Detrol

Mesanenin hiperaktivitesi, sık sık idrara çıkma isteği, idrara çıkma sıklığı, idrar kaçırma ile kendini gösterir.

Mesanenin hiperrefleksi (hiperaktivite, instabilite), sık sık idrara çıkma, idrara çıkma ve/veya üriner inkontinans için zorunlu dürtü ile kendini gösterir.

İçine, ne olursa olsun gıda alımı, bütün yutma. Önerilen günlük doz 4 mg'dır. dozaj rejimi günde bir kez 1'dir.

İlacın dozu, ilacın bireysel tolere edilebilirliğine bağlı olarak 2 mg/gün'e düşürülebilir.

Karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar için, aynı zamanda eşzamanlı tedavi olarak Ketokonazol veya diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri alan günlük doz — 2 mg önerilir.

İçine, ne olursa olsun yemek, 1 tablo. Günde 2 kez 2 mg. İlacın toplam dozu azaltılabilir 2 mg/gün (tarafından 1 tablo. 1 mg 2 günde bir kez), ilacın bireysel tolere edilebilirliğine göre.

Karaciğer ve/veya böbrek fonksiyonlarının ihlalleri ve Ketokonazol veya diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı ile, günde bir kez 1 mg 2 dozunun azaltılması önerilir.

Tedavinin etkinliği, tedavinin başlamasından 2-3 ay sonra tekrar değerlendirilmelidir.

idrar retansiyonu,

tedavi edilemeyen kapalı açılı glokom,

tolterodin veya ilacın diğer bileşenlerine aşırı duyarlılık,

miastenia gravis,

şiddetli ülseratif kolit,

megacolone,

mide boşalmasını yavaşlatmak,

nadir kalıtsal fruktoz tolerans bozuklukları, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya sakaraz-izomaltaz eksikliği,

sık ve zorunlu idrara çıkma dürtüsünün organik nedenleri,

çocuk yaşı.

Dikkatle: idrar retansiyonu riski (idrar yolunun alt kısımlarının belirgin tıkanıklığı), mide boşalmasının yavaşlaması riski, KDV.pilor stenozu, karaciğer veya böbrek yetmezliği (ilacın günlük dozu 2 mg'ı geçmemelidir), nöropati, diyaframın özofagus fıtığı gibi gastrointestinal sistemin obstrüktif hastalıkları.

Çalışmalarda, QT aralığı üzerindeki etkinin, 8 mg/gün (2 mg terapötik dozun 4 katıdır) ve ayrıca İZOENZİM CYP2D6 aktivitesinin azaldığı hastalarda daha belirgin olduğu bulunmuştur. 8 mg / gün dozunda moksifloksasin ve tolterodinin birlikte alınmasıyla, ikincisinin QT aralığı üzerindeki etkisi, 4 günlük tolterodin tedavisine kıyasla çok belirgin değildi, ancak yukarıdaki verilerin güvenilirliği kanıtlanmamıştır. Bu konuda özellikle dikkatli olmalıdır, hastalara ilaç atanması ile belgelenen konjenital veya edinsel uzun QT aralığı olmalı, elektrolitik bozuklukları gibi hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi, bradikardi varlığı, kalp hastalığı (örneğin kalp yetmezliği, miyokard iskemisi, aritmi, konjestif kalp yetmezliği), sınıf IA antiarrhythmics alma (örneğin, quinidine, pvc) ya da sınıf III (amiodaron, sotalol)

İzoenzim CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı ile, makrolid grubunun antibiyotikleri (eritromisin, klaritromisin) veya azol grubunun antifungal ajanları (Ketokonazol, itrakonazol, mikonazol), tolterodinin toplam günlük dozunu 2 mg'a düşürmelidir.

ilacın bileşenlerine aşırı duyarlılık,

gecikmiş idrara çıkma,

tedavi edilemeyen kapalı açılı glokom,

myastenia gravis gravis,

şiddetli ülseratif kolit,

megacolone,

18 yaşına kadar.

