Toldex

İdrara çıkma, artan idrara çıkma, idrar kaçırma için sık sık zorunlu çağrılarla kendini gösteren mesane hiperaktivitesi.

Mesanenin hiperrefleksi (hiperaktivite, instabilite), sık, zorunlu idrara çıkma çağrıları, artmış idrara çıkma ve / veya idrar kaçırma ile kendini gösterir.

İçeride, yemekten bağımsız olarak, bütünüyle yutmak. Önerilen günlük doz 4 mg'dır. Dozlama modu - günde 1 kez.

İlacın dozu, ilacın bireysel toleransına dayanarak günde 2 mg'a düşürülebilir.

Karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan ve eşlik eden bir tedavi olarak ketokonazol veya diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri alan hastalar için günlük 2 mg'lık bir doz önerilir.

İçeride, yemekten bağımsız olarak, her biri 1 tablet. Günde 2 kez 2 mg. İlacın toplam dozu günde 2 mg'a düşürülebilir (her biri 1 tablet). 1 mg günde 2 kez), ilacın bireysel toleransına dayanarak.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu ve / veya böbreklerin yanı sıra ketokonazol veya diğer CYP3A4 güçlü inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım durumunda, ilacın dozunun günde 2 kez 1 mg'a düşürülmesi önerilir.

Tedavinin etkinliği tedavinin başlamasından 2-3 ay sonra yeniden değerlendirilmelidir.

idrar gecikmesi;

kapalı açılı glokomun işlenmemesi;

tiroid veya ilacın diğer bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık tesis etmiştir;

miastenia gravis;

ağır ülseratif kolit;

megacolon;

ventriküleritenin yavaşlaması;

nadir kalıtsal fruktoz toleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya izomaltaz şekeri eksikliği;

sık ve zorunlu idrara çıkmanın organik nedenleri;

çocukluk.

Dikkatle: idrar gecikme riski (alt idrar yolunun tıkanması ifade edilir); dahil olmak üzere ventriküleritenin yavaşlama riski. sapık darlığı gibi gastrointestinal sistemin obstrüktif hastalıkları; karaciğer veya böbrek yetmezliği (ilacın günlük dozu 2 mg'ı geçmemelidir); nöropati; diyafram özofagus fıtığı.

Çalışmalar, QT aralığı üzerindeki etkinin, 8 mg / günü aşan bir dozda (terapötik dozdan - 4 mg'dan 2 kat daha yüksek) ve CYP2D6 izoferasyonunun aktivitesinin azaldığı hastalarda daha belirgin olduğunu ortaya koydu. 8 mg / gün dozunda moksifloksasin ve poleterodin eklem alımı ile, ikincisinin QT aralığı üzerindeki etkisi, bir polyesterodin ile 4 günlük tedaviye kıyasla çok belirgin değildi, ancak gösterilen verilerin güvenilirliği kanıtlanmadı . Bu bağlamda, ilacı konjenital olarak belgelenmiş veya genişletilmiş bir QT aralığı almış hastalara reçete ederken özel dikkat gösterilmelidir; elektrolit bozuklukları, hipokalemi gibi, hipomagnemi ve hipokalsemi; bradikardi; kalp hastalığının varlığı (örneğin kardiyomiyopati, miyokard iskemisi, aritmi, durgun kalp yetmezliği) IA sınıfı anti-aritmik ilaçlar almak (örneğin kinidin, ön plana çıkarmak) veya sınıf III (amiodaron, solo).

Makrolid antibiyotikler (eritromisin, klaritromisin) veya bir grup azotun (setokonazol, itrakonazol, mikonazol) antifungal ajanları gibi CYP3A4 izofeni inhibitörleri aynı anda kullanıldığında, polyesterodinin toplam günlük dozu 2 mg'a düşürülmelidir.

ilacın bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık;

idrara çıkma gecikmesi;

kapalı açılı glokomun işlenmemesi;

myastenia gravis;

ağır ülseratif kolit;

megacolon;

18 yaşına kadar.

