Kompozisyon:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 15.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Crohn Hastalığı
IXIFI, geleneksel tedaviye yetersiz yanıt veren orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı olan yetişkin hastalarda belirti ve semptomları azaltmak ve klinik remisyonu indüklemek ve sürdürmek için endikedir.
IXIFI, fistülize Crohn hastalığı olan yetişkin hastalarda enterokutan ve rektovajinal fistüllerin boşaltılması ve fistül kapatılmasının sürdürülmesi için endikedir.
Pediatrik Crohn Hastalığı
IXIFI, geleneksel tedaviye yetersiz yanıt veren orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı olan 6 yaş ve üstü pediatrik hastalarda belirti ve semptomları azaltmak ve klinik remisyonu indüklemek ve sürdürmek için endikedir.
Ülseratif Kolit
IXIFI, geleneksel tedaviye yetersiz yanıt veren orta ila şiddetli aktif ülseratif kolitli yetişkin hastalarda belirti ve semptomları azaltmak, klinik remisyon ve mukozal iyileşmeyi indüklemek ve sürdürmek ve kortikosteroid kullanımını ortadan kaldırmak için endikedir.
Romatoid Artrit
Metotreksat ile kombinasyon halinde IXIFI, belirti ve semptomları azaltmak, yapısal hasarın ilerlemesini engellemek ve orta ila ciddi derecede aktif romatoid artritli hastalarda fiziksel fonksiyonu iyileştirmek için endikedir.
Ankilozan Spondilit
IXIFI, aktif ankilozan spondilitli hastalarda belirti ve semptomları azaltmak için endikedir.
Psoriatik Artrit
IXIFI, aktif artrit belirtilerini ve semptomlarını azaltmak, yapısal hasarın ilerlemesini engellemek ve psoriatik artritli hastalarda fiziksel işlevi iyileştirmek için endikedir.
Plak Sedef hastalığı
IXIFI, kronik şiddetli yetişkin hastaların tedavisi için endikedir (yani.sistemik tedaviye aday olan ve diğer sistemik tedaviler tıbbi olarak daha az uygun olduğunda plak sedef hastalığı. IXIFI sadece yakından izlenecek ve bir doktorla düzenli takip ziyaretleri yapacak hastalara uygulanmalıdır .
Crohn Hastalığı
Önerilen IXIFI dozu, 0, 2 ve 6. haftalarda intravenöz indüksiyon rejimi olarak verilen 5 mg / kg'dır, ardından orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı olan yetişkinlerin tedavisi için her 8 haftada bir 5 mg / kg'lık bir idame rejimi gelir. veya Crohn hastalığının fistülize edilmesi. Yanıt veren ve daha sonra yanıtlarını kaybeden yetişkin hastalar için 10 mg / kg'lık tedaviye dikkat edilebilir. 14. haftaya kadar cevap vermeyen hastaların sürekli dozlama ile yanıt vermesi olası değildir ve bu hastalarda IXIFI'nın kesilmesine dikkat edilmelidir.
Pediatrik Crohn Hastalığı
Orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı olan 6 yaş ve üstü pediatrik hastalar için önerilen IXIFI dozu, 0, 2 ve 6 haftada intravenöz indüksiyon rejimi olarak 5 mg / kg, ardından her 8 mg'da 5 mg / kg'lık bir idame rejimi olarak verilir. hafta.
Ülseratif Kolit
Önerilen IXIFI dozu, 0, 2 ve 6. haftalarda intravenöz indüksiyon rejimi olarak verilen 5 mg / kg'dır, ardından orta ila şiddetli aktif ülseratif olan yetişkin hastaların tedavisi için her 8 haftada bir 5 mg / kg'lık bir idame rejimi gelir. kolit.
Romatoid Artrit
Önerilen IXIFI dozu, 0, 2 ve 6. haftalarda intravenöz indüksiyon rejimi olarak verilen 3 mg / kg'dır, ardından orta ila şiddetli aktif romatoid artrit tedavisi için her 8 haftada bir 3 mg / kg'lık bir idame rejimi gelir. IXIFI, metotreksat ile kombinasyon halinde verilmelidir. Eksik yanıtı olan hastalar için, dozun 10 mg / kg'a kadar ayarlanmasına veya ciddi enfeksiyon riskinin daha yüksek dozlarda arttığını akılda tutarak her 4 haftada bir sıklıkta tedavi edilmesine dikkat edilebilir .
Ankilozan Spondilit
Önerilen IXIFI dozu, 0, 2 ve 6. haftalarda intravenöz indüksiyon rejimi olarak verilen 5 mg / kg'dır, ardından aktif ankilozan spondilit tedavisi için her 6 haftada bir 5 mg / kg'lık bir idame rejimi gelir.
Psoriatik Artrit
Önerilen IXIFI dozu, 0, 2 ve 6. haftalarda intravenöz indüksiyon rejimi olarak verilen 5 mg / kg'dır ve bunu takiben psoriatik artrit tedavisi için her 8 haftada bir 5 mg / kg'lık bir idame rejimi takip eder. IXIFI, metotreksat ile veya metotreksat olmadan kullanılabilir.
Plak Sedef hastalığı
Önerilen IXIFI dozu, 0, 2 ve 6. haftalarda intravenöz indüksiyon rejimi olarak verilen 5 mg / kg'dır, ardından kronik şiddetli (yani, kronik şiddetli tedavi için her 8 haftada bir 5 mg / kg'lık bir idame rejimi gelir., geniş ve / veya devre dışı bırakma) plak sedef hastalığı.
Güvenliği Değerlendirmek için İzleme
IXIFI'ye başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak, hastalar aktif tüberküloz açısından değerlendirilmeli ve gizli enfeksiyon açısından test edilmelidir .
İnfüzyon Reaksiyonlarına İlişkin Uygulama Talimatları
İnfliksimab ürünlerinin uygulanması sırasında olumsuz etkiler arasında grip benzeri semptomlar, baş ağrısı, dispne, hipotansiyon, geçici ateş, titreme, gastrointestinal semptomlar ve deri döküntüleri bulunur. Anafilaksi, IXIFI infüzyonu sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Tüm klinik çalışmalarda infliksimab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 20'si, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 10'una kıyasla bir infüzyon reaksiyonu yaşamıştır . IXIFI ile infüzyondan önce, premedikasyon doktorun takdirine bağlı olarak uygulanabilir. Premedikasyon antihistaminikler (anti-H1 +/- anti-H2), asetaminofen ve / veya kortikosteroidleri içerebilir.
İnfüzyon sırasında, infüzyonun yavaşlaması veya süspansiyonu sonrasında ve reaksiyonun çözülmesi, daha düşük bir infüzyon hızında yeniden başlatma ve / veya antihistaminikler, asetaminofen ve / veya kortikosteroidlerin terapötik uygulaması sonrasında hafif ila orta derecede infüzyon reaksiyonları düzelebilir. Bu müdahaleleri takiben infüzyonu tolere etmeyen hastalar için IXIFI kesilmelidir.
İnfüzyon sırasında veya sonrasında, infüzyonla ilişkili aşırı duyarlılık reaksiyonları olan hastalar, daha sonraki IXIFI tedavisinden kesilmelidir. Şiddetli infüzyon reaksiyonlarının yönetimi, reaksiyonun belirti ve semptomları ile belirlenmelidir. Anafilaksi meydana gelirse tedavi etmek için uygun personel ve ilaç bulunmalıdır.
Hazırlık ve Yönetim için Genel Hususlar ve Talimatlar
IXIFI, bir doktorun rehberliği ve gözetimi altında kullanılmak üzere tasarlanmıştır. Sulandırılmış infüzyon çözeltisi, aseptik teknik kullanılarak eğitimli bir tıp uzmanı tarafından aşağıdaki prosedürle hazırlanmalıdır:
- Gerekli yeniden oluşturulmuş IXIFI çözeltisinin dozunu, toplam hacmini ve gerekli IXIFI flakonlarının sayısını hesaplayın. Her IXIFI şişesi 100 mg infliksimab-qbtx antikoru içerir.
- Her IXIFI şişesini 21 megauge veya daha küçük bir iğne ile donatılmış bir şırınga kullanarak 10 mL Enjeksiyonluk Steril Su, USP ile sulandırın: Flip-top'u flakondan çıkarın ve üstünü bir alkollü çubukla silin. Şırınga iğnesini kauçuk tıpanın ortasından şişeye yerleştirin ve Steril Enjeksiyon Suyu, USP akışını şişenin cam duvarına yönlendirin. Liyofilize tozu çözmek için şişeyi döndürerek çözeltiyi hafifçe döndürün. Uzun süreli veya kuvvetli ajitasyondan kaçının. PAYLAŞMAYIN. Sulandırma sırasında çözeltinin köpürmesi olağandışı değildir. Sulandırılmış çözeltinin 5 dakika bekletin. Sulandırılmış çözelti konsantrasyonu 10 mg / mL'dir. Çözelti renksiz ila açık kahverengi ve opalesant olmalıdır ve infliksimab bir protein olduğu için çözelti birkaç yarı saydam parçacık geliştirebilir. Liyofilize kek tamamen çözünmediyse veya opak parçacıklar, renk değişikliği veya diğer yabancı parçacıklar varsa kullanmayın.
- Sulandırılmış IXIFI çözelti dozunun toplam hacmini,% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP ile% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP, 250 mL şişe veya torbadan yeniden oluşturulmuş IXIFI hacmine eşit bir hacim çekerek 250 mL'ye seyreltin. Sulandırılmış IXIFI çözeltisini başka bir seyreltici ile seyreltmeyin. Sulandırılmış IXIFI çözeltisinin toplam hacmini 250 mL infüzyon şişesine veya torbasına yavaşça ekleyin. Yavaşça karıştırın. Ortaya çıkan infüzyon konsantrasyonu 0.4 mg / mL ile 4 mg / mL arasında olmalıdır
- IXIFI infüzyonu, sulandırma ve seyreltmeden sonraki 3 saat içinde başlamalıdır. İnfüzyon 2 saatten az olmayan bir süre boyunca uygulanmalı ve sıralı, steril, pirojenik olmayan, düşük protein bağlayıcı filtreli (1.2 μm veya daha küçük gözenek boyutu) bir infüzyon seti kullanmalıdır. Şişeler antibakteriyel koruyucu içermez. Bu nedenle, infüzyon çözeltisinin kullanılmayan kısımları yeniden kullanım için saklanmamalıdır.
- IXIFI'nın diğer ajanlarla birlikte uygulanmasını değerlendirmek için hiçbir fiziksel biyokimyasal uyumluluk çalışması yapılmamıştır. IXIFI, diğer ajanlarla aynı intravenöz çizgide eşzamanlı olarak infüze edilmemelidir.
- Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde, uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği için sulandırılmadan önce ve sonra görsel olarak incelenmelidir. Görünür opak parçacıklar, renk değişikliği veya diğer yabancı partiküller gözlenirse, çözelti kullanılmamalıdır.
Orta ila şiddetli kalp yetmezliği olan hastalara> 5 mg / kg'lık dozlarda IXIFI uygulanmamalıdır. Orta ila şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda (New York Kalp Derneği (NYHA) Fonksiyonel Sınıf III / IV) infliksimab'ı değerlendiren randomize bir çalışmada, 10 mg / kg'da infliksimab tedavisi, kötüleşen kalp nedeniyle artan ölüm insidansı ve hastaneye yatış ile ilişkili bulunmuştur. başarısızlık .
İnfliksimab ürünlerine karşı ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşayan hastalara IXIFI tekrar uygulanmamalıdır. Ek olarak, IXIFI, ürünün aktif olmayan bileşenlerine veya herhangi bir murin proteinine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalara uygulanmamalıdır.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Ciddi Enfeksiyonlar
İnfliksimab ürünleri ile tedavi edilen hastalar, çeşitli organ sistemlerini ve hastaneye yatış veya ölüme yol açabilecek bölgeleri içeren ciddi enfeksiyonlar geliştirme riski altındadır.
TNF-blokerleri ile bakteriyel, mikobakteriyel, invaziv mantar, viral veya aspergilloz, blastomikoz, kandidiyaz, koksidiyoidomikoz, histoplazmoz, lejyonelloz, listeriosis, pnömokistoz ve tüberküloz gibi fırsatçı enfeksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar sıklıkla lokalize hastalıktan ziyade yaygın hastalıklarla başvurdular.
Klinik olarak önemli lokalize enfeksiyonlar dahil olmak üzere aktif enfeksiyonu olan hastalarda IXIFI tedavisi başlatılmamalıdır. 65 yaşından büyük hastalar, ko-morbid rahatsızlıkları olan hastalar ve / veya kortikosteroidler veya metotreksat gibi eşlik eden immünosüpresanlar alan hastalar enfeksiyon riski altında olabilir. Hastalarda tedaviye başlamadan önce tedavinin riskleri ve yararları göz önünde bulundurulmalıdır:
- kronik veya tekrarlayan enfeksiyon ile;
- tüberküloza maruz kalanlar;
- fırsatçı bir enfeksiyon öyküsü olan;
- histoplazmoz, koksidioidomikoz veya blastomikoz gibi endemik tüberküloz veya endemik mikoz bölgelerinde ikamet eden veya seyahat eden; veya
- onları enfeksiyona yatkın hale getirebilecek altta yatan koşullarla.
Tüberküloz
Daha önce gizli veya aktif tüberküloz tedavisi almış hastalar da dahil olmak üzere infliksimab ürünleri alan hastalarda tüberküloz veya yeni tüberküloz enfeksiyonlarının yeniden aktivasyonu vakaları gözlenmiştir. Gizli tüberküloz tedavisi sırasında infliksimab ürünleri ile tedavi edilen hastalarda aktif tüberküloz vakaları da meydana gelmiştir.
Hastalar tüberküloz risk faktörleri açısından değerlendirilmeli ve IXIFI başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak gizli enfeksiyon açısından test edilmelidir. TNF bloke edici ajanlarla tedaviden önce gizli tüberküloz enfeksiyonunun tedavisinin, tedavi sırasında tüberkülozun yeniden aktivasyonu riskini azalttığı gösterilmiştir. Daha önce Bacille Calmette-Guérin (BCG) ile aşılanmış hastalar için bile, IXIFI başlatılmadan önce gizli tüberküloz tedavisine gerek olup olmadığını değerlendirirken tüberkülin cilt testi ile 5 mm veya daha fazla indükleme pozitif bir test sonucu olarak düşünülmelidir.
