Lojuxta

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Lojuxta, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDLC), toplam kolesterol (TC), apolipoprotein B (apo B) ve olmayanları azaltmak için düşük yağlı bir diyete ve mümkün olduğunda LDL aferezi dahil diğer lipit düşürücü tedavilere ek olarak endikedir. homozigolesterli hastalarda yüksek yoğunluklu lipoprotein kolester (HDL-C olmayan) famili.

Kullanım Sınırlamaları

• Heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi (HeFH) olanlar da dahil olmak üzere HoFH'si olmayan hiperkolesterolemili hastalarda Lojuxta'nın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
• Lojuxta'nın kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerindeki etkisi belirlenmemiştir.

Terapinin Başlatılması ve Bakımı

Lojuxta ile tedaviye başlamadan önce:

• Transaminazları (ALT, AST), alkalin fosfataz ve toplam bilirubin;
• Üreme potansiyeli olan kadınlarda negatif gebelik testi yapın; ve,
• Yağdan <% 20 enerji sağlayan az yağlı bir diyet başlatın.

Lojuxta'nın önerilen başlangıç dozu günde bir kez 5 mg'dır ve doz kabul edilebilir güvenlik ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak kademeli olarak artırılmalıdır. Transaminazlar, dozdaki herhangi bir artıştan önce ölçülmelidir. Lojuxta'nın idame dozu, tedavi amacı ve tedaviye yanıt gibi hasta özellikleri dikkate alınarak, Tablo 1'de tarif edildiği gibi günde maksimum 60 mg'a kadar kişiselleştirilmelidir. Eşzamanlı zayıf CYP3A4 inhibitörleri alan hastalar ve böbrek yetmezliği veya başlangıç karaciğer yetmezliği olan hastalar için dozu değiştirin. Lojuxta ile tedavi sırasında transaminazları tarif edildiği gibi izleyin UYARILAR VE ÖNLEMLERve transaminaz değerleri normalin üst sınırının (ULN) ≥3 katı olan hastalar için dozlamayı azaltın veya durdurun.

Tablo 1: Dozajın Baştan Çıkarılması için Önerilen Rejim

Lojuxta'nın ince bağırsaktaki etki mekanizması nedeniyle yağda çözünen bir besin eksikliği gelişme riskini azaltmak, Lojuxta ile tedavi edilen hastalar, 400 uluslararası birim E vitamini ve en az 200 mg linoleik asit içeren günlük takviyeler almalıdır, 210 mg alfa-linolenik asit (ALA) 110 mg eikosapentaenoik asit (EPA) ve 80 mg dokosaheksaenoik asit (DHA).

Yönetim

Lojuxta, akşam yemeğinden en az 2 saat sonra, bir bardak su ile, yiyeceksiz günde bir kez alınmalıdır, çünkü yiyecekle uygulama gastrointestinal advers reaksiyon riskini artırabilir. Hastalar Lojuxta kapsüllerini bütün olarak yutmalıdır. Kapsüller açılmamalı, ezilmemeli, çözülmemeli veya çiğnenmemelidir.

Sitokrom P450 3A4 İnhibitörleri ile Dozlama

Lojuxta, orta ve güçlü sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) inhibitörlerinin birlikte kullanımı ile kontrendikedir.

Lojuxta'nın önerilen maksimum dozu, zayıf CYP3A4 inhibitörlerinin (alprazolam, amiodaron, amlodipin, atorvastatin, bicalutamide, silostazol, simetidin, siklosporin, fluoksetin, fluvoksamin, ginkgo, goldenseal, zoniazilotazin, lapatin. Bununla birlikte, oral kontraseptiflerin birlikte kullanımı ile birlikte önerilen maksimum Lojuxta dozu günde 40 mg'dır.

Günde 10 mg veya daha fazla Lojuxta alan bir hastada zayıf bir CYP3A4 inhibitörü başlatırken, Lojuxta dozunu yarıya indirin; günde 5 mg Lojuxta alan hastalar aynı dozajla devam edebilir. Daha sonra Lojuxta'nın dikkatli titrasyonu, oral kontraseptiflerle birlikte uygulanması haricinde, günde maksimum 30 mg'lık bir doza LDL-C yanıtı ve güvenlik / tolere edilebilirliğe göre düşünülebilir, bu durumda önerilen maksimum lomitapid dozu günde 40 mg'dır.

Yüksek Transaminazlara Dayalı Doz Modifikasyonu

Tablo 2, Lojuxta tedavisi sırasında yüksek transaminaz geliştiren hastalar için doz ayarlaması ve izlenmesi için önerileri özetlemektedir.

