ИКСАЗОМИБА ЦИТРАТ

İlaç ICSAZOMIBA CITRAT'tır^® daha önce en az bir önceki tedavi hattı alan multipl miyelomlu hastaların tedavisi için lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde gösterilmiştir.

ICSAZOMIBA CITRAT^® lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde

İçeride, 4 haftalık döngünün ilk 3 haftasında haftada 1 kez, haftanın aynı gününde ve yaklaşık aynı zamanda. ICSAZOMIBA CITRAT^® yemekten en az 1 saat önce veya en az 2 saat sonra alınmalıdır. Kapsül tamamen içme suyu ile yutulur. Kapsül ezilmemeli, çiğnenmemeli veya açılmamalıdır.

Dozlama modu

Önerilen başlangıç dozları ICSAZOMIBA CITRAT^® 28 günlük tedavi döngüsünün 1., 8. ve 15. günlerinde haftada 1 kez alınan 4 mg'ı oluşturur.

Önerilen başlangıç lenalidomid dozları, 28 günlük tedavi döngüsünün 1. ila 21. günlerinden itibaren günlük olarak alınan 25 mg'dır.

Önerilen başlangıç deksametazon dozları, 28 günlük tedavi döngüsünün 1., 8., 15. ve 22. günlerinde kullanılan 40 mg'dır.

Tablo 1

ICSAZOMIBA CITRAT uygulama şeması^® lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde

V bir ilacın kullanımıdır.

N ilaç eksikliğidir.

Lenalidomid ve deksametazon hakkında daha fazla bilgi için lütfen tıbbi kullanım talimatlarına bakın.

Yeni bir terapi döngüsüne başlamadan önce:

- en azından nötrofillerin mutlak sayısı olmalıdır. 1000 / mm³;

- trombosit sayısı en az 75000 / mm olmalıdır³;

- hematolojik olmayan toksisite genellikle doktorun takdirine bağlı olarak hastanın başlangıç durumuna veya 1. dereceye veya daha düşük bir dereceye geri getirilmelidir.

Tedavi hastalık ilerleyene veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar devam etmelidir.

İlişkili tedavi

ICSAZOMIBA CITRAT alan hastalarda antiviral ilaçların önleyici kullanımına duyulan ihtiyaç değerlendirilmelidir^®çevreleyen herpes virüsünün yeniden aktivasyon riskini azaltmak için (bkz. "Teminat eylemleri").

Resepsiyon gecikmesi veya kaçırılan dozlar. Bir sonraki ICSAZOMIBA CITRAT kapsülünün alımının gecikmesi veya geçmesi durumunda^® ilaç sadece bir sonraki planlanan doz> 72 saat almadan önce bir sonraki programlanmış doz kalırsa alınmalıdır. Kaçırılan bir doz, bir sonraki programlanan dozu almadan önce 72 saatten daha kısa bir sürede alınmamalıdır. Kaçırılan bir doz yerine ilacın çift dozunu almamalısınız.

İlacı aldıktan sonra kusma durumunda, ek bir doz alınmamalıdır. Hasta bir sonraki planlanan dozla tedaviye devam etmelidir.

Dozu değiştirme talimatları

ICSAZOMIBA CITRAT dozunu azaltma eğilimi^® tablo 2'de sunulan doz düzeltme önerileri tablo 3'te verilmiştir.

Tablo 2

ICSAZOMIBA CITRAT dozunda azalma^® istenmeyen reaksiyonlar nedeniyle

 * Orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu, şiddetli böbrek fonksiyon bozuklukları veya diyaliz gerektiren terminal böbrek hastalığı olan hastalarda önerilen başlangıç dozu 3 mg.

ICSAZOMIBA CITRAT dozunun değiştirilmesine alternatif bir yaklaşım önerilmektedir^® ve trombositop, nötropeni ve döküntü için lenalidomid, tablo 3'te tarif edildiği gibi. Lenalidomid dozunda bir azalma gerekiyorsa, lenalidomidin tıbbi kullanımı için talimatlara başvurmalısınız.