Geçmişte gizli veya aktif tüberküloz öyküsü olan hastalarda ve yeterli tedavi sürecinin doğrulanamadığı hastalarda ve gizli tüberküloz için negatif testi olan ancak risk faktörleri olan hastalarda anti-tüberküloz tedavisi IXIFI'nin başlatılmasından önce de düşünülmelidir. tüberküloz enfeksiyonu. Tüberküloz tedavisinde uzman bir doktora danışmanın, anti-tüberküloz tedavisinin başlatılmasının bireysel bir hasta için uygun olup olmadığına karar vermesi önerilir.
Tüberküloz, IXIFI tedavisi sırasında yeni bir enfeksiyon gelişen hastalarda, özellikle daha önce veya yakın zamanda tüberküloz prevalansı yüksek olan ülkelere seyahat eden veya aktif tüberkülozlu bir kişiyle yakın temasta olan hastalarda güçlü bir şekilde düşünülmelidir.
İzleme
Tedaviye başlamadan önce gizli tüberküloz enfeksiyonu için negatif test edilen hastalarda tüberküloz gelişimi de dahil olmak üzere, IXIFI ile tedavi sırasında ve sonrasında enfeksiyon belirtileri ve semptomlarının gelişimi açısından hastalar yakından izlenmelidir. Gizli tüberküloz enfeksiyonu testleri de IXIFI tedavisi sırasında yanlış negatif olabilir
Bir hasta ciddi bir enfeksiyon veya sepsis geliştirirse IXIFI kesilmelidir. IXIFI ile tedavi sırasında yeni bir enfeksiyon geliştiren bir hasta yakından izlenmeli, immün sistemi baskılanmış bir hastaya uygun hızlı ve eksiksiz bir teşhis çalışmasına tabi tutulmalı ve uygun antimikrobiyal tedavi başlatılmalıdır.
İstilacı Mantar Enfeksiyonları
Mikozların endemik olduğu bölgelerde yaşayan veya seyahat eden hastalar için, ciddi bir sistemik hastalık geliştirmeleri durumunda invaziv mantar enfeksiyonundan şüphelenilmelidir. Tanısal bir çalışma yapılırken uygun ampirik antifungal tedavi düşünülmelidir. Histoplazmoz için antijen ve antikor testi, aktif enfeksiyonu olan bazı hastalarda negatif olabilir. Mümkün olduğunda, bu hastalarda ampirik antifungal tedaviyi uygulama kararı, invaziv mantar enfeksiyonlarının tanı ve tedavisinde uzman bir doktora danışılmalı ve hem ciddi mantar enfeksiyonu riskini hem de antifungal tedavi risklerini dikkate almalıdır.
Maligniteler
İnfliksimab ürünleri de dahil olmak üzere TNF bloke edici ajanlarla (≤18 yaş terapisinin başlatılması) tedavi gören çocuklar, ergenler ve genç yetişkinler arasında bazıları ölümcül olan maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısı Hodgkin ve Hodgkin dışı lenfoma dahil lenfomalardı. Diğer vakalar, genellikle çocuklarda ve ergenlerde genellikle gözlenmeyen immünosupresyon ve malignitelerle ilişkili nadir maligniteler dahil olmak üzere çeşitli maligniteleri temsil eder. Maligniteler, ilk TNF bloker tedavisinden sonra 30 aylık bir ortancadan (1 ila 84 ay arasında) sonra meydana geldi. Hastaların çoğu eşlik eden immünosüpresanlar alıyordu. Bu vakalar pazarlama sonrası rapor edilmiştir ve kayıtlar ve spontan pazarlama sonrası raporlar da dahil olmak üzere çeşitli kaynaklardan türetilmiştir.
Lenfomalar
Tüm TNF bloke edici ajanların klinik çalışmalarının kontrollü kısımlarında, kontrol hastalarına kıyasla TNF bloker alan hastalarda daha fazla lenfoma vakası gözlenmiştir. İnfliksimab klinik çalışmalarının kontrollü ve açık etiketli kısımlarında, 5 hastada infliksimab (ortanca takip süresi 1.0 yıl) ile tedavi edilen 5707 hastada lenfoma, 1600 kontrol hastasında 0 lenfoma (ortan takip süresi 0.4 yıl) gelişti. . Romatoid artrit hastalarında, 100 hasta yılı takip başına 0.08 vaka için 2 lenfoma gözlendi; bu, genel popülasyonda beklenenden yaklaşık üç kat daha yüksekti. Romatoid artrit, Crohn hastalığı, psoriatik artrit, ankilozan spondilit, ülseratif kolit ve plak sedef hastalığı için kombine klinik çalışma popülasyonunda, yaklaşık dört olan 100 hasta yılı başına 0.10 vaka için 5 lenfoma gözlenmiştir. -genel popülasyonda beklenenden kat daha yüksek. Crohn hastalığı, romatoid artrit veya plak sedef hastalığı olan hastalar, özellikle yüksek aktif hastalığı olan ve / veya immünosüpresan tedavilere kronik maruz kalan hastalar, lenfoma gelişimi için genel popülasyondan daha yüksek risk altında (birkaç kata kadar) olabilir. TNF bloke edici tedavinin yokluğunda. Romatoid artritte pazarlama sonrası TNF-bloker kullanımı ve diğer endikasyonlarda akut ve kronik lösemi vakaları bildirilmiştir. TNF bloker tedavisinin yokluğunda bile, romatoid artritli hastalar lösemi gelişimi için genel popülasyondan daha yüksek risk altında (yaklaşık 2 kat) olabilir.
Hepatosplenik T-Hücreli Lenfoma (HSTCL)
İnfliksimab ürünleri de dahil olmak üzere TNF blokerleri ile tedavi edilen hastalarda nadir bir T hücresi lenfoma tipi olan hepatosplenik T hücreli lenfoma (HSTCL) sonrası pazarlama vakaları bildirilmiştir. Bu vakalar çok agresif bir hastalık seyrine sahipti ve ölümcül oldu. Hemen hemen tüm hastalar tanı sırasında veya öncesinde bir TNF-bloker ile birlikte immünosüpresanlar azatiyoprin veya 6-merkaptopurin ile tedavi gördü. Bildirilen vakaların çoğu Crohn hastalığı veya ülseratif kolitli hastalarda meydana gelmiştir ve çoğu ergen ve genç yetişkin erkeklerde görülmüştür. HSTCL oluşumunun, bu diğer immünosüpresanlarla kombinasyon halinde TNF-blokerleri veya TNF-blokerleri ile ilişkili olup olmadığı belirsizdir. Hastaları tedavi ederken, IXIFI'nin tek başına mı yoksa azatiyoprin veya 6-merkaptopurin gibi diğer immünosüpresanlarla birlikte mi kullanılacağının dikkate alınması, infliksimab ile gözlenen artmış immünojenisite ve aşırı duyarlılık reaksiyonları riskine karşı kombinasyon terapisi ile daha yüksek HSTCL riski olasılığını dikkate almalıdır. ürün monoterapisi infliksimab ile yapılan çalışmalardan elde edilen klinik araştırma verilerinden .
Cilt kanseri
İnfliksimab ürünleri de dahil olmak üzere TNF bloker tedavisi ile tedavi edilen hastalarda melanom ve Merkel hücreli karsinom bildirilmiştir . Tüm hastalar için, özellikle cilt kanseri için risk faktörleri olanlar için periyodik cilt muayenesi önerilir.
Servikal Kanser
İsveç ulusal sağlık kayıtlarından elde edilen verileri kullanan popülasyon temelli retrospektif kohort çalışması, biyolojik naif hastalara veya genel popülasyona kıyasla infliksimab ile tedavi edilen romatoid artritli kadınlarda invaziv serviks kanseri insidansında 2 ila 3 kat artış bulmuştur. 60 yaş üstü. İnfliksimab ve serviks kanseri arasındaki nedensel bir ilişki göz ardı edilemez. IXIFI ile tedavi edilen kadınlarda periyodik tarama devam etmelidir .
Diğer Maligniteler
İnfliksimab ürünleri de dahil olmak üzere bazı TNF bloke edici ajanların klinik çalışmalarının kontrollü kısımlarında, kontrol hastalarına kıyasla bu TNF blokerlerini alan hastalarda daha fazla malignite (lenfoma ve melanom olmayan cilt kanseri (NMSC) hariç) gözlenmiştir. Orta ila şiddetli aktif romatoid artrit, Crohn hastalığı, psoriatik artrit, ankilozan spondilit, ülseratif kolit ve plak sedef hastalığı olan hastalarda infliksimab çalışmalarının kontrollü kısımları sırasında, 4019 infliksimab ile tedavi edilen 14 hastada malignite (lenfoma ve NMSC hariç) tanısı konuldu. hastalar vs. 1597 kontrol hastasından 1'i (enfliksimab ile tedavi edilen hastalar arasında 0.52 / 100 hasta yılı oranında. kontrol hastaları arasında 0.11 / 100 hasta yılı oranı), infliksimab ile tedavi edilen hastalar için ortalama takip süresi 0.5 yıl ve kontrol hastaları için 0.4 yıl. Bunlardan en yaygın maligniteler meme, kolorektal ve melanomdu. İnfliksimab ile tedavi edilen hastalar arasındaki malignite oranı genel popülasyonda beklenene benzerken, kontrol hastalarındaki oran beklenenden düşüktü.
İnfliksimab ile tedavi edilen hastalarda orta ila şiddetli kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda infliksimab kullanımını araştıran klinik bir çalışmada, kontrol hastalarına kıyasla infliksimab ile tedavi edilen hastalarda daha fazla malignite, akciğer veya baş ve boyun kökenli bildirilmiştir. Tüm hastalarda ağır sigara içme öyküsü vardı . Reçete yazanlar, orta ila şiddetli KOAH hastalarında IXIFI kullanımını düşünürken dikkatli olmalıdır
Sedef hastaları, özellikle daha önce uzun süreli fototerapi tedavisi almış hastalar olmak üzere, melanom olmayan cilt kanserleri (NMSC'ler) açısından izlenmelidir. İnfliksimab için klinik çalışmaların bakım bölümünde, NMSC'ler daha önce fototerapi alan hastalarda daha yaygındı .
TNF bloke edici tedavinin malignitelerin gelişimindeki potansiyel rolü bilinmemektedir . İnfliksimab için klinik çalışmalardaki oranlar, diğer TNF-blokerlerinin klinik çalışmalarındaki oranlarla karşılaştırılamaz ve daha geniş bir hasta popülasyonunda gözlenen oranları tahmin etmeyebilir. Malignite öyküsü olan hastalarda IXIFI tedavisi düşünülürken veya IXIFI alırken malignite gelişen hastalarda tedaviye devam edilirken dikkatli olunmalıdır
Hepatit B Virüsü Yeniden Etkinleştirme
İnfliksimab ürünleri de dahil olmak üzere TNF blokerlerinin kullanımı, bu virüsün kronik taşıyıcıları olan hastalarda hepatit B virüsünün (HBV) yeniden aktivasyonu ile ilişkilendirilmiştir. Bazı durumlarda, TNF bloker tedavisi ile birlikte meydana gelen HBV reaktivasyonu ölümcül olmuştur. Bu raporların çoğu, bağışıklık sistemini baskılayan ve HBV reaktivasyonuna katkıda bulunabilecek diğer ilaçları birlikte alan hastalarda meydana gelmiştir. IXIFI dahil TNF bloker tedavisine başlamadan önce hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Hepatit B yüzey antijeni için pozitif test eden hastalar için, hepatit B tedavisinde uzman bir doktora danışılması önerilir. HBV reaktivasyonunu önlemek için TNF bloker tedavisi ile birlikte HBV taşıyıcısı olan hastaların anti-viral tedavi ile tedavi edilmesinin güvenliği veya etkinliği hakkında yeterli veri mevcut değildir. HBV taşıyıcısı olan ve TNF blokerleri ile tedavi gerektiren hastalar, tedavi boyunca ve tedavinin sona ermesini takip eden birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonunun klinik ve laboratuvar bulguları açısından yakından izlenmelidir. HBV reaktivasyonu gelişen hastalarda TNF blokerleri durdurulmalı ve uygun destekleyici tedavi ile antiviral tedavi başlatılmalıdır. HBV reaktivasyonu kontrol edildikten sonra TNF bloker tedavisine devam etmenin güvenliği bilinmemektedir. Bu nedenle, reçete yazanlar bu durumda TNF bloker tedavisine devam etmeyi düşünürken dikkatli olmalı ve hastaları yakından izlemelidir.
Hepatotoksisite
İnfliksimab ürünleri alan hastalarda pazarlama sonrası verilerde akut karaciğer yetmezliği, sarılık, hepatit ve kolestaz gibi şiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu vakaların bazılarında otoimmün hepatit teşhis edilmiştir. İnfliksimabın başlamasından 2 hafta ila 1 yıl sonra şiddetli hepatik reaksiyonlar meydana geldi; Bu vakaların çoğunda karaciğer hasarının keşfinden önce hepatik aminotransferaz düzeylerinde yükselmeler kaydedilmemiştir. Bu vakaların bazıları ölümcül veya gerekli karaciğer nakli idi. Semptomları veya karaciğer fonksiyon bozukluğu belirtileri olan hastalar, karaciğer hasarı kanıtı açısından değerlendirilmelidir. Sarılık ve / veya belirgin karaciğer enzimi yükselmeleri durumunda (ör., normalin üst sınırının ≥5 katı) gelişir, IXIFI kesilmeli ve anormallik hakkında kapsamlı bir araştırma yapılmalıdır. Klinik çalışmalarda, şiddetli karaciğer hasarına ilerlemeden infliksimab ürünleri alan hastalarda hafif veya orta derecede ALT ve AST yükselmeleri gözlenmiştir .
Kalp Yetmezliği Olan Hastalar
İnfliksimab ürünleri kalp yetmezliği olan hastalarda olumsuz sonuçlarla ilişkilendirilmiştir ve kalp yetmezliği olan hastalarda sadece diğer tedavi seçenekleri göz önüne alındığında kullanılmalıdır. Kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Fonksiyonel Sınıf III / IV) infliksimab kullanımını değerlendiren randomize bir çalışmanın sonuçları, 10 mg / kg infliksimab alan hastalarda daha yüksek mortalite ve 5 mg / dozlarında daha yüksek kardiyovasküler advers olay oranları önerdi. kg ve 10 mg / kg. İnfliksimab alan hastalarda tanımlanabilir çökelme faktörleri olan ve olmayan kötüleşen kalp yetmezliğinin pazarlama sonrası raporları bulunmaktadır. Önceden var olan kardiyovasküler hastalığı olmayan hastalarda kalp yetmezliği de dahil olmak üzere yeni başlayan kalp yetmezliği ile ilgili pazarlama sonrası raporlar da bulunmaktadır. Bu hastaların bazıları 50 yaşın altındadır. Kalp yetmezliği olan hastalara IXIFI uygulanmasına karar verilirse, tedavi sırasında yakından izlenmeli ve yeni veya kötüleşen kalp yetmezliği belirtileri ortaya çıkarsa IXIFI kesilmelidir .
