Lipaxan

Lipid değiştiren ajanlarla tedavi, hiperkolesterolemiye bağlı aterosklerotik vasküler hastalık riski önemli ölçüde artan bireylerde çoklu risk faktörü müdahalesinin sadece bir bileşeni olmalıdır. İlaç tedavisi, doymuş yağ ve kolesterol ile kısıtlanmış bir diyete ve sadece farmakolojik olmayan diğer önlemlere verilen yanıt yetersiz olduğunda diyete ek olarak endikedir.

Hiperkolesterolemi (Heterozigot Ailesel ve Ailesel Olmayan) ve Karışık Dislipidemi

Lipaksan ve Lipaksan XL belirtilmiştir

• yüksek toplam kolesterol (Total-C), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), trigliserit (TG) ve apolipoprotein B (Apo B) seviyelerini azaltmak ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL) arttırmak için diyete ek olarak -C) primer hiperkolesterolemi ve karışık dislipidemi (Fred (Fred) olan hastalarda (Fred).
• menarştan en az bir yıl sonra, 10-16 yaş arası, heterozigot ailesel hiperkolesterolemi ve aşağıdaki ile ergen erkek ve ergen kızlarda Total-C, LDL-C ve Apo B seviyelerini azaltmak için diyete ek olarak bulgular mevcuttur:
  • LDL-C ≥ 190 mg / dL veya kalır
  • LDL-C ≥ 160 mg / dL kalır ve:
    • ailede erken kardiyovasküler hastalık öyküsü vardır
    • iki veya daha fazla başka kardiyovasküler hastalık risk faktörü mevcuttur

Ailesel hiperkolesterolemi veya erken KVH öyküsü olan pediatrik hastalarda kolesterol seviyelerinin NCEP sınıflandırması aşağıda özetlenmiştir.

Ergenlik döneminde fluvastatin ile tedavi edilen çocuklar yetişkinlikte yeniden değerlendirilmeli ve yetişkin tedavi hedeflerine ulaşmak için kolesterol düşürücü rejimlerinde uygun değişiklikler yapılmalıdır.

Kardiyovasküler Hastalığın İkincil Önlenmesi

Klinik olarak belirgin CHD'si olan hastalarda, Lipaksan ve Lipaksan XL aşağıdakilere endikedir:

• koroner revaskülarizasyon prosedürlerine girme riskini azaltmak
• koroner aterosklerozun ilerlemesini yavaşlatır

Kullanım Sınırlamaları

Ne Lipaksan ne de Lipaksan XL, büyük anormalliğin şilomikronların, VLDL veya IDL'nin yükselmesi olduğu durumlarda çalışılmamıştır (ör., hiperlipoproteinemi Tip I, III, IV veya V).

Genel Dozlama Bilgileri

Doz aralığı: 20 mg ila 80 mg / gün.

Lipaksan / Lipaksan XL, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz tek bir doz olarak oral yoldan uygulanabilir.

Uygulamadan önce Lipaxan XL tabletleri kırmayın, ezmeyin veya çiğnemeyin veya Lipaxan kapsüllerini açmayın.

Bir seferde iki Lipaksan 40 mg kapsül almayın.

Belirli bir dozun maksimum etkisi 4 hafta içinde görüldüğünden, şu anda periyodik lipit tayinleri yapılmalı ve dozaj hastanın tedaviye cevabına ve belirlenmiş tedavi kılavuzlarına göre ayarlanmalıdır.

LDL-C'nin ≥% 25 hedefine indirilmesi gereken hastalar için, önerilen başlangıç dozu akşamları bir kapsül olarak 40 mg'dır, Günün herhangi bir zamanında tek bir doz olarak uygulanan bir Lipaxan XL tablet olarak 80 mg veya günde iki kez verilen 40 mg kapsülün bölünmüş dozlarında 80 mg. LDL-C'nin <% 25'lik bir hedefe indirgenmesi gereken hastalar için 20 mg'lık bir başlangıç dozu kullanılabilir.

Hiperkolesterolemi (Heterozigot Ailesel ve Ailesel Olmayan) ve Karışık Dislipidemi Olan Yetişkin Hastalar

Yetişkin hastalar Lipaksan veya Lipaksan XL'de başlatılabilir. Lipaksan için önerilen başlangıç dozu akşamları bir 40 mg kapsül veya günde iki kez bir Lipaksan 40 mg kapsüldür. Bir seferde iki Lipaksan 40 mg kapsül almayın.

Lipaxan XL için önerilen başlangıç dozu, günün herhangi bir saatinde tek bir doz olarak uygulanan bir 80 mg tablettir.

Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi olan Pediatrik Hastalar (10-16 yaş)

Önerilen başlangıç dozu bir 20 mg Lipaksan kapsülüdür. Doz ayarlamaları, günde iki kez 40 mg Lipaksan kapsülü veya günde bir kez bir Lipaksan XL 80 mg tablet olarak uygulanan maksimum günlük doza kadar 6 haftalık aralıklarla yapılmalıdır. Dozlar tedavinin amacına göre kişiselleştirilmelidir ¹.