Tablo 3

ICSAZOMIBA CITRAT dozunu değiştirme talimatları^® lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde kullanıldığında

* Tekrarlanan toksisite belirtileri için, lenalidomid ve ICSAZOMIBA CITRAT'ın sıralı alımı için şemanın kullanılması önerilir^®.

** Mezuniyet, ABD Ulusal Onkoloji Enstitüsü'nün İstenmeyen Olguları için Genel Terminolojik Kriterlere dayanmaktadır (STSAEsürüm 4.03).

Özel hasta grupları

Yaşlı hastalar (65 yaş ve üstü). 65 yaşın üzerindeki hastalarda popüler farmakokinetik analizin sonuçları, xasomib dozunun düzeltilmesi ihtiyacının olmadığını göstermiştir.

Xixazomib çalışmaları, 65 yaşın altındaki hastalarda ve 65 yaş ve üstü hastalarda ilacın güvenliği ve etkinliği açısından klinik olarak önemli farklılıklar ortaya koymamıştır.

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. ICSAZOMIBA CITRAT'ın başlangıç dozu^® orta (toplam bilirubin 1.5-3 × VGN'den yüksek) veya şiddetli (toplam bilirubin 3 × VGN'den yüksek) karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda 3 mg'a düşürülür.

Böbrek fonksiyonunun ihlali. ICSAZOMIBA CITRAT'ın başlangıç dozu^® Diyaliz gerektiren ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (30 ml / dk'nın altında Cl kreatinin) veya terminal aşamada böbrek hastalığı olan hastalarda 3 mg'a düşürün. ICSAZOMIBA CITRAT^® diyaliz ile çıkarılamaz. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda lenalidomid dozlaması için önerilerle ilgili olarak, tıbbi kullanımı için talimatlara başvurmalısınız.

Çocuklar ve ergenler. 18 yaşın altındaki çocuklarda xazomib kullanımının güvenliği ve verimliliği belirlenmemiştir. Veri yok.

ilacın bileşenlerine aşırı duyarlılık;

gebelik;

emzirme dönemi;

18 yaşına kadar çocukluk.

Dikkatle: trombositopeni; gastrointestinal toksisite; periferik nöropati; periferik ödem; cilt reaksiyonları; hepatotoksisite; embriyofetotoksisite.

Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar “Özel Talimatlar” bölümünde ayrıntılı olarak açıklanmaktadır:

- trombositopeni;

- gastrointestinal toksisite;

- periferik nöropati;

- periferik ödem;

- cilt reaksiyonları;

- hepatotoksisite.

Klinik çalışmalarda deneyim

Çünkü ICSAZOMIBA CITRAT^® lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde uygulandığında, tıbbi kullanım talimatlarında bu ilaçların istenmeyen reaksiyonları hakkındaki bilgileri öğrenmelisiniz.

3. faz temel güvenlik değerlendirme popülasyonu, ICSAZOMIBA CITRAT alan tekrarlayan ve / veya multipl miyelom tedavisine dirençli 720 hastayı içermiştir^® lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde (ICSAZOMIBA CITRAT ile bir şema^®: N = 360) veya lenalidomid ve deksametazon (platsebo şeması; N = 360) ile kombinasyon halinde plasebo ve çift kör plasebo kontrollü araştırmadan 115 hasta.

ICSAZOMIBA CITRAT alan 417 hastada kaydedilen en sık görülen istenmeyen reaksiyonlar (≥% 20)^® ve 418 hasta, plasebo almak, ishaldi (39% 32'ye kıyasla) trombositopeni (33% 21'e kıyasla) nötropeni (33% 30'a kıyasla) kabızlık (30% 22 ile karşılaştırıldığında) periferik nöropati (% 20'ye kıyasla 25) mide bulantısı (23% 18'e kıyasla) periferik ödem (23% 17'ye kıyasla) kusma (% 10'a kıyasla 20) ve üst solunum yolu enfeksiyonları (21% 16'ya kıyasla).

