Fluvachol

Lipid değiştiren ajanlarla tedavi, hiperkolesterolemiye bağlı aterosklerotik vasküler hastalık riski önemli ölçüde artan bireylerde çoklu risk faktörü müdahalesinin sadece bir bileşeni olmalıdır. İlaç tedavisi, doymuş yağ ve kolesterol ile kısıtlanmış bir diyete ve sadece farmakolojik olmayan diğer önlemlere verilen yanıt yetersiz olduğunda diyete ek olarak endikedir.

Hiperkolesterolemi (Heterozigot Ailesel ve Ailesel Olmayan) ve Karışık Dislipidemi

Fluvachol ve Fluvachol XL belirtilmiştir

• yüksek toplam kolesterol (Total-C), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), trigliserit (TG) ve apolipoprotein B (Apo B) seviyelerini azaltmak ve yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL) arttırmak için diyete ek olarak -C) primer hiperkolesterolemi ve karışık dislipidemi (Fred (Fred) olan hastalarda (Fred).
• menarştan en az bir yıl sonra, 10-16 yaş arası, heterozigot ailesel hiperkolesterolemi ve aşağıdaki ile ergen erkek ve ergen kızlarda Total-C, LDL-C ve Apo B seviyelerini azaltmak için diyete ek olarak bulgular mevcuttur:
  • LDL-C ≥ 190 mg / dL veya kalır
  • LDL-C ≥ 160 mg / dL kalır ve:
    • ailede erken kardiyovasküler hastalık öyküsü vardır
    • iki veya daha fazla başka kardiyovasküler hastalık risk faktörü mevcuttur

Ailesel hiperkolesterolemi veya erken KVH öyküsü olan pediatrik hastalarda kolesterol seviyelerinin NCEP sınıflandırması aşağıda özetlenmiştir.

Ergenlik döneminde fluvastatin ile tedavi edilen çocuklar yetişkinlikte yeniden değerlendirilmeli ve yetişkin tedavi hedeflerine ulaşmak için kolesterol düşürücü rejimlerinde uygun değişiklikler yapılmalıdır.

Kardiyovasküler Hastalığın İkincil Önlenmesi

Klinik olarak belirgin CHD'si olan hastalarda Fluvachol ve Fluvachol XL aşağıdakilere endikedir:

• koroner revaskülarizasyon prosedürlerine girme riskini azaltmak
• koroner aterosklerozun ilerlemesini yavaşlatır

Kullanım Sınırlamaları

Ne Fluvachol ne de Fluvachol XL, büyük anormalliğin şilomikronların, VLDL veya IDL'nin yükselmesi olduğu durumlarda çalışılmamıştır (ör., hiperlipoproteinemi Tip I, III, IV veya V).

Genel Dozlama Bilgileri

Doz aralığı: 20 mg ila 80 mg / gün.

Fluvachol / Fluvachol XL, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz tek bir doz halinde oral yoldan uygulanabilir.

Uygulamadan önce Fluvachol XL tabletleri kırmayın, ezmeyin veya çiğnemeyin veya Fluvachol kapsüllerini açmayın.

Bir seferde iki Fluvachol 40 mg kapsül almayın.

Belirli bir dozun maksimum etkisi 4 hafta içinde görüldüğünden, şu anda periyodik lipit tayinleri yapılmalı ve dozaj hastanın tedaviye cevabına ve belirlenmiş tedavi kılavuzlarına göre ayarlanmalıdır.

LDL-C'nin ≥% 25 hedefine indirilmesi gereken hastalar için, önerilen başlangıç dozu akşamları bir kapsül olarak 40 mg'dır, Günün herhangi bir saatinde tek bir doz olarak uygulanan bir Fluvachol XL tablet olarak 80 mg veya günde iki kez verilen 40 mg kapsülün bölünmüş dozlarında 80 mg. LDL-C'nin <% 25'lik bir hedefe indirgenmesi gereken hastalar için 20 mg'lık bir başlangıç dozu kullanılabilir.

Hiperkolesterolemi (Heterozigot Ailesel ve Ailesel Olmayan) ve Karışık Dislipidemi Olan Yetişkin Hastalar

Yetişkin hastalar Fluvachol veya Fluvachol XL'de başlatılabilir. Fluvachol için önerilen başlangıç dozu akşamları bir 40 mg kapsül veya günde iki kez bir Fluvachol 40 mg kapsüldür. Bir seferde iki Fluvachol 40 mg kapsül almayın.

Fluvachol XL için önerilen başlangıç dozu, günün herhangi bir saatinde tek bir doz olarak uygulanan bir 80 mg tablettir.

Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi olan Pediatrik Hastalar (10-16 yaş)

Önerilen başlangıç dozu bir 20 mg Fluvachol kapsülüdür. Doz ayarlamaları, günde iki kez 40 mg Fluvachol kapsülleri veya günde bir kez bir Fluvachol XL 80 mg tablet olarak uygulanan maksimum günlük doza kadar 6 haftalık aralıklarla yapılmalıdır. Dozlar tedavinin amacına göre kişiselleştirilmelidir ¹.