Dikkatle: alt idrar yolunun ciddi tıkanması (idrara çıkma gecikmesi riski nedeniyle) gastrointestinal sistemin peristaltiklerini düşürme riski arttı, gastrointestinal sistemin obstrüktif hastalıkları (Örneğin, sapık stenoz) böbrek veya karaciğer yetmezliği (günlük doz 2 mg'ı geçmemelidir) nöropati, diyafram özofaj fıtığı.

Tollterodin, ağız kuruluğu, dispepsi ve azalmış gizli sıvı gibi hafif veya orta derecede belirgin anti-muscarin etkilerine neden olabilir.

Bağışıklık sisteminin yanından: alerjik reaksiyonlar.

Bulaşıcı hastalıklar: sinüzit.

Zihinsel bozukluklar : karışıklık.

Sinir sisteminin yanından: baş dönmesi, baş ağrısı, uyuşukluk, kaygı.

Görüş gövdesinin yanından: görme bozukluğu (bozulmuş konaklama dahil), fotoftalmi (daha soğuk kuruluk).

Gemilerin yanından: yüzün derisine kan gelgiti.

Sindirim sisteminden: karın ağrısı, kabızlık, hazımsızlık, meteorizm, gastroözofageal reflü.

Üriner sistemden: dizüri, idrar gecikmesi.

Genel: yorgunluk, yorgunluk.

Pazarlama sonrası gözlemlerde tespit edilen yan etkiler

Bağışıklık sisteminin yanından: anafilaktik reaksiyonlar.

Zihinsel durum: yönelim bozukluğu, halüsinasyonlar.

Sinir sisteminin yanından: hafıza bozukluğu.

MSS'nin yanından: taşikardi, güçlü bir kalp atışı hissi.

Sindirim sisteminden: ishal.

Cildin yanından: anjiyonörotik şişlik.

Genel: periferik ödem.

Tiroid ve kolinesteraz inhibitörleri ile ko-enfeksiyon tedavisi alan hastalarda demans semptomlarının (yapışıklık, yönelim bozukluğu, halüsinasyonlar) bazı şiddet vakaları bildirilmiştir.

Bağışıklık sisteminin yanından: alerjik reaksiyonlar, Quinkke ödemi (çok nadir).

Sinir sisteminin yanından: sinirlilik, bilinç bozukluğu, halüsinasyonlar, baş dönmesi, uyuşukluk, parestezi, baş ağrısı.

Görüş organlarının yanından: kuru gözler, bozulmuş konaklama.

MSS'nin yanından: taşikardi, artmış kalp atışı, aritmi (nadiren).

LCD'nin yanından: ağız kuruluğu, hazımsızlık, kabızlık, karın ağrısı, meteorizm, kusma, nadiren - gastroözofageal reflü.

Cildin yanından: kuru cilt.

Üriner sistemden: idrara çıkma gecikmesi.

Diğer: artan yorgunluk, göğüs ağrısı, periferik şişme, bronşit, artan vücut ağırlığı.

Belirtiler : en şiddetli bozulmuş konaklama ve zor idrara çıkma, halüsinasyonlar, şiddetli uyarılma, kramplar, solunum bozuklukları, taşikardi, idrara çıkma gecikmesi ve öğrenci genişlemesi de mümkündür.

Tedavi: mide lavajı ve aktif karbon. Halüsinasyonlar, güçlü uyarılma, fizikostigmin reçete edilmelidir; kramplar veya belirgin uyarma ile - benzodiazepin yapısının anksiyolitikleri; gelişmiş solunum yetmezliği ile - ventilatör; taşikardi ile - beta adrenoblokatör; idrar gecikmesi ile - mesanenin kateterizasyonu; midriaz - testere kepçesi ile.

Doz aşımı durumunda, QT aralığının uzatılması ile ilgili olarak gerekli önlemler alınmalıdır .

Belirtiler : parez konaklama, midriazis, idrara çıkma için ağrılı dürtüler, halüsinasyonlar, şiddetli uyarılma, kramplar, solunum yetmezliği, taşikardi, QT aralığının uzaması, idrar gecikmesi.