Siklosporin ile kullanın

20 mg b.i.d.'lik bir dozu aşmayın. Siklosporin alan hastalarda lipaxan.

Flukonazol ile kullanın

20 mg b.i.d.'lik bir dozu aşmayın. Flukonazol alan hastalarda lipaksan.

Bu İlaçların herhangi bir Bileşenine karşı aşırı duyarlılık

Lipaksan ve Lipaksan XL, bu ilacın herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Aktif Karaciğer Hastalığı

Lipaksan ve Lipaksan XL, aktif karaciğer hastalığı olan veya serum transaminazlarında açıklanamayan, kalıcı yükselmeler olan hastalarda kontrendikedir.

Gebelik

Lipaksan ve Lipaksan XL hamile olan veya hamile kalabilen kadınlarda kontrendikedir. Serum kolesterol ve trigliseritler normal hamilelik sırasında artar ve fetal gelişim için kolesterol veya kolesterol türevleri gereklidir. Lipaksan ve Lipaksan XL, hamile kadınlara uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin, primer hiperkolesteroleminin uzun süreli tedavisinin sonucu üzerinde çok az etkisi olmalıdır.

Lipaksan ve Lipaksan XL, çocuk doğurma çağındaki kadınlara, ancak bu tür hastaların gebe kalma olasılığı düşük olduğunda ve potansiyel tehlikeler hakkında bilgilendirildiğinde uygulanmalıdır. Hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, Lipaksan ve Lipaksan XL kesilmeli ve hasta fetus için potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.

Hemşirelik Anneler

Fluvastatin hayvanların anne sütüne salgılanır ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyonlara neden olma potansiyeli olduğundan, Lipaksan veya Lipaksan XL ile tedavi gerektiren kadınlara bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilmelidir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

İskelet Kası

Lipaksan / Lipaksan XL ve bu sınıftaki diğer ilaçlarla miyoglobinüri sekonder akut böbrek yetmezliği olan rabdomiyoliz bildirilmiştir.

Miyopati için yatkınlığı olan hastalarda Lipaksan / Lipaksan XL dikkatle reçete edilmelidir. Bu faktörler ileri yaş (> 65 yaş), böbrek yetmezliği ve yetersiz tedavi edilen hipotiroidizmi içerir.

Siklosporin, eritromisin, fibratlar veya niasin ile eşzamanlı tedavi ile statinlerle miyopati ve / veya rabdomiyoliz riski artar. Niasin ile birlikte Lipaksan / Lipaksan XL ile tedavi edilen hastaları içeren 74 hastada klinik bir çalışmada miyopati gözlenmemiştir. Lipaksan / Lipaksan XL ve kolşisin ile birlikte pazarlama sonrası deneyim sırasında izole miyopati vakaları bildirilmiştir. Lipaksan / Lipaksan XL ve kolşisin arasındaki farmakokinetik etkileşim hakkında bilgi mevcut değildir.

Lipaksan ile tedavi edilen hastalarda komplike olmayan miyalji de bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, Lipaksan ile tedavi edilen hastalarda plasebodan ayırt edilemeyen oranlarda nadiren komplike olmayan miyalji gözlenmiştir. Fluvastatin klinik çalışmalarında CPK değerlerinde normalin üst sınırının 10 katından daha fazla artışlarla birlikte kas ağrısı veya kas güçsüzlüğü olarak tanımlanan miyopati <% 0.1 idi. Yaygın miyaljileri, kas hassasiyeti veya zayıflığı ve / veya belirgin CPK yükselmesi olan herhangi bir hastada miyopati düşünülmelidir. Hastalara, özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa, açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyet veya halsizlik bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Belirgin derecede yüksek CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse Lipaksan / Lipaksan XL tedavisi kesilmelidir. Lipaksan / Lipaksan XL tedavisi, rabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliğinin gelişimine yatkın akut veya ciddi bir durum yaşayan herhangi bir hastada geçici olarak atılmalıdır, örn., sepsis; hipotansiyon; büyük cerrahi; travma; şiddetli metabolik, endokrin veya elektrolit bozuklukları; veya kontrolsüz epilepsi.

Karaciğer Enzimleri

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile lipaxan / Lipaxan XL dahil olmak üzere serum transaminazlarında (aspartat aminotransferaz [AST] / serum glutamik-oksaloasetik transaminaz veya alanin aminotransferaz [ALT] / serum glutamik-piruvik transaminaz) artışlar bildirilmiştir. Çoğu durumda, yükselmeler.