Siklosporin ile kullanın

20 mg b.i.d.'lik bir dozu aşmayın. Siklosporin alan hastalarda fluvachol.

Flukonazol ile kullanın

20 mg b.i.d.'lik bir dozu aşmayın. Flukonazol alan hastalarda fluvachol.

Bu İlaçların herhangi bir Bileşenine karşı aşırı duyarlılık

Fluvachol ve Fluvachol XL, bu ilacın herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Aktif Karaciğer Hastalığı

Fluvachol ve Fluvachol XL, aktif karaciğer hastalığı olan veya serum transaminazlarında açıklanamayan, kalıcı yükselmeler olan hastalarda kontrendikedir.

Gebelik

Fluvachol ve Fluvachol XL hamile olan veya hamile kalabilen kadınlarda kontrendikedir. Serum kolesterol ve trigliseritler normal hamilelik sırasında artar ve fetal gelişim için kolesterol veya kolesterol türevleri gereklidir. Fluvachol ve Fluvachol XL, hamile kadınlara uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin, primer hiperkolesteroleminin uzun süreli tedavisinin sonucu üzerinde çok az etkisi olmalıdır.

Fluvachol ve Fluvachol XL, çocuk doğurma çağındaki kadınlara, ancak bu tür hastaların gebe kalma olasılığı düşük olduğunda ve potansiyel tehlikeler hakkında bilgilendirildiğinde uygulanmalıdır. Hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, Fluvachol ve Fluvachol XL kesilmeli ve hasta fetus için potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir.

Hemşirelik Anneler

Fluvastatin hayvanların anne sütüne salgılanır ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyonlara neden olma potansiyeli olduğundan, Fluvachol veya Fluvachol XL ile tedavi gerektiren kadınlara bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilmelidir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

İskelet Kası

Fluvachol / Fluvachol XL ve bu sınıftaki diğer ilaçlarla miyoglobinüri sekonder akut böbrek yetmezliği olan rabdomiyoliz bildirilmiştir.

Miyopati için predispozan faktörleri olan hastalarda Fluvachol / Fluvachol XL dikkatle reçete edilmelidir. Bu faktörler ileri yaş (> 65 yaş), böbrek yetmezliği ve yetersiz tedavi edilen hipotiroidizmi içerir.

Siklosporin, eritromisin, fibratlar veya niasin ile eşzamanlı tedavi ile statinlerle miyopati ve / veya rabdomiyoliz riski artar. Niasin ile birlikte Fluvachol / Fluvachol XL ile tedavi edilen hastaları içeren 74 hastada klinik bir çalışmada miyopati gözlenmemiştir. Fluvachol / Fluvachol XL ve kolşisin ile birlikte pazarlama sonrası deneyim sırasında izole miyopati vakaları bildirilmiştir. Fluvachol / Fluvachol XL ve kolşisin arasındaki farmakokinetik etkileşim hakkında bilgi mevcut değildir.

Fluvachol ile tedavi edilen hastalarda komplike olmayan miyalji de bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, Fluvachol ile tedavi edilen hastalarda plasebodan ayırt edilemeyen oranlarda nadiren komplike olmayan miyalji gözlenmiştir. Fluvastatin klinik çalışmalarında CPK değerlerinde normalin üst sınırının 10 katından daha fazla artışlarla birlikte kas ağrısı veya kas güçsüzlüğü olarak tanımlanan miyopati <% 0.1 idi. Yaygın miyaljileri, kas hassasiyeti veya zayıflığı ve / veya belirgin CPK yükselmesi olan herhangi bir hastada miyopati düşünülmelidir. Hastalara, özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa, açıklanamayan kas ağrısı, hassasiyet veya halsizlik bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Belirgin derecede yüksek CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse Fluvachol / Fluvachol XL tedavisi kesilmelidir. Fluvachol / Fluvachol XL tedavisi, rabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliğinin gelişimine yatkın akut veya ciddi bir durum yaşayan herhangi bir hastada geçici olarak atılmalıdır, örn., sepsis; hipotansiyon; büyük cerrahi; travma; şiddetli metabolik, endokrin veya elektrolit bozuklukları; veya kontrolsüz epilepsi.

Karaciğer Enzimleri

Serum transaminazlarında (aspartat aminotransferaz [AST] / serum glutamik-oksaloasetik transaminaz veya alanin aminotransferaz [ALT] / serum glutamik-piruvik transaminaz) artışlar, Fluvachol / Fluvachol XL dahil olmak üzere HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile bildirilmiştir. Çoğu durumda,.

Dünya çapında çalışmalarda Fluvachol kapsülleri ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 1.1'inde doza bağlı, kalıcı serum transaminaz düzeylerinde normalin üst sınırının 3 katından daha fazla yükselmeler gelişti. Bu hastaların 14'ü (% 0.6) tedaviden kesildi. Tüm klinik çalışmalarda, toplam 33/2969 hastada (% 1.1) ortalama Fluvachol maruziyeti yaklaşık 71.2 hafta olan kalıcı transaminaz yükselmeleri vardı; Bu hastaların 19'u (% 0.6) kesildi. Bu anormal biyokimyasal bulguları olan hastaların çoğu asemptomatikti.

