Bortezomib Zentiva

Multipl Miyelom

Bortezomib Zentiva^® (bortezomib) multipl miyelomlu hastaların tedavisi için endikedir.

Manto Hücre Lenfoma

Bortezomib Zentiva, manto hücreli lenfoma hastalarının tedavisi için endikedir.

Önemli Dozlama Yönergeleri

Bortezomib Zentiva sadece intravenöz veya subkütan kullanım içindir. Bortezomib Zentiva başka bir yolla uygulanmamalıdır.

Her uygulama yolu farklı bir yeniden oluşturulmuş konsantrasyona sahip olduğundan, uygulanacak hacim hesaplanırken dikkatli olunmalıdır.

Önerilen başlangıç Bortezomib Zentiva dozu 1.3 mg / m'dir² Bortezomib Zentiva, 1 mg / mL'lik bir konsantrasyonda intravenöz olarak veya 2.5 mg / mL'lik bir konsantrasyonda subkütan olarak uygulanabilir.

Bortezomib Zentiva tedavisine daha önce yanıt veren ve önceki Bortezomib Zentiva tedavisini tamamladıktan en az 6 ay sonra tekrarlayan multipl miyelomlu hastalar için Bortezomib Zentiva geri çekilmesi düşünülebilir. Tedaviye son tolere edilen dozda başlanabilir.

İntravenöz olarak uygulandığında, Bortezomib Zentiva 3 ila 5 saniyelik bolus intravenöz enjeksiyon olarak uygulanır.

Daha Önce Tedavi Edilmemiş Multipl Miyelom Dozajı

Bortezomib Zentiva, Tablo 1'de gösterildiği gibi dokuz haftalık 6 tedavi döngüsü için oral melfalan ve oral prednizon ile kombinasyon halinde uygulanır. 1-4 Döngülerinde, Bortezomib Zentiva haftada iki kez uygulanır (1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32. günler). 5-9 Döngülerinde, Bortezomib Zentiva haftada bir kez uygulanır (1, 8, 22 ve 29. günler). Ardışık Bortezomib Zentiva dozları arasında en az 72 saat geçmelidir.

Tablo 1: Daha önce Tedavi Edilmemiş Multipl Miyelomlu Hastalar için Dozaj Rejimi

Melfalan ve Prednizon ile Kombine Edildiğinde Bortezomib Zentiva için Doz Değiştirme Yönergeleri

Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde Bortezomib Zentiva ile herhangi bir tedavi döngüsüne başlamadan önce:

• Trombosit sayısı en az 70 x 10 olmalıdır⁹/ L ve mutlak nötrofil sayısı (ANC) en az 1.0 x 10 olmalıdır⁹/L
• Hematolojik olmayan toksisiteler Derece 1 veya taban çizgisine çözülmüş olmalıdır

Tablo 2: Kombinasyon Döngüleri Sırasında Doz Modifikasyonları Bortezomib Zentiva, Melfalan ve Prednizon Terapisi Toksisitesi Doz modifikasyonu veya gecikmesi

Melfalan ve prednizon hakkında bilgi için üreticinin reçete bilgilerine bakın.

Periferik nöropati için doz modifikasyonları kılavuzları verilmiştir.

Daha önce İşlenmemiş Manto Hücre Lenfoma Dozajı

Bortezomib Zentiva (1.3 mg / m²) Tablo 3'te gösterildiği gibi altı 3 haftalık tedavi döngüsü için intravenöz rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve oral prednizon (VcR-CAP) ile intravenöz olarak uygulanır. Bortezomib Zentiva önce rituksimab uygulanır. Bortezomib Zentiva, iki hafta boyunca haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. Günler) ve ardından 12-21. Günlerde 10 günlük bir dinlenme süresi uygulanır. İlk olarak döngü 6'da belgelenen bir yanıtı olan hastalar için iki ek VcR-CAP döngüsü önerilir. Ardışık Bortezomib Zentiva dozları arasında en az 72 saat geçmelidir.