Dünya çapında yapılan çalışmalarda Lipaksan kapsülleri ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 1.1'inde doza bağlı, kalıcı serum transaminaz düzeylerinde normalin üst sınırının 3 katından daha fazla yükselmeler gelişti. Bu hastaların 14'ü (% 0.6) tedaviden kesildi. Tüm klinik çalışmalarda, toplam 33/2969 hastada (% 1.1) ortalama Lipaksan maruziyeti yaklaşık 71.2 hafta olan kalıcı transaminaz yükselmeleri vardı; Bu hastaların 19'u (% 0.6) kesildi. Bu anormal biyokimyasal bulguları olan hastaların çoğu asemptomatikti.

Lipaksan kapsüllerinin kullanıldığı tüm plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizinde, kalıcı transaminaz yükselmeleri ( > normalin üst sınırının 3 katı [ULN] iki ardışık haftalık ölçümlerde) % 0.2'de meydana geldi, % 1.5, ve günlük 20 doz ile tedavi edilen hastaların% 2.7'si, 40, ve 80 mg (günde iki kez 40 mg'a titre edildi) Lipaksan kapsülleri, sırasıyla. Kalıcı karaciğer fonksiyon testi anormallikleri (22 hastanın 20'si) vakalarının yüzde doksan bir'si tedaviden sonraki 12 hafta içinde meydana geldi ve kalıcı karaciğer fonksiyon testi anormallikleri olan tüm hastalarda başlangıçta veya 8. haftada anormal bir karaciğer fonksiyon testi mevcuttu.

24 haftalık kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizinde, günde iki kez Lipaksan XL 80 mg, Lipaksan 40 mg ve Lipaksan 40 mg ile tedavi edilen hastaların sırasıyla% 1.9,% 1.8 ve% 4.9'unda kalıcı transaminaz yükselmesi meydana geldi. Lipaksan XL ile tedavi edilen 16 hastanın 13'ünde anormallik, Lipaksan XL 80 mg ile tedaviye başlandıktan sonraki 12 hafta içinde meydana geldi.

Lipaksan / Lipaksan XL'nin başlatılmasından önce ve karaciğer hasarı belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa, karaciğer enzim testlerinin yapılması önerilir.

Fluvastatin dahil statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Lipaksan / Lipaksan XL ile tedavi sırasında klinik semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile ciddi karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi derhal kesin. Alternatif bir etiyoloji bulunmazsa Lipaksan / Lipaksan XL'yi yeniden başlatmayın

Çok nadir durumlarda, tedavinin kesilmesiyle çözülen muhtemelen ilaca bağlı hepatit gözlenmiştir.¹ Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan serum transaminaz yükselmeleri, Lipaksan ve Lipaksan XL kullanımının kontrendikasyonlarıdır. Bu hastalar yakından izlenmelidir.

Endokrin Etkileri

Lipaksan / Lipaksan XL dahil HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile HbA1c ve açlık serum glikoz seviyelerinde artış bildirilmiştir

Statinler kolesterol sentezine ve düşük dolaşımdaki kolesterol seviyelerine müdahale eder ve bu nedenle teorik olarak adrenal veya gonadal steroid hormon üretimini köreltebilir.

Lipaksan / Lipaksan XL, uyarılmamış kortizol seviyeleri üzerinde hiçbir etki göstermedi ve tiroid uyarıcı hormonun (TSH) ölçümü ile değerlendirildiği gibi tiroid metabolizması üzerinde hiçbir etki göstermedi. Tedavi edilen gruplarda toplam serum testosteronunda küçük düşüşler kaydedilmiştir, ancak LH'de orantılı bir yükselme meydana gelmemiştir, bu da gözlemin testosteron üretimi üzerinde doğrudan bir etkiye bağlı olmadığını düşündürmektedir. Erkeklerde FSH üzerinde herhangi bir etki kaydedilmemiştir. Bugüne kadar incelenen sınırlı sayıda premenopozal kadın nedeniyle, Lipaksan / Lipaksan XL'nin kadın cinsiyet hormonları üzerindeki etkisi hakkında herhangi bir sonuç çıkarılamaz.

24 ila 28 haftalık dönemler boyunca günde 80 mg'a kadar dozlarda fluvastatin alan hastalarda yapılan iki klinik çalışma, tedavinin ACTH stimülasyonuna adrenal yanıt üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir. Klinik bir çalışma, HCG stimülasyonuna gonadal yanıt üzerine 28 hafta boyunca günde 80 mg'a kadar dozlarda Lipaksan'ın etkisini değerlendirdi. Ortalama toplam testosteron yanıtı, 80 mg grubundaki taban çizgisine göre önemli ölçüde azalmış (p <0.05) olmasına rağmen, 40 mg Lipaksan veya plasebo alan gruplarda belirtilen değişikliklere kıyasla anlamlı değildi.