Fluvachol kapsüllerinin kullanıldığı tüm plasebo kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizinde, kalıcı transaminaz yükselmeleri ( > normalin üst sınırının 3 katı [ULN] iki ardışık haftalık ölçümlerde) % 0.2'de meydana geldi, % 1.5, ve günlük 20 doz ile tedavi edilen hastaların% 2.7'si, 40, ve 80 mg (günde iki kez 40 mg'a titre edildi) Fluvachol kapsülleri, sırasıyla. Kalıcı karaciğer fonksiyon testi anormallikleri (22 hastanın 20'si) vakalarının yüzde doksan bir'si tedaviden sonraki 12 hafta içinde meydana geldi ve kalıcı karaciğer fonksiyon testi anormallikleri olan tüm hastalarda başlangıçta veya 8. haftada anormal bir karaciğer fonksiyon testi mevcuttu.

24 haftalık kontrollü çalışmaların birleştirilmiş analizinde, günde iki kez Fluvachol XL 80 mg, Fluvachol 40 mg ve Fluvachol 40 mg ile tedavi edilen hastaların sırasıyla% 1.9,% 1.8 ve% 4.9'unda kalıcı transaminaz yükselmesi meydana geldi. Fluvachol XL ile tedavi edilen 16 hastanın 13'ünde anormallik, Fluvachol XL 80 mg ile tedaviye başlandıktan sonraki 12 hafta içinde meydana geldi.

Fluvachol / Fluvachol XL'nin başlatılmasından önce ve karaciğer hasarı belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa, karaciğer enzim testlerinin yapılması önerilir.

Fluvastatin dahil statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Fluvachol / Fluvachol XL ile tedavi sırasında klinik semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile ciddi karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi derhal kesin. Alternatif bir etiyoloji bulunmazsa Fluvachol / Fluvachol XL'yi yeniden başlatmayın

Çok nadir durumlarda, tedavinin kesilmesiyle çözülen muhtemelen ilaca bağlı hepatit gözlenmiştir.¹ Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan serum transaminaz yükselmeleri Fluvachol ve Fluvachol XL kullanımının kontrendikasyonlarıdır. Bu hastalar yakından izlenmelidir.

Endokrin Etkileri

Fluvachol / Fluvachol XL dahil HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile HbA1c ve açlık serum glikoz seviyelerinde artış bildirilmiştir

Statinler kolesterol sentezine ve düşük dolaşımdaki kolesterol seviyelerine müdahale eder ve bu nedenle teorik olarak adrenal veya gonadal steroid hormon üretimini köreltebilir.

Fluvachol / Fluvachol XL, uyarılmamış kortizol seviyeleri üzerinde hiçbir etki göstermedi ve tiroid uyarıcı hormonun (TSH) ölçümü ile değerlendirildiği gibi tiroid metabolizması üzerinde hiçbir etki göstermedi. Tedavi edilen gruplarda toplam serum testosteronunda küçük düşüşler kaydedilmiştir, ancak LH'de orantılı bir yükselme meydana gelmemiştir, bu da gözlemin testosteron üretimi üzerinde doğrudan bir etkiye bağlı olmadığını düşündürmektedir. Erkeklerde FSH üzerinde herhangi bir etki kaydedilmemiştir. Bugüne kadar incelenen sınırlı sayıda premenopozal kadın nedeniyle, Fluvachol / Fluvachol XL'nin kadın cinsiyet hormonları üzerindeki etkisi hakkında herhangi bir sonuç çıkarılamaz.

24 ila 28 haftalık dönemler boyunca günde 80 mg'a kadar dozlarda fluvastatin alan hastalarda yapılan iki klinik çalışma, tedavinin ACTH stimülasyonuna adrenal yanıt üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir. Bir klinik çalışma, Fluvachol'un 28 hafta boyunca günde 80 mg'a kadar olan dozlarda HCG stimülasyonuna gonadal yanıt üzerindeki etkisini değerlendirdi. Ortalama toplam testosteron yanıtı, 80 mg grubundaki taban çizgisine göre önemli ölçüde azalmış (p <0.05) olmasına rağmen, 40 mg Fluvachol veya plasebo alan gruplarda belirtilen değişikliklere kıyasla anlamlı değildi.

Endokrin disfonksiyonunun klinik kanıtını geliştiren Fluvachol / Fluvachol XL ile tedavi edilen hastalar uygun şekilde değerlendirilmelidir. Kolesterol seviyelerini düşürmek için kullanılan bir statin veya başka bir ajan, diğer ilaçları alan hastalara uygulanırsa dikkatli olunmalıdır (örn. endojen steroid hormonlarının seviyelerini azaltabilen ketokonazol, spironolakton, simetidin).