Tablo 3: Daha önce Tedavi Edilmemiş Manto Hücre Lenfoma Olan Hastalar için Dozaj Rejimi

Rituksimab, Siklofosfamid, Doksorubisin ve Prednizon ile Kombine Edildiğinde Bortezomib Zentiva için Doz Değiştirme Yönergeleri

Her döngünün ilk gününden önce (Döngü 1 dışında):

• Trombosit sayısı en az 100 x 10 olmalıdır⁹/ L ve mutlak nötrofil sayısı (ANC) en az 1,5 x 10 olmalıdır⁹/L
• Hemoglobin en az 8 g / dL (en az 4.96 mmol / L) olmalıdır
• Hematolojik olmayan toksisite Derece 1 veya taban çizgisine geri dönmüş olmalıdır

Nöropati hariç herhangi bir Derece 3 hematolojik veya hematolojik olmayan toksisitenin başlangıcında Bortezomib Zentiva tedavisini kesin. Doz ayarlamaları için aşağıdaki Tablo 4'e bakın.

Tablo 4: Kombinasyon Çevrimleri Bortezomib Zentiva, Rituksimab, Siklofosfamid, Doksorubisin ve Prednizon Tedavisi sırasında 4, 8 ve 11. Günlerde Doz Değişiklikleri

Rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon hakkında bilgi için üreticinin reçete bilgilerine bakın.

Tekrarlayan Multipl Miyelom ve Tekrarlayan Manto Hücresi Lenfoma için Doz ve Doz Değişiklikleri

Bortezomib Zentiva (1.3 mg / m²/ doz) 2 hafta boyunca haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. Günler) ve ardından 10 günlük dinlenme süresi (12-21. Günler) uygulanır. 8 döngüden fazla uzatılmış tedavi için Bortezomib Zentiva standart programda veya nükseden multipl miyelom için 4 hafta boyunca haftada bir kez (1, 8, 15 ve 22. Günler) bir bakım programında ve ardından 13'te uygulanabilir. günlük dinlenme süresi (23 ila 35. Günler). Ardışık Bortezomib Zentiva dozları arasında en az 72 saat geçmelidir.

Bortezomib Zentiva (tek başına veya kombinasyon halinde) tedavisine daha önce yanıt veren ve önceki Bortezomib Zentiva tedavisinden en az 6 ay sonra tekrarlayan multipl miyelomlu hastalar son tolere edilen dozda Bortezomib Zentiva'da başlatılabilir. Geri çekilen hastalara haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. Günler) en fazla 8 döngü boyunca Bortezomib Zentiva uygulanır. Ardışık Bortezomib Zentiva dozları arasında en az 72 saat geçmelidir. Bortezomib Zentiva, tek bir ajan olarak veya deksametazon ile kombinasyon halinde uygulanabilir.

Bortezomib Zentiva tedavisi, aşağıda tartışıldığı gibi nöropati hariç herhangi bir Derece 3 hematolojik olmayan veya Derece 4 hematolojik toksisitenin başlangıcında atılmalıdır. Toksisite belirtileri düzeldikten sonra, Bortezomib Zentiva tedavisi% 25 azaltılmış bir dozda (1.3 mg / m) yeniden başlatılabilir²/ doz 1 mg / m'ye düşürüldü²/ doz; 1 mg / m²/ doz 0.7 mg / m'ye düşürüldü²/dose).

Periferik nöropati için doz modifikasyonları kılavuzları için bkz. Bölüm 2.7.

Periferik Nöropati İçin Doz Değişiklikleri

Bortezomib Zentiva'nın deri altından başlatılması, önceden var olan veya periferik nöropati riski yüksek olan hastalar için düşünülebilir. Önceden şiddetli nöropatisi olan hastalar, ancak dikkatli risk-fayda değerlendirmesinden sonra Bortezomib Zentiva ile tedavi edilmelidir.

Bortezomib Zentiva tedavisi sırasında yeni veya kötüleşen periferik nöropati yaşayan hastalar, dozda bir azalma ve / veya daha az doz yoğun bir program gerektirebilir.