Endokrin disfonksiyonunun klinik kanıtını geliştiren Lipaksan / Lipaksan XL ile tedavi edilen hastalar uygun şekilde değerlendirilmelidir. Kolesterol seviyelerini düşürmek için kullanılan bir statin veya başka bir ajan, diğer ilaçları alan hastalara uygulanırsa dikkatli olunmalıdır (örn. endojen steroid hormonlarının seviyelerini azaltabilen ketokonazol, spironolakton, simetidin).

CNS Toksisitesi

CNS etkileri, azalan aktivite ile kanıtlandığı gibi, ataksi, düzeltme refleksinin kaybı, ve pitoz aşağıdaki hayvan çalışmalarında görülmüştür: 50 mg / kg / gün 18 aylık fare karsinojenisite çalışması, 36 mg / kg / gün 6 aylık köpek çalışması, 40 mg / kg / gün 6 aylık hamster çalışması, ve akut, sıçanlarda ve hamsterlarda yüksek doz çalışmaları (50 mg / kg) tavşanlar (300 mg / kg) ve fareler (1500 mg / kg). Akut yüksek doz çalışmalarında CNS toksisitesi karakterize edildi (farelerde) 5000 mg / kg'lık bir dozda omuriliğin ventral beyaz sütunlarında göze çarpan vakumlama ile ve (sıçanlarda) ventral spinal kanalların miyelinli liflerinin ve siyatik sinirin 1500 mg / kg'lık bir dozda ayrılması ile ödem yoluyla. Periaksonal vakumlama ile karakterize edilen CNS toksisitesi, tedaviden sonra 48 mg / kg / gün ile 5 hafta boyunca ölen köpeklerin medullasında gözlenmiştir; doz seviyesi 36 mg / kg / güne düşürüldüğünde kalan köpeklerde bu bulgu gözlenmemiştir. Bu ilaç sınıfının diğer üyeleriyle tedavi edilen köpeklerde perivasküler kanamalar, ödem ve perivasküler boşlukların mononükleer hücre infiltrasyonu ile karakterize edilen CNS vasküler lezyonları gözlenmiştir. Farede fluvastatin (350 mg / kg / güne kadar dozlarda), sıçan (24 mg / kg / güne kadar) veya köpek (16'ya kadar) ile 2 yıla kadar kronik tedaviden sonra CNS lezyonu gözlenmemiştir. mg / kg / gün).

Oküler mercekteki belirgin bilateral posterior Y sütür çizgileri, 2 yıl boyunca 1, 8 ve 16 mg / kg / gün ile tedaviden sonra köpeklerde görülmüştür.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastalar İçin Bilgi

Lipaksan / Lipaksan XL alan hastalara, yüksek kolesterolün kronik bir durum olduğu ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) tarafından önerilen diyetleri, düzenli bir egzersiz programı ve oruç lipit panelinin periyodik testi ile birlikte ilaçlarına uymaları gerektiği bildirilmelidir. hedefe ulaşmayı belirlemek.

Hastalara Lipaksan / Lipaksan XL ile birlikte almamaları gereken maddeler hakkında bilgi verilmelidir. Hastalara ayrıca yeni bir ilaç reçete eden diğer sağlık uzmanlarına Lipaksan / Lipaksan XL aldıklarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir

Kas ağrısı

Lipaksan / Lipaksan XL ile tedaviye başlayan hastalara miyopati riski konusunda bilgi verilmeli ve özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa açıklanamayan kas ağrılarını, hassasiyetlerini veya zayıflıklarını derhal bildirmeleri söylenmelidir.

Karaciğer Enzimleri

Lipaksan / Lipaksan XL'nin başlatılmasından önce ve karaciğer hasarı belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa karaciğer enzim testlerinin yapılması önerilir. Lipaksan / Lipaksan XL ile tedavi edilen tüm hastalara, yorgunluk, anoreksiya, sağ üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık gibi karaciğer hasarını gösterebilecek semptomları derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Gebelik

Çocuk doğurma çağındaki kadınlara, Lipaksan / Lipaksan XL kullanırken hamileliği önlemek için etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Gelecekteki hamilelik planlarını hastalarınızla tartışın ve gebe kalmaya çalışıyorlarsa Lipaksan / Lipaksan XL almayı ne zaman durduracaklarını tartışın. Hastalara hamile kalırlarsa Lipaksan / Lipaksan XL almayı bırakmaları ve sağlık uzmanlarını aramaları tavsiye edilmelidir.