Hematolojik Reaksiyonlar
İnfliksimab ürünleri alan hastalarda lökopeni, nötropeni, trombositopeni ve bazıları ölümcül sonucu olan pansitopeni vakaları bildirilmiştir. İnfliksimab ürün tedavisi ile nedensel ilişki belirsizliğini korumaktadır. Yüksek riskli grup (lar) tanımlanmamış olsa da, devam eden veya önemli hematolojik anormallik öyküsü olan IXIFI ile tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalıdır. Tüm hastalara kan diskrazilerini veya enfeksiyonunu düşündüren belirti ve semptomlar geliştirmeleri durumunda derhal tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir (örn., kalıcı ateş) IXIFI üzerindeyken. Önemli hematolojik anormallikler gelişen hastalarda IXIFI tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.
Aşırı duyarlılık
İnfliksimab ürünleri, başlangıç zamanlarında değişen aşırı duyarlılık reaksiyonları ve bazı durumlarda hastaneye yatmayı gerektirmektedir. Anafilaksi, ürtiker, dispne ve / veya hipotansiyon içeren aşırı duyarlılık reaksiyonlarının çoğu, infüzyonun 2 saat içinde veya içinde meydana gelmiştir.
Bununla birlikte, bazı durumlarda, ilk infliksimab ürünleri tedavisinden sonra hastalarda serum hastalığı benzeri reaksiyonlar gözlenmiştir (ör., ikinci dozdan sonra) ve infliksimab ürün tedavisi, tedavi olmadan uzun bir süre sonra yeniden başlatıldığında. Bu reaksiyonlarla ilişkili semptomlar arasında ateş, döküntü, baş ağrısı, boğaz ağrısı, kas ağrısı, poliartralji, el ve yüz ödemi ve / veya disfaji bulunur. Bu reaksiyonlar, infliksimab antikorlarında belirgin bir artış, infliksimab ürünlerinin saptanabilir serum konsantrasyonlarının kaybı ve olası ilaç etkinliği kaybı ile ilişkilendirilmiştir.
Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları için IXIFI kesilmelidir. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının tedavisi için ilaçlar (ör., asetaminofen, antihistaminikler, kortikosteroidler ve / veya epinefrin) bir reaksiyon durumunda derhal kullanılmak üzere mevcut olmalıdır .
Romatoid artrit, Crohn hastalığı ve sedef hastalığı klinik çalışmalarında, hiçbir tedavi döneminden sonra infliksimabın yeniden uygulanması, düzenli idame tedavisine göre daha yüksek infüzyon reaksiyonu insidansı ile sonuçlanmıştır . Genel olarak, özellikle 0, 2 ve 6. haftalarda verilen bir yeniden indüksiyon rejimi olarak, bir tedavi dışı dönemden sonra IXIFI'nin yeniden uygulanmasının fayda riski dikkatle düşünülmelidir. Sedef hastalığı için IXIFI idame tedavisinin kesintiye uğraması durumunda, IXIFI tek bir doz olarak yeniden başlatılmalı ve bunu idame tedavisi izlemelidir.
İnfüzyon Sırasında ve Sonrasında Kardiyovasküler ve Serebrovasküler Reaksiyonlar
IXIFI infüzyonunun başlamasından sonraki 24 saat içinde ve içinde ciddi serebrovasküler kazalar, miyokard iskemisi / enfarktüs (bazıları ölümcül), hipotansiyon, hipertansiyon ve aritmiler bildirilmiştir. IXIFI infüzyonu sırasında veya sonrasında 2 saat içinde geçici görme kaybı vakaları bildirilmiştir. İnfüzyon sırasında hastaları izleyin ve ciddi reaksiyon meydana gelirse infüzyonu bırakın. Reaksiyonların daha ileri yönetimi belirti ve semptomlarla belirlenmelidir .
Nörolojik Reaksiyonlar
TNF'yi inhibe eden ajanlar, sistemik vaskülit, nöbet ve klinik semptomların yeni başlangıcı veya alevlenmesi ve / veya multipl skleroz ve optik nevrit dahil olmak üzere merkezi sinir sistemi demiyelinizan bozukluklarının radyografik kanıtı ve Guillain dahil periferik demiyelinizan bozukluklarla CNS tezahürü ile ilişkilendirilmiştir. -Barré sendromu. Reçete yazanlar, bu nörolojik bozuklukları olan hastalarda IXIFI kullanımını dikkate alırken dikkatli olmalı ve bu bozukluklar gelişirse IXIFI'nın kesilmesini düşünmelidir.
Anakinra ile kullanın
Anakinra ve başka bir TNFa-bloklama maddesi olan etanersept'in eşzamanlı kullanımı ile yapılan klinik çalışmalarda, tek başına etanersept'e kıyasla ilave klinik yarar bulunmayan ciddi enfeksiyonlar ve nötropeni görülmüştür. Etanersept ve anakinra tedavisinin kombinasyonu ile görülen advers reaksiyonların doğası nedeniyle, benzer toksisiteler anakinra ve diğer TNFa bloke edici ajanların kombinasyonundan da kaynaklanabilir. Bu nedenle, IXIFI ve anakinra kombinasyonu önerilmez.
Abatacept ile kullanın
Klinik çalışmalarda, TNF bloke edici ajanların ve abatacept'in eşzamanlı uygulanması, artmış klinik yarar olmadan, sadece TNF bloke edici ajanlara kıyasla ciddi enfeksiyonlar dahil olmak üzere artan enfeksiyon riski ile ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, IXIFI ve abatacept kombinasyonu önerilmez .
Diğer Biyolojik Terapötiklerle Eşzamanlı Uygulama
İnfliksimab ürünlerinin IXIFI ile aynı koşulları tedavi etmek için kullanılan diğer biyolojik terapötiklerle birlikte kullanımı hakkında yeterli bilgi yoktur. IXIFI'nın bu biyolojiklerle birlikte kullanılması, enfeksiyon riskinin artması olasılığı nedeniyle önerilmez .
Biyolojik Hastalık Değiştirici Antiromatizmal İlaçlar (DMARD) Arasında Geçiş
Bir biyolojikten diğerine geçerken dikkatli olunmalıdır, çünkü üst üste binen biyolojik aktivite enfeksiyon riskini daha da artırabilir.
Otoimmünite
İnfliksimab ürünleri ile tedavi, otoantikorların oluşumuna ve lupus benzeri bir sendromun gelişmesine neden olabilir. Bir hasta IXIFI ile tedaviyi takiben lupus benzeri bir sendromu düşündüren semptomlar geliştirirse, tedavi kesilmelidir .
Canlı Aşılar / Terapötik Bulaşıcı Ajanlar
Anti-TNF tedavisi alan hastalarda, canlı aşılarla aşılamaya yanıt veya enfeksiyonun canlı aşılarla ikincil bulaşması hakkında sınırlı veri mevcuttur. Canlı aşıların kullanılması, yaygın enfeksiyonlar dahil klinik enfeksiyonlara neden olabilir. Canlı aşıların IXIFI ile eşzamanlı uygulanması önerilmez.
Daha sonra BCG aşısı alan bir bebekte yaygın BCG enfeksiyonu nedeniyle ölümcül sonuç bildirilmiştir utero infliksimab ürünlerine maruz kalma. İnfliksimab ürünlerinin plasentayı geçtiği bilinmektedir ve doğumdan 6 ay sonrasına kadar tespit edilmiştir. Maruz kalan bebeklere herhangi bir canlı aşı uygulanmadan önce doğumdan sonra en az 6 aylık bir bekleme süresi önerilir utero infliksimab ürünlerine.
Canlı zayıflatılmış bakteriler gibi terapötik bulaşıcı ajanların diğer kullanımları (ör., Kanser tedavisi için BCG mesane damlatması) yaygın enfeksiyonlar dahil klinik enfeksiyonlara neden olabilir. Terapötik bulaşıcı ajanların IXIFI ile eşzamanlı olarak verilmemesi önerilir
IXIFI tedavisine başlamadan önce tüm pediatrik hastaların tüm aşılarla güncellenmesi önerilir. Aşılama ve IXIFI tedavisinin başlatılması arasındaki aralık, mevcut aşılama kılavuzlarına uygun olmalıdır.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA Onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).
Hastalara veya bakıcılarına IXIFI'nin potansiyel yararları ve riskleri konusunda bilgi verilmelidir. Doktorlar, IXIFI tedavisine başlamadan önce hastalarına İlaç Kılavuzunu okumalarını ve her infüzyon aldıklarında tekrar okumalarını istemelidir. Her tedavi ziyaretinde hastanın genel sağlığının değerlendirilmesi ve hastanın veya bakıcılarının İlaç Kılavuzunu okumasından kaynaklanan soruların tartışılması önemlidir.
İmmünsüpresyon
Hastalara IXIFI'nin bağışıklık sistemlerinin enfeksiyonlarla mücadele yeteneğini azaltabileceğini bildirin. Tüberküloz ve hepatit B virüsü enfeksiyonlarının yeniden aktivasyonu da dahil olmak üzere herhangi bir enfeksiyon belirtisi geliştirmeleri durumunda hastalara doktorlarıyla iletişime geçmenin önemini söyleyin. IXIFI alırken hastalara lenfoma ve diğer malignite riski konusunda danışmanlık yapılmalıdır
Diğer Tıbbi Koşullar
Hastalara kalp hastalığı, nörolojik hastalık veya otoimmün bozukluklar gibi yeni veya kötüleşen tıbbi durum belirtilerini bildirmelerini tavsiye edin. Hastalara morarma, kanama veya kalıcı ateş gibi sitopeni semptomlarını bildirmelerini tavsiye edin.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Klinik olmayan çalışmaların sonuçlarının insan riski açısından önemi bilinmemektedir. Tümörjenisiteyi değerlendirmek için cV1q anti-fare TNFa verilen farelerle tekrar doz toksisitesi çalışması yapılmıştır. CV1q, farelerde TNFa'nın işlevini inhibe eden benzer bir antikordur. Hayvanlar 3 doz grubundan birine atandı: 6 ay boyunca haftalık olarak verilen kontrol, 10 mg / kg veya 40 mg / kg cV1q. Haftalık 10 mg / kg ve 40 mg / kg dozları, Crohn hastalığı için insan dozu sırasıyla 2 ve 8 kattır. Sonuçlar, cV1q'nin farelerde tümörjeniteye neden olmadığını gösterdi. İnfliksimabın klastojenik veya mutajenik etkileri gözlenmemiştir in vivo fare mikronükleus testi veya Salmonella-Escherichia coli (Ames) testi. İnsan lenfositleri kullanılarak yapılan bir tahlilde kromozomal anormallikler gözlenmedi. İnfliksimabın insanlarda doğurganlığı bozup bozmayacağı bilinmemektedir. 6 aylık kronik toksisite çalışmasında kullanılan benzer fare antikoru ile doğurganlık ve genel üreme toksisitesi çalışmasında doğurganlıkta bir bozulma gözlenmemiştir.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Risk Özeti
Yayınlanmış literatürden hamilelik sırasında infliksimab ürünlerinin kullanımı ile ilgili mevcut veriler, infliksimab ürünleri ve olumsuz gebelik sonuçları ile net bir ilişki olduğunu bildirmemiştir. İnfliksimab ürünleri plasentayı ve bebekleri maruz bırakır utero doğumdan sonra en az 6 ay boyunca canlı aşı uygulanmamalıdır . Benzer bir antikor kullanılarak farelerde yapılan bir geliştirme çalışmasında, maternal toksisite, embriyotoksisite veya teratojenisite kanıtı gözlenmemiştir .
Tüm gebeliklerin doğum kusuru, kaybı veya diğer olumsuz sonuçları vardır. Belirtilen popülasyonlar için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.
Klinik Düşünceler
Fetal / yenidoğan advers reaksiyonları
İnfliksimab ürünleri plasentayı geçer ve doğumdan 6 ay sonrasına kadar bebeklerin serumunda tespit edilmiştir. Sonuç olarak, bu bebekler ölümcül olabilen yaygın enfeksiyon da dahil olmak üzere enfeksiyon riski altında olabilir. Canlı aşıların uygulanmasından önce doğumdan sonra en az altı aylık bir bekleme süresi önerilir (ör., BCG aşısı veya rotavirüs aşısı gibi diğer canlı aşılar) . Maruz kalan bebeklerde agranülositoz vakaları utero ayrıca rapor edilmiştir .
Veri
Hayvan Verileri
İnfliksimab ürünleri, insanlar ve şempanzeler dışındaki türlerde TNFa ile çapraz reaksiyona girmediğinden, infliksimab ürünleri ile hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. Fare TNFa'nın fonksiyonel aktivitesini seçici olarak inhibe eden benzer bir antikor kullanılarak hamile farelerde bir embriyofetal gelişim çalışması gerçekleştirildi. 40 mg / kg'a kadar IV dozlarında gebelik günü 6 ve 12'de organogenez döneminde uygulanan bu antikor, maternal toksisite, embriyotoksisite veya teratojenisite kanıtı üretmedi. Anti-TNF benzer antikoru olan farmakodinamik hayvan modellerinde 10 ila 15 mg / kg'lık dozlar maksimum farmakolojik etkinlik üretti.
Emzirme
Risk Özeti
Mevcut bilgiler anne sütünde bulunan infliksimab ürünlerinin miktarını ve emzirilen bebek üzerindeki etkilerini bildirmek için yetersizdir. İnfliksimab ürünlerinin süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur.
Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, annenin bir infliksimab ürününe olan klinik ihtiyacı ve emzirilen bebek üzerinde infliksimab ürünlerinden veya altta yatan anne durumundan olası olumsuz etkilerle birlikte düşünülmelidir.
Pediatrik Kullanım
İnfliksimab ürünlerinin güvenliği ve etkinliği, Crohn hastalığının indüksiyon ve idame tedavisi için 6 ila 17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda belirlenmiştir. Bununla birlikte, infliksimab ürünleri Crohn hastalığı veya ülseratif kolit <6 yaşlarındaki çocuklarda araştırılmamıştır.
Pediatrik Crohn Hastalığı
IXIFI, geleneksel tedaviye yetersiz yanıt veren orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı olan pediatrik hastalarda belirti ve semptomları azaltmak ve klinik remisyonu indüklemek ve sürdürmek için endikedir .