CNS Toksisitesi

CNS etkileri, azalan aktivite ile kanıtlandığı gibi, ataksi, düzeltme refleksinin kaybı, ve pitoz aşağıdaki hayvan çalışmalarında görülmüştür: 50 mg / kg / gün 18 aylık fare karsinojenisite çalışması, 36 mg / kg / gün 6 aylık köpek çalışması, 40 mg / kg / gün 6 aylık hamster çalışması, ve akut, sıçanlarda ve hamsterlarda yüksek doz çalışmaları (50 mg / kg) tavşanlar (300 mg / kg) ve fareler (1500 mg / kg). Akut yüksek doz çalışmalarında CNS toksisitesi karakterize edildi (farelerde) 5000 mg / kg'lık bir dozda omuriliğin ventral beyaz sütunlarında göze çarpan vakumlama ile ve (sıçanlarda) ventral spinal kanalların miyelinli liflerinin ve siyatik sinirin 1500 mg / kg'lık bir dozda ayrılması ile ödem yoluyla. Periaksonal vakumlama ile karakterize edilen CNS toksisitesi, tedaviden sonra 48 mg / kg / gün ile 5 hafta boyunca ölen köpeklerin medullasında gözlenmiştir; doz seviyesi 36 mg / kg / güne düşürüldüğünde kalan köpeklerde bu bulgu gözlenmemiştir. Bu ilaç sınıfının diğer üyeleriyle tedavi edilen köpeklerde perivasküler kanamalar, ödem ve perivasküler boşlukların mononükleer hücre infiltrasyonu ile karakterize edilen CNS vasküler lezyonları gözlenmiştir. Farede fluvastatin (350 mg / kg / güne kadar dozlarda), sıçan (24 mg / kg / güne kadar) veya köpek (16'ya kadar) ile 2 yıla kadar kronik tedaviden sonra CNS lezyonu gözlenmemiştir. mg / kg / gün).

Oküler mercekteki belirgin bilateral posterior Y sütür çizgileri, 2 yıl boyunca 1, 8 ve 16 mg / kg / gün ile tedaviden sonra köpeklerde görülmüştür.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastalar İçin Bilgi

Fluvachol / Fluvachol XL alan hastalara, yüksek kolesterolün kronik bir durum olduğu ve Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) tarafından önerilen diyetleri, düzenli bir egzersiz programı ve oruç lipit panelinin periyodik testi ile birlikte ilaçlarına uymaları gerektiği bildirilmelidir. hedefe ulaşmayı belirlemek için.

Hastalara Fluvachol / Fluvachol XL ile birlikte almamaları gereken maddeler hakkında bilgi verilmelidir. Hastalara ayrıca Fluvachol / Fluvachol XL aldıkları yeni bir ilaç reçete eden diğer sağlık uzmanlarını bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir

Kas ağrısı

Fluvachol / Fluvachol XL ile tedaviye başlayan hastalara miyopati riski konusunda bilgi verilmeli ve özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa açıklanamayan kas ağrılarını, hassasiyetlerini veya zayıflıklarını derhal bildirmeleri söylenmelidir.

Karaciğer Enzimleri

Fluvachol / Fluvachol XL başlamadan önce ve karaciğer hasarı belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa karaciğer enzim testlerinin yapılması önerilir. Fluvachol / Fluvachol XL ile tedavi edilen tüm hastalara, yorgunluk, anoreksiya, sağ üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık gibi karaciğer hasarını gösterebilecek semptomları derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Gebelik

Çocuk doğurma çağındaki kadınlara Fluvachol / Fluvachol XL kullanırken hamileliği önlemek için etkili bir doğum kontrolü yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Gelecekteki hamilelik planlarını hastalarınızla tartışın ve gebe kalmaya çalışıyorlarsa Fluvachol / Fluvachol XL almayı ne zaman durduracaklarını tartışın. Hastalara hamile kalırlarsa Fluvachol / Fluvachol XL almayı bırakmaları ve sağlık uzmanlarını aramaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Emzirme

Emziren kadınlar Fluvachol / Fluvachol XL kullanmamalıdır. Lipid bozukluğu olan ve emziren hastalara seçenekleri sağlık uzmanlarıyla tartışmaları tavsiye edilmelidir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Sıçanlarda 6, 9 ve 18-24 (1 yıl sonra tırmandı) mg / kg / gün doz seviyelerinde 2 yıllık bir çalışma yapıldı. Bu tedavi seviyeleri, 40 mg oral dozdan sonra ortalama insan plazma ilaç konsantrasyonunun yaklaşık 9, 13 ve 26-35 katı plazma ilaç seviyelerini temsil etti. 24 mg / kg / gün doz seviyesinde düşük bir foresomach skuamöz papilloma ve 1 karsinom insidansının, ilacın sistemik bir etkisinden ziyade fluvastatin sodyumuna doğrudan temasla indüklenen uzun süreli hiperplaziyi yansıttığı düşünülmüştür. Ek olarak, 18-24 mg / kg / gün ile tedavi edilen erkekler için tiroid foliküler hücre adenomları ve karsinom insidansında artış kaydedildi. Fluvastatin sodyum içeren erkek sıçanlarda tiroid foliküler hücre neoplazmasının insidansının artması, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinden elde edilen bulgularla tutarlı görünmektedir. Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin aksine, hepatik adenom veya karsinom gözlenmedi.