Emzirme

Emziren kadınlar Lipaksan / Lipaksan XL kullanmamalıdır. Lipid bozukluğu olan ve emziren hastalara seçenekleri sağlık uzmanlarıyla tartışmaları tavsiye edilmelidir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Sıçanlarda 6, 9 ve 18-24 (1 yıl sonra tırmandı) mg / kg / gün doz seviyelerinde 2 yıllık bir çalışma yapıldı. Bu tedavi seviyeleri, 40 mg oral dozdan sonra ortalama insan plazma ilaç konsantrasyonunun yaklaşık 9, 13 ve 26-35 katı plazma ilaç seviyelerini temsil etti. 24 mg / kg / gün doz seviyesinde düşük bir foresomach skuamöz papilloma ve 1 karsinom insidansının, ilacın sistemik bir etkisinden ziyade fluvastatin sodyumuna doğrudan temasla indüklenen uzun süreli hiperplaziyi yansıttığı düşünülmüştür. Ek olarak, 18-24 mg / kg / gün ile tedavi edilen erkekler için tiroid foliküler hücre adenomları ve karsinom insidansında artış kaydedildi. Fluvastatin sodyum içeren erkek sıçanlarda tiroid foliküler hücre neoplazmasının insidansının artması, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinden elde edilen bulgularla tutarlı görünmektedir. Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin aksine, hepatik adenom veya karsinom gözlenmedi.

Farelerde 0.3, 15 ve 30 mg / kg / gün doz seviyelerinde yapılan karsinojenisite çalışması, sıçanlarda olduğu gibi, erkeklerde ve kadınlarda 30 mg / kg / gün ve kadınlarda forestomach skuamöz hücre papillomalarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olduğunu ortaya koydu. 15 mg / kg / gün. Bu tedavi seviyeleri, 40 mg oral dozdan sonra ortalama insan plazma ilaç konsantrasyonunun yaklaşık 0.05, 2 ve 7 katı plazma ilaç seviyelerini temsil etti.

İn vitro mutajenite kanıtı gözlenmedi, sıçan-karaciğer metabolik aktivasyonu ile veya olmadan, aşağıdaki çalışmalarda: Salmonella typhimurium veya Escherichia coli'nin mutant suşları kullanılarak mikrobiyal mutajen testleri; BALB / 3T3 hücrelerinde malign dönüşüm deneyi; sıçan primer hepatositlerinde planlanmamış DNA sentezi; V79 Çin Hamster hücrelerinde kromozomal anormallikler; HGPRT V79 Çin Hamster hücreleri. Ek olarak, bir sıçan veya fare mikronükleus testinde in vivo mutajenite kanıtı yoktu.

Sıçanlarda 0.6, 2 ve 6 mg / kg / gün kadınlar için doz seviyelerinde ve 2, 10 ve 20 mg / kg / gün erkekler için doz seviyelerinde yapılan bir çalışmada, fluvastatin sodyumun doğurganlık veya üreme üzerinde olumsuz bir etkisi yoktu. verim.

Seminal veziküller ve testisler, 20 mg / kg / gün'de 3 ay tedavi edilen hamsterlarda küçüktü (yüzey alanına göre 40 mg insan günlük dozunun yaklaşık üç katı, mg / m²). Testislerde tübüler dejenerasyon ve aspermatogenez ve seminal veziküllerin vesiküliti vardı. 18 mg / kg / gün (günlük 40 mg doz ile elde edilen insan Cmax'ın yaklaşık 4 katı) ile tedavi edilen sıçanlarda seminal veziküllerin ve testislerin ödeminin vesiküliti de görülmüştür.

Fluvastatin sodyum, sıçanlarda 12 mg / kg / gün dozlarında ve tavşanlarda 10 mg / kg / gün dozlarında iskelet gelişiminde gecikmeler üretti. Maternal toksisite üreten bir doz olan 36 mg / kg'da sıçanlarda malalign torasik omurlar görülmüştür. Bu dozlar, mg / m'ye göre 40 mg insan maruziyetinin 2 katı (12 mg / kg'da sıçan) veya 5 katı (10 mg / kg'da tavşan) ile sonuçlandı² yüzey alanı. Üçüncü üç aylık dönemde 12 ve 24 mg / kg / gün kadın sıçanların dozlandığı bir çalışma, dönem ve doğum sonrası veya yakınında anne ölümlerine neden olmuştur. Ek olarak, fetal ve yenidoğan ölümcüllüğü aşikardı. Baraj veya fetus üzerinde 2 mg / kg / gün herhangi bir etki meydana gelmedi. 2, 6, 12 ve 24 mg / kg / gün seviyelerinde yapılan ikinci bir çalışma, ilk çalışmada 6 mg / kg'dan başlayan yenidoğan mortalitesi ile bulguları doğrulamıştır. Kolesterol biyosentezi için gerekli olan bir HMG-CoA redüktaz ürünü olan mevalonik asit ile eşzamanlı takviye varlığında veya olmadan 12 veya 24 mg / kg / gün doz seviyelerinde modifiye edilmiş bir Segment III çalışması gerçekleştirildi. Mevalonik asidin eşzamanlı uygulanması, maternal ve yenidoğan mortalitesini tamamen önledi, ancak doğum sonrası 0 ve 7. günlerde yavrularda düşük vücut ağırlıklarını 24 mg / kg'da önlemedi.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi X

Lipaksan / Lipaksan XL, hamile olan veya hamile kalabilen kadınlarda kontrendikedir.

