Doripen

Doripen

Doripenem

yapay ventilasyon (ventilasyon) ile ilişkili pnömoni de dahil olmak üzere hastane içi (nozokomiyal) pnömoni),

komplike intraabdominal enfeksiyonlar,

komplike ve komplike olmayan piyelonefrit ve eşlik eden bakteriyemi vakaları dahil olmak üzere üriner sistemin komplike enfeksiyonları.

V / V.

İlacın Doripen kullanılması için önerilen yöntem^® (doripenem) yetişkinler için her 8 saatte bir 500 mg dozunda

* Nozokomiyal pnömoni olan hastaların tedavisi için 1 saat boyunca infüzyonlar önerilir. daha az hassas mikroorganizmalarla enfeksiyon riski varsa, 4 saat boyunca infüzyonlar önerilir.

** Tedavi süresi olası bir geçiş içerir. uygun oral tedavi sonrası 3 günlük (en az) parenteral tedavi, klinik iyileşme neden (geçtiğinizde oral tedavi reçete fluorokinolonlar, geniş spektrumlu penisilinler ile birlikte klavulanik asit, yanı sıra antibiyotik, herhangi bir фармакотерапевтической grubu).

¹ Eşlik eden bakteriyemi olan hastalarda, tedavi süresi 14 güne ulaşabilir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Cl kreatinin >50 ml/dak olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (cl kreatinin ≥30 ila ≤50 ml/dak) doripenem dozu her 8 saatte bir 250 mg olmalıdır. şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (cl kreatinin > 10 ila <30 ml / dak) doz her 12 saatte bir 250 mg'a eşit olmalıdır.

Diyaliz hastaları

Doripen dozaj önerileri^® uzun süreli böbrek replasman tedavisi gören hastalarda

^a Akut böbrek yetmezliği olan ve uzun süreli böbrek replasman tedavisi gören hastalarda, önerilen infüzyon süresi 4 saattir, akut böbrek yetmezliği olan hastalarda karbapenemlerin ekstraarenal klirensini arttırma olasılığı göz önüne alındığında.

^b Kronik böbrek yetmezliği olan ve uzun süreli böbrek replasman tedavisi gören hastalarda 1 veya 4 saatlik infüzyon yapılabilir. Farmakokinetik/farmakodinamiğe göre, plazmadaki doripenem konsantrasyonu MIC'Yİ (%T > MIC) aştığında, dozlama aralığı boyunca yüzde süresini en üst düzeye çıkarmak için 4 saat boyunca infüzyon daha fazla tercih edilebilir.

DORİPENEM ve metabolit-doripenem — M-1'in Olası birikimi nedeniyle uzun süreli böbrek replasman tedavisi için MIC >1 mg/ml dozlama önerileri oluşturulmamıştır. Sınırlı klinik veriler ve doripenem-M-1 metabolitinin sistemik maruziyetinde olası bir artış nedeniyle uzun süreli böbrek replasman tedavisi gören hastalar için dikkatli güvenlik izleme önerilmektedir. Şu anda, diğer diyaliz türlerinde olan hastalar için öneriler formüle etmek için yeterli bilgi yoktur.

Yaşlı hastalar

Böbrek fonksiyonu yaşlarına karşılık gelen yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Bu hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Çözeltiyi hazırlama ve kullanma talimatları

İnfüzyonlar için 500 mg'lık bir çözelti dozunun hazırlanması:

- doripenem tozu enjeksiyon için 10 ml steril su veya %0.9 sodyum klorür çözeltisi (salin) içinde çözülür),

- süspansiyonu görsel olarak görünür yabancı parçacıklar için kontrol edin (bu bitmiş süspansiyon doğrudan uygulama için kullanılmaz),

- 100 ml salin veya %5 glikoz çözeltisi içeren bir infüzyon torbasına bir şırınga ve iğne ile hazır süspansiyon ekleyin ve tamamen eriyene kadar hafifçe karıştırın.

Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için 250 mg infüzyon çözeltisinin hazırlanması:

- doripenem tozu enjeksiyon için 10 ml steril su veya %0.9 sodyum klorür çözeltisi (salin) içinde çözülür),

- süspansiyonu görsel olarak görünür yabancı parçacıklar için kontrol edin (bu bitmiş süspansiyon doğrudan uygulama için kullanılmaz),

- bir şırınga ve iğne ile hazır süspansiyon, 100 ml tuzlu su veya %5 glikoz çözeltisi içeren bir infüzyon torbasına eklenir ve tamamen eriyene kadar hafifçe karıştırılır. İnfüzyon paketinden 55 ml solüsyon alın ve atın (kalan çözelti hacmi 250 mg doripenem içerir).