Dikkatle: alt idrar yolunun belirgin tıkanıklığı (idrar retansiyonu riski nedeniyle), gastrointestinal peristalsis, gastrointestinal sistemin obstrüktif hastalıkları (örneğin pilor stenozu), böbrek veya karaciğer yetmezliği (günlük doz 2 mg'ı geçmemelidir), nöropati, diyaframın Hiatal herni riskini artırır.

Tolterodin, ağız kuruluğu, hazımsızlık ve gözyaşı sıvısının salınımında azalma gibi hafif veya orta derecede belirgin antimuskarinik etkilere neden olabilir.

Bağışıklık sisteminden: alerjik reaksiyonlar.

Bulaşıcı hastalıklar: sinüzit.

Zihinsel bozukluklar: kafa karışıklığı.

Sinir sisteminden: baş dönmesi, baş ağrısı, uyuşukluk, huzursuzluk.

Görme organının yanından: görme bozuklukları( konaklama bozukluğu dahil), kseroftalmi (sklera kuruluğu).

Gemilerin yanından: yüz derisine kan akması.

Sindirim sisteminden: karın ağrısı, kabızlık, hazımsızlık, şişkinlik, gastroözofageal reflü.

Üriner sistemden: dizüri, idrar retansiyonu.

Geneller: yorgunluk, yorgunluk.

Pazarlama sonrası gözlemlerde tanımlanan yan etkiler

Bağışıklık sisteminden: anafilaktik reaksiyonlar.

Zihinsel durum: oryantasyon bozukluğu, halüsinasyonlar.

Sinir sisteminden: hafıza bozukluğu.

CCC tarafından: taşikardi, güçlü bir kalp atışı hissi.

Sindirim sisteminden: ishal.

Cildin yanından: anjiyoödem.

Geneller: periferik ödem.

Tolterodin ve kolinesteraz inhibitörleri ile kombinasyon tedavisi alan hastalarda demans semptomlarının (konfüzyon, oryantasyon bozukluğu, halüsinasyonlar) şiddetlenmesi vakaları bildirilmiştir.

Bağışıklık sisteminden: alerjik reaksiyonlar, Quincke ödemi (çok nadir).

Sinir sisteminden: sinirlilik, bilinç bozukluğu, halüsinasyonlar, baş dönmesi, uyuşukluk, parestezi, baş ağrısı.

Görme organlarından: kuru gözler, konaklama bozukluğu.

CCC tarafından: taşikardi, artmış kalp atışı, aritmi (nadiren).

Sindirim sisteminden: ağız kuruluğu, hazımsızlık, kabızlık, karın ağrısı, şişkinlik, kusma, nadiren-gastroözofageal reflü.

Cildin yanından: kuru cilt.

Üriner sistemden: gecikmiş idrara çıkma.

Diğer: artan yorgunluk, göğüs ağrısı, periferik ödem, bronşit, kilo alımı.

Belirtiler: en şiddetli-konaklama ve idrar zorluğu ihlali, halüsinasyonlar, şiddetli ajitasyon, konvülsiyonlar, solunum bozukluğu, taşikardi, idrar retansiyonu, öğrencilerin genişlemesi de mümkündür.

Tedavi: gastrik lavaj ve aktif kömürün atanması. Halüsinasyonların gelişmesiyle birlikte, şiddetli uyarılma, konvülsiyonlar veya şiddetli uyarılma ile fizostigmin reçete edilmelidir — benzodiazepin yapısının anksiyolitikleri, solunum yetmezliği geliştiğinde — ventilasyon, taşikardi ile-beta — blokerler, idrar retansiyonu ile — mesanenin kateterizasyonu, midriyaz ile-göz damlasındaki pilokarpin ve/veya hastanın karanlık bir odaya aktarılması.

Doz aşımı durumunda, QT aralığının uzaması nedeniyle gerekli önlemler alınmalıdır.

Belirtiler: konaklama parezi, midriyazis, ağrılı idrara çıkma, halüsinasyonlar, şiddetli ajitasyon, konvülsiyonlar, solunum yetmezliği, taşikardi, QT uzaması, idrar retansiyonu.