Lipid düşürücü ilaçlar hamilelik sırasında kontrendikedir, çünkü normal fetal gelişim için kolesterol ve kolesterol türevlerine ihtiyaç vardır. Serum kolesterol ve trigliseritler normal hamilelik sırasında artar. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin primer hiperkolesterolemi tedavisinin uzun vadeli sonuçları üzerinde çok az etkisi olmalıdır

Hamilelik sırasında Lipaksan / Lipaksan XL ile yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Diğer statinlere intrauterin maruziyetin ardından nadir konjenital anomaliler bildirilmiştir. Bir incelemede² diğer statinlere maruz kalan kadınlarda prospektif olarak takip edilen yaklaşık 100 gebelikten, konjenital anomalilerin, spontan düşüklerin ve fetal ölümlerin / ölü doğumların insidansı genel popülasyonda beklenen oranı aşmadı. Vaka sayısı sadece arka plan insidansı üzerinde konjenital anomalilerde 3 ila 4 kat artış hariç tutmak için yeterlidir. Prospektif olarak takip edilen gebeliklerin% 89'unda, ilaç tedavisi hamilelikten önce başlatılmış ve hamilelik tespit edildiğinde ilk üç aylık dönemde bir noktada kesilmiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda fluvastatin ile yapılan teratoloji çalışmaları, yüksek doz seviyelerinde maternal toksisite göstermiştir, ancak embriyotoksik veya teratojenik potansiyel kanıtı yoktu.

Lipaksan veya Lipaksan XL, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, ancak bu tür hastaların gebe kalma olasılığı düşük olduğunda ve potansiyel tehlikeler hakkında bilgilendirildiğinde uygulanmalıdır. Bir kadın Lipaksan veya Lipaksan XL alırken hamile kalırsa, ilaç kesilmeli ve hasta fetusun potansiyel tehlikeleri konusunda tekrar tavsiyede bulunmalıdır.

Hemşirelik Anneler

Hayvan verilerine dayanarak, anne sütünde fluvastatin 2: 1 oranında bulunur (süt: plazma). Emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, emziren kadınlar Lipaksan veya Lipaksan XL almamalıdır

Pediatrik Kullanım

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan 9-16 yaş arası çocuklarda ve ergen hastalarda Lipaksan ve Lipaksan XL'nin güvenliği ve etkinliği, iki yıl boyunca açık etiketli, kontrolsüz klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Gözlenen en yaygın advers olaylar grip ve enfeksiyonlardı. Bu sınırlı kontrolsüz çalışmalarda, ergen erkeklerde büyüme veya cinsel olgunlaşma veya kızlarda adet döngüsü uzunluğu üzerinde saptanabilir bir etki yoktu. Ergen kadınlara Lipaksan tedavisi sırasında uygun kontraseptif yöntemler konusunda danışmanlık yapılmalıdır.

Geriatrik Kullanım

Fluvastatin maruziyetleri, yaşlı olmayan ve yaşlı popülasyonlar arasında (≥ 65 yaş) önemli ölçüde farklı değildi. İleri yaş (> 65 yaş) miyopati için yatkın bir faktör olduğundan, yaşlılarda Lipaksan / Lipaksan XL dikkatle reçete edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Lipaksan ve Lipaksan XL, aktif karaciğer hastalığı olan veya serum transaminazlarında açıklanamayan, kalıcı yükselmeler olan hastalarda kontrendikedir.

Böbrek Bozukluğu

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda fluvastatin 40 mg'dan daha yüksek dozlarda çalışılmamıştır; bu nedenle bu tür hastaları daha yüksek dozlarda tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.

REFERANSLAR

1. Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP): Çocuklarda ve Ergenlerde Kan Kolesterol Seviyeleri Uzman Paneli Raporunun Önemli Noktaları. Pediatri. 89 (3): 495-501.1992.

2. Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., Gebelik Sırasında Lovastatin ve Simvastatin Maruz Kalma Pazarlama Sonrası Gözetimi, Üreme Toksikolojisi, 10 (6): 439-446, 1996.

The following serious adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the label:

• Rhabdomyolysis with myoglobinuria and acute renal failure and myopathy (including myositis).
• Liver Enzyme Abnormalities.

Clinical Studies Experience in Adult Patients

Because clinical studies on Lipaxan/Lipaxan XL are conducted in varying study populations and study designs, the frequency of adverse reactions observed in the clinical studies of Lipaxan/Lipaxan XL cannot be directly compared with that in the clinical studies of other statins and may not reflect the frequency of adverse reactions observed in clinical practice.

