NINLARO

NINLARO yu aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ Eğer; • NINLARO nun içeriğindeki maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz (hipersensitivite) Eğer aşırı duyarlılığınız olup olmadığından emin değilseniz, doktorunuza danışınız. NINLARO yu aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ Eğer; • kanama geçirdiyseniz, • İnatçı bulantı, kusma veya ishal durumundaysanız, • karıncalanma ve uyuşma dahil sinir problemleri yaşadıysanız, • Şişkinlik durumu geçirdiyseniz, • İnatçı döküntünüz varsa, • karaciğer hastalığınız varsa, • böbrek hastalığınız varsa veya diyalize giriyorsanız, • hamile iseniz veya hamile kalmayı planlıyorsanız. NINLARO doğmamış bebeğinize zarar Doktorunuz durumunuzu değerlendirecek ve tedavi süresi boyunca sizi yakından takip edecektir. NINLARO tedavisine başlamadan önce, yeterli miktarda kan hücrelerinizin olduğunu kontrol etmek için kan testleri yapmanızı isteyecektir. Doktorunuz bu ilacın sağladığı yararları risklerine karşı değerlendirecek ve bu ilacı kullanıp kullanmayacağınıza karar verecektir. Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.. NINLARO nun yiyecek ve içecek ile kullanılması NINLARO yu yemekten en az bir saat önce veya en az iki saat sonra alınız. Hamilelik İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. NINLARO doğmamış bebeğinize zarar verebileceği için hamilelik sırasında alınması tavsiye edilmemektedir. NINLARO ile tedavi sırasında hamile kalmaktan veya emzirmekten kaçınınız. Eğer hamileyseniz veya emziriyorsanız, hamile olduğunuzu düşünüyorsanız veya bebek sahibi olmayı planlıyorsanız bu ilacı almadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.. Eğer hamile kalma potansiyeli olan bir kadınsanız veya çocuk sahibi olma potansiyeli olan bir erkekseniz, tedavi sırasında ve tedavinin sonlandırılmasından itibaren 90 gün boyunca etkin doğum kontrolü yöntemi uygulamalısınız. Hormonal doğum kontrol yöntemi kullanan kadınlar, ayrıca bariyer doğum kontrol yöntemi de kullanmalıdır. NINLARO alırken sizin veya partnerinizin hamile olduğunu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız. NINLARO nun lenalidomid ile birlikte verilmesi nedeniyle ve lenalidomidin doğmamış bebeğinize zarar verebileceğinden dolayı gebelik önleme programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır. Gebelik ve emzirme hakkında daha fazla bilgi için lenalidomid ve deksametazon kullanma talimatlarına bakınız.. Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Emzirme NINLARO tedavisi alırken emzirmeyiniz. İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Araç ve makine kullanımı NINLARO araç ve makine kullanma becerinizi etkileyebilir. NINLARO kullanılırken yorgunluk ve baş dönmesi görülebilir. Bu durumları yaşarsanız araç veya makine kullanmayınız. NINLARO nun içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler NINLARO nun içeriğinde uyarı gerektiren herhangi bir yardımcı madde bulunmamaktadır.