Tedavi: mide lavajı, aktif karbon. Halüsinasyonların gelişmesiyle, güçlü uyarılma - fizogmin, kramplar veya belirgin uyarma - benzodiazepin yapısının anksiyolitikleri, gelişmiş solunum yetmezliği ile - ventilatör, taşikardi ile - β-adrenoblokatör, idrar gecikmesi ile - mesanenin kateterizasyonu, orta riaz ile hasta - testere karpini.

Tolterodin, mesane reseptörleri için en yüksek seçime sahip kolinerjik muskarin reseptörlerinin rekabetçi bir antagonistidir.

Politerodinin 5-hidroksimetil türevi de muskarin reseptörleri için oldukça spesifiktir ve diğer reseptörler üzerinde önemli bir etkisi yoktur. Tolterodin bebeğin indirgeme aktivitesini azaltır ve ayrıca tükürüğü azaltır. Terapötik değeri aşan dozlarda, mesanenin eksik boşalmasına neden olur ve artık idrar miktarını arttırır.

Kalabalığın terapötik etkisi 4 hafta boyunca elde edilir.

Tolterodin ve 5-hidroksimetil türevi, mesane reseptörleri için en yüksek seçime sahip (tükürük bezleri reseptörlerine kıyasla) rekabetçi bir şekilde bloke edilen m-kolin reseptörlerine oldukça spesifiktir. İlaç, idrar yolunun düz kaslarının tonunu, detrusörün aktivitesini azaltır ve ayrıca tükürüğü azaltır.

Terapötik değeri aşan dozlarda, mesanenin eksik boşalmasına neden olur ve artık idrar miktarını arttırır.

Kalabalığın terapötik etkisi 4 hafta boyunca elde edilir. Tollterodin CYP2D6, 2C19, 3A4 veya 1A2'yi inhibe etmez.

Farmakokinetik özellikler

C_mak ilacı aldıktan sonra serum tiroidine 2-6 saat sonra ulaşılır. T_1/2 yaklaşık 6 saattir ve yetersiz izopursement CYP2D6 olan hastalarda - yaklaşık 10 saattir. C_ss ilaca 4 gün içinde ulaşılır. Gıda, ilacın yemek sırasında alındığında poleterodin konsantrasyonu artmasına rağmen, ilacın biyoyararlanımını etkilemez. Terapötik doz aralığında, kan serumundaki pik konsantrasyon ile kolterodin dozu arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Emme. Çoğu hastada poleterodinin mutlak biyoyararlanımı% 17'dir ve yetersiz CYP2D6 izoförü olan kişilerde -% 65'tir.

Dağıtım. Tollterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti öncelikle alfa ile ilişkilidir₁- asit glikoprotein. Bağlı olmayan kesirler sırasıyla% 3.7 ve 36'dır. V_d kalabalık 113 l.

Metabolizma. İçeri alındıktan sonra, polimorfik esas olarak karaciğerde polimorfik izoportik CYP2D6 tarafından metabolize edilir ve farmakolojik olarak aktif 5-hidroksimetil metabolit oluşumu, bu da 5-karbonik asit ve N-de-alkillenmiş 5-karbonik'e metabolize edilir. asit. 5-hidroksimetil metaboliti, politerodine yakın farmakolojik özelliklere sahiptir ve çoğu hastada ilacın etkisini önemli ölçüde artırır. CYP2D6 izofrodininin yetersiz olduğu kişilerde (popülasyonun yaklaşık% 7'si), polyesterodin CYP3A4 izopercaz ile alkillenmeye maruz kalır, bu da farmakolojik aktivitesi olmayan N-delalkillenmiş chulterodin ile sonuçlanır. Çoğu hastada kalabalığın sistem açıklığı yaklaşık 30 l / s'dir. CYP2D6'nın yetersiz izoporsementine sahip kişilerde başlangıç bileşiğinin klerensinde bir azalma, saptanamayan 5-hidroksimetil metabolit konsantrasyonlarının arka planına karşı kan serumundaki poleterodin konsantrasyonunda (yaklaşık 7 kez) bir artışa yol açar. 5-hidroksimetil metabolitinin farmasötik aktivitesi, böyle bir politerodine eşdeğerdir. Polyesterodin ve 5-hidroksimetil metabolit proteinleri ile bağlanma farkı nedeniyle, yetersiz izoperofenyum CYP2D6'ya sahip bireylerde bağlanmamış toletin EAA değeri, çoğu hastada bağlanmamış toterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin EAA toplamına yakındır. aynı ölçüm modu. İlacın güvenliği, toleransı ve klinik etkisi CYP2D6 izoferasyonunun aktivitesine bağlı değildir.