İnfliksimab sadece pediatrik Crohn hastalığında geleneksel immünosüpresif tedavi ile kombinasyon halinde çalışılmıştır. Pediyatrik Crohn hastalığı hastalarında infliksimab ürünlerinin uzun süreli (1 yıldan fazla) güvenliği ve etkinliği klinik çalışmalarda belirlenmemiştir.
IXIFI için bir pediatrik değerlendirme, IXIFI'nın başka bir pediatrik endikasyonda güvenli ve etkili olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, IXIFI, REMICADE (infliksimab) için pazarlama münhasırlığı nedeniyle bu tür bir gösterge için onaylanmamıştır.
Juvenil Romatoid Artrit (JRA)
Juvenil romatoid artritli (JRA) hastalarda infliksimabın güvenliği ve etkinliği, 14 hafta boyunca çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü, çift kör bir çalışmada, ardından çift kör, tamamen aktif bir tedavi uzantısı ile değerlendirildi. maksimum 44 hafta. MTX ile en az 3 ay tedavi edilen 4 ila 17 yaşları arasında aktif JRA'lı hastalar kaydedildi. Folik asit, oral kortikosteroidler (≤0.2 mg / kg / gün prednizon veya eşdeğeri), NSAID'ler ve / veya hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçların (DMARD) birlikte kullanımına izin verildi.
3 mg / kg infliksimab veya plasebo dozları 0, 2 ve 6. Haftalarda intravenöz olarak uygulandı. Plasebo ile randomize edilen hastalar, 14, 16 ve 20. Haftalarda 6 mg / kg infliksimab ve daha sonra 44. Hafta boyunca her 8 haftada bir almak üzere geçti. Çalışmayı tamamlayan hastalar, refakatçi uzatma çalışmasında 2 yıla kadar infliksimab ile açık etiketli tedavi görmeye devam ettiler.
Çalışma, JRA tedavisinde infliksimabın etkinliğini belirleyemedi. Çalışmadaki temel gözlemler, yüksek plasebo yanıt oranı ve yetişkinlerde gözlemlenenden daha yüksek bir immünojenisite oranını içermiştir. Ek olarak, yetişkinlerde gözlenenden daha yüksek bir infliksimab klerensi gözlenmiştir .
Toplam 60 JRA hastası 3 mg / kg doz ile tedavi edildi ve 57 hasta 6 mg / kg doz ile tedavi edildi. İnfüzyon reaksiyonu olan hastaların 38 hafta boyunca 6 mg / kg alan hastalarda% 18 (10/57) ile karşılaştırıldığında 52 hafta boyunca% 35 (21/60) idi. Bildirilen en yaygın infüzyon reaksiyonları kusma, ateş, baş ağrısı ve hipotansiyon idi. 3 mg / kg infliksimab grubunda 4 hastada ciddi bir infüzyon reaksiyonu vardı ve 3 hastada olası bir anafilaktik reaksiyon bildirildi (2'si ciddi infüzyon reaksiyonları arasındaydı). 6 mg / kg infliksimab grubunda, 2 hastada ciddi bir infüzyon reaksiyonu vardı, bunların 1'inde olası bir anafilaktik reaksiyon vardı. Ciddi infüzyon reaksiyonları yaşayan 6 hastanın ikisine hızlı infüzyon (2 saatten az süre) ile infliksimab verildi. İnfliksimab antikorları, 3 mg / kg infliksimab alan hastaların% 38'inde (20/53), 6 mg / kg alan hastaların% 12'sinde (6/49) gelişmiştir.
MTX ile kombinasyon halinde 3 mg / kg infliksimab alan hastaların toplam% 68'inde (41/60), 6 mg / kg infliksimab alan hastaların% 65'ine (37/57) kıyasla 52 hafta boyunca bir enfeksiyon görülmüştür. 38 hafta boyunca MTX. En sık bildirilen enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu ve farenjitti ve en sık bildirilen ciddi enfeksiyon pnömonidir. Diğer önemli enfeksiyonlar arasında 1 hastada primer suçiçeği enfeksiyonu ve 1 hastada herpes zoster vardı.
Geriatrik Kullanım
Romatoid artrit ve plak sedef hastalığı klinik çalışmalarında, romatoid artritli 181 hastada ve plak sedef hastalığı olan 75 hastada etkinlik veya güvenlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir, infliksimab alan 65 yaş ve üstü, genç hastalara kıyasla - 65 yaş ve üstü hastalarda ciddi advers reaksiyon insidansı, hem infliksimab hem de kontrol gruplarında genç hastalara göre daha yüksekti. Crohn hastalığı, ülseratif kolit, ankilozan spondilit ve psoriatik artrit çalışmalarında, 18 ila 65 yaş arası hastalardan farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü hasta sayısı yetersizdi. Genel olarak yaşlı popülasyonda daha fazla enfeksiyon insidansı vardır. İnfliksimab ile tedavi edilen 65 yaş ve üstü hastalarda ciddi enfeksiyon insidansı 65 yaşın altındakilerden daha fazladır; bu nedenle yaşlıların tedavisinde dikkatli olunmalıdır .
Anakinra veya Abatacept ile kullanın
Anakinra veya abatacept ile kombinasyon halinde kullanılan ve ilave klinik yarar olmaksızın diğer TNFa bloke edici ajanların klinik çalışmalarında ciddi enfeksiyon riski artmıştır. TNF-bloker tedavisi ile bu kombinasyonlarda görülen advers reaksiyonların doğası nedeniyle, benzer toksisiteler anakinra veya abatacept'in diğer TNFa-bloklaştırıcı ajanlarla kombinasyonundan da kaynaklanabilir. Bu nedenle, IXIFI ve anakinra veya abatacept kombinasyonu önerilmez .
Tocilizumab ile kullanın
Tokilizumabın, IXIFI dahil TNF antagonistleri gibi biyolojik DMARD'larla kombinasyon halinde kullanılmasından, artan immünosupresyon ve artan enfeksiyon riski nedeniyle kaçınılmalıdır.
Diğer Biyolojik Terapötiklerle Kullanın
IXIFI'nın IXIFI ile aynı koşulları tedavi etmek için kullanılan diğer biyolojik terapötiklerle kombinasyonu önerilmez .
Metotreksat (MTX) ve Diğer Eşzamanlı İlaçlar
MTX ile etkileşimler dahil olmak üzere spesifik ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Romatoid artrit veya Crohn hastalığı klinik çalışmalarındaki hastaların çoğuna bir veya daha fazla eşlik eden ilaç verildi. Romatoid artritte, MTX'in yanı sıra eşlik eden ilaçlar steroid olmayan antienflamatuar ajanlar (NSAID'ler), folik asit, kortikosteroidler ve / veya narkotiklerdi. Eşzamanlı Crohn hastalığı ilaçları antibiyotikler, antiviraller, kortikosteroidler, 6-MP / AZA ve aminosalisilatlardı. Psoriatik artrit klinik çalışmalarında, eşlik eden ilaçlar hastaların yaklaşık yarısında MTX ve NSAID'ler, folik asit ve kortikosteroidleri içermiştir. Eşzamanlı MTX kullanımı, anti-ilaç antikor üretimi insidansını azaltabilir ve infliksimab ürün konsantrasyonlarını artırabilir.
İmmünsüpresanlar
İmmünsüpresan alan Crohn hastalığı olan hastalar, immünosüpresan olmayan hastalara kıyasla daha az infüzyon reaksiyonu yaşama eğilimindedir . Serum infliksimab konsantrasyonlarının, kortikosteroidler, antibiyotikler (metronidazol veya siprofloksasin) ve aminosalisilatlar dahil olmak üzere Crohn hastalığının tedavisi için ilaçların başlangıç kullanımından etkilenmediği görülmüştür.
Sitokrom P450 Substratlar
CYP450 enzimlerinin oluşumu, artmış sitokin seviyeleri ile bastırılabilir (ör., TNFa, IL-1, IL-6, IL-10, IFN) kronik inflamasyon sırasında. Bu nedenle, infliksimab ürünleri gibi sitokin aktivitesini antagonize eden bir molekül için CYP450 enzimlerinin oluşumunun normalleştirilebileceği beklenmektedir. Dar bir terapötik indekse sahip CYP450 substratları ile tedavi edilen hastalarda IXIFI'nin başlatılması veya kesilmesi üzerine, etkinin izlenmesi (ör., warfarin) veya ilaç konsantrasyonu (ör., siklosporin veya teofilin) önerilir ve ilaç ürününün bireysel dozu gerektiği gibi ayarlanabilir.
Canlı Aşılar / Terapötik Bulaşıcı Ajanlar
IXIFI ile eşzamanlı olarak canlı aşıların verilmemesi tavsiye edilir. Ayrıca bebeklere canlı aşıların verilmemesi tavsiye edilir utero doğumdan sonra en az 6 ay boyunca infliksimab ürünlerine maruz kalma .
Terapötik bulaşıcı ajanların IXIFI ile eşzamanlı olarak verilmemesi önerilir .
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Yetişkinlerde Olumsuz Reaksiyonlar
Burada açıklanan veriler 4779 yetişkin hastada infliksimab maruziyetini yansıtmaktadır (1304 romatoid artritli hasta, Crohn hastalığı olan 1106 hasta, 202 ankilozan spondilit ile, 293 psoriatik artrit ile, 484 ülseratif kolit ile, 1373 plak sedef hastalığı ile, ve diğer rahatsızlıkları olan 17 hasta) 30 haftadan fazla maruz kalan 2625 hasta ve 1 yıldan fazla maruz kalan 374 hasta dahil. (Pediatrik hastalarda advers reaksiyonlar hakkında bilgi için
İnfüzyonla İlgili Reaksiyonlar
İnfüzyon reaksiyonu, klinik çalışmalarda, bir infüzyon sırasında veya bir infüzyondan sonraki 1 saat içinde meydana gelen herhangi bir advers olay olarak tanımlandı.
Faz 3 klinik çalışmalarında, infliksimab ile tedavi edilen hastaların% 18'inde plasebo ile tedavi edilen hastaların% 5'ine kıyasla bir infüzyon reaksiyonu görülmüştür. İndüksiyon döneminde infüzyon reaksiyonu olan infliksimab ile tedavi edilen hastaların% 27'sinde idame süresi boyunca infüzyon reaksiyonu görülmüştür. İndüksiyon döneminde infüzyon reaksiyonu olmayan hastaların% 9'unda idame süresi boyunca infüzyon reaksiyonu görülmüştür. Tüm infliksimab infüzyonları arasında% 3'üne ateş veya titreme gibi spesifik olmayan semptomlar eşlik etti,% 1'ine kardiyopulmoner reaksiyonlar (öncelikle göğüs ağrısı, hipotansiyon, hipertansiyon veya dispne) eşlik etti ve <% 1'ine kaşıntı, ürtiker veya kombine eşlik etti. kaşıntı / ürtiker ve kardiyopulmoner reaksiyonların semptomları. Hastaların <% 1'inde ciddi infüzyon reaksiyonları meydana geldi ve anafilaksi, konvülsiyonlar, eritematöz döküntü ve hipotansiyonu içeriyordu. Hastaların yaklaşık% 3'ü infüzyon reaksiyonları nedeniyle infliksimab bıraktı ve tüm hastalar infüzyonun tedavisi ve / veya kesilmesi ile iyileşti. İlk infüzyonun ötesindeki infliksimab infüzyonları, daha yüksek reaksiyon insidansı ile ilişkili değildi. İnfüzyon reaksiyon oranları sedef hastalığında 1 yıl boyunca sedef hastalığında sabit kalmıştır. Çalışma I. Sedef hastalığında, oranlar zaman içinde değişkendi ve son infüzyondan sonra ilk infüzyondan biraz daha yüksekti. 3 sedef hastalığı çalışmasında, infüzyon reaksiyonlarına neden olan toplam infüzyonların yüzdesi (ör.1 saat içinde meydana gelen advers olay) 3 mg / kg grubunda% 7, 5 mg / kg grubunda% 4 ve plasebo grubunda% 1 idi.
İnfliksimab antikorları için pozitif olan hastaların, infüzyon reaksiyonu olma olasılığı negatif olanlardan daha fazladır (yaklaşık iki ila üç kat). Eşzamanlı immünosüpresan ajanların kullanımının, her iki antikorun infliksimab ve infüzyon reaksiyonlarına sıklığını azalttığı görülmüştür .
Yeniden Uygulama Sonrası İnfüzyon Reaksiyonları
Uzun süreli idame tedavisinin etkinliğini değerlendirmek için tasarlanmış orta ila şiddetli sedef hastalığı olan hastaların klinik çalışmasında hastalık parlamasını takiben infliksimab indüksiyon rejimi ile yeniden tedavi, yeniden tedavi tedavi tedavi kolundaki hastaların% 4'ü (8/219) idame tedavisi kolunda <% 1'e (1/222) karşı ciddi infüzyon reaksiyonları yaşadı. Bu çalışmaya katılan hastalar bunu yapmadı herhangi bir eşzamanlı immünosüpresan tedavi alır. Bu çalışmada, ciddi infüzyon reaksiyonlarının çoğu sırasında meydana gelmiştir 2. haftada ikinci infüzyon. Semptomlar dispne, ürtiker, yüz ödemi ve hipotansiyonu içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir. Toplamda vakalar, infliksimab tedavisi kesildi ve / veya belirti ve semptomların tam olarak çözülmesi ile başka bir tedavi uygulandı.
Yeniden Uygulama Sonrası Gecikmiş Reaksiyonlar / Reaksiyonlar
Sedef hastalığında, infliksimab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 1'inde olası bir gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonu görülmüştür genellikle serum hastalığı veya artralji ve / veya miyaljinin ateş ve / veya döküntü ile kombinasyonu olarak bildirilir. Bu reaksiyonlar genellikle tekrar infüzyondan sonraki 2 hafta içinde meydana gelir.