Tablo 2: Yüksek Transaminazlı Hastalarda Doz Ayarı ve İzleme

Transaminaz yükselmelerine karaciğer hasarının klinik semptomları eşlik ediyorsa (bulantı, kusma, karın ağrısı, ateş, sarılık, uyuşukluk, grip benzeri semptomlar), bilirubin ≥2x ULN veya aktif karaciğer hastalığında artış, Lojuxta ile tedaviyi bırakın ve olası nedeni belirlemek için araştırın.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozlama

Diyaliz alan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar günde 40 mg'ı geçmemelidir. Böbrek yetmezliği olan diğer hastalarda dozlamayı yönlendirecek veri yoktur.

Başlangıç Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozlama

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalar günde 40 mg'ı geçmemelidir.

Lojuxta aşağıdaki koşullarda kontrendikedir:

• Gebelik.
• Lojuxta'nın orta veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, çünkü bu Lojuxta maruziyetini artırabilir.
• Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh kategori B veya C'ye göre) ve açıklanamayan kalıcı serum transaminaz yükselmeleri dahil aktif karaciğer hastalığı olan hastalar.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Hepatotoksisite Riski

Lojuxta, aşağıda tarif edildiği gibi transaminazlarda ve hepatik steatozda yükselmelere neden olabilir. Lojuxta ile ilişkili hepatik steatozun transaminazlardaki yükselmeleri ne ölçüde teşvik ettiği bilinmemektedir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu (birubin veya INR'de artış gösteren yüksek transaminazlar) veya karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmemesine rağmen, Lojuxta'nın birkaç yıl boyunca siroza ilerleyebilen steatohepatiti indükleyebileceği endişesi vardır. HoFH'de Lojuxta'nın güvenliğini ve etkinliğini destekleyen klinik çalışmaların, boyutları ve süreleri göz önüne alındığında bu olumsuz sonucu tespit etmesi olası değildir.

Transaminazların Yükselmesi

Transaminazlardaki (alanin aminotransferaz [ALT] ve / veya aspartat aminotransferaz [AST]) yükselmeler Lojuxta ile ilişkilidir. Klinik çalışmada, 10 (% 34) HoFH'li 29 hastanın en az birinde ALT veya AST ≥3x ULN yükselmesi vardı, ve 4 (% 14) hastaların ALT veya AST ≥5x ULN'de en az bir yükselme vardı. Bilirubinde eşzamanlı veya müteakip klinik olarak anlamlı yükselmeler yoktu, INR, veya alkalin fosfataz.

78 haftalık HoFH klinik çalışması sırasında, hiçbir hasta yüksek transaminaz nedeniyle erken kesilmedi. Daha sonra HoFH uzatma çalışmasına katılan 19 hasta arasında, bir tanesi birkaç doz azaltımına rağmen devam eden artan transaminazlar nedeniyle kesildi, ve belirgin şekilde yükselmiş transaminazlar nedeniyle geçici olarak kesilir (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) bunun birkaç olası nedeni vardı, Lojuxta ve güçlü CYP3A4 inhibitörü klaritromisin arasında bir ilaç-ilaç etkileşimi dahil.

Transaminazların İzlenmesi

Lojuxta'ya başlamadan önce ve tedavi sırasında, transaminazları Tablo 3'te önerildiği gibi izleyin.

Tablo 3: Transaminazların İzlenmesi için Öneriler

Karaciğer Steatozu

Lojuxta, transaminazlarda eşzamanlı artışlarla veya eşzamanlı olarak hepatik yağı arttırır. Hepatik steatoz, steatohepatit ve siroz dahil olmak üzere ilerleyici karaciğer hastalığı için bir risk faktörüdür. Lojuxta tedavisi ile ilişkili hepatik steatozun uzun vadeli sonuçları bilinmemektedir. HoFH klinik çalışması sırasında, hepatik yağdaki medyan mutlak artış, hem 26 hafta hem de 78 haftalık tedaviden sonra, başlangıçta% 1'den manyetik rezonans spektroskopisi (MRS) ile ölçülen% 6 idi. Klinik veriler, Lojuxta ile tedaviyi bıraktıktan sonra hepatik yağ birikiminin geri dönüşümlü olduğunu, ancak histolojik sekellerin özellikle uzun süreli kullanımdan sonra olup olmadığını bilmediğini; HoFH klinik çalışmasında protokol karaciğer biyopsileri yapılmamıştır.

Alkol, hepatik yağ seviyelerini artırabilir ve karaciğer hasarını indükleyebilir veya şiddetlendirebilir. Lojuxta alan hastaların günde birden fazla alkollü içecek tüketmemesi önerilir.

Lojuxta, izotretinoin, amiodaron, asetaminofen (≥3 gün / hafta için> 4 g / gün), metotreksat, tetrasiklinler ve tamoksifen gibi hepatotoksisite potansiyeli olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Lojuxta'nın diğer hepatotoksik ilaçlarla birlikte uygulanmasının etkisi bilinmemektedir. Karaciğerle ilgili testlerin daha sık izlenmesi gerekebilir.