Hastaların% 2'sinde kaydedilen ciddi istenmeyen reaksiyonlar arasında trombositop (% 2) ve ishal (% 2) vardı.

İlaca istenmeyen reaksiyonlar sistem-organik sınıfta sıralanır ve tercih edilen kullanım koşullarına uygundur (uygun olarak) MedDRA) (bkz. tablo. 4). İstenmeyen reaksiyonların sıklığını (HP) tanımlamak için Uluslararası Bilimsel ve Tıbbi Kuruluşlar Konseyi'nin tavsiyelerine dayanan bir sınıflandırma kullanılır (CIOMS): çok sık (≥1 / 10); sıklıkla (≥1 / 100 ila <1/10); seyrek olarak (≥1 / 1000 ila <1/100); nadiren (≥1 / 10000 ila <1/1000); çok nadiren (<1/1000); bilinmiyor (hesaplanamıyor. tabanlı.

Tablo 4

ICSAZOMIBE CITRAT kullanırken istenmeyen reaksiyonlar^® lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde (tüm şiddet, 3. derece ve 4. derece)

* Bir grup tercih edilen terimi temsil eder.

Bireysel istenmeyen reaksiyonların tanımı

Tedavinin sona ermesi

Listelenen istenmeyen reaksiyonların her birinin geliştirilmesi, ICSAZOMIBA CITRAT grubundaki hastaların ≤% 1'inde üç ilacın bir veya daha fazlasının kaldırılmasını gerektirmiştir^®.

Trombositopeni. ICSAZOMIBA CITRAT alan hastaların% 3'ünde^®ve tedavi sırasında plasebo alan hastaların% 1'inde trombosit sayısı <10.000 / mm idi³ Her iki gruptaki hastaların% 1'inden azında, tedavi sırasında trombosit sayısı <5000 / mm'ye düştü.³ Trombositopeni gelişimi, ICSAZOMIBA CITRAT grubundaki hastaların <% 1'inde üç ilacın bir veya daha fazlasının kaldırılmasına yol açtı.^® ve plasebo grubundaki hastaların% 1'i. Trombositop, hemorajik belirtilerin sıklığında veya trombosit kütlesinin transfüzyon sayısında bir artış ile birlikte değildi.

LCD'den toksik etkiler . İshal, ICSAZOMIBA CITRAT grubundaki hastaların% 1'inde üç ilacın bir veya daha fazlasının kaldırılmasına yol açtı^® ve plasebo grubundaki hastaların <% 1'i.

Döküntü. Döküntü, ICSAZOMIBA CITRAT grubundaki hastaların% 18'inde gözlenmiştir^® plasebo grubundaki hastaların% 10'una kıyasla. Çoğu zaman, her iki grupta da spot hastalık ve makulus döküntüleri ortaya çıkmıştır. 3. derece döküntü ICSAZOMIBA CITRAT grubundaki hastaların% 2'sinde kayıtlıdır^® plasebo grubunda% 1 ile karşılaştırılmıştır. Döküntülerin ortaya çıkması, her iki gruptaki hastaların <% 1'inde üç ilacın bir veya daha fazlasının kaldırılmasına yol açtı.

Periferik nöropati. ICSAZOMIBA CITRAT grubundaki hastaların% 25'inde periferik nöropati meydana geldi^® plasebo grubundaki hastaların% 20'sine kıyasla. 3. derecenin periferik nöropatisi, her iki gruptaki hastaların% 2'sinde kayıtlıdır. En sık gelişen periferik duyusal nöropati (ICSAZOMIBA CITRAT grubunda% 16 ve 12)^® ve plasebo). Periferik motor nöropati her iki grupta da sıklıkla bulunmadı (<% 1). Periferik nöropatinin gelişimi, ICSAZOMIBA CITRAT grubundaki hastaların% 1'inde üç ilacın bir veya daha fazlasının kaldırılmasına yol açtı^® plasebo grubundaki hastaların <% 1'ine kıyasla.