Bortezomib Zentiva ile ilişkili nöropatik ağrı ve / veya periferik nöropati yaşayan hastalar için doz veya program değiştirme kılavuzları için bkz. Tablo 5.

Tablo 5: Bortezomib Zentiva ile ilişkili Nöropatik Ağrı ve / veya Periferik Duyusal veya Motor Nöropatisi için Önerilen Doz Modifikasyonu

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar başlangıç dozu ayarlaması gerektirmez ve önerilen Bortezomib Zentiva dozu başına tedavi edilmelidir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar Bortezomib Zentiva'da 0.7 mg / m'lik düşük bir dozda başlatılmalıdır² ilk döngü sırasında enjeksiyon başına ve daha sonra 1.0 mg / m'ye kadar doz artışı² veya 0.5 mg / m'ye daha fazla doz azaltılması² hasta toleransına göre düşünülebilir (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda Bortezomib Zentiva için Önerilen Başlangıç Doz Modifikasyonu

Yönetim Önlemleri

Bir şişede (3.5 mg) bulunan ilaç miktarı, gereken normal dozu aşabilir. Doz aşımını önlemek için dozun hesaplanmasında dikkatli olunmalıdır.

Subkütan olarak uygulandığında, her enjeksiyon için bölgeler (uyluk veya karın) döndürülmelidir. Yeni enjeksiyonlar eski bir bölgeden en az bir inç verilmeli ve asla sitenin hassas, çürük, eritematöz veya doygun olduğu alanlara verilmemelidir.

Bortezomib Zentiva subkutan olarak uygulandıktan sonra lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonları meydana gelirse, daha az konsantre bir Bortezomib Zentiva çözeltisi (2.5 mg / mL yerine 1 mg / mL) deri altından uygulanabilir. Alternatif olarak, intravenöz uygulama yolu düşünülmelidir.

Bortezomib Zentiva bir antineoplastiktir. Uygun elleçleme ve bertaraf prosedürleri dikkate alınmalıdır.

İntravenöz ve Subkütan Uygulama İçin Sulandırma / Hazırlık

Uygun aseptik teknik kullanılmalıdır. Sadece% 0.9 sodyum klorür ile sulandırın. Sulandırılmış ürün berrak ve renksiz bir çözüm olmalıdır.

Ürünü farklı uygulama yolları için yeniden oluşturmak için farklı hacimler% 0.9 sodyum klorür kullanılır. Subkütan uygulama için yeniden oluşturulmuş bortezomib konsantrasyonu (2.5 mg / mL), intravenöz uygulama için yeniden oluşturulmuş bortezomib konsantrasyonundan (1 mg / mL) daha fazladır. Her uygulama yolu farklı bir yeniden oluşturulmuş konsantrasyona sahip olduğundan, uygulanacak hacim hesaplanırken dikkatli olunmalıdır.

Her 3.5 mg tek kullanımlık bortezomib flakonu için, uygulama yoluna göre aşağıdaki hacim% 0.9 sodyum klorür ile sulandırılır (Tablo 7):

Tablo 7: İntravenöz ve Subkütan Uygulama için Sulandırma Hacimleri ve Nihai Konsantrasyon

Doz aşımını önlemek için doz kişiselleştirilmelidir. Hasta vücut yüzey alanını (BSA) metrekare olarak belirledikten sonra, uygulanacak yeniden yapılandırılmış Bortezomib Zentiva'nın toplam hacmini (mL) hesaplamak için aşağıdaki denklemleri kullanın:

• İntravenöz Uygulama [1 mg / mL konsantrasyon]

• Subkütan Uygulama [2.5 mg / mL konsantrasyon]

Uygulama yolunu gösteren etiketler her Bortezomib Zentiva şişesiyle birlikte verilir. Bortezomib Zentiva, uygulayıcıları Bortezomib Zentiva için doğru uygulama yolu konusunda uyarmaya yardımcı olmak için hazırlandıktan sonra bu çıkartmalar doğrudan Bortezomib Zentiva şırıngasına yerleştirilmelidir.

Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir. Herhangi bir renk değişikliği veya partikül madde gözlenirse, sulandırılmış ürün kullanılmamalıdır.

Kararlılık: Açılmamış Bortezomib Zentiva şişeleri, ışıktan korunan orijinal ambalajında saklandığında pakette belirtilen tarihe kadar stabildir.

Bortezomib Zentiva hiçbir antimikrobiyal koruyucu içermez. Sulandırılmış Bortezomib Zentiva hazırlandıktan sonraki 8 saat içinde uygulanmalıdır. Belirtildiği gibi yeniden oluşturulduğunda, Bortezomib Zentiva 25 ° C'de (77 ° F) saklanabilir. Sulandırılmış malzeme uygulamadan önce orijinal şişede ve / veya şırıngada saklanabilir. Ürün bir şırıngada 8 saate kadar saklanabilir; ancak, sulandırılmış malzemenin toplam saklama süresi normal iç mekan aydınlatmasına maruz kaldığında 8 saati geçmemelidir.

Bortezomib Zentiva, bortezomib, bor veya mannitol'e aşırı duyarlılığı (lokal reaksiyonlar dahil değil) olan hastalarda kontrendikedir. Reaksiyonlar anafilaktik reaksiyonları içerir.

Bortezomib Zentiva intratekal uygulama için kontrendikedir. Bortezomib Zentiva'nın intratekal uygulamasıyla ölümcül olaylar meydana geldi.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Periferik Nöropati

Bortezomib Zentiva tedavisi, ağırlıklı olarak duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur; bununla birlikte, şiddetli duyusal ve motor periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Önceden var olan semptomları (uyuşma, ağrı veya ayaklarda veya ellerde yanma hissi) ve / veya periferik nöropati belirtileri olan hastalar, Bortezomib Zentiva tedavisi sırasında kötüleşen periferik nöropati (≥ Derece 3 dahil) yaşayabilir. Hastalar yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya halsizlik gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir. Faz 3'te Bortezomib Zentiva subkütan ile intravenöz karşılaştırıldığında çoklu miyelom çalışmasının tekrarlanması, Derece ≥ 2 periferik nöropati insidansı subkütan için% 24 ve intravenöz için% 39 idi. Derece ≥ 3 periferik nöropati, deri altı tedavi grubundaki hastaların% 6'sında, intravenöz tedavi grubundaki% 15'inde meydana gelmiştir. Bortezomib Zentiva'nın deri altından başlatılması, önceden var olan veya periferik nöropati riski yüksek olan hastalar için düşünülebilir.

Bortezomib Zentiva tedavisi sırasında yeni veya kötüleşen periferik nöropati yaşayan hastalar, dozda bir azalma ve / veya daha az doz yoğun bir program gerektirebilir. Bortezomib Zentiva'ya karşı deksametazon faz 3'e göre çoklu miyelom çalışmasına nüks etti, doz ayarlaması veya kesintisi sonrası ≥ Derece 2 periferik nöropatisi olan hastaların% 48'inde periferik nöropatide iyileşme veya iyileşme bildirildi. Derece 2 nöropatisi nedeniyle kesilen veya faz 2 multipl miyelom çalışmalarında ≥ Derece 3 periferik nöropatisi olan hastaların% 73'ünde periferik nöropatide iyileşme veya iyileşme bildirilmiştir. Periferik nöropatinin uzun vadeli sonucu, manto hücreli lenfomada araştırılmamıştır.

Hipotansiyon

Hipotansiyon insidansı (postural, ortostatik ve hipotansiyon NOS)% 8 idi. Bu olaylar tedavi boyunca gözlenir. Senkop öyküsü olan hastaları, hipotansiyonla ilişkili olduğu bilinen ilaçları alan hastaları ve susuz kalan hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Ortostatik / postural hipotansiyonun yönetimi, antihipertansif ilaçların ayarlanmasını, hidrasyonu ve mineralokortikoidlerin ve / veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir.