Lojuxta, hepatik yağı da artırabilen diğer LDL düşürücü ajanlarla birlikte çalışılmamıştır. Bu nedenle, bu tür ajanların birlikte kullanılması önerilmez.

Lojuxta REMS Programı

Lojuxta tedavisi ile ilişkili hepatotoksisite riski nedeniyle, Lojuxta REMS kapsamında kısıtlı bir program aracılığıyla mevcuttur. Lojuxta REMS kapsamında, yalnızca sertifikalı sağlık hizmeti sağlayıcıları ve eczaneler Lojuxta'yı reçete edebilir ve dağıtabilir. Daha fazla bilgi www.LojuxtaREMSProgram.com adresinde veya 1-85Lojuxta (1-855-898-2743) numaralı telefondan edinilebilir.

Embriyo-Fetal Toksisite

Lojuxta, sıçanlarda ve gelinciklerde teratojenisite bulgularına dayanarak hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Üreme potansiyeli olan kadınlar Lojuxta'ya başlamadan önce negatif gebelik testine sahip olmalı ve Lojuxta ile tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Oral kontraseptifler zayıf CYP3A4 inhibitörleridir.

Yağda Çözünen Vitaminlerin ve Serum Yağ Asitlerinin Emiliminin Azaltılması

İnce bağırsaktaki etki mekanizması göz önüne alındığında, Lojuxta yağda çözünen besinlerin emilimini azaltabilir. HoFH klinik çalışmasında hastalara günlük E vitamini, linoleik asit, alfa-linolenik asit (ALA), eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) diyet takviyeleri sağlandı. Bu çalışmada, serum E vitamini, ALA, linoleik asit, EPA, DHA ve araşidonik asidin medyan seviyeleri başlangıçtan 26. haftaya düştü, ancak referans aralığının alt sınırının üzerinde kaldı. 78 haftaya kadar Lojuxta tedavisi ile bu azalmanın olumsuz klinik sonuçları gözlenmemiştir. Lojuxta ile tedavi edilen hastalar, 400 uluslararası birim E vitamini ve en az 200 mg linoleik asit içeren günlük takviyeleri almalıdır, 210 mg ALA, 110 mg EPA, ve 80 mg DHA. Malabsorbsiyona yatkın kronik bağırsak veya pankreas hastalığı olan hastalar, Lojuxta kullanımı ile bu besin maddelerindeki eksiklikler için yüksek risk altında olabilir.

Gastrointestinal Advers Reaksiyonlar

HoFH klinik çalışmasında 29 hastanın 27'sinde (% 93) gastrointestinal advers reaksiyonlar bildirilmiştir. İshal hastaların% 79'unda, bulantı% 65'inde, dispepsi% 38'inde ve kusma% 34'te meydana geldi. Hastaların en az% 20'si tarafından bildirilen diğer reaksiyonlar arasında karın ağrısı, karın rahatsızlığı, karın şişliği, kabızlık ve şişkinlik bulunur.

HoFH klinik çalışmasında 29 hastanın 6'sında (% 21) şiddetli yoğunlukta gastrointestinal advers reaksiyonlar bildirilmiştir; en yaygın ishaldir (4 hasta,% 14); kusma (3 hasta,% 10); ve karın ağrısı, distansiyon ve / veya rahatsızlık (2 hasta,% 7). Gastrointestinal reaksiyonlar, 4 (% 14) hasta için denemeden erken kesilme nedenlerine katkıda bulunmuştur.

Hacim tükenmesi gibi ishale bağlı komplikasyonlar nedeniyle hastaneye yatırılan hastalar da dahil olmak üzere, Lojuxta kullanımı ile şiddetli ishalin pazarlama sonrası raporları bulunmaktadır. Yaşlı hastalar ve hacim tükenmesine veya hipotansiyona yol açabilecek ilaçlar alan hastalar gibi ishalden kaynaklanan komplikasyonlara daha duyarlı olan hastaları izleyin. Hastalara Lojuxta'yı durdurmalarını ve şiddetli ishal meydana gelirse veya baş dönmesi, idrar çıkışında azalma veya yorgunluk gibi hacim azalması belirtileri yaşarlarsa sağlık uzmanlarına başvurmalarını söyleyin. Bu gibi durumlarda, Lojuxta'nın dozunu azaltmayı veya kullanımını askıya almayı düşünün.

İshal veya kusma gelişen hastalarda eşlik eden oral ilaçların emilmesi etkilenebilir.

Gastrointestinal advers olay riskini azaltmak için, hastalar yağdan <% 20 enerji sağlayan düşük yağlı bir diyete uymalı ve Lojuxta dozu kademeli olarak artırılmalıdır.

