2 Ortalamadaki fark (everolimus - MPA) %95 CI 2.37 (-1.7, 6.4) -0.89 (-5.0, 3.2) - - Kalp transplantasyonu Kalp nakledilen hastalar üzerinde yapılan kardiyak Faz III çalışmasında (B253); mikroemülsiyon için tam doz siklosporinle ve kortikosteroidlerle birlikte kullanılan günde 1.5 mg ve günde 3 mg CERTİCAN, günde 1-3 mg/kg dozunda azatiyoprinle karşılaştırılmıştır. Birleşik primer bitiş noktasının; altıncı, on ikinci ve yirmi dördüncü ay sonundaki en az Uluslararası Kalp ve Akciğer Nakli Topluluğu (ISHLT) derece 3A akut red insidansı, hemodinamik sorunların eşliğindeki akut red, gref kaybı, hastanın ölümü veya izlenememesi şeklinde belirlendiği bu çalışmada her 2 CERTİCAN dozu da 6., 12. ve 24. ayın sonunda yapılan değerlendirmelerde azatiyoprinden üstün bulunmuştur. Çalışma popülasyonunun bir alt-grubunda elde edilen koroner arter intravasküler ultrason verilerine göre her 2 CERTİCAN dozu da, allogrefte vaskülopati gelişmesinin (eşleştirilen en az 2 preparattaki maksimal intima kalınlığının başlangıca kıyasla en az 0.5 mm artmasının) önlenmesinde, azatiyoprine kıyasla, anlamlı şekilde daha etkili olmuştur. Karaciğer transplantasyonu Faz III erişkin karaciğer nakli çalışmasında (H2304); ilk CERTİCAN dozu nakilden yaklaşık 4 hafta sonra başlanmak üzere, Hepatit C Virüs pozitif (HCV+) ve Hepatit C Virüs negatif (HCV-) hastalara düşük maruziyette takrolimus ve günde iki kez 1.0 mg CERTİCAN uygulanmış ve standart takrolimus maruziyetine karşı incelenmiştir. CERTİCAN+düşük takrolimus kolunda 3-8 ng/mL arasındaki hedef kan everolimus çukur düzeylerini korumak için CERTİCAN dozu ayarlanmıştır. Ortalama everolimus çukur düzeyleri, CERTİCAN+düşük takrolimus kolunda 3.4 ila 6.3 ng/mL arasında olmak üzere, tüm zaman noktalarında hedef aralıklar dahilinde olmuştur. Ardından, CERTİCAN+düşük takrolimus kolunda 12 ay boyunca 3-5 ng/mL arasında hedef çukur düzeyleri elde etmek için takrolimus dozları ayarlanmıştır. Çalışmanın primer sonlanım noktası; karaciğer naklinden yaklaşık 4 hafta sonra başlanmak üzere CERTİCAN kullanımıyla desteklenen erken aşamada takrolimus minimizasyonu ile birlikte, tedavi uygulanan biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon, greft kaybı veya ölümden oluşan birleşik sonlanım noktası şeklinde tanımlanan etkinlik yetersizliği oranının 12 ayda standart takrolimus maruziyetiyle karşılaştırılması olmuştur. Genel olarak, 12 aylık analizde birleşik sonlanım noktasının (Tedavi edilmiş biyopsi ile kanıtlanmış akut ret (tBPAR), greft kaybı veya ölüm) insidansı, takrolimus kontrol koluna (%9.7) kıyasla CERTİCAN+düşük takrolimus kolunda (%6.7) daha düşük olmuştur. CERTİCAN+düşük takrolimus ve takrolimus kontrol arasında tahminlerdeki fark -%3.0 ve %97.5 GA: (-%8.7 ila %2.6) olmuştur. Greft kaybı oranları ve ölümcül vakalar açısından CERTİCAN+düşük takrolimus kolu, takrolimus kontrol grubuna kıyasla daha düşük olmamış; bu bulgu, bu popülasyonda mortalite riskinde artış olmadığını göstermiştir. CERTİCAN+düşük takrolimus kolunda akut rejeksiyon oranı (%3.7), takrolimus kontrol koluna (%10.7) göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde düşük olmuştur. CERTİCAN+düşük takrolimus kolu ve takrolimus kontrol kolu arasında, 12. aydaki hesaplanmış glomerüler filtrasyon oranı (eGFR) açısından uyarlanmış ortalama fark 8.50 ml/dak/1.73 m2 (p<0.001; %97.5 güven aralığı (GA): 3.74, 13.27) olmuştur. Çalışma boyunca ve 12. ayda, takrolimus kontrole (70.3 ml/dak/1.73 m2) kıyasla everolimus+düşük takrolimus (80.9 ml/dak/1.73 m2) için daha yüksek eGFR gözlenmiştir.