Kardiyak Toksisite

Bortezomib Zentiva tedavisi sırasında konjestif kalp yetmezliğinin akut gelişimi veya alevlenmesi ve yeni sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun başlangıcı meydana gelmiştir, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun azalması için risk faktörü olmayan hastalarda raporlar da dahil olmak üzere. Kalp hastalığı veya mevcut kalp hastalığı için risk faktörleri olan hastalar yakından izlenmelidir. Deksametazon karşısında Bortezomib Zentiva'nın nükseden multipl miyelom çalışmasında, Bortezomib Zentiva ve deksametazon gruplarında tedaviye bağlı herhangi bir kardiyak bozukluk insidansı sırasıyla% 8 ve% 5 idi. Bortezomib Zentiva grubundaki her bir reaksiyon için kalp yetmezliğini düşündüren advers reaksiyon insidansı (akut pulmoner ödem, pulmoner ödem, kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, kardiyojenik şok) ≤% 1 idi. Deksametazon grubunda insidans kardiyak yetmezlik ve konjestif kalp yetmezliği için ≤% 1 idi; akut pulmoner ödem, pulmoner ödem veya kardiyojenik şok reaksiyonları bildirilmemiştir. Klinik çalışmalarda izole QT-aralık uzaması vakaları olmuştur; nedensellik belirlenmemiştir.

Pulmoner Toksisite

Bortezomib Zentiva alan hastalarda akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (ARDS) ve pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer infiltrasyonu gibi etiyolojisi bilinmeyen akut yaygın infiltratif pulmoner hastalık meydana gelmiştir. Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur.

Klinik bir çalışmada, ilk iki hastaya yüksek doz sitarabin (2g / m² günde) tekrarlayan akut miyelojenöz lösemi için daunorubisin ve Bortezomib Zentiva ile sürekli infüzyon yoluyla tedavi sırasında ARDS'den öldü.

Sol kalp yetmezliği veya önemli pulmoner hastalık yokluğunda Bortezomib Zentiva uygulaması ile ilişkili pulmoner hipertansiyon bildirilmiştir.

Yeni veya kötüleşen kardiyopulmoner semptomlar durumunda, hızlı ve kapsamlı bir tanı değerlendirmesi yapılana kadar Bortezomib Zentiva'yı kesmeyi düşünün.

Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES)

Bortezomib Zentiva alan hastalarda Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES; daha önce Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS) olarak adlandırılmıştır) meydana gelmiştir. PRES, nöbet, hipertansiyon, baş ağrısı, uyuşukluk, konfüzyon, körlük ve diğer görsel ve nörolojik rahatsızlıklarla ortaya çıkabilen nadir, geri dönüşümlü, nörolojik bir hastalıktır. Beyin görüntüleme, tercihen MRI (Manyetik Rezonans Görüntüleme), tanıyı doğrulamak için kullanılır. PRES gelişen hastalarda Bortezomib Zentiva'yı bırakın. Daha önce PRES yaşayan hastalarda Bortezomib Zentiva tedavisini yeniden başlatmanın güvenliği bilinmemektedir.

Gastrointestinal Toksisite

Bortezomib Zentiva tedavisi bazen antiemetik ve antidiyare ilaçlarının kullanılmasını gerektiren bulantı, ishal, kabızlık ve kusmaya neden olabilir. Ileus oluşabilir. Dehidrasyonu önlemek için sıvı ve elektrolit replasmanı uygulanmalıdır. Şiddetli semptomlar için Bortezomib Zentiva'yı kesin.

Trombositopeni / Nötropeni

Bortezomib Zentiva, her bir döngünün son dozunu takiben meydana gelen ve tipik olarak sonraki döngünün başlamasından önce iyileşen nadirlerle döngüsel bir paterni takip eden trombositopeni ve nötropeni ile ilişkilidir. Trombosit ve nötrofilin döngüsel paterni azalır ve iyileşme, incelenen tedavi rejimlerinde kümülatif trombositopeni veya nötropeni kanıtı olmaksızın, multipl miyelom ve manto hücre lenfoma çalışmalarında tutarlı kalır.