Farelerde 0.3, 15 ve 30 mg / kg / gün doz seviyelerinde yapılan karsinojenisite çalışması, sıçanlarda olduğu gibi, erkeklerde ve kadınlarda 30 mg / kg / gün ve kadınlarda forestomach skuamöz hücre papillomalarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olduğunu ortaya koydu. 15 mg / kg / gün. Bu tedavi seviyeleri, 40 mg oral dozdan sonra ortalama insan plazma ilaç konsantrasyonunun yaklaşık 0.05, 2 ve 7 katı plazma ilaç seviyelerini temsil etti.

İn vitro mutajenite kanıtı gözlenmedi, sıçan-karaciğer metabolik aktivasyonu ile veya olmadan, aşağıdaki çalışmalarda: Salmonella typhimurium veya Escherichia coli'nin mutant suşları kullanılarak mikrobiyal mutajen testleri; BALB / 3T3 hücrelerinde malign dönüşüm deneyi; sıçan primer hepatositlerinde planlanmamış DNA sentezi; V79 Çin Hamster hücrelerinde kromozomal anormallikler; HGPRT V79 Çin Hamster hücreleri. Ek olarak, bir sıçan veya fare mikronükleus testinde in vivo mutajenite kanıtı yoktu.

Sıçanlarda 0.6, 2 ve 6 mg / kg / gün kadınlar için doz seviyelerinde ve 2, 10 ve 20 mg / kg / gün erkekler için doz seviyelerinde yapılan bir çalışmada, fluvastatin sodyumun doğurganlık veya üreme üzerinde olumsuz bir etkisi yoktu. verim.

Seminal veziküller ve testisler, 20 mg / kg / gün'de 3 ay tedavi edilen hamsterlarda küçüktü (yüzey alanına göre 40 mg insan günlük dozunun yaklaşık üç katı, mg / m²). Testislerde tübüler dejenerasyon ve aspermatogenez ve seminal veziküllerin vesiküliti vardı. 18 mg / kg / gün (günlük 40 mg doz ile elde edilen insan Cmax'ın yaklaşık 4 katı) ile tedavi edilen sıçanlarda seminal veziküllerin ve testislerin ödeminin vesiküliti de görülmüştür.

Fluvastatin sodyum, sıçanlarda 12 mg / kg / gün dozlarında ve tavşanlarda 10 mg / kg / gün dozlarında iskelet gelişiminde gecikmeler üretti. Maternal toksisite üreten bir doz olan 36 mg / kg'da sıçanlarda malalign torasik omurlar görülmüştür. Bu dozlar, mg / m'ye göre 40 mg insan maruziyetinin 2 katı (12 mg / kg'da sıçan) veya 5 katı (10 mg / kg'da tavşan) ile sonuçlandı² yüzey alanı. Üçüncü üç aylık dönemde 12 ve 24 mg / kg / gün kadın sıçanların dozlandığı bir çalışma, dönem ve doğum sonrası veya yakınında anne ölümlerine neden olmuştur. Ek olarak, fetal ve yenidoğan ölümcüllüğü aşikardı. Baraj veya fetus üzerinde 2 mg / kg / gün herhangi bir etki meydana gelmedi. 2, 6, 12 ve 24 mg / kg / gün seviyelerinde yapılan ikinci bir çalışma, ilk çalışmada 6 mg / kg'dan başlayan yenidoğan mortalitesi ile bulguları doğrulamıştır. Kolesterol biyosentezi için gerekli olan bir HMG-CoA redüktaz ürünü olan mevalonik asit ile eşzamanlı takviye varlığında veya olmadan 12 veya 24 mg / kg / gün doz seviyelerinde modifiye edilmiş bir Segment III çalışması gerçekleştirildi. Mevalonik asidin eşzamanlı uygulanması, maternal ve yenidoğan mortalitesini tamamen önledi, ancak doğum sonrası 0 ve 7. günlerde yavrularda düşük vücut ağırlıklarını 24 mg / kg'da önlemedi.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi X

Fluvachol / Fluvachol XL, hamile olan veya hamile kalabilen kadınlarda kontrendikedir.

Lipid düşürücü ilaçlar hamilelik sırasında kontrendikedir, çünkü normal fetal gelişim için kolesterol ve kolesterol türevlerine ihtiyaç vardır. Serum kolesterol ve trigliseritler normal hamilelik sırasında artar. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin primer hiperkolesterolemi tedavisinin uzun vadeli sonuçları üzerinde çok az etkisi olmalıdır

Hamilelik sırasında Fluvachol / Fluvachol XL ile yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Diğer statinlere intrauterin maruziyetin ardından nadir konjenital anomaliler bildirilmiştir. Bir incelemede² diğer statinlere maruz kalan kadınlarda prospektif olarak takip edilen yaklaşık 100 gebelikten, konjenital anomalilerin, spontan düşüklerin ve fetal ölümlerin / ölü doğumların insidansı genel popülasyonda beklenen oranı aşmadı. Vaka sayısı sadece arka plan insidansı üzerinde konjenital anomalilerde 3 ila 4 kat artış hariç tutmak için yeterlidir. Prospektif olarak takip edilen gebeliklerin% 89'unda, ilaç tedavisi hamilelikten önce başlatılmış ve hamilelik tespit edildiğinde ilk üç aylık dönemde bir noktada kesilmiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda fluvastatin ile yapılan teratoloji çalışmaları, yüksek doz seviyelerinde maternal toksisite göstermiştir, ancak embriyotoksik veya teratojenik potansiyel kanıtı yoktu.