CYP3A4 İnhibitörlerinin Birlikte Kullanımı

CYP3A4 inhibitörleri lomitapidin maruziyetini arttırır, güçlü inhibitörler maruziyeti yaklaşık 27 kat arttırır. Lojuxta ile orta veya güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımı kontrendikedir. Lojuxta klinik çalışmalarında, HoFH'li bir hasta, güçlü CYP3A4 inhibitörü klaritromisinin başlatılmasından sonraki günlerde belirgin şekilde yüksek transaminazlar (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) geliştirdi. Orta veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile tedavi kaçınılmazsa, tedavi sırasında Lojuxta durdurulmalıdır.

Lojuxta ile tedavi edilirken greyfurt suyu diyetten çıkarılmalıdır.

Zayıf CYP3A4 inhibitörleri lomitapid maruziyetini yaklaşık 2 kat artırabilir; bu nedenle, Lojuxta zayıf CYP3A4 inhibitörleri ile uygulandığında, Lojuxta dozu yarı yarıya azaltılmalıdır. Daha sonra, oral kontraseptiflerle birlikte uygulanması haricinde, LDL-C yanıtı ve günlük maksimum 30 mg'lık bir doza güvenlik / tolerans temelinde dikkatli titrasyon düşünülebilir, bu durumda önerilen maksimum lomitapid dozu günde 40 mg'dır.

Simvastatin veya Lovastatin'in Eşzamanlı Kullanımı ile Miyopati Riski

Rabdomiyoliz dahil miyopati riski simvastatin ve lovastatin monoterapisi ile doza bağlıdır. Lomitapid simvastatine maruziyeti yaklaşık iki katına çıkarır; bu nedenle, Lojuxta'yı başlatırken simvastatin dozunun% 50 azaltılması önerilir. Lojuxta alırken, simvastatin dozajını günde 20 mg ile sınırlayın (veya kas toksisitesi kanıtı olmadan en az bir yıl boyunca günde 80 mg simvastatin tolere eden hastalar için günde 40 mg). Ek doz önerileri için simvastatin reçete bilgilerine bakın.

Lovastatin ve lomitapid arasındaki etkileşim araştırılmamıştır. Bununla birlikte, lovastatin ve simvastatinin verilmesinden sorumlu metabolize edici enzimler ve taşıyıcılar benzerdir, bu da Lojuxta'nın lovastatin maruziyetini artırabileceğini düşündürmektedir; bu nedenle, Lojuxta başlatılırken lovastatin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Warfarin ile Supraterapötik veya Subterapötik Antikoagülasyon Riski

Lojuxta, warfarinin plazma konsantrasyonlarını arttırır. Lojuxta dozundaki artışlar supraterapötik antikoagülasyona yol açabilir ve Lojuxta dozundaki düşüşler subterapötik antikoagülasyona yol açabilir. INR'yi kontrol etmekte zorluk, eşlik eden warfarin alan beş hastadan biri için HoFH klinik çalışmasından erken kesilmeye katkıda bulundu. Varfarin alan hastalar, özellikle Lojuxta dozajındaki herhangi bir değişiklikten sonra INR'nin düzenli olarak izlenmesine tabi tutulmalıdır. Varfarin dozu klinik olarak belirtildiği gibi ayarlanmalıdır.

Galaktoz Hoşgörüsüzlüğünün Nadir Kalıtsal Bozuklukları ile Malabsorpsiyon Riski

Nadir, kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar, ishal ve malabsorpsiyona neden olabileceğinden Lojuxta'dan kaçınmalıdır.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Bkz. FDA onaylı etiketleme (İlaç Kılavuzu)

Hastalar, Lojuxta'nın uzun vadeli etkilerini izlemek ve değerlendirmek için Lojuxta alan hastalar için bir kayıt defteri oluşturulduğu konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar kayıt defterine katılmaya teşvik edilir ve katılımlarının gönüllü olduğu konusunda bilgilendirilmelidir. Kayıt programı hakkında bilgi için www.Lojuxta.com adresini ziyaret edin veya 1-877-902-4099 numaralı telefonu arayın.

Aşağıdaki hastalara tavsiyelerde bulunun:

Hepatotoksisite Riski

• Lojuxta hem transaminazlarda yükselmelere hem de hepatik steatoza neden olabilir. Lojuxta almadan önce, her doz artışından önce ve daha sonra periyodik olarak karaciğerle ilgili testlerin izlenmesinin önemini hasta ile tartışın.
• Lojuxta alırken alkol tüketilirse hastalara karaciğer hasarı riski artar. Lojuxta alan hastaların tüketimi günde birden fazla alkollü içecekle sınırlamaları önerilir.
• Lojuxta genellikle bulantı, kusma ve karın ağrısı ile ilişkilidir. Hastalara, karaciğer hasarını yansıtabilecekleri için şiddet, devam veya karakterde değişiklik yaparlarsa bu semptomları derhal bildirmelerini tavsiye edin. Hastalar ayrıca ateş, sarılık, uyuşukluk veya grip benzeri semptomlar da dahil olmak üzere olası karaciğer hasarı semptomlarını bildirmelidir.