Bozukluk görme. Görme bozuklukları birçok farklı tercih edilen kullanım terimi ile tanımlanmıştır, ICSAZOMIBA CITRAT ile bir şema alan hastalarda toplam sıklık% 24'tür^®ve plasebo şeması alan hastalarda% 15. En sık görülen istenmeyen reaksiyonlar bulanık görme idi (ICSAZOMIBA CITRAT ile şemada% 5)^® ve% 4 plasebo şemasıyla), kuru gözler (% 4 ICSAZOMIBA CITRAT ile^® ve plasebo ile şemada <% 1), konjonktivit (ICSAZOMIBA CITRAT ile şemada% 5^® ve plasebo ile şemada% 1) ve katarakt (ICSAZOMIBA CITRAT ile şemada% 4^® ve% 5 plasebo şeması ile). Her iki gruptaki hastaların% 2'sinde 3. derece istenmeyen reaksiyonlar gözlenmiştir.

Diğer istenmeyen reaksiyonlar

3. faz çalışmasının kapsamı dışında elde edilen mevcut verilere göre, nadir durumlarda aşağıdaki ciddi istenmeyen reaksiyonlar bildirilmiştir: akut ateşli nötrofilik dermatoz (Svit sendromu), Stevens-Johnson sendromu, enine miyelit, tersinir ensefalopati sendromu, tümör lizis sendromu ve trombotik tromboth.

3. fazın (N = 720) ve çift kör, akış kontrollü bir çalışmanın (N = 115) temel çalışmasında, ICSAZOMIBA CITRAT grubunda aynı sıklıkta aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar bulunmuştur^® ve plasebo grubu: yorgunluk (% 24'e karşı% 26), iştah azalması (% 9'a karşı 12), arteriyel hipotansiyon (her grupta% 4), kalp yetmezliği (her grupta% 3), aritmi (% 11'e karşı% 11), karaciğer fonksiyon bozukluğu, th. hepatik enzimlerin seviyesindeki değişim (% 8'e karşı% 6).

ICSAZOMIBA CITRAT grubunda şiddetli (3-4. Derece) hipokalemi formlarının görülme sıklığı daha yüksekti^® (% 5) plasebo grubuna göre (<% 1).

ICSAZOMIBA CITRAT kombinasyonunu alan hastalarda ölümcül mantar ve viral pnömoni gelişimi kaydedildi^®, lenalidomid ve deksametazon, nadiren. Hasta, aşağıdakiler de dahil olmak üzere tüm istenmeyen reaksiyon vakaları hakkında doktora bilgi verme ihtiyacı konusunda bilgilendirilmelidir. H. bu açıklamada listelenmemiş.

Tedavi: aşırı doz durumunda, hastanın durumunun izlenmesi durumunda, istenmeyen reaksiyonların varlığı gereklidir (bkz. “Teminat eylemleri”) ve semptomatik tedavi. Aşırı dozda ICSAZOMIBA CITRAT'ta kullanım için özel bir panzehir^® yok.

Xizomib geri dönüşümlü bir proteas inhibitörüdür. Xizomib öncelikle ilişkilidir ve beta-5 20S proteasoma alt birimlerinin kemotripsin benzeri aktivitesini baskılar.

Xizomib ekili apoptoza neden olur in vitro multipl miyelom hücre çizgileri. Xizomib sitotoksisite gösterdi in vitro bortezomib, lenalidomid ve deksametazon dahil olmak üzere çoklu tedavi döngülerinden sonra ileri relapsları olan hastalarda alınan miyelom hücreleri için. Xazomib ve lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelomun hücre çizgileri üzerinde sinerjistik bir sitotoksik etki göstermiştir. Koşullarda in vivo Xixazomib, çoklu kas miyelomunun tümör ksenotransplant modeli üzerinde bir antitümör etkisi gösterdi.