Fluvachol veya Fluvachol XL, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, ancak bu tür hastaların gebe kalma olasılığı düşük olduğunda ve potansiyel tehlikeler hakkında bilgilendirildiğinde uygulanmalıdır. Bir kadın Fluvachol veya Fluvachol XL alırken hamile kalırsa, ilaç kesilmeli ve hasta fetusun potansiyel tehlikeleri konusunda tekrar tavsiyede bulunmalıdır.

Hemşirelik Anneler

Hayvan verilerine dayanarak, anne sütünde fluvastatin 2: 1 oranında bulunur (süt: plazma). Emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, emziren kadınlar Fluvachol veya Fluvachol XL almamalıdır

Pediatrik Kullanım

Heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan 9-16 yaş arası çocuklarda ve ergen hastalarda Fluvachol ve Fluvachol XL'nin güvenliği ve etkinliği, açık etiketli, kontrolsüz klinik çalışmalarda iki yıl boyunca değerlendirilmiştir. Gözlenen en yaygın advers olaylar grip ve enfeksiyonlardı. Bu sınırlı kontrolsüz çalışmalarda, ergen erkeklerde büyüme veya cinsel olgunlaşma veya kızlarda adet döngüsü uzunluğu üzerinde saptanabilir bir etki yoktu. Ergen kadınlara Fluvachol tedavisi sırasında uygun kontraseptif yöntemler konusunda danışmanlık yapılmalıdır.

Geriatrik Kullanım

Fluvastatin maruziyetleri, yaşlı olmayan ve yaşlı popülasyonlar arasında (≥ 65 yaş) önemli ölçüde farklı değildi. İleri yaş (> 65 yaş) miyopati için yatkın bir faktör olduğundan, Fluvachol / Fluvachol XL yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Fluvachol ve Fluvachol XL, aktif karaciğer hastalığı olan veya serum transaminazlarında açıklanamayan, kalıcı yükselmeler olan hastalarda kontrendikedir.

Böbrek Bozukluğu

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda fluvastatin 40 mg'dan daha yüksek dozlarda çalışılmamıştır; bu nedenle bu tür hastaları daha yüksek dozlarda tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.

REFERANSLAR

1. Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP): Çocuklarda ve Ergenlerde Kan Kolesterol Seviyeleri Uzman Paneli Raporunun Önemli Noktaları. Pediatri. 89 (3): 495-501.1992.

2. Manson, J.M., Freyssinges, C., Ducrocq, M.B., Stephenson, W.P., Gebelik Sırasında Lovastatin ve Simvastatin Maruz Kalma Pazarlama Sonrası Gözetimi, Üreme Toksikolojisi, 10 (6): 439-446, 1996.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Miyoglobinüri ve akut böbrek yetmezliği ve miyopati (miyozit dahil) ile rabdomiyoliz.
• Karaciğer Enzim Anormallikleri.

Yetişkin Hastalarda Klinik Çalışmalar Deneyimi

Çünkü Fluvachol / Fluvachol XL ile ilgili klinik çalışmalar, çeşitli çalışma popülasyonlarında ve çalışma tasarımlarında yürütülmektedir, Fluvachol / Fluvachol XL'nin klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, diğer statinlerin klinik çalışmalarındaki ile doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlenen advers reaksiyonların sıklığını yansıtmayabilir.

Fluvachol ile tedavi edilen 2326 hastanın Fluvachol plasebo kontrollü klinik çalışma veritabanında¹ (18-75 yaş aralığı,% 44 kadın,% 94 Kafkasyalı,% 4 Siyah,% 2 diğer etnik köken) ortalama tedavi süresi 24 hafta, Fluvachol hastalarının% 3.4'ü ve plasebo kullanan hastaların% 2.3'ü nedensellikten bağımsız advers reaksiyonlar. Tedavinin kesilmesine yol açan ve plasebodan daha yüksek bir insidansta meydana gelen en yaygın advers reaksiyonlar şunlardır: transaminaz artışı (% 0.8), üst karın ağrısı (% 0.3), dispepsi (% 0.3), yorgunluk (% 0.2) ve ishal ( % 0.2).

Fluvachol XL ile tedavi edilen 912 hastanın kontrollü klinik çalışmalarının Fluvachol XL veritabanında (yaş aralığı 21-87 yıl, % 52 kadın, % 91 Kafkasyalılar, % 4 Siyah, % 5 diğer etnik kökenler) ortalama tedavi süresi 24 haftadır, Fluvachol XL kullanan hastaların% 3.9'u nedensellikten bağımsız olarak advers reaksiyonlar nedeniyle kesildi. Tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar karın ağrısı (% 0.7), ishal (% 0.5), bulantı (% 0.4), dispepsi (% 0.4) ve göğüs ağrısıdır (% 0.3).