Lojuxta REMS Programı

• Lojuxta yalnızca Lojuxta REMS Programı adlı kısıtlı bir program aracılığıyla kullanılabilir ve bu nedenle Lojuxta yalnızca programa kayıtlı sertifikalı eczanelerden edinilebilir.

Üreme Potansiyeli Dişiler

• Lojuxta hamilelikte kontrendikedir.
• Üreme potansiyeli olan kadınlara Lojuxta'ya başlamadan önce negatif gebelik testi yapmaları ve Lojuxta alırken etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları gerektiğini söyleyin. Lojuxta alırken oral kontraseptifler başlatılırsa, Lojuxta dozu ayarlamayı gerektirebilir. Lojuxta alırken kusma veya ishal meydana gelirse, ek kontraseptif yöntemlerin kullanılmasını garanti eden oral kontraseptiflerden hormon emilimi eksik olabilir.
• Hemşirelik Anneleri: Hemşireliği durdurma veya Lojuxta'yı bırakma kararı alınmalıdır.

Diyet Takviyeleri

• Hasta ile 400 uluslararası birim E vitamini ve en az 200 mg linoleik asit, 210 mg alfa-linolenik asit (ALA), 110 mg eikosapentaenoik asit (EPA) ve 80 mg dokosaheksaenoik asit ( DHA) içeren günlük takviyelerin alınmasının önemini tartışın. ).

Gastrointestinal Advers Reaksiyonlar

• Hastaya gastrointestinal advers reaksiyonların Lojuxta ile yaygın olduğunu bildirin. Bunlar arasında, bunlarla sınırlı olmamak üzere, ishal, bulantı / kusma, karın ağrısı / rahatsızlığı, şişkinlik ve kabızlık bulunur. Az yağlı bir diyete sıkı sıkıya bağlı kalmak (yağdan toplam kalorilerin <% 20'si) bu reaksiyonları azaltabilir.
• Hastaya Lojuxta'yı durdurmasını ve şiddetli ishal meydana gelirse veya baş dönmesi, idrar çıkışında azalma veya yorgunluk gibi hacim azalması belirtileri yaşarsa sağlık uzmanlarına başvurmasını söyleyin.
• Hastaya Lojuxta'yı yiyecekle birlikte almanın gastrointestinal tolere edilebilirliği olumsuz etkileyebileceğini söyleyin; bu nedenle, akşam yemeğinden en az 2 saat sonra her bir kapsülü bütün olarak yutarak Lojuxta almalıdırlar.
• İshal veya kusma gelişen hastalarda oral ilaçların emilmesi etkilenebilir. Örneğin, oral kontraseptiflerden hormon emilimi eksik olabilir ve bu da ek kontraseptif yöntemlerin kullanılmasını gerektirir. Bu semptomları geliştiren hastalar sağlık uzmanlarından tavsiye almalıdır.

İlaç Etkileşimleri

• Hastaya Lojuxta'dayken greyfurt suyunu diyetinden çıkarmasını söyleyin.
• Lojuxta ile çoklu ilaç-ilaç etkileşimleri tanımlandığından, hastaya sağlık uzmanlarına Lojuxta alırken aldıkları veya aldıkları vitaminler hakkında tüm ilaçlar, besin takviyeleri ve vitaminler hakkında bilgi vermelerini tavsiye edin.

Kaçırılan Dozlar

• Bir doz Lojuxta kaçırılırsa, normal doz ertesi gün normal saatte alınmalıdır. Dozlama bir haftadan fazla kesintiye uğrarsa, tedaviye başlamadan önce hastaya sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmesini söyleyin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Farelerde yapılan 2 yıllık diyet karsinojenisite çalışmasında lomitapid, 0.3, 1.5, 7.5, 15 veya 45 mg / kg / gün dozlarında uygulandı. Erkeklerde ≥1.5 mg / kg / gün (AUC'ye göre 60 mg'da ≥2 kat) ve kadınlarda ≥7.5 mg / kg / gün (≥10) karaciğer adenomu ve karsinom insidansında istatistiksel olarak anlamlı artışlar vardı. AUC'ye göre 60 mg'da insan maruziyetinin katları). Erkeklerde küçük bağırsak karsinomu ve kadınlarda kombine adenom ve karsinom insidansı, ≥15 mg / kg / gün dozlarında önemli ölçüde artmıştır (AUC'ye göre 60 mg'da insan maruziyetinin ≥23 katı).

Sıçanlarda yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışmasında lomitapid, erkeklerde 0.25, 1.7 veya 7.5 mg / kg / gün ve kadınlarda 0.03, 0.35 veya 2.0 mg / kg / gün dozlarında 99 haftaya kadar oral gavaj yoluyla uygulandı. . Çalışmanın tasarımı yetersiz olsa da, AUC'ye dayalı MRHD'de insan maruziyetinden 6 kat (erkek) ve 8 kat (dişiler) daha yüksek maruziyetlerde tümör insidanslarında istatistiksel olarak anlamlı ilaca bağlı artış yoktu.