Enfeksiyonlar
İnfliksimab klinik çalışmalarında, infliksimab ile tedavi edilen hastaların% 36'sında (ortalama 51 hafta) tedavi edilen enfeksiyonlar bildirilmiştir takip) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 25'inde (ortalama 37 haftalık takip). En sık bildirilen enfeksiyonlar idi solunum yolu enfeksiyonları (sinüzit, farenjit ve bronşit dahil) ve idrar yolu enfeksiyonları. İnfliksimab ile tedavi edilen hastalar arasında ciddi enfeksiyonlar arasında pnömoni, selülit, apse, cilt ülseri, sepsis ve bakteriyel enfeksiyon vardı. Klinik çalışmalarda 7 fırsatçı enfeksiyon bildirilmiştir; Her biri koksidioidomikoz (1 olgu ölümcül) ve histoplazmoz (1 olgu ölümcül) ve 1 olgu pnömositoz, nokardiyoz ve sitomegalovirüs. Tüberküloz, 4'ü milier tüberküloz nedeniyle ölen 14 hastada bildirilmiştir. Yaygın tüberküloz da dahil olmak üzere diğer tüberküloz vakaları da pazarlama sonrası bildirilmiştir. Bu tüberküloz vakalarının çoğu, infliksimab ile tedaviye başlandıktan sonraki ilk 2 ay içinde meydana geldi ve gizli hastalığın tekrarını yansıtabilir . 1 yıllık plasebo kontrollü çalışmalarda RA I ve RA II, MTX ile her 8 haftada bir infliksimab alan hastaların% 5.3'ünde MTX alan plasebo hastalarının% 3.4'üne kıyasla ciddi enfeksiyonlar gelişmiştir. İnfliksimab alan 924 hastanın, % 1.7 pnömoni ve% 0.4 TB geliştirdi, plasebo kolunda sırasıyla% 0.3 ve% 0.0 ile karşılaştırıldığında. Daha kısa (22 haftalık) plasebo almak üzere randomize edilmiş 1082 RA hastasının plasebo kontrollü çalışması, 0'da 3 mg / kg veya 10 mg / kg infliksimab infüzyonu, 2, ve 6 hafta, ardından MTX ile her 8 haftada bir, 10 mg / kg infliksimab grubunda ciddi enfeksiyonlar daha sıktı (% 5.3) 3 mg / kg veya plasebo gruplarından daha fazladır (Her ikisinde de% 1.7). 54 haftalık Crohn’un II Çalışması sırasında, fistülize Crohn hastalığı olan hastaların% 15'inde fistülle ilişkili yeni bir apse gelişti.
Ülseratif kolitli hastalarda yapılan infliksimab klinik çalışmalarında, infliksimab ile tedavi edilen hastaların% 27'sinde (ortalama 41 haftalık takip) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 18'inde (ortalama 32 hafta) antimikrobiyallerle tedavi edilen enfeksiyonlar bildirilmiştir takip). Ülseratif kolitli hastalarda bildirilen ciddi enfeksiyonlar da dahil olmak üzere enfeksiyon türleri, diğer klinik çalışmalarda bildirilenlere benzerdi.
Ciddi enfeksiyonların başlangıcından önce ateş, titreme, kilo kaybı ve yorgunluk gibi anayasal semptomlar gelebilir. Bununla birlikte, ciddi enfeksiyonların çoğundan önce, enfeksiyon bölgesine lokalize belirti veya semptomlar da gelebilir.
Otoantikorlar / Lupus benzeri Sendrom
Başlangıçta antinükleer antikor (ANA) negatif olan klinik çalışmalarda infliksimab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık yarısı plasebo ile tedavi edilen hastaların yaklaşık beşte birine kıyasla çalışma sırasında pozitif bir ANA geliştirdi. Anti-dsDNA antikorları infliksimab ile tedavi edilen hastaların yaklaşık beşte birinde plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0'ına kıyasla yeni tespit edilmiştir. Bununla birlikte, lupus ve lupus benzeri sendromların raporları nadirdir.
Maligniteler
Kontrollü çalışmalarda, infliksimab ile tedavi edilen daha fazla hastada plasebo ile tedavi edilen hastalara göre maligniteler gelişmiştir .
Mevcut sigara içenler veya eski sigara içenler olan orta ila şiddetli KOAH hastalarında infliksimab kullanımını araştıran randomize kontrollü bir klinik çalışmada, 157 hasta romatoid artrit ve Crohn hastalığında kullanılanlara benzer dozlarda infliksimab ile tedavi edildi. İnfliksimab ile tedavi edilen bu hastaların 9'unda, 100 hasta yılı takibi başına 7.67 vaka oranında 1 lenfoma dahil bir malignite gelişti (ortanca takip süresi 0.8 yıl;% 95 güven aralığı (CI) 3.51 -14.56). 77 kontrol hastası arasında 100 hasta yılı takibi başına 1.63 vaka oranında bildirilen 1 malignite vardı (ortanca takip süresi 0.8 yıl;% 95 CI 0.04 -9.10). Malignitelerin çoğu akciğer veya baş ve boyunda gelişti.
Kalp Yetmezliği Olan Hastalar
Orta ila şiddetli kalp yetmezliğinde infliksimab'ı değerlendiren randomize bir çalışmada (NYHA Sınıf III / IV; sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ≤% 35), 150 hasta 0, 2 ve 10 mg / kg, 5 mg / kg veya plasebo olmak üzere 3 infliksimab infüzyonu ile tedavi almak üzere randomize edildi 6 hafta. Kalp yetmezliğinin kötüleşmesine bağlı olarak daha yüksek mortalite ve hastaneye yatış vakaları gözlenmiştir 10 mg / kg infliksimab dozu. 1 yılda, 10 mg / kg infliksimab grubundaki 8 hasta, her birinde 4 ölümle karşılaştırıldığında ölmüştü 5 mg / kg infliksimab ve plasebo grupları. Her ikisinde de dispne, hipotansiyon, anjina ve baş dönmesine yönelik eğilimler vardı plaseboya karşı 10 mg / kg ve 5 mg / kg infliksimab tedavi grupları. Hafif kalpli hastalarda infliksimab çalışılmamıştır başarısızlık (NYHA Sınıf I / II) .
İmmünojenisite
İnfliksimab ürünleri ile tedavi, infliksimab için antikorların gelişimi ile ilişkili olabilir. İnfliksimabın klinik çalışmalarında anti-enfliksimab antikorlarını ölçmek için bir enzim immünoanaliz (EIA) yöntemi kullanılmıştır. ÇED yöntemi, muhtemelen hasta antikor oluşumu oranının hafife alınmasına neden olan serum infliksimabın girişimine maruz kalır. İnfliksimaba karşı antikorları tespit etmek için ayrı, ilaca toleranslı bir elektrokimilüminesans immünoanaliz (ECLIA) yöntemi daha sonra geliştirilmiş ve valide edilmiştir. Bu yöntem orijinal ÇED'den 60 kat daha hassastır. ECLIA yöntemi ile, tüm klinik numuneler, sonuçsuz kategoriye ihtiyaç duymadan infliksimab antikorları için pozitif veya negatif olarak sınıflandırılabilir.
3 doz indüksiyon rejimi verilen hastalarda infliksimab antikorlarının insidansı ve ardından idame dozu uygulanmıştır 1 ila 2 yıl infliksimab tedavisi ile değerlendirildiği gibi yaklaşık% 10. İnfliksimaba karşı antikor insidansı daha yüksekti 16 haftadan fazla ilaçsız aralıklardan sonra infliksimab alan Crohn hastalığı hastalarında gözlenir. Psoriatik artrit çalışmasında MTX ile veya MTX olmadan 5 mg / kg alan 191 hasta, hastaların% 15'inde infliksimab antikorları meydana geldi. Çoğunluğu antikor pozitif hastalarda düşük titreler vardı. Antikor pozitif olan hastaların daha yüksek klerens oranlarına sahip olma olasılığı daha yüksektir antikor negatif olan hastalara göre etkinliği azalttı ve infüzyon reaksiyonu yaşadı. 6-MP / AZA veya MTX gibi immünosüpresan tedaviler alan romatoid artrit ve Crohn hastalığı hastaları arasında antikor gelişimi daha düşüktü
Hem 5 mg / kg hem de 3 mg / kg dozlarını içeren sedef Çalışması II'de, tedavi edilen hastaların% 36'sında antikorlar gözlenmiştir 1 yıl boyunca her 8 haftada bir 5 mg / kg ve 1 yıl boyunca her 8 haftada bir 3 mg / kg ile tedavi edilen hastaların% 51'inde. Sedef hastalığında Hem 5 mg / kg hem de 3 mg / kg dozlarını içeren III, 5 mg / kg ile tedavi edilen hastaların% 20'sinde antikorlar gözlenmiştir indüksiyon (hafta 0, 2 ve 6) ve 3 mg / kg indüksiyonla tedavi edilen hastaların% 27'sinde. Antikor oluşumundaki artışa rağmen, 5 mg / kg indüksiyon ile tedavi edilen hastalarda Çalışma I ve II'de infüzyon reaksiyon oranları ve ardından 1 yıl boyunca her 8 haftada bir bakım ve Çalışma III'te 5 mg / kg indüksiyon (% 14.1 -% 23.0) ve ciddi infüzyon reaksiyon oranları (<% 1) ile tedavi edilen hastalarda benzerdi diğer çalışma popülasyonlarında gözlemlenenler. Görünürde artmış immünojenisitenin klinik önemi, etkinlik ve infüzyon üzerinde artmıştır sedef hastalarında uzun vadede infliksimab ile tedavi edilen diğer hastalıkları olan hastalara kıyasla reaksiyonlar bilinmemektedir.
Veriler, bir immünoanalizde infliksimab antikorları için test sonuçları pozitif olan hastaların yüzdesini yansıtır ve bunlar tahlilin hassasiyetine ve özgüllüğüne büyük ölçüde bağımlıdır. Ek olarak, bir antikorda gözlenen antikor pozitifliği insidansı test, numune işleme, numune toplama zamanlaması, eşlik eden ilaç ve çeşitli faktörlerden etkilenebilir altta yatan hastalık. Bu nedenlerden dolayı, infliksimab ürünlerine karşı antikor insidansının insidansı ile karşılaştırılması diğer ürünlere karşı antikorlar yanıltıcı olabilir.
Hepatotoksisite
İnfliksimab ürünleri alan hastalarda akut karaciğer yetmezliği ve otoimmün hepatit dahil olmak üzere şiddetli karaciğer hasarı bildirilmiştir TNF bloke edici ajanlar alan hastalarda hepatit B virüsünün yeniden aktivasyonu meydana gelmiştir.bu virüsün kronik taşıyıcıları olan infliksimab ürünleri dahil .
Romatoid artritte yapılan klinik çalışmalarda, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, ankilozan spondilit, plak sedef hastalığı, ve psoriatik artrit, aminotransferazların yükselmesi gözlenmiştir (ALT, AST'den daha yaygındır) infliksimab alan hastaların kontrollerden daha büyük bir kısmında (Tablo 1) hem infliksimab monoterapi olarak verildiğinde hem de diğer immünosüpresif ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldığında. Genel olarak, ALT ve AST yükselmeleri geliştiren hastalar asemptomatikti ve infliksimabın devamı veya kesilmesi veya eşlik eden ilaçların modifikasyonu ile anormallikler azaldı veya çözüldü.
Tablo 1. Klinik çalışmalarda ALT'si yüksek olan hastaların oranı
ALT yükselmiş hastaların oranı | ||||||
> 1 ila <3 x ULN | ≥3 x ULN | ≥5 x ULN | ||||
Plasebo | İnfliksimab | Plasebo | İnfliksimab | Plasebo | İnfliksimab | |
Romatoid artrita | % 24 | % 34 | 3% | 4% | <% 1 | <% 1 |
Crohn hastalığıb | % 34 | % 39 | 4% | 5% | 0% | 2% |
Ülseratif kolitc | % 12 | % 17 | 1% | 2% | <% 1 | <% 1 |
Ankilozan spondilitd | % 15 | % 51 | 0% | % 10 | 0% | 4% |
Psoriatik artrite | % 16 | % 50 | 0% | 7% | 0% | 2% |
Plak sedef hastalığıf | % 24 | % 49 | <% 1 | 8% | 0% | 3% |
a Plasebo hastalarına metotreksat, infliksimab hastalarına hem infliksimab hem de metotreksat verildi. Ortalama takip 58 haftaydı. b Crohn hastalığındaki 2 Faz 3 çalışmasındaki plasebo hastalarına çalışma başlangıcında başlangıç dozu 5 mg / kg infliksimab verildi ve idame aşamasında plasebo verildi. Plasebo idame grubuna randomize edilen ve daha sonra infliksimaba geçen hastalar ALT analizinde infliksimab grubuna dahil edilir. c Ortalama takip 54 haftaydı. Ortalama takip 30 haftaydı. Spesifik olarak, medyan takip süresi plasebo için 30 hafta ve infliksimab için 31 haftaydı. d Ortalama takip plasebo grubu için 24 hafta ve infliksimab grubu için 102 hafta idi. e Ortalama takip infliksimab grubu için 39 hafta ve plasebo grubu için 18 hafta idi. f ALT değerleri, infliksimab için 50 hafta ve 16 hafta boyunca medyan takibi ile 2 Faz 3 sedef hastalığı çalışmasında elde edilmiştir plasebo. |
Sedef Hastalıklarında Olumsuz Reaksiyonlar
16. haftaya kadar 3 klinik çalışmada plasebo kontrollü kısım sırasında, en az 1 ciddi advers reaksiyon yaşayan hastaların oranı (SAE; ölümle sonuçlandığı tanımlanır, hayatı tehdit ediyor, hastaneye yatmayı gerektirir, veya kalıcı veya önemli sakatlık / yetersizlik) 3 mg / kg infliksimab grubunda% 0.5 idi, Plasebo grubunda% 1.9, ve 5 mg / kg infliksimab grubunda% 1.6.
2 Faz 3 çalışmalarındaki hastalar arasında, Çalışma I'de 8 haftada bir 5 mg / kg infliksimab alan hastaların% 12.4'ü 1 yıllık idame tedavisi ile en az 1 SAE yaşamıştır, 8 haftada bir 3 mg / kg ve 5 mg / kg infliksimab alan hastaların% 4.1 ve% 4.7'si, sırasıyla, 1 yıllık bakım tedavisi ile en az 1 SAE yaşadı
Bakteriyel sepsise bağlı bir ölüm, 5 mg / kg infliksimabın ikinci infüzyonundan 25 gün sonra meydana geldi. Ciddi enfeksiyonlar sepsis ve apse içerir. Çalışma I'de, 8 haftada bir 1 yıl idame tedavisi ile 5 mg / kg infliksimab alan hastaların% 2.7'sinde en az 1 ciddi enfeksiyon görülmüştür. Çalışma II'de, 1 yıllık tedavi boyunca sırasıyla 3 mg / kg ve 5 mg / kg infliksimab alan hastaların% 1.0 ve% 1.3'ünde en az 1 ciddi enfeksiyon görülmüştür. En yaygın ciddi enfeksiyon (hastaneye yatmayı gerektiren), 5 mg / kg infliksimab grubunda 5 (% 0.7) hasta tarafından bildirilen apse (cilt, boğaz ve peri-rektal) idi. İki aktif tüberküloz vakası bildirilmiştir: infliksimab başladıktan 6 hafta ve 34 hafta sonra.
Sedef hastalığının plasebo kontrollü kısmında, herhangi bir dozda infliksimab alan 1123 hastanın 7'sine plasebo alan 334 hastanın 0'ına kıyasla en az bir NMSC teşhisi konmuştur.