Nedensellikten bağımsız olarak Fluvachol ve Fluvachol XL kontrollü çalışmalarda>% 2 sıklıkta meydana gelen klinik olarak anlamlı advers deneyimler aşağıdakileri içermiştir:

Tablo 1: Fluvachol / Fluvachol XL ile tedavi edilen hastalarda>% 2'den fazla ve nedensellikten (hastaların yüzdesi) bağımsız olarak plasebo kontrollü çalışmalarda plasebodan daha yüksek bir insidansta bildirilen klinik advers olaylar

Fluvachol Müdahale Önleme Çalışması

Fluvachol Müdahale Önleme Çalışmasında (LIPS), günde iki kez uygulanan Fluvachol 40 mg'ın tekrarlayan kardiyak olay riski üzerindeki etkisi, perkütan koroner müdahale (PCI) prosedürü geçiren 1677 CHD hastasında değerlendirildi. Bu çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır, hastalar diyet / yaşam tarzı danışmanlığı ile tedavi edildi ve 3.9 medyan için günde iki kez verilen Fluvachol 40 mg (n = 844) veya plasebo (n = 833) yıl.

Tablo 2: Nedensellikten bağımsız olarak (hastaların yüzdesi) Fluvachol / Fluvachol XL ile tedavi edilen hastalarda ≥% 2 ve LIPS Denemesinde plasebodan daha yüksek bir insidansta bildirilen klinik advers olaylar

Pediatrik Hastalarda Klinik Çalışmalar Deneyimi

18 yaşın altındaki hastalarda, etkinlik ve güvenlik iki yıldan uzun tedavi süreleri boyunca araştırılmamıştır.

İki açık etikette, kontrolsüz çalışmalar, Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili 66 erkek ve 48 kız ( 9-16 yaş, % 80 Kafkasyalı, % 19 Diğer [ karışık etnik köken] % 1 Asyalılar) günde iki kez 20 mg -40 mg Fluvachol kapsülleri olarak uygulanan fluvastatin sodyum ile tedavi edildi, veya Fluvachol XL 80 mg uzatılmış salimli tablet.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Spontan raporlardan kaynaklanan advers reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir. Bu sınıftaki ilaçlarla aşağıdaki etkiler bildirilmiştir. Aşağıda listelenen tüm etkiler mutlaka fluvastatin sodyum tedavisi ile ilişkili değildir.

Kas-iskelet sistemi: kas krampları, kas ağrısı, miyopati, rabdomiyoliz, artralji, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, miyozit.

Nörolojik: bazı kranial sinirlerin disfonksiyonu (tat değişikliği, ekstra gözüler hareketin bozulması, yüz parezi dahil), titreme, baş dönmesi, baş dönmesi, parestezi, hipoestezi, disestezi, periferik nöropati, periferik sinir felci.

Bilişsel bozuklukların nadir pazarlama sonrası raporları vardır (ör., hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, karışıklık) statin kullanımı ile ilişkili. Bu bilişsel sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Raporlar genellikle zararlıdır ve statin kesildikten sonra, semptom başlangıcına (1 gün ila yıl) ve semptom çözünürlüğüne (3 haftalık medyan) değişken sürelerle geri dönüşümlüdür.

Psikiyatrik: kaygı, uykusuzluk, depresyon, psişik rahatsızlıklar

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları : Nadiren aşağıdaki özelliklerden birini veya daha fazlasını içeren belirgin bir aşırı duyarlılık sendromu bildirilmiştir: anafilaksi, anjiyoödem, lupus eritematozus benzeri sendrom, polimiyalji romatizması, vaskülit, purpura, trombositopeni, lökopeni, hemolitik anemi, pozitif ANA, ESR (eritrosit sedimantasyon hızı) artırmak, eozinofili, artrit, artralji, ürtiker, asteni, ışığa duyarlılık reaksiyonu, ateş, titreme, kızarma, halsizlik, dispne, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu dahil.

Gastrointestinal : pankreatit, hepatit, kronik aktif hepatit, kolestatik sarılık, karaciğerde yağ değişimi, siroz, fulminan hepatik nekroz, hepatom, anoreksiya, kusma, ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği.

Cilt: döküntü, dermatit, büllöz dermatit, egzama, alopesi, kaşıntı, çeşitli cilt değişiklikleri (ör. nodüller, renk değişikliği, cilt / mukoza zarının kuruluğu, saç / tırnaklarda değişiklikler).

Üreme: jinekomasti, libido kaybı, erektil disfonksiyon.

Göz: kataraktların ilerlemesi (lens opasiteleri), oftalmopleji.

Laboratuvar anormallikleri: yüksek transaminazlar, alkalin fosfataz, gama-glutamil transpeptidaz ve bilirubin; tiroid fonksiyon anormallikleri.