Bitmiş çözeltinin Depolama Koşulları. Doripenem tozuna enjeksiyon için steril su veya enjeksiyon için %0.9 sodyum klorür çözeltisi (salin) eklendikten sonra, süspansiyon infüzyon çözeltisi ile seyreltilmeden önce 1 saat boyunca bir şişede saklanabilir.

Aşağıdaki tablo, doripenem seyreltmelerinin oda sıcaklığında veya buzdolabında depolanması durumunda salin veya %5 glikoz çözeltisi ile raf ömrünü göstermektedir.

Tuzlu su veya %5 glikoz çözeltisi üzerinde hazırlanan infüzyon çözeltilerinin depolanması

^a Buzdolabından çıkarıldıktan sonra, infüzyon çözeltisi, oda sıcaklığında izin verilen depolama süresi boyunca hastaya enjekte edilmelidir. Bu durumda, çözeltinin buzdolabında toplam depolama süresi, çözeltinin oda sıcaklığına kadar ısınma süresi ve çözeltinin hastaya uygulama süresi buzdolabında izin verilen toplam depolama süresini geçmemelidir.

İnfüzyon

Doripen infüzyon çözeltileri^® şeffaf ve renksiz, şeffaf ve hafif sarımsı bir çözeltiye kadar değişir. Çözümün kromadaki Olası farklılıklar ürünün kalitesini etkilemez.

Uygulamadan önce infüzyon çözeltisi, mekanik kapanımların olmaması için görsel olarak kontrol edilir ve ikincisi tespit edildiğinde reddedilir.

Kullanılmayan doripenem çözeltisi ve diğer atıkların yerel yönetmeliklere uygun olarak atılması gerekir.

doripenem veya diğer karbapenemlere ve beta-laktam antibiyotiklere aşırı duyarlılık,

18 yaşın altındaki çocuklar.

En sık görülen istenmeyen etkiler baş ağrısı (%10), ishal (%9) ve bulantı (%8) idi.

İstenmeyen etkilerin sıklığı aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır: çok sık ≥1/10, genellikle ≥ 1/100 - <1/10, nadiren ≥1/1000- < 1/100, nadiren ≥ 1/10 000- < 1/1000, çok nadiren ≥ 1/100 000- < 1/10 000.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler kaydedildi:

Sinir sisteminden: çok sık-baş ağrısı.

Kardiyovasküler sistemden: genellikle-flebit.

Sindirim sisteminden: sık sık — bulantı, ishal, seyrek olarak-neden olduğu kolit Clostridium Difficile.

Deri ve deri altı dokudan: sık — kaşıntı, döküntü.

Alerjik reaksiyonlar: nadiren-aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaktik şok).

Karaciğer tarafından: genellikle-karaciğer enzimlerinin artan seviyeleri.

Diğer: genellikle-oral kandidiyazis, vulvanın mantar enfeksiyonları.

Doripenem postregistral kullanımı sırasında istenmeyen etkiler gözlenmiştir.

Dolaşım ve lenfatik sistemden: çok nadiren-nötropeni.

Bu reaksiyonlar hakkında, doktorlar doripenem ile tedavi edilen hasta sayısını belirtmeden gönüllü olarak rapor ettiler ve bu nedenle nötropeni insidansını belirlemek mümkün değildi.

Doripenem doz aşımı vakaları tarif edilmemiştir.

Belirtiler: doz aşımı durumunda, doripenem enjeksiyonunu durdurmalı ve böbrekler tarafından tamamen atılıncaya kadar destekleyici eylemler gerçekleştirmelisiniz.

Tedavi: temel fizyolojik parametrelerin izlenmesini ve hastanın klinik durumunun izlenmesini içeren genel destekleyici Semptomatik tedavi. Doripenem, hemodiyaliz yoluyla vücuttan çıkarılır, ancak şu anda doripenem doz aşımı için hemodiyaliz kullanımının tek bir vakası açıklanmamıştır.

Doripenem, diğer beta-laktam antibiyotiklere yapısal olarak yakın, geniş spektrumlu sentetik bir karbapenem antibiyotiktir. Doripenem belirgin bir aktiviteye sahiptir in vitro aerobik ve anaerobik gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilere karşı. Imipenem ve meropenem ile karşılaştırıldığında, 2-4 kat daha aktiftir Pseudomonas aeruginosa.

Eylem mekanizması. Doripenem, bakteriyel hücre duvarının biyosentezini bozarak bakterisidal bir etkiye sahiptir. Birçok önemli penisilin bağlayıcı proteini (PSB) inaktive eder ve bu, bakteri hücre duvarının sentezinde ve daha sonra bakteriyel hücre ölümünde bozulmaya yol açar. Doripenem, PSB'YE karşı en büyük afiniteye sahiptir Staphylococcus aureus. Kafeslerde Escherichia coli ve Pseudomonas aeruginosa doripenem, bakteriyel hücrenin şeklini korumaya dahil olan PSB'YE sıkıca bağlanır.