Sedef hastalığında hastaların% 1'inde (15/1373) genellikle tedavi sürecinin başlarında serum hastalığı veya artralji ve / veya miyaljinin ateş ve / veya döküntü ile kombinasyonu görülmüştür. Bu hastaların 6'sında ateş, şiddetli kas ağrısı, artralji, şişmiş eklemler ve hareketsizlik nedeniyle hastaneye yatış gerekiyordu.
Diğer Olumsuz Reaksiyonlar
1304 romatoid artrit, 1106 Crohn hastalığı, 484 ülseratif kolit, 202 ankilozan spondilit, 293 psoriatik artrit, 1373 plak sedef hastalığı ve 17 diğer durum dahil olmak üzere infliksimab ile tedavi edilen 4779 yetişkin hastadan güvenlik verileri elde edilebilir. (Pediatrik hastalarda diğer advers reaksiyonlar hakkında bilgi için
Tablo 2. Romatoid artrit için 4 veya daha fazla infüzyon alan hastaların% 5'inde veya daha fazlasında meydana gelen advers reaksiyonlar
Plasebo | İnfliksimab | |
(N = 350) | (N = 1129) | |
Ortalama takip haftaları | 59 | 66 |
Gastrointestinal | ||
Bulantı | % 20 | % 21 |
Karın ağrısı | 8% | % 12 |
İshal | % 12 | % 12 |
Dispepsi | 7% | % 10 |
Solunum | ||
Üst solunum yolu enfeksiyonu | % 25 | % 32 |
Sinüzit | 8% | % 14 |
Farenjit | 8% | % 12 |
Öksürük | 8% | % 12 |
Bronşit | 9% | % 10 |
Deri ve uzantı bozuklukları | ||
Döküntü | 5% | % 10 |
Kaşıntı | 2% | 7% |
Genel bozukluklar olarak vücut | ||
Yorgunluk | 7% | 9% |
Ağrı | 7% | 8% |
Direnç mekanizması bozuklukları | ||
Ateş | 4% | 7% |
Moniliasis | 3% | 5% |
Merkezi ve periferik sinir sistemi bozuklukları | ||
Baş ağrısı | % 14 | % 18 |
Kas-iskelet sistemi hastalıkları | ||
Artralji | 7% | 8% |
Üriner sistem bozuklukları | ||
İdrar yolu enfeksiyonu | 6% | 8% |
Kardiyovasküler bozukluklar, genel | ||
Hipertansiyon | 5% | 7% |
İnfliksimabın klinik çalışmalarında gözlenen en yaygın ciddi advers reaksiyonlar enfeksiyonlardı . Vücut sistemi ile ilgili diğer ciddi, tıbbi olarak anlamlı advers reaksiyonlar ≥% 0.2 veya klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar aşağıdaki gibidir:
- Bir bütün olarak vücut : alerjik reaksiyon, ödem
- Kan: pansitopeni
- Kardiyovasküler: hipotansiyon
- Gastrointestinal : kabızlık, bağırsak tıkanıklığı
- Merkezi ve Çevresel Sinir : baş dönmesi
- Kalp Atış Hızı ve Ritim: bradikardi
- Karaciğer ve Biliyer : hepatit
- Metabolik ve Beslenme : dehidrasyon
- Trombosit, Kanama ve Pıhtılaşma : trombositopeni
- Neoplazmlar: lenfoma
- Kırmızı Kan Hücresi: anemi, hemolitik anemi
- Direnç Mekanizması: selülit, sepsis, serum hastalığı, sarkoidoz
- Solunum: alt solunum yolu enfeksiyonu (pnömoni dahil), plörezi, pulmoner ödem
- Cilt ve Ekler : terleme arttı
- Vasküler (Ekstracardiac): tromboflebit
- Beyaz Hücre ve Reticuloendothelial : lökopeni, lenfadenopati
Pediatrik Hastalarda Olumsuz Reaksiyonlar
Pediatrik Crohn Hastalığı
İnfliksimab alan pediatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlarda Crohn hastalığı olan yetişkinlerde gözlenenlere göre bazı farklılıklar vardı. Bu farklılıklar aşağıdaki paragraflarda tartışılmaktadır.
Aşağıdaki advers reaksiyonlar, 54 hafta boyunca 5 mg / kg infliksimab uygulanan 103 randomize pediatrik Crohn hastalığı hastasında benzer bir tedavi rejimi alan 385 yetişkin Crohn hastalığı hastasına göre daha yaygın olarak bildirilmiştir: anemi (% 11) lökopeni (% 9) kızarma (% 9) viral enfeksiyon (% 8) nötropeni (% 7) kemik kırığı (% 7) bakteriyel enfeksiyon (% 6) ve solunum yolu alerjik reaksiyonu (% 6).
Çalışma Pedleri Crohn’daki randomize pediatrik hastaların% 56'sında ve Çalışma Crohn’un I.'sindeki yetişkin hastaların% 50'sinde enfeksiyon bildirilmiştir, her 12 haftalık infüzyonun aksine her 8 haftada bir alan hastalar için enfeksiyonlar daha sık bildirilmiştir (% 74 ve% 38, sırasıyla) her 8 haftada 3 hasta ve her 12 haftalık idame tedavi grubunda 4 hasta için ciddi enfeksiyonlar bildirilmiştir. En sık bildirilen enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu ve farenjitti ve en sık bildirilen ciddi enfeksiyon apse idi. 3 hasta için pnömoni bildirilmiştir (her 8 haftada bir 2 ve her 12 haftalık idame tedavi grubunda 1). Her 8 haftalık idame tedavi grubunda 2 hasta için herpes zoster bildirilmiştir.
Çalışma Pedleri Crohn’larında, randomize hastaların% 18'inde 1 veya daha fazla infüzyon reaksiyonu görülmüştür ve tedavi grupları arasında belirgin bir fark yoktur. Çalışma Pedleri Crohn'daki 112 hastadan ciddi infüzyon reaksiyonları yoktu ve 2 hastada ciddi olmayan anafilaktoid reaksiyonlar vardı.
Sonuçsuz örnekler hariç tüm hastaların stabil 6-MP, AZA veya MTX dozları aldığı Çalışma Pedleri Crohn’da 24 hastanın 3'ünde infliksimab antikoru vardı. 105 hasta infliksimab antikorları açısından test edilmiş olsa da, 81 hasta, örnekte infliksimab varlığı nedeniyle test müdahalesi nedeniyle negatif olarak yönetilemedikleri için sonuçsuz olarak sınıflandırılmıştır.
Crohn hastalığı klinik çalışmalarında pediatrik hastaların% 18'inde ALT'ın normalin üst sınırının (ULN) 3 katına kadar yükselmeleri görülmüştür; % 4'ünde ALT yüksekliği ≥3 x ULN ve% 1'inde ≥5 x ULN yükselmeleri vardı. (Orta takip 53 haftaydı.)
Pazarlama Sonrası Deneyim
Yetişkin ve pediatrik hastalarda infliksimab ürünlerinin onay sonrası kullanımı sırasında advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.
İnfliksimab ürünlerinin onay sonrası kullanımı sırasında bazıları ölümcül sonucu olan aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir: nötropeni, agranülositoz (maruz kalan bebekler dahil) utero infliksimab'a) interstisyel akciğer hastalığı (pulmoner fibroz / interstisyel pnömonit ve hızla ilerleyen hastalık dahil) idiyopatik trombositopenik purpura, trombotik trombositopenik purpura, perikardiyal efüzyon, sistemik ve kutanöz vaskülit, eritema multiforme, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz, periferik demiyelinizan bozukluklar (Guillain-Barré sendromu gibi, kronik inflamatuar demiyelinizan polinöropati, ve multifokal motor nöropati) yeni başlangıç ve kötüleşen sedef hastalığı (püstüler dahil tüm alt tipler, öncelikle palmoplantar) enine miyelit, ve nöropatiler (ek nörolojik reaksiyonlar da gözlenmiştir) , akut karaciğer yetmezliği, sarılık, hepatit, ve kolestaz , ciddi enfeksiyonlar , maligniteler, melanom dahil, Merkel hücreli karsinom, ve sığır tüberkülozu dahil serviks kanseri ve aşı atılım enfeksiyonu (yaygın BCG enfeksiyonu) maruz kalan bir bebekte aşılamayı takiben utero infliksimab'a .
İnfüzyonla İlgili Reaksiyonlar
Pazarlama sonrası deneyimde, laringeal / faringeal ödem ve şiddetli bronkospazm ve nöbet gibi anafilaktik reaksiyon vakaları infliksimab ürünlerinin uygulanmasıyla ilişkilendirilmiştir.
İnfüzyondan sonraki 2 saat içinde veya içinde infliksimab ürünleri ile ilişkili olarak geçici görme kaybı vakaları bildirilmiştir. Serebrovasküler kazalar, miyokard iskemisi / enfarktüsü (bazıları ölümcül) ve infüzyonun başlamasından sonraki 24 saat içinde meydana gelen aritmi de bildirilmiştir .
Pediatrik Hastalarda Olumsuz Reaksiyonlar
Çocuklarda pazarlama sonrası deneyimde aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir: fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz, infüzyon reaksiyonları ve aşırı duyarlılık reaksiyonları dahil enfeksiyonlar (bazıları ölümcül).
Pediatrik popülasyondaki infliksimab ürünleri ile pazarlama sonrası deneyimdeki ciddi advers reaksiyonlar, hepatosplenik T hücreli lenfomalar, geçici hepatik enzim anormallikleri, lupus benzeri sendromlar ve otoantikorların gelişimi dahil maligniteleri de içermektedir.
Doğrudan toksik etki olmaksızın 20 mg / kg infliksimab'a kadar tek dozlar uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda, hastanın advers reaksiyon veya etkilerin herhangi bir belirtisi veya semptomu açısından izlenmesi ve derhal uygun semptomatik tedavi uygulanması önerilir.
Eylem Mekanizması
İnfliksimab ürünleri, TNFa'nın çözünür ve transmembran formlarına yüksek afinite ile bağlanarak TNFa'nın biyolojik aktivitesini nötralize eder ve TNFa'nın reseptörleri ile bağlanmasını inhibe eder. İnfliksimab ürünleri, TNFa ile aynı reseptörleri kullanan ilgili bir sitokin olan TNFβ'yi (lenfotoksin-α) nötralize etmez. TNFa'ya atfedilen biyolojik aktiviteler şunları içerir: interlökinler gibi pro-enflamatuar sitokinlerin indüklenmesi (IL) 1 ve 6, endotel tabakası geçirgenliğini artırarak lökosit göçünün arttırılması ve yapışma moleküllerinin endotel hücreleri ve lökositler tarafından ekspresyonu, nötrofil ve eozinofil fonksiyonel aktivitesinin aktivasyonu, akut faz reaktanlarının ve diğer karaciğer proteinlerinin indüksiyonu, sinoviyositler ve / veya kondrositler tarafından üretilen doku bozucu enzimlerin yanı sıra. İnfliksimab ürünleri ile bağlanan transmembran TNFa'yı eksprese eden hücreler lize edilebilir in vitro veya in vivo İnfliksimab ürünleri, TNFa'nın fonksiyonel aktivitesini çok çeşitli yerlerde inhibe eder. in vitro insan fibroblastları, endotel hücreleri, nötrofiller, B ve T-lenfositleri ve epitel hücrelerini kullanan biyo-tahliller. Bu biyolojik tepki belirteçlerinin infliksimab ürünlerinin klinik etkilerini uyguladığı mekanizma (lar) ile ilişkisi bilinmemektedir. Anti-TNFa antikorları, pamuk üstü tamarin kolit modelindeki hastalık aktivitesini azaltır ve kollajen kaynaklı artritin murin modelinde sinovit ve eklem erozyonlarını azaltır. İnfliksimab ürünleri, insan TNFa'nın konstitütif ekspresyonunun bir sonucu olarak poliartrit geliştiren transgenik farelerde hastalığı önler ve hastalık başladıktan sonra uygulandığında aşınmış eklemlerin iyileşmesine izin verir.
Farmakodinamik
Romatoid artrit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, ankilozan spondilit, psoriatik artrit ve plak sedef hastalığı olan hastaların dokularında ve sıvılarında yüksek TNFa konsantrasyonları bulunmuştur. Romatoid artritte, infliksimab ürünleri ile tedavi, enflamatuar hücrelerin eklemin iltihaplı alanlarına sızmasını ve ayrıca hücresel yapışmaya aracılık eden moleküllerin ekspresyonunu azalttı (E-selektin, hücreler arası yapışma molekülü-1 (İZLEM-1) ve vasküler hücre yapışma molekülü-1 (VCAM-1) kemo-çekim (IL-8 ve monosit kemotaktik protein (MCP-1) ve doku bozulması (matris metaloproteinaz (MMP) 1 ve 3). Crohn hastalığında, infliksimab ürünleri ile tedavi, bağırsağın iltihaplı bölgelerinde inflamatuar hücrelerin infiltrasyonunu ve TNFa üretimini azalttı ve TNFa ve interferonu ifade edebilen lamina propriadan mononükleer hücrelerin oranını azalttı. İnfliksimab ürünleri ile tedaviden sonra, romatoid artrit veya Crohn hastalığı olan hastalar, taban çizgisine kıyasla azalmış serum IL-6 ve C-reaktif protein (CRP) seviyeleri sergiledi. İnfliksimab ürünüyle tedavi edilen hastalardan alınan periferik kan lenfositleri, sayısında veya proliferatif yanıtlarda anlamlı bir azalma göstermedi in vitro tedavi edilmemiş hastaların hücrelerine kıyasla mitojenik stimülasyon. Psoriatik artritte, infliksimab ürünleri ile tedavi, sinovyum ve psoriatik cilt lezyonlarındaki T hücrelerinin ve kan damarlarının sayısında bir azalmaya ve ayrıca sinovyumdaki makrofajların azalmasına neden oldu. Plak sedef hastalığında infliksimab ürün tedavisi, inflamatuar hücrelerin epidermal kalınlığını ve infiltrasyonunu azaltabilir. Bu farmakodinamik aktiviteler ile infliksimab ürünlerinin klinik etkilerini uyguladığı mekanizmalar arasındaki ilişki bilinmemektedir.
Farmakokinetik
Yetişkinlerde, 3 mg / kg ila 20 mg / kg infliksimabın tek intravenöz (IV) infüzyonları, uygulanan doz ile maksimum serum konsantrasyonu arasında doğrusal bir ilişki gösterdi. Kararlı durumdaki dağılım hacmi dozdan bağımsızdı ve infliksimabın öncelikle vasküler bölme içinde dağıldığını gösterdi. Romatoid artritte 3 mg / kg ila 10 mg / kg, Crohn hastalığında 5 mg / kg ve plak sedef hastalığında 3 mg / kg ila 5 mg / kg tek dozlar için farmakokinetik sonuçlar, medyan terminal yarı ömrünün infliksimabın 7.7 ila 9.5 günüdür.