CYP inhibitörleri İksazomib ile güçlü bir CYP3A inhibitörü olan klaritromisinin birlikte uygulanması, iksazomibin sistemik maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik ile sonuçlanmamıştır. İksazomib Cmaks %4 oranında azalmış ve EAA %11 oranında artmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3A inhibitörlerinin birlikte uygulanması ile iksazomib için herhangi bir doz modifikasyonu gerekmemektedir.. Bir popülasyona ait farmakokinetik analizinin sonuçlarına dayanarak, iksazomib ile güçlü CYP1A2 inhibitörlerinin birlikte uygulanması, iksazomibin sistemik maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik ile sonuçlanmamıştır. Bu nedenle güçlü CYP1A2 inhibitörlerinin birlikte uygulanması ile iksazomib için herhangi bir doz modifikasyonu gerekmemektedir. CYP indükleyicileri İksazomibin rifampisin ile birlikte uygulanması, iksazomib Cmaks değerini %54 ve EAA yı %74 oranında azaltmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3A indükleyicilerinin iksazomib ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). İksazomibin diğer tıbbi ürünler üzerinde etkisi İksazomib geri dönüşümlü değildir ve 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 veya 3A4/5 CYP lerinin zamana bağlı inhibitörleri değildir. İksazomib CYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4/5 aktivitesini veya ilgili immünoreaktif protein seviyelerini indüklememiştir. İksazomibin, CYP inhibisyonu veya indüksiyonu ile ilaç-ilaç etkileşimine neden olması beklenmemektedir. Taşıyıcı bazlı etkileşimler İksazomib, P-gp nin düşük afiniteli substratıdır. İksazomib BCRP, MRP2 veya hepatik OATP lerin substratı değildir. İksazomib P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 veya MATE2-K nin inhibitörü değildir. İksazomibin, taşıyıcı aracılı ilaç-ilaç etkileşimlerine neden olması beklenmemektedir. Oral kontraseptifler NINLARO; diğer enzimlerin ve taşıyıcıların yanı sıra CYP3A4 ün zayıf ila orta derecede bir indükleyicisi olduğu bilinen deksametazon ile birlikte uygulandığında oral kontraseptiflerin azalmış etkililik riskinin göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Hormonal doğum kontrol yöntemi kullanan kadınlar, ayrıca bariyer doğum kontrol yöntemi de kullanmalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Spesifik bir veri bulunmamaktadır. Pediatrik popülasyon Spesifik bir veri bulunmamaktadır.

Tüm ilaçlar gibi, NINLARO nun içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. Bu yan etkiler görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıralanmıştır: • Çok yaygın: 10 hastanın en az 1 inde görülebilir. • Yaygın: 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir. • Yaygın olmayan: 100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir. • Seyrek: 1.000 hastanın birinden az, fakat 10.000 hastanın birinden fazla görülebilir. • Çok seyrek: 10.000 hastanın birinden az görülebilir. Bilinmiyor : Eldeki verilerle tahmin edilemiyor. Aşağıdakilerden biri olursa, NINLARO yu kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz Kırmızı-pembe şişlikler gibi ciddi deri döküntüleri (Sweet s sendromu) veya deri döküntüsü ve ağız yaraları ile seyreden döküntü (Stevens-Johnson sendrumu) • Kas güçsüzlüğü, ayak parmakları ve ayaklarda hissizlik veya bacaklarda hareket kaybı (transvers miyelit), • Görme duyusunda değişiklikler, zihinsel durumda değişiklikler veya nöbetler (posterior geridönüşümlü beyin dokusu dejeneratif sendromu), • Baş dönmesi, idrar çıkışında azalma, kafa karışıklığı, kusma, bulantı, şişme, nefes darlığı veya kalp ritim bozukluklarına neden olabilecek kanser hücrelerinin hızlı ölümü (tümör lizis sendromu), • Bitkinlik, ateş, morarma, burun kanamaları, idrar çıkışında azalmadan kaynaklanabilen nadir kan hastalığı (trombotik trombositopenik purpura), Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir. Bu çok ciddi yan etkilerin hepsi seyrek görülür. Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, hemen doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz • Burun kanaması riskini artırabilen ve kolaylıkla morarmanıza neden olan düşük platelet sayısı (trombositopeni), • Bulantı, kusma ve ishal • El ve ayaklarda karıncalanma, uyuşma, yanma (periferal nöropati), • Bacaklarda veya ayaklarda şişme (periferal ödem), • Vücudun belirli yerlerinde veya tamamında kaşıntılı deri ürtikeri (kurdeşen) Bunlar NINLARO nun çok yaygın görülen ciddi yan etkileridir. Diğer yan etkiler Eğer aşağıda verilen yan etkiler şiddetlenirse, doktorunuza veya eczacınıza söyleyiniz. Çok yaygın • Kabızlık, • Sırt ağrısı, • Soğuk algınlığı belirtileri (Üst solunum yolu enfeksiyonu), • Yorgun veya güçsüz hissetme (bitkinlik), • Enfeksiyon riskini artırabilen nötrofil adlı akyuvar düzeyinde düşüş (nötropeni), • Yeme isteğinin olmaması (iştahsızlık), • Düzensiz kalp atış hızı (aritmi), • Bulanık görme, göz kuruluğu ve göz kızarıklığı (konjonktivit) gibi göz rahatsızlıkları, Yaygın • Deride döküntü ve ağrıya neden olabilecek suçiçeği virüsünün (zona) reaktivasyonu (Herpes zoster), • Düşük tansiyon (hipotansiyon), • Nefes darlığı veya inatçı öksürük veya hırıltı (kalp yetmezliği), • Gözlerde ve deride sarı renk (karaciğer yetmezliği belirtisi olabilecek sarılık), • Kanda düşük potasyum seviyeleri (hipokalemi), Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz. Yan etkilerin raporlanması Kullanma talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan "İlaç Yan Etki Bildirimi" ikonuna tıklayarak ya da 0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX50 Etki mekanizması Bir ön ilaç olan iksazomib sitrat, fizyolojik koşullarda hızlı bir şekilde hidrolize olarak biyolojik açıdan aktif olan formu iksazomib e dönüşür. İksazomib, oral, yüksek seçicilikte, tersinir bir proteazom inhibitörüdür. İksazomib, selektif bir şekilde 20S proteazomun beta 5 alt ünitesine bağlanarak kimotripsin benzeri aktivitesini inhibe eder. İksazomib, in vitro birden fazla tümör hücresi tipinin apoptozunu indüklemiştir. İksazomib, daha önce bortezomib, lenalidomid ve deksametazonu da içeren birden fazla tedavi uygulandıktan sonra relaps yaşayan hastaların miyelom hücrelerine karşı in vitrositotoksisite sergilemiştir. İksazomib ve lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hücre hatlarında sinerjistik sitotoksik etkiler göstermiştir. İn vivo, iksazomib, multipl miyelom modelleri de dahil çeşitli tümör ksenogreft modellerinde antitümör aktivitesi sergilemiştir. İn vitro, iksazomib, vasküler endotelyel hücreler, osteoklastlar ve osteoblastlar dahil kemik iliği mikro-ortamında bulunan tüm hücre tiplerini etkilemiştir. Kardiyak Elektrofizyoloji 245 hastadan elde edilen verilerin farmakokinetik-farmakodinamik analizine göre, NINLARO klinik açıdan önemli maruziyetlerde QTc aralığını uzatmamıştır. 4 mg dozunda, model bazlı analize göre; başlangıçtan itibaren QTcF deki ortalama değişim 0.07 msn (%90 GA;-0.22, 0.36) olarak tahmin edilmiştir. İksazomib konsantrasyonu ve RR aralığının arasında iksazomibin kalp hızı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olduğunu düşündüren fark edilebilir hiçbir ilişki saptanmamıştır. Klinik Etkililik ve Güvenlilik Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon olarak NINLARO nun etkililiği ve güvenliliği, daha önce en az bir tedavi uygulanmış, relaps yapan ve/veya refrakter multipl miyelom hastaları üzerinde gerçekleştirilen randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir Faz 3 çalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 722 hasta (tedavi niyeti popülasyonu), hastalık progresyon gösterene kadar veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar NINLARO, lenalidomid ve deksametazon kombinasyonu (N=360; NINLARO rejimi) veya plasebo, lenalidomid ve deksametazon kombinasyonu (N=362; plasebo rejimi) alacak şekilde 1:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışmada yer alan hastalar serum ya da idrarda paraprotein veya serbest hafif zincir ölçümleriyle ölçülebilir ve hastalığı primer refrakter dahil (yani önceki tedaviye hiç bir şekilde cevap vermeyen) refrakter ve önceki tedaviden sonra nüks etmiş veya nüks etmiş ve önceki tüm tedavilere refrakter olan multipl miyelom hastalarıdır. Ayrıca kontrol altına alınmış kardiyovasküler hastalıkları olanlar ve hastalık progresyonu öncesinde tedavisini değiştiren hastalar çalışmaya kaydedilmek için uygun hastalar olarak değerlendirilmiştir. Bu çalışma için refrakter hastalık, tedavi sırasında progresyon veya lenalidomid veya proteasom inhibitörünün son dozundan 60 gün içerisinde progresyon olarak tanımlanmıştır. Bu hastalardaki veriler sınırlı olduğundan NINLARO rejiminin başlatılmasından önce dikkatli bir risk fayda analizi tavsiye edilmektedir. Lenalidomid kısa ürün bilgisine göre her iki tedavi grubundaki tüm hastalar için tromboprofilaksi önerilmiştir. Hastalara, hekimin takdirine göre profilaksi ve/veya semptom yönetimi amacıyla antiemetik, antiviral ve antihistaminik ilaçlar verilmiştir. Hastalar, 28 günlük bir siklusun 1., 8. ve 15. gününde iksazomib 4 mg veya plaseboya ek olarak 1. gün ile 21. gün arasında lenalidomid (25 mg) ve 1., 8., 15., ve 22. günlerde deksametazon (40 mg) almıştır. Böbrek yetmezliği olan hastalara uygulanan lenalidomid başlangıç dozu, lenalidomidin KÜB e göre belirlenmiştir. Tedavi, hastalık progresyon gösterene kadar veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar devam etmiştir. Başlangıç demografikleri ve hastalık özellikleri, çalışma rejimleri arasında dengeli ve karşılaştırılabilir olmuştur. Medyan yaş 66 ve yaş aralığı 38-91 olup, hastaların %58 sı 65 yaşın üzerindedir. Hastaların %57 si erkekti. Popülasyonun %85 i Beyaz, %9 u Asyalı ve %2 si Siyahi idi. Hastaların %93 ünün ECOG performans durumu 0-1 arasında olup, hastaların %12 sinde başlangıçta ISS evre III hastalığı olmuştur (N=90). Hastaların %25 inde<60 mL/dk kreatinin klirensi vardı. Hastaların %23 ünde hafif zincir hastalığı ve hastaların %12 sinde sadece serbest hafif zincir analizi ile ölçülebilir hastalık vardı. Hastaların %19 unda yüksek riskli sitogenetik anormallikler (del[17], t[4;14], t[14;16]) (N=137), %10 unda del(17) (N=69) ve %34 ünde 1q amplifikasyonu (1q21) (N=247) vardı. Hastalara daha önceden bortezomib (%69), karfilzomib (<%1), talidomid (%45), lenalidomid (%12), melfalan (%81) ile tedavi dahil olmak üzere bir ila üç (medyan: 1) tedavi uygulanmıştır. Hastaların %57 sine daha önceden kök hücre nakli yapılmıştır. Hastaların %77 si daha önce uygulanan tedavilerden sonra relaps geçirmiş ve %11 i daha önce uygulanan tedavilere dirençli olmuştur. Daha önce uygulanan tedavilerin tamamında hastalığın stabil kaldığına veya hastalığın ilerlediğine ilişkin en iyi yanıt olarak tanımlanan primer direnç hastaların %6 sında belgelenmiştir. Birincil sonlanım noktası, merkezi laboratuvar sonuçları doğrultusunda körlenmiş bir bağımsız inceleme kurulu (IRC) tarafından yapılan değerlendirmeye göre, 2011 Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu (IMWG) Konsensüs Üniform Yanıt Kriterleri uyarınca belirlenen progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Yanıt, hastalık progresyonuna kadar dört haftada bir değerlendirilmiştir. İstatistiksel test amaçlarına yönelik olarak ilk önceden belirlenmiş ve nihai analizde (14.7. aylık medyan takip ve medyan siklus sayısı 13), iksazomib rejimi, medyan PFS de yaklaşık 6 aylık bir iyileşmeyle birlikte anlamlı