Bugüne kadar, fluvastatinin aşırı dozda deneyimi sınırlıydı. Doz aşımı meydana gelirse, laboratuvar izleme ile semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gerektiğinde destekleyici önlemler alınmalıdır. Fluvastatin sodyumun ve metabolitlerinin insanlarda diyaliz edilebilirliği şu anda bilinmemektedir.

Pediatrik popülasyonda, her ikisi de muhtemelen fluvastatin sodyum almış olabilecek 2 yaşında ve diğer 3 yaş dahil olmak üzere çocuklarda fluvastatin sodyum ile aşırı doz raporları vardır. Yutulabilecek maksimum fluvastatin sodyum miktarı 80 mg (4 x 20 mg kapsül) idi. Her iki çocukta kusma ipecac tarafından indüklendi ve kusmalarında kapsül kaydedilmedi. Her iki çocuk da herhangi bir olumsuz semptom yaşamamış ve her ikisi de olaydan sorunsuz bir şekilde iyileşmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde, 3 yaşına kadar olan bebeklerde Fluvachol tabletlerinin yanlışlıkla yutulduğu bildirilmiştir. Bir durumda, artmış serum CPK değerleri kaydedildi. Karaciğer enzimi yükselmeleri, konvülsiyonlar ve gastroenterit / kusma / ishal gelişimi olan ergenlerde kasıtlı aşırı doz bildirilmiştir. 15 yaşındaki bir kadında intihar girişimi olarak kasıtlı aşırı doz vakası, hepatik enzim yükselmesi ile 2.800 mg Fluvachol XL yutulduğunu bildirmiştir.

Emilim

Kapsülün oral yoldan verilmesinden sonra, fluvastatin 1 saatten daha kısa bir sürede pik konsantrasyonlara ulaşır. Mutlak biyoyararlanım, 10 mg'lık bir doz uygulandıktan sonra% 24'tür (% 9-% 50 aralığı).

Kararlı durumda, fluvastatinin akşam yemeği ile uygulanması, akşam yemeğinden 4 saat sonra uygulamaya kıyasla Cmax'ta% 50, AUC'de% 11 ve tmax'ta iki kattan fazla bir artışla sonuçlanır. İki uygulama arasında lipit düşürücü etkilerde anlamlı bir fark gözlenmemiştir. 20 mg'ın üzerindeki tek veya çoklu dozlardan sonra, fluvastatin doygun birinci geçiş metabolizması sergiler ve bu da dozla orantılı plazma fluvastatin konsantrasyonlarından daha fazlasına neden olur.

Fluvachol XL 80 mg tabletler olarak uygulanan fluvastatin, açlık koşulları altında, az yağlı bir yemekten sonra veya az yağlı bir yemekten 2.5 saat sonra yaklaşık 3 saat içinde pik konsantrasyona ulaşır. XL tabletin ortalama göreceli biyoyararlanımı, açlık koşulları altında uygulanan Fluvachol ani salınan kapsülünkine kıyasla yaklaşık% 29'dur (aralık:% 9-% 66). Yüksek yağlı bir öğünün uygulanması emilimi geciktirdi (Tmax: 6h) ve XL tabletin biyoyararlanımını yaklaşık% 50 artırdı. Bununla birlikte, yüksek yağlı bir yemekten sonra görülen maksimum Fluvachol XL konsantrasyonu, tek bir dozdan sonra veya günde iki kez 40 mg Fluvachol kapsülünün ardından pik konsantrasyondan daha azdır.

Dağıtım

Fluvastatin plazma proteinlerine% 98 oranında bağlanır. Ortalama dağılım hacminin (VDss) 0.35 L / kg olduğu tahmin edilmektedir. Terapötik konsantrasyonlarda, fluvastatinin protein bağlanması warfarin, salisilik asit ve gliburitten etkilenmez.

Metabolizma

Fluvastatin, esas olarak 5 ve 6 pozisyonlarında indol halkasının hidroksilasyonu yoluyla karaciğerde metabolize edilir. Yan zincirin N-dealkilasyonu ve beta-oksidasyonu da meydana gelir. Hidroksi metabolitlerinin bazı farmakolojik aktiviteleri vardır, ancak kanda dolaşmazlar. Fluvastatin'in iki enantiyomeri vardır. Her iki fluvastatin enantiyomeri de benzer şekilde metabolize edilir.

İn vitro veriler fluvastatin metabolizmasının çoklu Sitokrom P450 (CYP) izozimleri içerdiğini göstermektedir. CYP2C9 izoenzimi öncelikle fluvastatinin metabolizmasında (yaklaşık% 75) yer alırken, CYP2C8 ve CYP3A4 izoenzimleri çok daha az ölçüde, yani. sırasıyla yaklaşık% 5 ve yaklaşık% 20.

Boşaltım

Oral uygulamayı takiben, fluvastatin öncelikle (yaklaşık% 90) dışkıda metabolit olarak atılır ve% 2'den azı değişmemiş ilaç olarak bulunur. Radyoaktif işaretli oral dozun yaklaşık% 5'i idrarda geri kazanıldı. Fluvastatinin eliminasyon yarılanma ömrü (t½) yaklaşık 3 saattir.