Tedavi: gastrik lavaj, aktif kömürün atanması. Halüsinasyonların gelişmesiyle birlikte, şiddetli uyarılma — fizostigmin, konvülsiyonlar veya şiddetli uyarılma ile-benzodiazepin yapısının anksiyolitikleri, solunum yetmezliği geliştiğinde-ventilasyon, taşikardi ile-β-blokerler, idrar retansiyonu ile-mesanenin kateterizasyonu, midriyaz ile-göz damlasındaki pilokarpin ve / veya hastanın karanlık bir odaya aktarılması.

Tolterodin, mesane reseptörlerine karşı en yüksek seçiciliğe sahip rekabetçi bir kolinerjik muskarinik reseptör antagonistidir.

Tolterodinin 5-hidroksimetil türevi de muskarinik reseptörlere karşı oldukça spesifiktir ve diğer reseptörler üzerinde önemli bir etkiye sahip değildir. Tolterodin, detrusorun kontraktil aktivitesini azaltır ve aynı zamanda salivasyonu azaltır. Terapötik dozları aşan dozlarda, mesanenin eksik boşalmasına neden olur ve artık idrar miktarını arttırır.

Tolterodinin terapötik etkisi 4 haftaları ile elde edilir.

Tolterodin ve 5-hidroksimetil türevi, muskarinik reseptörlere karşı oldukça spesifiktir, mesane reseptörlerine karşı en yüksek seçiciliğe sahip m-kolinoreseptörleri rekabetçi bir şekilde bloke eder (tükürük bezi reseptörlerine kıyasla). İlaç, idrar yolunun düz kaslarının tonusunu, detrusorun kontraktil aktivitesini azaltır ve ayrıca tükürüğü azaltır.

Terapötik dozları aşan dozlarda, mesanenin eksik boşalmasına neden olur ve artık idrar miktarını arttırır.

Tolterodinin terapötik etkisi 4 haftaları ile elde edilir. Tolterodin CYP2D6, 2C19, 3A4 veya 1A2'Yİ inhibe etmez.

Farmakokinetik özellikler

C_max ilacın alınmasından sonra serumdaki tolterodin 2-6 saat sonra elde edilir. T_1/2 yaklaşık 6 saat ve CYP2D6 izoenzim eksikliği olan hastalarda - yaklaşık 10 saat C_ss ilaç 4 gün içinde elde edilir. Gıda, ilacın biyoyararlanımını etkilemez, ancak ilaç yemek sırasında alındığında tolterodin konsantrasyonu artar. Terapötik doz aralığında, pik serum konsantrasyonunun değeri ile tolterodin dozu arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Emme. Çoğu hastada tolterodinin mutlak biyoyararlanımı ve CYP2D6 izoenzim eksikliği olan kişilerde e'dir.

Dağıtım. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti esas olarak alfa ile ilişkilidir₁- asit glikoprotein. İlgisiz kesirler sırasıyla %3.7 ve 6'dır. V_d tolterodina 113 l'dir.

Metabolizma. Aldıktan sonra tolterodine içinde ağırlıklı olarak karaciğerde metabolize полиморфным izofermentom CYP2D6 eğitim farmakolojik aktif gidroksimetil'nogo-5 metaboliti, hangi, sırayla, metabolize 5-karboksilik asit ve N-дезалкилированной 5-karboksilik asit. 5-hidroksimetil metabolit tolterodine yakın farmakolojik özelliklere sahiptir ve çoğu hastada ilacın etkisini önemli ölçüde arttırır. CYP2D6 izoenzim eksikliği olan kişilerde (popülasyonun yaklaşık %7'i) tolterodin, CYP3A4 izoenzimleri ile dealkilasyona uğrar ve bunun sonucunda farmakolojik aktiviteye sahip olmayan n-desalkile edilmiş tolterodin oluşur. Çoğu hastada tolterodinin sistemik klirensi yaklaşık 30 l / s'dir. CYP2D6 izoenzim eksikliği olan kişilerde orijinal bileşiğin klirensi azalması, tespit edilemeyen 5-hidroksimetil metabolit konsantrasyonlarının arka planına karşı kan serumunda tolterodin konsantrasyonunda (yaklaşık 7 kez) bir artışa yol açar. 5-hidroksimetil metabolitin farmakolojik aktivitesi tolterodine eşdeğerdir. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolit proteinlerine bağlanma farklılıkları nedeniyle, CYP2D6 izoenzim eksikliği olan bireylerde bağlanmamış tolterodinin AUC'Sİ, aynı dozaj rejiminde çoğu hastada bağlanmamış tolterodinin ve 5-hidroksimetil metabolitinin auc'sine yakındır. İlacın güvenliği, tolere edilebilirliği ve klinik etkisi CYP2D6 izoenziminin aktivitesinden bağımsızdır

Tolterodin, CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 veya 1A2 izoenzimlerini inhibe etmez.