Bortezomib Zentiva ile tedavi sırasında tam kan sayımlarını (CBC) sık sık izleyin. Her Bortezomib Zentiva dozundan önce trombosit sayılarını ölçün. Trombositopeni için dozu / programı ayarlayın. Tortezomib Zentiva ile ilişkili olarak trombositopeni sırasında gastrointestinal ve intraserebral kanama meydana gelmiştir. Yayınlanmış yönergelere göre transfüzyon ve destekleyici bakım ile destek.

Deksametazona karşı Bortezomib Zentiva'nın tek ajanlı, nükseden multipl miyelom çalışmasında, ölçülen ortalama trombosit sayısı nadir, taban çizgisinin yaklaşık% 40'ıydı. Tedavi öncesi trombosit sayısına bağlı trombositopeninin şiddeti Tablo 8'de gösterilmiştir. Kanama insidansı (≥ Derece 3) Bortezomib Zentiva kolunda% 2 ve deksametazon kolunda <% 1 idi.

Tablo 8: Bortezomib Zentiva'nın Deksametazon'a Karşı Tekrarlayan Multipl Miyelom Çalışmasında Ön Muamele Trombositol Sayımına İlişkin Trombositopeninin Şiddeti

Bortezomib Zentiva'nın daha önce tedavi edilmemiş manto hücreli lenfoma hastalarında rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon (VcR-CAP) ile kombinasyon çalışmasında, rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vink. Kanama olaylarının insidansı (≥ Derece 3) VcR-CAP kolunda (3 hasta)% 1 ve R-CHOP kolunda (1 hasta) <% 1 idi.

VcR-CAP kolundaki hastaların% 23'üne ve RCHOP kolundaki hastaların% 3'üne trombosit transfüzyonu yapıldı.

Nötropeni insidansı (≥ Derece 4) VcR-CAP kolunda% 70 ve R-CHOP kolunda% 52 idi. Ateşli nötropeni insidansı (≥ Derece 4) VcR-CAP kolunda% 5 ve R-CHOP kolunda% 6 idi. Miyeloid büyüme faktörü desteği VcR-CAP kolunda% 78 ve RCHOP kolunda% 61 oranında sağlandı.

Tümör Lizis Sendromu

Bortezomib Zentiva tedavisi ile tümör lizis sendromu bildirilmiştir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Hastaları yakından izleyin ve uygun önlemleri alın.

Karaciğer Toksisitesi

Birden fazla eşlik eden ilaç alan ve altta yatan ciddi tıbbi durumları olan hastalarda akut karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik reaksiyonlar arasında hepatit, karaciğer enzimlerinde artış ve hiperbilirubinemi bulunur. Tersinirliği değerlendirmek için Bortezomib Zentiva tedavisini kesin. Bu hastalarda sınırlı yeniden mücadele bilgisi vardır.

Embriyo-Fetal Toksisite

Hayvanlardaki etki mekanizmasına ve bulgulara dayanarak, Bortezomib Zentiva hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Organogenez sırasında tavşanlara 1.3 mg / m klinik dozun yaklaşık 0.5 katı bir dozda uygulanan bortezomib² vücut yüzey alanına bağlı olarak implantasyon sonrası kayıp ve azalmış canlı fetüs sayısı.

Üreme potansiyeli olan kadınlar Bortezomib Zentiva ile tedavi edilirken hamile kalmaktan kaçınmalıdır. Üreme potansiyeli olan kadınlara ve erkeklere Bortezomib Zentiva tedavisi sırasında ve tedaviyi takip eden 2 ay boyunca doğum kontrolü kullanmaları gerektiğini söyleyin. Bortezomib Zentiva hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta Bortezomib Zentiva tedavisi sırasında hamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel riskten haberdar edilmelidir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Bortezomib ile kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır.

Bortezomib, içinde klastojenik aktivite (yapısal kromozomal sapmalar) gösterdi in vitro Çin hamster yumurtalık hücreleri kullanılarak kromozomal sapma deneyi. Bortezomib, test edildiğinde genotoksik değildi in vitro mutajenite testi (Ames testi) ve in vivo farelerde mikronükleus testi.