derecede üstün sonuçlar sergilemiştir. Bu analizde, iksazomib rejimi alan hastalar plasebo rejimindeki hastalara kıyasla hastalıklarında kötüleşme olmadan anlamlı derecede daha uzun yaşamıştır. İksazomib rejiminde görülen PFS iyileşmesi, genel yanıt oranındaki iyileşmelerle desteklenmiştir. PFS ve yanıt bulguları Tablo 5 te özetlenmiştir. Tablo 5: Lenalidomid ve Deksametazonla Kombinasyon halinde İksazomib veya Plasebo Tedavisi Uygulanan Multipl Miyelom Hastalarında Progresyonsuz Sağkalım ve Yanıt Bulguları (Tedavi Amaçlı Popülasyon) NINLARO + Lenalidomid ve Deksametazon (N = 360) Plasebo + Lenalidomid ve Deksametazon (N = 362) Progresyonsuz sağkalım Olaylar, n (%) 129 (36) 157 (43) Medyan (ay) 20.6 14.7 p-değeri* 0.012 Tehlike Oranı† (%95 GA) 0.74 (0.59, 0.94) Genel Yanıt Oranı‡,n (%) 282 (78.3) 259 (71.5) Yanıt Kategorisi,n (%) Tam Yanıt 42 (11.7) 24 (6.6) Çok İyi Kısmi Yanıt 131 (36.4) 117 (32.3) Kısmi Yanıt 109 (30.3) 118 (32.6) Yanıt zamanı(ay) Medyan 1.1 1.9 Yanıt Süresi§,ay Medyan 20.5 15.0 * P-değeri sınıflandırılmış log-sıra testine dayanmaktadır. † Tehlike oranı, sınıflandırılmış Cox orantılı tehlike regresyon modeline dayalıdır. 1 in altındaki tehlike oranı NINLARO rejimine dönük avantaja işaret etmektedir.. ‡ Genel yanıt oranı = tam yanıt + çok iyi kısmi yanıt + kısmi yanıt § Değerlendirilebilir-yanıt popülasyonundaki yanıt verenlere dayalıdır Şekil 1: Tedavi Amaçlı Popülasyonda Progresyonsuz Sağkalıma ait Kaplan-Meier Grafiği Nihai OS analizi için gerekli olan ölüm sayısının %35 iyle 23 aylık medyan takip süresinde bir planlı ara OS analizi gerçekleştirilmiştir; iksazomib rejiminde 81 ölüm ve plasebo rejiminde 90 ölüm meydana gelmiştir. Hiçbir rejimde medyan genel sağkalıma ulaşılamamıştır. Ayrıca, çıkarımsal olmayan açıklayıcı bir PFS analizi gerçekleştirilmiştir. Bu analizde tedavi niyeti popülasyonunda tahmini medyan NINLARO rejimine 20 ay ve plasebo rejiminde 15.9 ay şeklinde gerçekleşmiştir (tehlike oranı=0.82 [%95 CI (0.67, 1.0)]). Çin de benzer bir dizayn ve seçilebilirlik kriteri kullanılarak randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışma gerçekleştirilmiştir (N=115). Çalışmaya kaydolan hastaların çoğunun ilk teşhiste Durie-Salmon Aşama III şeklinde ilerlemiş hastalığı vardı (%69), önceden en az 2 tedavi almışlardı (%60) ve talidomid e dirençiydiler (%63). Primer analizde (medyan takip 8 ay ve medyan 6 kür) progresyonsuz sağkalım NINLARO rejiminde 6.7. ay iken plasebo rejiminde 4 ay olmuştur (p değeri = 0.035, tehlike oranı=0.60). Medyan 19.8 ay takipteki final analizde genel sağkalım plaseboya kıyasla ikzazomib le tedavi edilen hastalarda iyileşme göstermiştir [p değeri = 0.0014, tehlike oranı = 0.42; %95 güven aralığı: 0.242, 0.726]. Multipl miyolom heterojen bir hastalık olduğundan Faz III çalışmadaki (C16010) alt gruplar arasındaki fayda oranı değişkenlik gösterebilir. Şekil 2: Alt gruplarda progresyonsuz sağkalımın meta analiz diyagramı Faz 3 çalışmada (C16010) 10 hastada (her bir tedavi rejimindeki 5 hastada) başlangıçta ciddi renal bozukluk vardı. NINLARO rejimindeki 5 hastadan 1 hastada teyit edilmiş bir kısmi yanıt ve 3 teyit edilmiş stabil hastalık vardı (ancak 2 si teyit edilmemiş kısmi yanıt ve 1 i teyit edilmemiş çok iyi kısmi yanıt idi). Plasebo rejimindeki 5 hastadan 2 sinde ise teyit edilmiş çok iyi kısmi yanıt oluşmuştur. Global sağlık skorlarıyla (EORTC QLQ-C30 ve MY-20) değerlendirilen yaşam kalitesi, tedavi boyunca korunmuştur ve Faz 3 çalışmanının (C16010) her iki tedavi rejiminde benzer olduğu görülmüştür. Pediatrik popülasyon Avrupa İlaç Ajansı, multipl myelomda pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında NINLARO ile yapılan çalışmaların sonuçlarının gönderilme zorunluluğunu muaf tutmuştur. (Pediayatrik kullanım için Bkz. Bölüm 4.2)