In the Lipaxan placebo-controlled clinical trials database of 2326 patients treated with Lipaxan¹ (age range 18-75 years, 44% women, 94% Caucasians, 4% Blacks, 2% other ethnicities) with a median treatment duration of 24 weeks, 3.4% of patients on Lipaxan and 2.3% patients on placebo discontinued due to adverse reactions regardless of causality. The most common adverse reactions that led to treatment discontinuation and occurred at an incidence greater than placebo were: transaminase increased (0.8%), upper abdominal pain (0.3%), dyspepsia (0.3%), fatigue (0.2%) and diarrhea (0.2%).

In the Lipaxan XL database of controlled clinical trials of 912 patients treated with Lipaxan XL (age range 21-87 years, 52% women, 91% Caucasians, 4% Blacks, 5% other ethnicities) with a median treatment duration of 24 weeks, 3.9% of patients on Lipaxan XL discontinued due to adverse reactions regardless of causality. The most common adverse reactions that led to treatment discontinuation were abdominal pain (0.7%), diarrhea (0.5%), nausea (0.4%), dyspepsia (0.4%) and chest pain (0.3%).

Clinically relevant adverse experiences occurring in the Lipaxan and Lipaxan XL controlled studies with a frequency > 2%, regardless of causality, included the following:

Table 1 : Clinical adverse events reported in > 2% in patients treated with Lipaxan/Lipaxan XL and at an incidence greater than placebo in placebo-controlled trials regardless of causality (% of patients) Pooled Dosages

Lipaxan Intervention Prevention Study

In the Lipaxan Intervention Prevention Study (LIPS), the effect of Lipaxan 40 mg, administered twice daily on the risk of recurrent cardiac events was assessed in 1677 patients with CHD who had undergone a percutaneous coronary intervention (PCI) procedure. This was a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study, patients were treated with dietary/lifestyle counseling and either Lipaxan 40 mg (n=844) or placebo (n=833) given twice daily for a median of 3.9 years.

Table 2 : Clinical adverse events reported in ≥ 2% in patients treated with Lipaxan/Lipaxan XL and at an incidence greater than placebo in the LIPS Trial regardless of causality (% of patients)

Clinical Studies Experience in Pediatric Patients

In patients aged < 18 years, efficacy and safety have not been studied for treatment periods longer than two years.

In two open-label, uncontrolled studies, 66 boys and 48 girls with heterozygous familial hypercholesterolemia ( 9-16 years of age, 80% Caucasian, 19% Other [ mixed ethnicity], 1% Asians) were treated with fluvastatin sodium administered as Lipaxan capsules 20 mg -40 mg twice daily, or Lipaxan XL 80 mg extended-release tablet.

Postmarketing Experience

Because adverse reactions from spontaneous reports are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is generally not possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with fluvastatin sodium therapy.

Musculoskeletal: muscle cramps, myalgia, myopathy, rhabdomyolysis, arthralgias, muscle spasms, muscle weakness, myositis.

Neurological: dysfunction of certain cranial nerves (including alteration of taste, impairment of extra-ocular movement, facial paresis), tremor, dizziness, vertigo, paresthesia, hypoesthesia, dysesthesia, peripheral neuropathy, peripheral nerve palsy.

There have been rare postmarketing reports of cognitive impairment (e.g., memory loss, forgetfulness, amnesia, memory impairment, confusion) associated with statin use. These cognitive issues have been reported for all statins. The reports are generally nonserious, and reversible upon statin discontinuation, with variable times to symptom onset (1 day to years) and symptom resolution (median of 3 weeks).

Psychiatric: anxiety, insomnia, depression, psychic disturbances

Hypersensitivity Reactions: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis, angioedema, lupus erythematosus-like syndrome, polymyalgia rheumatica, vasculitis, purpura, thrombocytopenia, leukopenia, hemolytic anemia, positive ANA, ESR (erythrocyte sedimentation rate) increase, eosinophilia, arthritis, arthralgia, urticaria, asthenia, photosensitivity reaction, fever, chills, flushing, malaise, dyspnea, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, including Stevens-Johnson syndrome.

Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis, including chronic active hepatitis, cholestatic jaundice, fatty change in liver, cirrhosis, fulminant hepatic necrosis, hepatoma, anorexia, vomiting, fatal and non-fatal hepatic failure.

Skin: rash, dermatitis, including bullous dermatitis, eczema, alopecia, pruritus, a variety of skin changes (e.g. nodules, discoloration, dryness of skin/mucous membranes, changes to hair/nails).

Reproductive: gynecomastia, loss of libido, erectile dysfunction.

Eye: progression of cataracts (lens opacities), ophthalmoplegia.

Laboratory abnormalities: elevated transaminases, alkaline phosphatase, gamma-glutamyl transpeptidase and bilirubin; thyroid function abnormalities.

Bugüne kadar, fluvastatinin aşırı dozda deneyimi sınırlıydı. Doz aşımı meydana gelirse, laboratuvar izleme ile semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gerektiğinde destekleyici önlemler alınmalıdır. Fluvastatin sodyumun ve metabolitlerinin insanlarda diyaliz edilebilirliği şu anda bilinmemektedir.