Lomitapid, aşağıdakiler de dahil olmak üzere bir çalışma pilinde genotoksik potansiyel sergilememiştir in vitro Bakteriyel Ters Mutasyon (Ames) testi, bir in vitro primer insan lenfositleri kullanılarak sitogenetik test ve sıçanlarda oral mikronükleus çalışması.

Lomitapidin, AUC'ye göre 60 mg'da insanlardan 4 kat (dişiler) ve 5 kat (erkekler) daha yüksek olduğu tahmin edilen sistemik maruziyetlerde 5 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurganlık üzerinde hiçbir etkisi yoktu

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi X .

Gebelik Maruz Kalma Sicili

Hamilelik sırasında Lojuxta'ya maruz kalan kadınlarda hamilelik sonuçlarını izleyen bir hamilelik maruziyet kaydı vardır. Ek bilgi için www.Lojuxta.com adresini ziyaret edin veya 1-877-902-4099 numaralı telefondan Global Lomitapide Gebelik Maruz Kalma Sicilini (PER) arayın. Sağlık profesyonelleri, Lojuxta tedavisi sırasında hamile kalan hastaları kaydetmek için 1-877-902-4099 numaralı telefondan PER'i aramaya teşvik edilir.

Risk Özeti

Lojuxta hamilelik sırasında kontrendikedir çünkü Lojuxta hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Lomitapid, organogenez sırasında uygulandığında 60 mg'da (AUC = 67 ng * h / mL) insan terapötik maruziyetinden daha az olduğu tahmin edilen sıçanlarda ve gelinciklerde teratojenikti. Tavşanlarda, vücut yüzey alanına bağlı olarak önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) 3 katında teratojenisite kanıtı yoktu. MRHD'nin 6 katında tavşanlarda embriyo-fetal ölümcüllük gözlendi. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta bir fetusun potansiyel tehlikesinden haberdar edilmelidir.

Hayvan Verileri

Gebelik günü 6'dan organogenez yoluyla gebe sıçanlara verilen 0.04, 0.4 veya 4 mg / kg / gün lomitapid oral gavaj dozları, plazma AUC karşılaştırmaları temelinde MRHD'de (60 mg) insan maruziyetinde fetal malformasyonlarla ilişkilendirildi. . Fetal malformasyonlar arasında göbek fıtığı, gastroschisis, delinmiş anüs, kalp şekli ve boyutundaki değişiklikler, uzuv malrotasyonları, kuyruğun iskelet malformasyonları ve kranial, vertebral ve pelvik kemiklerin gecikmiş kemikleşmesi vardı.

Oral gavaj dozları 1.6, 4, 10, veya gebelik günü 12'den organogenez yoluyla hamile gelinciklere verilen 25 mg / kg / gün lomitapid, MRHD'de insan maruziyetinden daha az olan MRHD'de insan maruziyetinin 5 katına kadar değişen maruziyetlerde hem maternal toksisite hem de fetal malformasyonlarla ilişkilendirildi. Fetal malformasyonlar göbek fıtığını içerir, medial olarak döndürülmüş veya kısa uzuvlar, pençelerde eksik veya kaynaşmış rakamlar, yarık damak, açık göz kapakları, düşük ayarlanmış kulaklar, ve bükülmüş kuyruk.

Gebelik günü 6'dan organogenez yoluyla hamile tavşanlara verilen 0.1, 1 veya 10 mg / kg / gün lomitapid oral gavaj dozları, vücut yüzeyine göre 60 mg'lık MRHD'nin 3 katına kadar sistemik maruziyetlerde olumsuz etkilerle ilişkili değildi. alan karşılaştırması. MHD'nin ≥6 katı / gün ≥20 mg / kg / gün dozlarında tedavi, embriyo-fetal ölümcüllük ile sonuçlandı.

Hamile dişi sıçanlara 0.1 oral gavaj dozları verildi, 0.3, veya emzirme günü 20'de hemşireliğin sonlandırılmasıyla gebelik günü 7'den 1 mg / kg / gün lomitapid, AUC'ye göre 60 mg MRHD'de insan maruziyetine eşdeğer sistemik maruziyetlerde malformasyonlarla ilişkilendirildi. MRHD'nin 4 katında artan yavru mortalitesi .

Hemşirelik Anneler

Lomitapidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve 2 yıllık bir fare çalışmasında lomitapid için gösterilen tümörjenite potansiyeli nedeniyle, ilacın önemini dikkate alarak hemşireliğin kesilmesine veya ilacın kesilmesine karar verilmelidir. anne.