Deneyler in vitro doripenem'in diğer antibiyotiklerin etkisini zayıf bir şekilde inhibe ettiği ve ayrıca etkisinin diğer antibiyotikler tarafından bastırılmadığı gösterilmiştir. Amikasin ve Levofloksasin ile ilgili olarak katkı aktivitesi veya zayıf sinerji tanımlanmıştır Pseudomonas aeruginosa.gram-pozitif bakterilere karşı daptomisin, linezolid, Levofloksasin ve vankomisin ile birlikte.

Direnç mekanizmaları. Bakterilerin doripeneme karşı direnç mekanizmaları, karbapenemleri hidrolize eden enzimler, mutant veya edinilmiş PSB'LER, dış zarın geçirgenliğinin azalması ve doripenemin bakteriyel hücrelerden aktif çıkışı ile inaktivasyonunu içerir. Doripenem, gram-pozitif ve Gram-negatif bakteriler tarafından üretilen penisilinazlar ve sefalosporinazlar da dahil olmak üzere çoğu beta-laktamazın hidrolizine dirençlidir, bunun istisnası, doripenemi hidrolize edebilen nispeten nadir beta-laktamazlardır.

Bireysel türlerin edinilmiş direncinin prevalansı farklı coğrafi bölgelerde ve farklı zamanlarda değişebilir ve bu nedenle, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde yerel direnç yapısı hakkında çok yararlı bilgiler vardır. Lokal direncin yapısı, en azından bazı enfeksiyon türlerinde belirli bir ilacın kullanılmasının şüphe uyandırması durumunda, mikrobiyologlardan tavsiye alınmalıdır.

Doripenem duyarlı:

Genellikle hassas türler: gram-pozitif Airbus — Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı suşlar), Staphylococcus epidermidis (metisiline duyarlı suşlar), Staphylococcus haemolyticus (metisiline duyarlı suşlar), Streptococcus agalactiae (makrolide dirençli suşlar dahil), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (penisilin veya seftriakson dirençli suşlar dahil), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (orta derecede hassas ve penisiline dirençli suşlar dahil), gram-negatif aeroblar — Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (seftazidime dirençli suşlar dahil), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (seftazidime dirençli suşlar dahil), Haemophilus influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar veya beta-laktamaz üretmeyen ampisilin dirençli suşlar dahil), Escherichia coli (levofloksasine dirençli suşlar ve genişletilmiş spektrumlu beta-laktamaz üreten suşlar dahil), Klebsiella pneumonia* (ESBL üreten suşlar dahil), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (ESBL üreten suşlar dahil), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (seftazidime dirençli suşlar dahil), cins türleri Salmonella, Serratia marcescens (seftazidime dirençli suşlar dahil), cins türleri Shigella, anaeroblar — Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, cins türleri Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, cins türleri Porphyromonas, cins türleri Prevotella, Suterella wadsworthia.

Dirençli mikroorganizmalar: metisiline dirençli gram-pozitif aeroblar-stafilokoklar Enterococcus faecium, gram-negatif Airbus — Stenotrophomonas maltophila.

* Doripenem'in klinik çalışmalarda aktif olduğu türler.

Edinilen direnç olabilir Burkholderia cepacia.

Plazma doripenem konsantrasyonları: ortalama plazma konsantrasyonları (mg/L) doripenem sonra 1 / İnfüzyon İçin 1 ve 4 h 500 mg ve 1 / İnfüzyon İçin 4 H 1 g tabloda aşağıda gösterilmiştir.

Tablo

Tek bir doz uygulandıktan sonra ortalama doripenem plazma konsantrasyonları

Doripenem farmakokinetiği

C_max ve AUC, 500 mg — 1 g doz aralığında, 1 veya 4 saat boyunca intravenöz infüzyonda doğrusaldır. normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda, 500 mg veya 1 g her 8 saat boyunca 7-10 gün boyunca çoklu intravenöz infüzyonlardan sonra doripenem kümülasyonunun hiçbir belirtisi yoktur.

Dağıtım: doripenem'in plazma proteinlerine ortalama bağlanma derecesi %8.1 idi ve kan plazmasındaki konsantrasyonuna bağlı değildi. Dağılım hacmi, insanlarda hücre dışı sıvının hacmine yakın olan yaklaşık 16.8 l'dir (18.2 l). Doripenem, rahim dokusu, retroperitoneal sıvı, prostat dokusu, safra kesesi dokusu ve idrar gibi bir dizi doku ve vücut sıvısına iyi nüfuz eder ve minimum inhibitör konsantrasyonunu aşan konsantrasyonlara ulaşır.