Tollterodin CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 veya 1A2 izoperiklerini inhibe etmez.

Sonuç. Kalabalığın yaklaşık% 77'si böbrekler ve% 17'si bağırsaklar tarafından atılır. Dozun% 1'inden azı değişmeden ve yaklaşık% 14'ü - 5-hidroksimetil metaboliti formunda boşaltılır. 5-karbonik asit ve N-de-alkillenmiş 5-karbonik asit böbrekler tarafından atılır (sırasıyla% 51 ve 29).

Bireysel hasta gruplarında farmakokinetik

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Sirozlu hastalarda, 2 kat daha yüksek konsantrasyonlarda bağlanmamış polyesterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti gözlenir.

Böbrek fonksiyonunun ihlali. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (Cl kreatinin ≤30 ml / dak) olan hastalarda bağlanmamış traterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin ortalama konsantrasyonu sağlıklı gönüllülerden 2 kat daha fazladır. Bu hastalarda kan plazmasındaki diğer metabolitlerin kan içeriği sağlıklı gönüllülerden çok daha yüksektir (12 kez). Bu metabolitlerin konsantrasyonunu artırmanın klinik değeri bilinmemektedir.

Emme. İlacı içeri aldıktan sonra, poleterodin LCD'den hızla emilir. C_mak serumda 1-2 saat sonra ulaşılır. Terapötik doz aralığında (1-4 mg), C değeri arasında doğrusal bir ilişki vardır_mak kan serumu ve ilacın dozu.

Polyesterodinin mutlak biyoyararlanımı CYP2D6 eksikliği olan bireylerde% 65 ve çoğu hastada% 17'dir.

Gıda, ilacın biyoyararlanımını etkilemez, ancak yemek sırasında alındığında polyesterodin konsantrasyonu artar.

Dağıtım. Tolterodin ve 5-hidroksimetil metaboliti esas olarak orozomukoid ile ilişkilidir. Bağlı olmayan kesirler sırasıyla% 3.7 ve 36'dır. V_d poleterodin 113 l'dir.

Polyesterodin ve 5-hidroksimetil metabolit EAA proteinleri ile bağlanma farklılıkları nedeniyle, yetersiz CYP2D6'ya sahip bireylerde politerodin, aynı ölçüm moduna sahip çoğu hastada polyesterodin ve 5-hidroksimetil metabolitinin AUC değerlerinin toplamına yakındır. Bu nedenle, ilacın güvenliği, toleransı ve klinik etkisi CYP2D6'nın aktivitesinden bağımsızdır.

Metabolizma. Tollterodin esas olarak CYP2D6 polimorfik enzimi kullanılarak farmakolojik olarak aktif 5-hidroksimetil metabolit oluşumu ile karaciğerde metabolize edilir, bu daha sonra 5-karbonik asit ve N-de-alkillenmiş 5-karbonik aside metabolize edilir. 5-hidroksimetil metaboliti, politerodine yakın farmakolojik özelliklere sahiptir ve çoğu hastada ilacın etkisini arttırır.

Metabolizması azaltılmış kişilerde (CYP2D6 eksikliği olan), farmakolojik aktivitesi olmayan N-disalkillenmiş politerodin oluşumu ile CYP3A4 izofenyumları ile izole edilen politerodin.

Sonuç. Çoğu hastada tirotik kalınlaştırıcı maddenin sistem klerensi yaklaşık 30 l / s'dir. İlacı aldıktan sonra T_1/2 kalabalık 2-3 saat ve T_1/2 5-hidroksimetil metaboliti - 3-4 saat. Metabolizması azaltılmış kişiler T_1/2 - yaklaşık 10 saat.