Kardiyoelektrofizyoloji. ICSAZOMIBA CITRAT^® 245 hastanın verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizinin sonuçlarına göre, kliniğe karşılık gelen maruziyet için QTc aralığını genişletmedi.

Emme. Medyan T.'yi aldıktan sonra_mak plazmada iksazomib 1 saat idi. Farmakokinetiğin popüler bir analizinin sonuçlarına göre oral uygulamadan sonra mutlak biyoyararlanımın değeri% 58 idi. AUC xazomib, doz aralığında doza bağlı bir şekilde 0.2 ila 10.6 mg arasında artar. Tek bir 4 mg xasomib dozu alan hastalarda yemenin etkileri üzerine yapılan bir çalışma, yüksek yağ içeriğine sahip gıdaların AUC xazomib'i% 28 ve C'yi düşürdüğünü gösterdi_mak % 69 oranında.

Dağıtım. Xizomib plazma proteinlerine% 99 oranında bağlanır ve “kan plazması” oranı 10 olan kırmızı kan hücrelerine dağıtılır. V_ss 543 l'dir.

Sonuç. Farmakokinetiğin popüler analizinin sonuçlarına göre, sistem klerensi yaklaşık 1.9 l / s idi ve bireysel değerlerin değişkenliği% 44 idi. T_1/2 xazomib'in son aşamasında 9.5 gündü. Haftalık oral uygulamadan sonra birikim oranı iki kat olarak tanımlandı.

Metabolizma. Oral uygulamadan sonra, radyoizotop etiketi xazomib ile doz, plazmada ilaçla ilişkili tüm radyoaktif materyalin% 70'ini temsil etti. Ixazomib'i çıkarmak için ana mekanizma, çoklu CYP enzimlerinin ve CYP olmayan proteinlerin etkisi altında metabolizma olarak kabul edilir. Klinik olarak anlamlı seviyelerde Ixazomib araştırma konsantrasyonu in vitro insan tamamlayıcı DNA'sından türetilen sitokrom P450 izopherleri kullanarak, esas olarak Xazomib metabolizmasında yer alan spesifik bir CYP izofermenti olmadığını gösterdiler. Klinikten daha yüksek konsantrasyonlarda, xazomib, tahmini katılım oranlarına sahip birçok CYP izoformunun etkisi altında metabolikleştirildi: ZA4 (% 42), 1A2 (% 26), 2B6 (% 16), 2C8 (% 6), 206 (% 5), 2C19 (% 5) ve 2.

Vurgulamak. Tek bir dozun oral yoldan verilmesinden sonra ¹⁴Yaygın malign tümörü olan 5 hastada C-ixazomib, alınan radyoaktivitenin% 62'si idrarla ve% 22'si dışkı ile yetiştirildi. İdrarla yetiştirilen değişmemiş xazomib, verilen dozun <% 3.5'i idi.

Özel hasta grupları

Yaş, cinsiyet, etnik köken. Klinik olarak anlamlı yaş (23-91 yaş aralığında), cinsiyet, vücut yüzey alanı (1.2-2.7 m aralığında) etkisi olmamıştır²) veya farmakokinetiğin popüler bir analizine dayanan Xizomib'in temizlenmesi için yarış.

Karaciğer fonksiyon bozuklukları. Xazomib'in farmakokinetiği, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda ve farmakokinetiğin popüler bir analizine dayanan akciğer fonksiyon bozukluğu (toplam bilirubin <VGN ve ACT> VGN veya toplam bilirubin> 1–1.5 × VGN ve herhangi bir ACT değeri) olan hastalarda benzerdi. . 4 mg'lık bir dozda xazomib alırken normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarda farmakokinetik veriler tanımlanmıştır (N = 12) 2.3 mg'lık bir dozda orta derecede bozulmuş karaciğer fonksiyonu (toplam bilirubin> 1.5–3 × VGN, N = 13) veya 1.5 mg'lık bir dozda ciddi bozulmuş karaciğer fonksiyonu (toplam bil. Doz normalize ortalama EAA değerleri, orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalara göre% 20 daha yüksekti.