Başlangıçtaki bir infliksimab dozunun ardından, 2 ve 6. haftada tekrarlanan infüzyonlar, her tedaviyi takiben öngörülebilir konsantrasyon-zaman profilleri ile sonuçlanmıştır. 4 veya 8 haftalık aralıklarla 3 mg / kg veya 10 mg / kg ile tekrarlanan tedavi üzerine sistemik bir infliksimab birikimi meydana gelmedi. İnfliksimab için antikorların geliştirilmesi infliksimab klerensini arttırdı. 3 ila 10 mg / kg infliksimab idame dozundan 8 hafta sonra, medyan infliksimab serum konsantrasyonları yaklaşık 0.5 ila 6 mcg / mL arasında değişmektedir; bununla birlikte, infliksimab antikorları için pozitif hale gelen hastalarda infliksimab konsantrasyonları saptanamaz (<0.1 mcg / mL). Yaş, kilo veya cinsiyete göre tanımlanan hasta alt gruplarında klerens veya dağılım hacminde önemli bir fark gözlenmemiştir. Karaciğer veya böbrek fonksiyonlarında belirgin bir bozulma olan hastalarda klerens veya dağılım hacminde farklılıklar olup olmadığı bilinmemektedir.
İnfliksimab farmakokinetik özellikleri (zirve ve oluk konsantrasyonları ve terminal yarılanma ömrü dahil), 5 mg / kg infliksimabın uygulanmasını takiben pediatrik (6 ila 17 yaş arası) ve Crohn hastalığı olan yetişkin hastalarda benzerdi.
Nüfus farmakokinetik analizi, vücut ağırlığı 6 mg / kg infliksimab alan 35 kg'a kadar olan JRA'lı çocuklarda ve vücut ağırlığı 35 kg'dan fazla olan JRA'lı çocuklarda 3 mg / kg infliksimab alan yetişkin vücut ağırlığına kadar olduğunu göstermiştir, konsantrasyon eğrisinin altındaki kararlı durum alanı (AUCss) 3 mg / kg infliksimab alan yetişkinlerde gözlenene benzerdi.
Klinik çalışmalar
Crohn Hastalığı
Aktif Crohn Hastalığı
Orta ve şiddetli aktif Crohn hastalığı (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) ≥220 ve ≤400) olan 653 hastada tek ve çoklu doz infliksimabın güvenliği ve etkinliği 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada değerlendirildi. önceki geleneksel tedavilere yetersiz yanıt. Eşzamanlı kararlı dozlarda aminosalisilatlar, kortikosteroidler ve / veya immünomodülatör ajanlara izin verildi ve hastaların% 92'si bu ilaçlardan en az birini almaya devam etti.
108 hastanın tek doz çalışmasında, plasebo hastalarının% 16'sı (4/25) 4. haftada klinik bir yanıt (CDAI ≥70 puanlarında azalma) elde etti. 5 mg / kg infliksimab alan hastaların% 81'i (22/27) (p <0.001, iki taraflı, Fisher’ın Kesin testi). Ek olarak, plasebo hastalarının% 4'ü (1/25) ve 5 mg / kg infliksimab alan hastaların% 48'i (13/27) 4. haftada klinik remisyon (CDAI <150) elde etmiştir.
Çok dozlu bir çalışmada (ACCENT I (Crohn’un I) 545 hasta 0. haftada 5 mg / kg aldı ve daha sonra üç tedavi grubundan birine randomize edildi; plasebo bakım grubu 2. ve 6. Haftalarda plasebo aldı, ve sonra her 8 haftada bir; 5 mg / kg bakım grubu 2. ve 6. Haftalarda 5 mg / kg aldı, ve sonra her 8 haftada bir; ve 10 mg / kg bakım grubu 2. ve 6. Haftalarda 5 mg / kg aldı, ve daha sonra her 8 haftada bir 10 mg / kg. 2. haftada yanıt veren hastalar randomize edildi ve 2. haftada yanıt vermeyenlerden ayrı olarak analiz edildi. 6. haftadan sonra kortikosteroid konikliğine izin verildi.
2. haftada hastaların% 57'si (311/545) klinik yanıttaydı. 30. haftada, 5 mg / kg ve 10 mg / kg idame gruplarındaki bu hastaların önemli bir kısmı plasebo idame grubundaki hastalara kıyasla klinik remisyona ulaşmıştır (Tablo 3).
Ek olarak, 5 mg / kg ve 10 mg / kg infliksimab idame gruplarındaki hastaların önemli bir kısmı klinik remisyondaydı ve 54. haftada plasebo idame grubundaki hastalara kıyasla kortikosteroid kullanımını bırakabildi (Tablo 3).
Tablo 3. Klinik remisyon ve steroid yoksunluğu
Tek 5 mg / kg Doza | Üç Doz İndüksiyonub | ||
Plasebo Bakımı | İnfliksimab Bakım q 8 hafta | ||
5 mg / kg | 10 mg / kg | ||
30. hafta | 25/102 | 41/104 | 48/105 |
Klinik remisyon | % 25 | % 39 | % 46 |
P-değerc | 0.022 | 0.001 | |
Hafta 54 | |||
Remisyonda olan hastalar kullanılan kortikosteroidi kesebilir | 6/54 % 11 |
14/56 % 25 |
18/53 % 34 |
P-değerc | 0.059 | 0.005 | |
a 0. haftada infliksimab b İnfliksimab 0, 2 ve 6. Haftalarda uygulanan 5 mg / kg c P değerleri plasebo ile ikili karşılaştırmaları temsil eder d Başlangıçta kortikosteroid alanların |
İnfliksimab idame gruplarındaki hastaların (5 mg / kg ve 10 mg / kg) yanıt kaybı için plasebo idame grubundaki hastalardan daha uzun süreleri vardı (Şekil 1). 30 ve 54. Haftalarda, hastalığa özgü inflamatuar bağırsak hastalığı anketindeki plasebo grubuna kıyasla 5 mg / kg ve 10 mg / kg infliksimab ile tedavi edilen gruplar arasında taban çizgisinden önemli bir iyileşme görülmüştür (IBDQ) özellikle bağırsak ve sistemik bileşenler, ve sağlıkla ilgili genel yaşam kalitesi anketinin SF-36 fiziksel bileşen özet puanında.
Şekil 1: Kaplan-Meier, 54. haftaya kadar yanıtını kaybetmeyen hastaların oranının tahminidir
Başlangıçta mukozal ülserasyonu olan ve endoskopik substudiye katılan 78 hastanın bir alt grubunda, infliksimab idame grubundaki 43 hastanın 13'ünde, 10. haftada plasebo grubundaki 28 hastanın 1'ine kıyasla endoskopik mukozal iyileşme kanıtı vardı. 10. haftada mukozal iyileşme gösteren infliksimab ile tedavi edilen hastaların 12'sinde 9'u 54. haftada mukozal iyileşme göstermiştir.
Bir yanıt alan ve daha sonra yanıt kaybeden hastalar, randomize edildikleri dozdan 5 mg / kg daha yüksek bir dozda epizodik bazda infliksimab almaya hak kazandılar. Bu tür hastaların çoğu yüksek doza cevap verdi. 2. haftada yanıt vermeyen hastalar arasında infliksimab idame hastalarının% 59'u (92/157) plasebo idame hastalarının% 51'ine (39/77) kıyasla 14. haftada yanıt vermiştir. 14. haftaya kadar cevap vermeyen hastalar arasında ek tedavi önemli ölçüde daha fazla yanıt vermedi .
Crohn Hastalığını Fistülize Etmek
İnfliksimabın güvenliği ve etkinliği, en az 3 ay süren fistül (ler) ile fistülize edici Crohn hastalığı olan hastalarda randomize, çift kör, plasebo kontrollü 2 çalışmada değerlendirildi. Stabil dozlarda kortikosteroidler, 5-aminosalisilatlar, antibiyotikler, MTX, 6-merkaptopurin (6-MP) ve / veya azatiyoprin (AZA) birlikte kullanılmasına izin verildi.
İlk çalışmada 94 hasta 0, 2 ve 6. Haftalarda 3 doz plasebo veya infliksimab aldı. 5 mg / kg'daki hastaların% 68'inde (21/31) fistül yanıtı (Crohn hastalığı için ilaç veya cerrahi artışı olmadan en az 2 ardışık ziyarette nazik sıkıştırma üzerine drene olan enterokutan fistül sayısında% 50 azalma) görülmüştür. infliksimab grubu (P= 0.002) ve 10 mg / kg infliksimab grubundaki hastaların% 56'sı (18/32) (P = 0.021) vs. Plasebo kolundaki hastaların% 26'sı (8/31). İnfliksimab ile tedavi edilen hastalarda ortanca yanıt başlama süresi ve ortanca yanıt süresi sırasıyla 2 ve 12 haftadır. İnfliksimab ile tedavi edilen hastaların% 52'sinde plasebo ile tedavi edilen hastaların% 13'üne kıyasla tüm fistüllerin kapatılması sağlandı (P<0.001).
İkinci çalışmada (ACCENT II (Study Crohn’un II)), kayıtlı olan hastaların en az 1 drenaj enterokutanöz (perianal, abdominal) fistülleri olması gerekiyordu. Tüm hastalara 0, 2 ve 6. Haftalarda 5 mg / kg infliksimab verildi. Hastalar 14. haftada plasebo veya 5 mg / kg infliksimab bakımına randomize edildi. Hastalara 14. haftada ve daha sonra 8 haftada bir 46. haftaya kadar bakım dozları verildi. Her iki 10. ve 14. haftalarda fistül yanıtı (fistül yanıtı ilk denemede olduğu gibi tanımlandı) olan hastalar, yanıt vermeyenlerden ayrı olarak randomize edildi. Birincil sonlanım noktası, fistül yanıtı olan hastalar arasında randomizasyondan yanıt kaybına kadar geçen zamandı.
Randomize hastalar arasında (başlangıçta kayıtlı 296 hastanın 273'ü),% 87'sinde perianal fistüller ve% 14'ünde karın fistülleri vardı. Yüzde sekizinde rektovajinal fistüller vardı. Hastaların% 90'ından fazlası daha önce immünosüpresif ve antibiyotik tedavisi almıştı.
14. haftada hastaların% 65'i (177/273) fistül yanıtı altındaydı. İnfliksimab bakımına randomize edilen hastaların plasebo idame grubuna kıyasla fistül yanıtı kaybı için daha uzun süreleri vardı (Şekil 2). 54. haftada, infliksimab ile tedavi edilen hastaların% 38'inde (33/87) plasebo ile tedavi edilen hastaların% 22'sine (20/90) kıyasla drenaj fistülü yoktuP= 0.02). Plasebo bakımı ile karşılaştırıldığında, infliksimab bakımı yapılan hastalar daha az hastaneye yatış eğilimi göstermiştir.
Şekil 2: Yaşam tablosu, 54. haftaya kadar fistül yanıtını kaybetmeyen hastaların oranının tahmin edilmektedir
Fistül yanıtı alan ve daha sonra yanıtını kaybeden hastalar, randomize edildikleri dozdan 5 mg / kg daha yüksek bir dozda infliksimab idame tedavisi almaya hak kazandılar. Plasebo idame hastalarının% 66'sı (25/38) 5 mg / kg infliksimab'a yanıt verdi ve infliksimab idame hastalarının% 57'si (12/21) 10 mg / kg'a yanıt verdi.
14. haftaya kadar yanıt alamayan hastaların ek dozlarda infliksimab'a yanıt vermesi olası değildi.
Her iki gruptaki hastaların benzer oranlarında yeni fistüller (toplamda% 17) ve benzer sayılarda apse (toplamda% 15) gelişti.
Pediatrik Crohn Hastalığı
İnfliksimabın güvenliği ve etkinliği, orta ila şiddetli aktif Crohn hastalığı ve geleneksel tedavilere yetersiz yanıt veren 6 ila 17 yaş arası 112 pediatrik hastada randomize, açık etiketli bir çalışmada (Study Peds Crohn’) değerlendirildi. Ortanca yaş 13 ve ortanca Pediatrik Crohn Hastalığı Aktivite Endeksi (PCDAI) 40 idi (0 ila 100 arası bir ölçekte). Tüm hastaların stabil bir 6-MP, AZA veya MTX dozunda olması gerekiyordu; % 35'i başlangıçta kortikosteroid alıyordu.
Tüm hastalara 0, 2 ve 6. Haftalarda 5 mg / kg infliksimab indüksiyon dozu verildi. 10. haftada 103 hasta, her 8 haftada bir veya 12 haftada bir verilen 5 mg / kg infliksimab bakım rejimine randomize edildi.
10. haftada, hastaların% 88'i klinik yanıttaydı (PCDAI skorunda taban çizgisinden ≥15 puan ve toplam PCDAI skoru ≤30 puan olarak tanımlanmıştır) ve% 59'u klinik remisyondaydı (PCDAI skoru ≤ olarak tanımlanmıştır) 10 puan).
10. haftada klinik yanıt alan pediatrik hastaların oranı, Çalışma Crohn'un I'inde klinik yanıt alan yetişkinlerin oranı ile karşılaştırıldığında olumludur. Çalışma Pedleri Crohn'larında klinik yanıtın çalışma tanımı PCDAI puanına dayanmaktadır, oysa CDAI puanı yetişkin Study Crohn’un I
Hem 30. haftada hem de 54. haftada, klinik yanıt alan hastaların oranı her 8 haftalık tedavi grubunda her 12 haftalık tedavi grubuna göre daha yüksekti (% 73'e karşı. 30. haftada% 47 ve% 64'e karşı. 54. haftada% 33). Hem 30. haftada hem de 54. haftada, klinik remisyondaki hastaların oranı her 8 haftalık tedavi grubunda her 12 haftalık tedavi grubuna göre daha yüksekti (% 60'a karşı. 30. haftada% 35 ve% 56'ya karşı. 54. haftada% 24), (Tablo 4).
Çalışma Pedleri'ndeki hastalar için Crohn'un başlangıçta kortikosteroid alması, 30. haftada remisyondayken kortikosteroidleri bırakabilen hastaların oranı her 8 haftalık bakım grubu için% 46 ve her 12 haftalık bakım grubu için% 33'tür. 54. haftada, remisyondayken kortikosteroidleri bırakabilen hastaların oranı her 8 haftalık bakım grubu için% 46 ve her 12 haftalık bakım grubu için% 17 idi.