Atılım. Tolterodinin yaklaşık w'si böbrekler ve 'si bağırsak tarafından atılır. Dozun %1'inden daha azı değişmeden ve yaklaşık — 5-hidroksimetil metaboliti şeklinde atılır. 5-karboksilik asit ve n-desalkile edilmiş 5-karboksilik asit böbrekler tarafından atılır (sırasıyla Q ve )).

Bireysel hasta gruplarında farmakokinetik

Karaciğer fonksiyon bozukluğu. Karaciğer sirozu olan hastalarda, bağlanmamış tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitin 2 kat daha yüksek konsantrasyonları gözlenir.

Böbrek ihlali. Bağlanmamış tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitin ortalama konsantrasyonu, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (cl kreatinin ≤30 ml/dak) sağlıklı gönüllülere göre 2 kat daha yüksektir. Bu hastalarda diğer metabolitlerin kan plazmasındaki içerik, sağlıklı gönüllülerden çok daha yüksektir (12 kez). Bu metabolitlerin konsantrasyonundaki artışın klinik önemi bilinmemektedir.

Emme. İlacı Yuttuktan sonra tolterodin gastrointestinal sistemden hızla emilir. C_max serumda 1-2 saat sonra elde edilir. terapötik doz aralığında (1-4 mg) C değeri arasında doğrusal bir ilişki vardır_max serumda ve ilacın dozunda.

Tolterodinin mutlak biyoyararlanımı, CYP2D6 yetmezliği olan kişilerde e ve çoğu hastada 'dir.

Gıda, ilacın biyoyararlanımını etkilemez, ancak yemek sırasında alındığında tolterodin konsantrasyonu artar.

Dağıtım. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti esas olarak orozomukoid ile ilişkilidir. İlgisiz kesirler sırasıyla %3.7 ve 6'dır. V_d tolterodina 113 L'ye eşittir.

CYP2D6 eksikliği olan kişilerde tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolit AUC proteinlerine bağlanma farklılıkları nedeniyle, aynı doz rejiminde çoğu hastada tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolit AUC değerlerinin toplamına yakındır. Bu nedenle, ilacın güvenliği, tolere edilebilirliği ve klinik etkisi CYP2D6 aktivitesinden bağımsızdır.

Metabolizma. Tolterodin, daha sonra 5-karboksilik asit ve n-desalkile edilmiş 5-karboksilik aside metabolize edilen farmakolojik olarak aktif 5-hidroksimetil metaboliti oluşturmak için polimorfik enzim CYP2D6 ile karaciğerde metabolize edilir. 5-hidroksimetil metabolit tolterodine yakın farmakolojik özelliklere sahiptir ve çoğu hastada ilacın etkisini arttırır.

Düşük metabolizması olan kişilerde (CYP2D6 eksikliği ile) tolterodin, farmakolojik aktiviteye sahip olmayan n-desalkile edilmiş tolterodin oluşturmak üzere CYP3A4 izoenzimleri ile dealkilasyona uğrar.

Atılım. Çoğu hastada serum tolterodinin sistemik klirensi yaklaşık 30 l / h'dir. t ilacını aldıktan sonra_1/2 tolterodin 2-3 saat ve T_1/2 5 - hidroksimetil metaboliti - 3-4 hayır. düşük t metabolizması olan kişilerde_1/2 - yaklaşık 10 saat.

CYP2D6 eksikliği olan kişilerde orijinal bileşiğin temizlenmesinde azalma, tespit edilemeyen 5-hidroksimetil metabolit konsantrasyonlarının arka planına karşı tolterodin konsantrasyonunda (yaklaşık 7 kez) bir artışa yol açar.