Böbrek fonksiyon bozuklukları. Xazomib'in farmakokinetiği, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ve farmakokinetiğin popüler bir analizine dayanarak hafif veya orta şiddette böbrek fonksiyon bozukluğu (Cl kreatinin> 30 ml / dak) olan hastalarda benzerdi. Farmakokinetik veriler, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda 3 mg xazomib dozunda tarif edildi (Cl kreatinin> 90 ml / dak, N = 18) ciddi bozulmuş böbrek fonksiyonu (Cl kreatinin <30 ml / dak, N = 14) veya terminal aşamasında diyaliz gerektiren böbrek hastalıkları (N = 6). Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu veya diyaliz gerektiren terminal düzey böbrek hastalıkları olan hastalarda EAA ortalamaları normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalara göre% 39 daha yüksekti. Diyaliz öncesi, sırasında ve sonrasında xazomib konsantrasyonları benzerdi, bu da xazomib'in diyalizden türetilmediğini gösterdi.

• Fumor ürünleri - protein kinaz inhibitörleri

Farmakokinetik etkileşimler

Güçlü CYP3A indükleyicileri . ICSAZOMIBA CITRAT'ın eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır^® güçlü CYP3A indükleyicileri ile (kiminpin, fenitoin, karbamazepin ve hayvan kesimi gibi). ICSAZOMIBA CITRAT'ın ortak kullanımı^® rifampin ile C düşürür_mak % 54 iksazomib ve AUC% 74.

Güçlü CYP3A inhibitörleri . ICSAZOMIBA CITRAT'ın ortak kullanımı^® güçlü bir CYP3A inhibitörü olan klaritromisin ile sistemik kan akışında ksazomib varlığında klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmadı.

Güçlü inhibitörler SYR1A2. Farmakokinetiğin popüler analizine göre, xazomib'in güçlü CYP1A2 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı, xazomib'in sistemik etkilerinde klinik olarak önemli bir değişikliğe yol açmamıştır.

ICSAZOMIBA CITRAT'ın etkisi^® LS'de . ICSAZOMIBA CITRAT^® CYP izo inhibitörü - 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 veya 3A4 / 5'in kullanım süresine ne tersinir ne de bağlıdır. Xizomib, CYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4 / 5'in aktivitesini veya immünoreaktif proteinlere karşılık gelen seviyeleri indüklemedi. ICSAZOMIBA CITRAT kullanırken^® CYP'yi baskılayarak veya indükleyerek ilaç etkileşimlerinin gelişmesi beklenmez .

Taşıyıcılarla ilgili etkileşimler. Xizomib, düşük afinli bir P-gp substratıdır. Xizomib, BCRP, MRP2 (çoklu ilaç direncinin beyaz 2'si) veya karaciğer OATR (organik anyonların transpipeptitleri) substratı değildir. Xixazomib, 2. tipte P-gp, BCRP, MRP2, OATR1B1, OATR1VZ, OST (organik katyonların translatörü), 1. ve 3. tipte OAT (organik anyonların translatörü), MATE (ilaçların ekstrüzyon proteinleri) inhibitörü değildir. ve toksinler) . ICSAZOMIBA CITRAT kullanırken^® taşıyıcılarla ilgili ilaç etkileşimlerinin geliştirilmesi beklenmemektedir.

Oral kontraseptifler. ICSAZOMIBA CITRAT'ın eşzamanlı kullanımı ile^® CYP3A4'ün zayıf veya orta derecede indükleyicisi olan deksametazon, diğer enzimler ve transfer proteinleri ile oral kontraseptiflerin etkinliğini azaltma riski dikkate alınmalıdır. Hormonal kontraseptif alan kadınlar ayrıca kontrasepsiyonun bariyer yöntemini kullanmalıdır.

Çocukların ulaşabileceği yerlerden uzak tutun.

Pakette belirtilen son kullanma tarihinden sonra uygulamayın.