Tablo 4. Çalışma Pedleri Crohn’larda yanıt ve remisyon
5 mg / kg infliksimab | ||
Her 8 haftada bir | Her 12 haftada bir | |
Tedavi grubu | Tedavi grubu | |
Hastalar randomize edildi | 52 | 51 |
Klinik Yanıta | ||
30. hafta | % 73d | % 47 |
Hafta 54 | % 64d | % 33 |
Klinik Remisyonb | ||
30. hafta | % 60c | % 35 |
Hafta 54 | % 56d | % 24 |
a PCDAI skorunda taban çizgisinden ≥15 puan ve toplam skor ≤30 puan olarak tanımlanır. b ≤10 puanlık bir PCDAI puanı olarak tanımlanır. c P-değer <0.05 d P-değer <0.01 |
Ülseratif Kolit
İnfliksimabın güvenliği ve etkinliği, orta ila şiddetli aktif ülseratif kolitli 728 hastada yapılan 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada değerlendirildi (Mayo skoru5 Geleneksel oral tedavilere (Çalışmalar UC I ve UC II) yetersiz yanıt veren 6 ila 12 (olası aralık 0 ila 12), Endoskopi alt tabanı ≥2). Stabil dozlarda aminosalisilatlar, kortikosteroidler ve / veya immünomodülatör ajanlarla birlikte tedaviye izin verildi. 8. haftadan sonra kortikosteroid konikliğine izin verildi. Hastalar 0. haftada plasebo almak üzere randomize edildi, Hafta 0'da 5 mg / kg infliksimab veya 10 mg / kg infliksimab, 2, 6, ve daha sonra her 8 haftada bir Çalışma UC I'de 46. haftaya kadar, ve Hafta 0'da, 2, 6, ve daha sonra her 8 haftada bir Çalışma UC II'de 22. haftaya kadar. Çalışmada UC II, hastaların araştırmacının takdirine bağlı olarak 46. haftaya kadar kör tedaviye devam etmelerine izin verildi.
Çalışma UC I'deki hastalar oral kortikosteroidler, 6-MP veya AZA'ya yanıt verememiş veya hoşgörüsüzdür. Çalışma UC II'deki hastalar yanıt verememiş veya yukarıdaki tedavilere ve / veya aminosalisilatlara karşı toleranssızdır. Çalışmalar UC I ve UC II'deki hastaların benzer oranları başlangıçta kortikosteroidler (sırasıyla% 61 ve% 51), 6-MP / AZA (% 49 ve% 43) ve aminosalisilatlar (% 70 ve% 75) alıyordu. UC II Çalışmasında UC I'den daha fazla hasta UC için sadece aminosalisilat alıyordu (% 26'ya karşı. Sırasıyla% 11). Klinik yanıt, Mayo skorundaki taban çizgisinden ≥% 30 ve ≥3 puanlık bir azalma olarak tanımlandı; bununla birlikte rektal kanama alt tabanında ≥1 veya rektal kanama alt tabanında 0 veya 1'lik bir azalma vardı.
Klinik Yanıt, Klinik Remisyon ve Mukozal İyileşme
Hem Çalışma UC I hem de Çalışma UC II'de, her iki infliksimab grubundaki hastaların daha büyük yüzdeleri, plasebo grubuna göre klinik yanıt, klinik remisyon ve mukozal iyileşme sağladı. Bu etkilerin her biri her çalışmanın sonunda korunmuştur (Çalışma UC I'de 54. Hafta ve Çalışma UC II'de 30. Hafta). Ek olarak, infliksimab gruplarındaki hastaların daha büyük bir kısmı plasebo gruplarına göre sürekli yanıt ve sürekli remisyon göstermiştir (Tablo 5).
Başlangıçta kortikosteroid kullanan hastaların infliksimab tedavi gruplarındaki hastaların daha büyük oranları klinik remisyondaydı ve plasebo tedavi gruplarındaki hastalara kıyasla 30. haftada kortikosteroidleri bırakabiliyordu (infliksimab tedavi gruplarında% 22 vs. Çalışma UC I'de plasebo grubunda% 10; İnfliksimab tedavi gruplarında% 23'e karşı. Çalışma UC II'de plasebo grubunda% 3). Çalışma UC I'de bu etki 54. Hafta boyunca korunmuştur (infliksimab tedavi gruplarında% 21'e karşı. Plasebo grubunda% 9). İnfliksimab ile ilişkili yanıt genellikle 5 mg / kg ve 10 mg / kg doz gruplarında benzerdi.
Tablo 5. Ülseratif kolit çalışmalarında yanıt, remisyon ve mukozal iyileşme
Çalışma UC I | Çalışma UC II | |||||
Plasebo | 5 mg / kg infliksimab | 10 mg / kg infliksimab | Plasebo | 5 mg / kg infliksimab | 10 mg / kg infliksimab | |
Hastalar randomize edildi | 121 | 121 | 122 | 123 | 121 | 120 |
Klinik Yanıta, d | ||||||
8. hafta | % 37 | % 69 * | % 62 * | % 29 | % 65 * | % 69 * |
30. hafta | % 30 | % 52 * | % 51 ** | % 26 | % 47 * | % 60 * |
Hafta 54 | % 20 | % 45 * | % 44 * | NA | NA | NA |
Sürekli Yanıtd | ||||||
(Her iki 8. ve 30. Haftalarda klinik yanıt) | % 23 | % 49 * | % 46 * | % 15 | % 41 * | % 53 * |
(8, 30 ve 54. Haftalarda klinik yanıt) | % 14 | % 39 * | % 37 * | NA | NA | NA |
Klinik Remisyonb, d | ||||||
8. hafta | % 15 | % 39 * | % 32 ** | 6% | % 34 * | % 28 * |
30. hafta | % 16 | % 34 ** | % 37 * | % 11 | % 26 ** | % 36 * |
Hafta 54 | % 17 | % 35 ** | % 34 ** | NA | NA | NA |
Sürekli Yanıtd | ||||||
(Her iki 8. ve 30. Haftalarda klinik yanıt) | 8% | % 23 ** | % 26 * | 2% | % 15 * | % 23 * |
(8, 30 ve 54. Haftalarda klinik yanıt) | 7% | % 20 ** | % 20 ** | NA | NA | NA |
Mukozal İyileşmec, d | ||||||
8. hafta | % 34 | % 62 * | % 59 * | % 31 | % 60 * | % 62 * |
30. hafta | % 25 | % 50 * | % 49 * | % 30 | % 46 ** | % 57 * |
Hafta 54 | % 18 | % 45 * | % 47 * | NA | NA | NA |
* P <0.001, ** P <0.01 a Mayo skorundaki taban çizgisinden ≥% 30 ve ≥3 puanlık bir azalma olarak tanımlanır, buna rektal kanama alt tabanında ≥1 veya rektal kanama alt tabanında 0 veya 1'lik bir azalma eşlik eder. (Mayo skoru dört alt skorun toplamından oluşur: dışkı sıklığı, rektal kanama, doktorun küresel değerlendirmesi ve endoskopi bulguları.) b Mayo puanı ≤2 puan olarak tanımlanır, bireysel abone yok> 1. c Mayo skorunun endoskopi alt tabanında 0 veya 1 olarak tanımlanır. d İlaçta yasaklanmış bir değişiklik olan, ostomi veya kolektomi geçiren veya etkinlik eksikliği nedeniyle kesilen çalışma infüzyonları olan hastaların, olaydan itibaren klinik yanıt, klinik remisyon veya mukozal iyileşme olmadığı düşünülmektedir. |
İnfliksimab ile iyileşme 54. haftaya kadar tüm Mayo alt bölgelerinde tutarlıydı (Tablo 6'da gösterilen Çalışma UC I; Çalışma UC II ila 30. Hafta benzerdi).
Tablo 6. 54. haftaya kadar aktif olmayan veya hafif hastalığı gösteren Mayo subkroslu Çalışma UC I'deki hastaların oranı
Çalışma UC I | |||
İnfliksimab | |||
Plasebo | 5 mg / kg | 10 mg / kg | |
(N = 121) | (N = 121) | (N = 122) | |
Dışkı frekansı | |||
Temel | % 17 | % 17 | % 10 |
8. hafta | % 35 | % 60 | % 58 |
30. hafta | % 35 | % 51 | % 53 |
Hafta 54 | % 31 | % 52 | % 51 |
Rektal kanama | |||
Temel | % 54 | % 40 | % 48 |
8. hafta | % 74 | % 86 | % 80 |
30. hafta | % 65 | % 74 | % 71 |
Hafta 54 | % 62 | % 69 | % 67 |
Hekimin Küresel Değerlendirmesi | |||
Temel | 4% | 6% | 3% |
8. hafta | % 44 | % 74 | % 64 |
30. hafta | % 36 | % 57 | % 55 |
Hafta 54 | % 26 | % 53 | % 53 |
Endoskopi bulguları | |||
Temel | 0% | 0% | 0% |
8. hafta | % 34 | % 62 | % 59 |
30. hafta | % 26 | % 51 | % 52 |
Hafta 54 | % 21 | % 50 | % 51 |
Romatoid Artrit
İnfliksimabın güvenliği ve etkinliği 2 çok merkezli, randomize, çift kör, önemli çalışmada değerlendirildi: ATTRACT (Çalışma RA I) ve ASPIRE (Çalışma RA II). Stabil dozlarda folik asit, oral kortikosteroidler (≤10 mg / gün) ve / veya steroidal olmayan antienflamatuar ilaçların (NSAID'ler) birlikte kullanılmasına izin verildi.
Çalışma RA I, MTX tedavisine rağmen aktif romatoid artritli 428 hastanın plasebo kontrollü bir çalışmasıydı. Kaydolan hastaların ortanca yaşı 54 idi, medyan hastalık süresi 8.4 yıldır, medyan şişmiş ve ihale eklem sayısı sırasıyla 20 ve 31'dir, ve ortalama 15 mg / hafta MTX dozundaydı. Hastalara plasebo + MTX veya 4 dozdan 1'i / infliksimab + MTX programları verildi: 0. Haftalarda IV infüzyonu ile 3 mg / kg veya 10 mg / kg infliksimab, 2, ve 6 ardından MTX ile kombinasyon halinde her 4 veya 8 haftada bir ek infüzyonlar .
Çalışma RA II, 3 veya daha az yıllık aktif romatoid artritli 1004 MTX saf hastada 3 aktif tedavi kolunun plasebo kontrollü bir çalışmasıydı. Kaydolan hastaların ortanca yaşı 51 idi ve ortanca hastalık süresi 0.6 yıl, medyan şişmiş ve ihale eklem sayısı sırasıyla 19 ve 31 idi ve hastaların>% 80'inde başlangıç eklem erozyonu vardı. Randomizasyonda, tüm hastalara MTX (8. haftaya kadar 20 mg / hafta'a optimize edildi) ve 0, 2 ve 6. Haftalarda ve daha sonra her 8 haftada bir plasebo, 3 mg / kg veya 6 mg / kg infliksimab verildi.
Eşzamanlı MTX olmadan infliksimab kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır .
Klinik Yanıt
Çalışma RA I'de, infliksimab + MTX'in tüm dozları / programları, Amerikan Romatoloji Koleji yanıt kriterleri (ACR 20) tarafından ölçülen belirti ve semptomlarda iyileşme ile sonuçlandı ve hastaların daha yüksek bir yüzdesi ACR 20, 50 ve 70'e ulaştı plasebo + MTX'e kıyasla (Tablo 7). Bu gelişme 2. haftada gözlendi ve 102. haftaya kadar devam etti. İnfliksimab + MTX ile tedavi edilen tüm hastalarda plasebo + MTX'e kıyasla ACR 20'nin her bir bileşeni üzerinde daha fazla etki gözlenmiştir (Tablo 8). İnfliksimab ile tedavi edilen daha fazla hasta, plasebo ile tedavi edilen hastalara göre önemli bir klinik yanıta ulaşmıştır (Tablo 7).
Çalışma RA II'de, 54 haftalık tedaviden sonra, her iki infliksimab + MTX dozu, ACR 20, 50 ve 70 yanıt alan hastaların oranı ile ölçüldüğü gibi, sadece MTX'e kıyasla belirti ve semptomlarda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla tepki ile sonuçlanmıştır (Tablo 7) . İnfliksimab ile tedavi edilen daha fazla hasta, plasebo ile tedavi edilen hastalara göre önemli bir klinik yanıta ulaşmıştır (Tablo 7).
Tablo 7. ACR yanıtı (hastaların yüzdesi)
Yanıt | RA I'i inceleyin | RA II'yi inceleyin | ||||||
İnfliksimab + MTX | İnfliksimab + MTX | |||||||
3 mg / kg | 10 mg / kg | 3 mg / kg | 6 mg / kg | |||||
Plasebo + MTX | q 8 hafta | q 4 hafta | q 8 hafta | q 4 hafta | Plasebo + MTX | q 8 hafta | q 8 hafta | |
(N = 88) | (N = 86) | (N = 86) | (N = 87) | (N = 81) | (N = 274) | (N = 351) | (N = 355) | |
ACR 20 | ||||||||
30. hafta | % 20 | % 50a | % 50a | % 52a | % 58a | Yok | Yok | Yok |
Hafta 54 |
Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri
Enjeksiyon için: 100 mg flakon: intravenöz kullanım için enjeksiyon için 15 mL'lik bir flakonda 100 mg liyofilize infliksimab-qbtx.
Depolama ve Taşıma
Her IXIFI 15 mL flakon ayrı ayrı bir kartonda paketlenir.
NDC 0069-0811-01 100 mg şişe
Her bir tek dozluk flakon, 10 mL'lik nihai sulandırma hacmi için 100 mg infliksimab-qbtx içerir
Depolama ve Kararlılık
Açılmamış IXIFI şişelerini buzdolabında 2 ° C ila 8 ° C (36 ° F ila 46 ° F) arasında saklayın. IXIFI'yi kartonda ve flakonda bulunan son kullanma tarihinden sonra kullanmayın. Bu ürün koruyucu içermez.
Açılmamış IXIFI şişeleri, 6 aya kadar tek bir süre için maksimum 30 ° C'ye (86 ° F) kadar sıcaklıklarda saklanabilir, ancak orijinal son kullanma tarihini geçmez. Yeni son kullanma tarihi karton üzerine yazılmalıdır. Soğutulmuş depodan çıkarıldıktan sonra IXIFI soğutulmuş depolamaya iade edilemez.
(Sulandırılmış ürünün saklama koşulları için,
Üretici: Pfizer Ireland Pharmaceuticals Ringaskiddy, Co. Cork, İrlanda. Revize: Aralık 2017