Tolterodinin yaklaşık w'si idrarla ve 'si dışkıyla atılır. Dozun %1'inden daha azı değişmeden ve yaklaşık %4 — 5-hidroksimetil metabolit şeklinde atılır. 5-karboksilik asit ve N-desalkile edilmiş 5-karboksilik asit, idrarla atılan miktarın yaklaşık Q ve )'unu oluşturur.

Özel klinik durumlarda farmakokinetik

Tolterodinin AUC değeri ve aktif 5-hidroksimetil metaboliti, karaciğer sirozu olan hastalarda yaklaşık 2 kat artar.

Tolterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin ortalama AUC değeri, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda 2 kat daha yüksektir (GFR <30 ml/dak). Bu hastalarda diğer metabolitlerin plazma içeriği önemli ölçüde daha yüksektir (12 kez). Bu metabolitlerin AUC artışının klinik önemi bilinmemektedir.

Sitokrom P450 (CYP2D6 veya CYP3A4) izoenzimlerini metabolize eden veya bu izoenzimlerin inhibitörleri veya indükleyicileri olan ilaçlarla Olası farmakokinetik etkileşim.

Antikolinerjik özelliklere sahip ilaçlar, tolterodinin etkisini arttırır ve yan etki riskini arttırır.

Muskarinik kolinerjik reseptörlerin agonistleri tolterodinin etkinliğini azaltır.

Tolterodin, prokinetiklerin (metoklopramid ve sisaprid gibi) etkisini zayıflatır.

Yetmezliği hastalarda CYP2D6 izofermenta kaçınılmalıdır eşzamanlı hedef güçlü CYP3A4 inhibitörleri gibi antibiyotikler makrolid (eritromisin ve klaritromisin), antifungal ilaçlar (itrakonazol, ketokonazol ve mikonazol), artan konsantrasyon tolterodine serum ve aşırı doz riski.

Fluoksetin ile ortak kullanım (cyp2a6 inhibitörü olan norfluoksetine metabolize edilen CYP3D4 izoenziminin güçlü bir inhibitörü), tolterodinin toplam AUC'SİNDE ve aktif 5-hidroksimetil metabolitinde klinik olarak anlamlı reaksiyonlar eşlik etmeyen hafif bir artışa yol açar.

Tolterodin, varfarin ve kombine oral kontraseptifler (etinil estradiol/levonorgestrel) ile etkileşime girmez.

Kaçının aynı anda randevu tolterodine ile güçlü CYP3A4 inhibitörleri gibi makrolid antibiyotikler (eritromisin ve klaritromisin), antifungal ilaçlar (ketokonazol, itrakonazol ve mikonazol), proteaz inhibitörleri, sonuç olarak, yeteneklerini geliştirmek, tolterodine içinde serum konsantrasyonları, ne uyuşturucu aşırı doz riskini artırır.

Muskarinik kolinerjik reseptör agonistleri tolterodinin etkinliğini azaltır.

Antikolinerjik özelliklere sahip ilaçlar, etkiyi arttırır ve yan etki riskini artırır.

İlaç prokinetiklerin (metoklopramid, sisaprid) etkisini zayıflatır. Sitokrom P450 CYP2D6 veya CYP3A4 izoenzimleri (indükleyiciler ve inhibitörler) metabolize eden ilaçlarla Olası farmakokinetik etkileşim. Fluoksetin ile ortak kullanım (cyp2a6 inhibitörü olan norfluoksetine metabolize edilen güçlü bir cyp3d4 inhibitörü), tolterodinin toplam AUC'SİNDE ve aktif 5-hidroksimetil metabolitinde klinik olarak anlamlı etkileşime neden olmayan hafif bir artışa neden olur.

Varfarin ve kombine oral kontraseptifler (etinil estradiol/levonorgestrel içeren) ile etkileşim yoktur.

Tolterodin, CYP2D6, 2C19, 3A4, 1A2'NİN bir inhibitörü değildir, bu nedenle tolterodin ile birlikte alındığında kan plazmasında bu izoenzimler tarafından metabolize edilen ilaçların seviyesinde bir artış olması beklenmemektedir.