Pediatrik popülasyonda, her ikisi de muhtemelen fluvastatin sodyum almış olabilecek 2 yaşında ve diğer 3 yaş dahil olmak üzere çocuklarda fluvastatin sodyum ile aşırı doz raporları vardır. Yutulabilecek maksimum fluvastatin sodyum miktarı 80 mg (4 x 20 mg kapsül) idi. Her iki çocukta kusma ipecac tarafından indüklendi ve kusmalarında kapsül kaydedilmedi. Her iki çocuk da herhangi bir olumsuz semptom yaşamamış ve her ikisi de olaydan sorunsuz bir şekilde iyileşmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde, 3 yaşına kadar olan bebeklerde Lipaksan tabletlerinin yanlışlıkla yutulduğu bildirilmiştir. Bir durumda, artmış serum CPK değerleri kaydedildi. Karaciğer enzimi yükselmeleri, konvülsiyonlar ve gastroenterit / kusma / ishal gelişimi olan ergenlerde kasıtlı aşırı doz bildirilmiştir. 15 yaşındaki bir kadında intihar girişimi olarak kasıtlı aşırı doz vakası, hepatik enzim yükselmesi ile 2.800 mg Lipaksan XL yutulduğunu bildirmiştir.

Emilim

Kapsülün oral yoldan verilmesinden sonra, fluvastatin 1 saatten daha kısa bir sürede pik konsantrasyonlara ulaşır. Mutlak biyoyararlanım, 10 mg'lık bir doz uygulandıktan sonra% 24'tür (% 9-% 50 aralığı).

Kararlı durumda, fluvastatinin akşam yemeği ile uygulanması, akşam yemeğinden 4 saat sonra uygulamaya kıyasla Cmax'ta% 50, AUC'de% 11 ve tmax'ta iki kattan fazla bir artışla sonuçlanır. İki uygulama arasında lipit düşürücü etkilerde anlamlı bir fark gözlenmemiştir. 20 mg'ın üzerindeki tek veya çoklu dozlardan sonra, fluvastatin doygun birinci geçiş metabolizması sergiler ve bu da dozla orantılı plazma fluvastatin konsantrasyonlarından daha fazlasına neden olur.

Lipaxan XL 80 mg tabletler olarak uygulanan fluvastatin, açlık koşulları altında, az yağlı bir yemekten sonra veya az yağlı bir yemekten 2.5 saat sonra yaklaşık 3 saat içinde pik konsantrasyona ulaşır. XL tabletin ortalama göreceli biyoyararlanımı, açlık koşulları altında uygulanan Lipaksan ani salınan kapsülünkine kıyasla yaklaşık% 29'dur (aralık:% 9-% 66). Yüksek yağlı bir öğünün uygulanması emilimi geciktirdi (Tmax: 6h) ve XL tabletin biyoyararlanımını yaklaşık% 50 artırdı. Bununla birlikte, yüksek yağlı bir yemekten sonra görülen maksimum Lipaksan XL konsantrasyonu, tek bir dozun ardından veya günde iki kez 40 mg Lipaksan kapsülünün ardından pik konsantrasyondan daha azdır.

Dağıtım

Fluvastatin plazma proteinlerine% 98 oranında bağlanır. Ortalama dağılım hacminin (VDss) 0.35 L / kg olduğu tahmin edilmektedir. Terapötik konsantrasyonlarda, fluvastatinin protein bağlanması warfarin, salisilik asit ve gliburitten etkilenmez.

Metabolizma

Fluvastatin, esas olarak 5 ve 6 pozisyonlarında indol halkasının hidroksilasyonu yoluyla karaciğerde metabolize edilir. Yan zincirin N-dealkilasyonu ve beta-oksidasyonu da meydana gelir. Hidroksi metabolitlerinin bazı farmakolojik aktiviteleri vardır, ancak kanda dolaşmazlar. Fluvastatin'in iki enantiyomeri vardır. Her iki fluvastatin enantiyomeri de benzer şekilde metabolize edilir.

İn vitro veriler fluvastatin metabolizmasının çoklu Sitokrom P450 (CYP) izozimleri içerdiğini göstermektedir. CYP2C9 izoenzimi öncelikle fluvastatinin metabolizmasında (yaklaşık% 75) yer alırken, CYP2C8 ve CYP3A4 izoenzimleri çok daha az ölçüde, yani. sırasıyla yaklaşık% 5 ve yaklaşık% 20.

Boşaltım

Oral uygulamayı takiben, fluvastatin öncelikle (yaklaşık% 90) dışkıda metabolit olarak atılır ve% 2'den azı değişmemiş ilaç olarak bulunur. Radyoaktif işaretli oral dozun yaklaşık% 5'i idrarda geri kazanıldı. Fluvastatinin eliminasyon yarılanma ömrü (t½) yaklaşık 3 saattir.