Pediatrik Kullanım

Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Lojuxta'nın klinik çalışmaları, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda hasta içermiyordu. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlılar ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır. Genel olarak, yaşlı bir hasta için dozlama, azalmış hepatik, böbrek veya kalp fonksiyonunun ve eşlik eden hastalığın veya diğer ilaç tedavisinin daha sık olduğunu yansıtan dikkatli olmalıdır.

Üreme Potansiyeli Dişiler

Lojuxta fetal zarara neden olabilir. Lojuxta tedavisi sırasında hamile kalan kadınlar Lojuxta'yı derhal durdurmalı ve sağlık uzmanlarına bildirmelidir.

Gebelik Testi

Üreme potansiyeli olan dişiler, Lojuxta'ya başlamadan önce negatif gebelik testine sahip olmalıdır.

Doğum kontrolü

Üreme potansiyeli olan kadınlar Lojuxta tedavisi sırasında etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Oral kontraseptifler zayıf CYP3A4 inhibitörleridir. Lojuxta alırken kusma veya ishal meydana gelirse, ek kontraseptif yöntemlerin kullanılmasını garanti eden oral kontraseptiflerden hormon emilimi eksik olabilir.

Böbrek Bozukluğu

Diyaliz alan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar günde 40 mg'ı geçmemelidir, çünkü bu hastalarda lomitapid maruziyeti sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık% 50 artmıştır. Henüz diyaliz almayan son dönem böbrek yetmezliği olanlar da dahil olmak üzere hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinin lomitapid maruziyeti üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Bununla birlikte, henüz diyaliz almayan böbrek yetmezliği olan hastaların lomitapid maruziyetinde% 50'yi aşan artışlar yaşayabilmeleri mümkündür.

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalar günlük 40 mg'ı geçmemelidir, çünkü bu hastalarda lomitapid maruziyeti sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık% 50 artmıştır. Lojuxta, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda lomitapid maruziyeti sağlıklı gönüllülere göre% 164 arttığından, orta (Child-Pugh B) veya şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

Aşağıdaki önemli advers reaksiyonlar gözlemlenmiştir ve etiketin diğer bölümlerinde ayrıntılı olarak tartışılmıştır:

• Hepatotoksisite riski
• Yağda çözünen vitaminlerin ve serum yağ asitlerinin emiliminin azalması
• Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

HoFH'li 29 hastada 23'ü en az bir yıllık tedaviyi tamamlayan tek kollu, açık etiketli, 78 haftalık bir çalışma yapılmıştır. Lojuxta'nın başlangıç dozu günde 5 mg idi, güvenlik ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak 18 haftalık bir süre boyunca günde 60 mg'a kadar titrasyon vardı. Bu çalışmada ortalama yaş 30.7 yıl (aralık, 18 ila 55 yıl), 16 (% 55) hasta erkek, 25 Â (% 86) hasta Kafkas, 2 (% 7) Asya, 1 (% 3) Afrikalı Amerikalı ve 1 (% 3) çok ırksaldı.

Klinik araştırmaya katılan 29 HoFH hastasının beşi (% 17) advers reaksiyon nedeniyle tedaviyi bıraktı. Tedavinin kesilmesine katkıda bulunan advers reaksiyonlar arasında ishal (2 hasta;% 7) ve karın ağrısı, bulantı, gastroenterit, kilo kaybı, baş ağrısı ve warfarin (her biri 1 hasta;% 3) üzerinde INR kontrolünde zorluk vardı.

En yaygın advers reaksiyonlar, 29 hastanın 27'sinde (% 93) bildirilen gastrointestinal idi. HoFH klinik çalışmasında ≥8 (% 28) hasta tarafından bildirilen advers reaksiyonlar arasında ishal, bulantı, kusma, dispepsi ve karın ağrısı vardı. 5 ila 7 (% 17-24) hasta tarafından bildirilen diğer yaygın advers reaksiyonlar arasında kilo kaybı, karın rahatsızlığı, karın şişliği, kabızlık, şişkinlik, artmış ALT, göğüs ağrısı, grip, nazofarenjit ve yorgunluk vardı.

HoFH klinik çalışması sırasında hastaların en az% 10'unda bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 4'te sunulmaktadır.

Tablo 4: HoFH'deki Klinik Çalışmada Hastaların ≥% 10'unda bildirilen Advers Reaksiyonlar

Şiddetli yoğunluktaki advers reaksiyonlar 29 hastanın 8'inde (% 28) bildirilmiştir; en yaygın olanı ishal (4 hasta,% 14), kusma (3 hasta,% 10), artmış ALT veya hepatotoksisite (3 hasta,% 10) ) ve karın ağrısı, distansiyon ve / veya rahatsızlık (2 hasta,% 7).