Metabolizma: mikrobiyolojik olarak inaktif metabolite doripenem biyotransformasyonu esas olarak dehidropeptidaz-1'in etkisi altında gerçekleşir. In vitro doripenem metabolizması, CYP450 sisteminin izoenzimleri ve diğer enzimlerin etkisi altında, hem nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADP) varlığında hem de yokluğunda gözlendi.

Atılım: doripenem esas olarak değişmeden böbrekler tarafından elimine edilir. Sağlıklı genç yetişkinlerde ortalama Terminal T_1/2 plazmadan doripenem yaklaşık 1 saattir ve plazmadan açıklık yaklaşık 15,9 l / s'dir. Ortalama böbrek klerensi 10.3 l / s'dir. Bu göstergenin değeri, probenecid ile eşzamanlı olarak uygulandığında doripenem eliminasyonunda anlamlı bir azalma ile birlikte, doripenemin hem glomerüler filtrasyona hem de böbrek sekresyonuna maruz kaldığını gösterir. Sağlıklı genç yetişkinlerde, alan 1 doz (500 mg) doripenem, 71 % doz idrarda tespit değişmemiş doripenem ve 15 % - açık bir halka ile bir metabolit olarak sırasıyla. Genç sağlıklı yetişkinlere 1 doz (500 mg) radyoaktif etiketli doripenem uygulandıktan sonra, dışkıda toplam radyoaktivitenin %1'inden daha azı bulunmuştur

Böbrek yetmezliği olan hastalar: girişten sonra, 1 doz (500 mg) doripenema hastalar hafif (Cl kreatinin 51-79 ml/dk), orta şiddette (Cl kreatinin 31-50 ml/dak) ve şiddetli (Cl kreatinin klirensi ≤30 ml/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda AUC arttı sırasıyla 1.6 kat, 2.8 kat ve 5.1 kat ile karşılaştırıldığında, AUC sağlıklı kişilerde, normal böbrek fonksiyonu (Cl kreatinin ≥80 ml/dk).

Doripenem dozu, orta derecede şiddetli ve şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda azaltılmalıdır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar: şu anda karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doripenem farmakokinetiği hakkında veri yoktur. Doripenem pratikte karaciğerde metabolize olmaz ve bu nedenle bu organın işlevinin bozulmasının farmakokinetiğini etkilememesi gerektiği varsayılır.

Yaşlı hastalar: genç yetişkinlerle karşılaştırıldığında, yaşlı erişkinlerde DORİPENEM AUC %49 oranında artmıştır. Bu değişiklikler esas olarak kreatinin Cl ile yaşa bağlı değişikliklerle açıklanmaktadır. Normal (yaşları için) böbrek fonksiyonu olan yaşlı hastalarda doripenem dozu azaltılmamalıdır.

Cinsiyet farklılıkları: kadınlarda DORİPENEM AUC, erkeklerden %13 daha fazlaydı. Erkekler ve kadınlar aynı dozlarda doripenem uygulamak için tavsiye edilir.

Irk ilişkisi: bu ilacı çeşitli ırk grupları arasında kullanırken, doripenem klirensinde belirgin bir tutarsızlık yoktu, bu nedenle dozu ayarlamak önerilmez.

• Antibiyotik, karbapenem[ Karbapenemler]

Probenesid, böbreklerde tübüler sekresyon için doripenem ile rekabet eder ve doripenemin renal klirensini azaltır.Probenesid DORİPENEM AUC'Yİ %75 ve T artırır_1/2 plazmadan %53. Bu nedenle, aynı anda probenesid ve doripenem kullanılması önerilmez.

Doripenem, sitokrom P450 sisteminin ana izoenzimlerini inhibe etmez ve bu nedenle, büyük olasılıkla, söz konusu enzimler tarafından metabolize edilen ilaçlarla etkileşime girmez. Doripenem, araştırma sonuçlarına göre yargılamak in vitro. enzim aktivitesini indükleme yeteneğine sahip değildir.

Sağlıklı gönüllülerde, doripenem plazma valproik asit konsantrasyonunu subterapötik seviyeye düşürdü (valproik asit AUC %63'e düştü), bu da diğer karbapenemler için elde edilen sonuçlarla tutarlıydı. Doripenem farmakokinetiği değişmedi. Doripenem ve valproik asit eşzamanlı olarak alındığında, ikincisinin konsantrasyonunu izlemeli ve başka bir tedavi reçete etmeyi düşünmelisiniz.