CYP2D6 eksikliği olan kişilerde başlangıç bileşiğinin klerensinde bir azalma, saptanamayan 5-hidroksimetil metabolit konsantrasyonlarının arka planına karşı politerodin konsantrasyonunda (yaklaşık 7 kez) bir artışa yol açar.

Kalabalığın yaklaşık% 77'si idrarla ve% 17'si dışkıyla çıkıyor. Dozun% 1'inden azı değişmeden ve yaklaşık% 4'ü - 5-hidroksimetil metaboliti formunda boşaltılır. 5-karbonik asit ve N-de-alkillenmiş 5-karbonik asit, idrarla atılan miktarın sırasıyla yaklaşık% 51 ve 29'udur.

Özel klinik vakalarda farmakokinetik

Sirozlu hastalarda polyesterodin EAA'sının boyutu ve aktif 5-hidroksimetil metaboliti yaklaşık 2 kat artar.

Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (SCF <30 ml / dak) tiroid ve 5-hidroksimetil metabolitinin ortalama EAA değeri 2 kat daha yüksektir. Bu hastalarda diğer metabolitlerin plazma içeriği çok daha yüksektir (12 kez). Bu metabolitlerin artan EAA değerinin klinik değeri bilinmemektedir.

İzofroma P450 (CYP2D6 veya CYP3A4) tarafından metabolize edilen veya bu izofenin inhibitörleri veya indüktörleri olan ilaçlarla farmakokinetik etkileşim mümkündür.

antikolinerjik özelliklere sahip ilaçlar polyesterodinin etkisini arttırır ve yan etki riskini artırır.

Kolinerjik reseptörlerin muskarin admonistleri, chutherodine'nin verimliliğini azaltır.

Tollterodin prokinetiğin (metoklopramid ve sisaprid gibi) etkisini zayıflatır.

CYP2D6 izofemi yetersiz olan hastalarda, kandaki kolterodin konsantrasyonundaki artış nedeniyle makrolid antibiyotikler (eritromisin ve klaritromisin), antifungal ajanlar (etrakonazol, ketokonazol ve mikonazol) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. serum ve aşırı doz riski.

Fluoksetin (CYP3A4'ün inhibitörü olan norfluoksetine metabolize edilen güçlü izofenium inhibitörü CYP2D6) ile ortak kullanım, politerodinin toplam EAA'sında ve klinik olarak eşlik etmeyen aktif 5-hidroksimetil metabolizmasında hafif bir artışa yol açar. önemli reaksiyonlar.

Tolterodin, warfarin ve kombine oral kontraseptiflerle (etinil estradiol / soldan direksiyon) etkileşime girmez.

Politerodin, makrolid antibiyotikler (eritromisin ve klaritromisin), antifungal ajanlar (setokonazol, itrakonazol ve mikonazol) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır, bu da kan serumundaki tiroid konsantrasyonunu artırma olasılığı nedeniyle aşırı doz riskini artırır.

Muskarin kolinerjik reseptörlerin agonistleri chutterodin'in verimliliğini azaltır.

antikolinerjik özelliklere sahip ilaçlar etkiyi arttırır ve yan etki riskini artırır.

İlaç prokinetiğin (metoklopramid, sisaprid) etkisini zayıflatır. İzofroma izotokrom P450 CYP2D6 veya CYP3A4 (indüktörler ve inhibitörler) tarafından metabolize edilen ilaçlarla farmakokinetik etkileşim mümkündür. Fluoksetin (CYP3A4 inhibitörü olan norfluoksetine metabolize olan güçlü CYP2D6 inhibitörü) ile ortak kullanım, polyesterodinin ve aktif 5-hidroksimetil metabolitinin toplam EAA'sında klinik olarak anlamlı bir etkileşime neden olmayan hafif bir artışa yol açar.

Varfarin ve kombine oral kontraseptiflerle (etinil estradiol / soldan direksiyon içeren) bir etkileşim yoktur.

Tollterodin, CYP2D6, 2C19, 3A4, 1A2'nin bir inhibitörü değildir, bundan sonra bir politerodin ile birleştirildiğinde kan plazmasındaki bu izopürmentler tarafından metabolize edilen ilaçların seviyesini arttırması amaçlanmamıştır.