Transaminaz Yükseklikleri

HoFH klinik çalışması sırasında, 29 hastanın 10'unda (% 34) ALT ve / veya AST ≥3x ULN'de en az bir yükselme vardı (bkz. Tablo 5). Toplam bilirubin veya alkalin fosfatazda klinik olarak anlamlı bir artış gözlenmemiştir. Transaminazlar tipik olarak dozu azalttıktan veya Lojuxta'yı alıkoyduktan bir ila dört hafta içinde düştü.

Tablo 5: HoFH Klinik Çalışması Sırasında Hasta Transaminaz Yüksekliği İnsidansı

Normal (ULN) üst sınırları ALT için 33-41 uluslararası birim / L ve AST için 36-43 uluslararası birim / L arasında değişmektedir

HoFH klinik çalışmasının ardından bir uzatma çalışmasına katılan 19 hastadan biri, bir tanesi birkaç doz azaltımına rağmen devam eden artan transaminazlar nedeniyle kesildi, ve belirgin şekilde yükselmiş transaminazlar nedeniyle geçici olarak kesilir (ALT 24x ULN, AST 13x ULN) bunun birkaç olası nedeni vardı, Lojuxta ve güçlü CYP3A4 inhibitörü klaritromisin arasında bir ilaç-ilaç etkileşimi dahil.

Karaciğer Steatozu

HoFH klinik çalışması sırasında tüm uygun hastalarda hepatik yağ prospektif olarak manyetik rezonans spektroskopisi (MRS) kullanılarak ölçüldü. 26 hafta sonra, başlangıçtan hepatik yağdaki medyan mutlak artış% 6 ve ortalama mutlak artış% 8 (aralık,% 0 ila% 30) idi. 78 hafta sonra, başlangıçtan hepatik yağdaki medyan mutlak artış% 6 idi ve ortalama mutlak artış% 7 (aralık,% 0 ila% 18) idi. Değerlendirilebilir verilere sahip 23 hastadan, çalışma sırasında en az bir kez, 18 (% 78) karaciğer yağında>% 5 artış gösterdi ve 3 (% 13)>% 20 artış gösterdi. Lojuxta'yı durdurduktan sonra tekrar ölçümleri yapan bireylerden elde edilen veriler, hepatik yağ birikiminin geri dönüşümlü olduğunu, ancak histolojik sekellerin kalmasının bilinmediğini göstermektedir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Lojuxta'nın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya Lojuxta maruziyeti ile nedensel bir ilişki kurmak mümkün değildir.

Kas-iskelet sistemi hastalıkları: Miyalji

Cilt reaksiyonları: Alopesi

Lojuxta'nın aşırı dozda olması durumunda spesifik bir tedavi yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gerektiğinde destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğerle ilgili testler izlenmelidir. Lomitapidin yüksek oranda proteine bağlı olduğu göz önüne alındığında hemodiyalizin yararlı olması muhtemel değildir.

QT Aralığı Üzerindeki Etkiler

Önerilen maksimum dozun Cmax değerinin 23 katı bir konsantrasyonda, lomitapid QTc'yi klinik olarak anlamlı ölçüde uzatmaz.

Emilim

Tek bir 60 mg'lık Lojuxta dozunun oral yoldan uygulanması üzerine, lomitapid tmax sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 6 saattir. Lomitapidin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 7'dir. Lomitapid farmakokinetiği, 10100 mg'dan oral tek dozlar için yaklaşık doz orantılıdır.

Dağıtım

Kararlı durumda ortalama lomitapid dağılım hacmi 985-1292 litredir. Lomitapid% 99.8 plazma-proteine bağlıdır.

Metabolizma

Lomitapid karaciğer tarafından yoğun bir şekilde metabolize edilir. Metabolik yollar oksidasyon, oksidatif N-dealkilasyon, glukuronid konjugasyonu ve piperidin halka açıklığını içerir. Sitokrom P450 (CYP) 3A4, lomitapidi plazmada tespit edildiği gibi ana metabolitleri M1 ve M3'e metabolize eder. Oksidatif N-dealkilasyon yolu, lomitapid molekülünü M1 ve M3'e böler. M1, piperidin halkasını koruyan kısımdır, oysa M3, lomitapid molekülünün geri kalanını korur in vitro CYP 1A2, 2B6, 2C8 ve 2C19, lomitapidi küçük ölçüde M1'e metabolize edebilir. M1 ve M3, mikrozomal trigliserit transfer proteininin aktivitesini inhibe etmez. in vitro.

Boşaltım

Kütle-denge çalışmasında, dozun ortalama% 59.5 ve% 33.4'ü idrar ve dışkıya atılmıştır. Başka bir kütle-denge çalışmasında, dozun ortalama% 52.9 ve% 35.1'i idrar ve dışkıya atılmıştır. Lomitapid idrar örneklerinde tespit edilemedi. M1 ana idrar metabolitidir. Lomitapid dışkıdaki ana bileşendir. Ortalama lomitapid terminal yarılanma ömrü 39.7 saattir.