Bortezomib ile doğurganlık çalışmaları yapılmadı, ancak genel toksisite çalışmalarında üreme dokularının değerlendirilmesi yapıldı. 6 aylık sıçan toksisitesi çalışmasında, yumurtalıktaki dejeneratif etkiler ≥ 0.3 mg / m dozlarında gözlenmiştir² (önerilen klinik dozun dörtte biri) ve testislerde dejeneratif değişiklikler 1.2 mg / m'de meydana geldi².

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Etki mekanizması ve hayvanlardaki bulgularına dayanarak, Bortezomib Zentiva hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda Bortezomib Zentiva'nın ilaçla ilişkili riskleri bilgilendirmek için kullanımı ile ilgili herhangi bir çalışma yoktur. Bortezomib, tavşanlarda klinik dozdan daha düşük dozlarda embriyo-fetal ölümcüllüğe neden oldu. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun.

Hamilelikte olumsuz sonuçlar, annenin sağlığına veya ilaç kullanımına bakılmaksızın ortaya çıkar. Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 ila 4 ve% 15 ila 20'dir.

Veri

Hayvan Verileri

Bortezomib, test edilen en yüksek dozda (0.075 mg / kg; 0.5 mg / m) sıçanlarda ve tavşanlarda klinik olmayan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik değildi² sıçan ve 0.05 mg / kg; 0.6 mg / m² tavşanda) organogenez sırasında uygulandığında. Bu dozajlar, 1.3 mg / m'lik klinik dozun yaklaşık 0.5 katıdır² vücut yüzey alanına göre.

Bortezomib, tavşanlarda klinik dozdan daha düşük dozlarda embriyo-fetal ölümcüllüğe neden oldu (1.3 mg / m klinik dozun yaklaşık 0.5 katı² vücut yüzey alanına göre). Organogenez sırasında 0.05 mg / kg (0.6 mg / m) dozunda bortezomib verilen hamile tavşanlar²) önemli implantasyon sonrası kayıp ve canlı fetüs sayısında azalma yaşadı. Bu çöplerden gelen canlı fetüsler de fetal ağırlıkta önemli düşüşler gösterdi.

Emzirme

Risk Özeti

Bortezomib veya metabolitlerinin anne sütünde varlığı, ilacın emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya ilacın süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve Bortezomib Zentiva'dan emzirilen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bilinmediği için emziren kadınlara Bortezomib Zentiva tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 2 ay boyunca emzirmemelerini tavsiye edin.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Etki mekanizması ve hayvanlardaki bulgularına dayanarak, Bortezomib Zentiva hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir.

Gebelik Testi

Bortezomib Zentiva tedavisine başlamadan önce üreme potansiyeli olan kadınların gebelik durumunu doğrulayın.

Doğum kontrolü

Üreme potansiyeli olan hastalara Bortezomib Zentiva tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 2 ay boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin.

Kısırlık

Hayvanlardaki etki mekanizmasına ve bulgulara dayanarak, Bortezomib Zentiva'nın erkek veya dişi doğurganlığı üzerinde bir etkisi olabilir.

Pediatrik Kullanım

B öncesi akut lenfoblastik lösemili (ALL) pediatrik hastalarda Bortezomib Zentiva'nın etkinliği belirlenmemiştir.

Bortezomib Zentiva'nın yoğun yeniden indüksiyon kemoterapisi ile kombinasyon halinde aktivitesi ve güvenliği, lenfoid maligniteleri olan pediyatrik ve genç yetişkin hastalarda değerlendirildi (B öncesi hücre TÜM% 77, T hücresi ALL ile% 16, ve% 7 T hücreli lenfoblastik lenfoma (LL) hepsi tek kollu çok merkezli bir tanıda ilk tanıdan sonraki 36 ay içinde tekrarladı, randomize olmayan kooperatif grubu çalışması. 3 blok halinde etkili bir yeniden indüksiyon çok ajanlı kemoterapi rejimi uygulandı. Blok 1 vinkristin, prednizon, doksorubisin ve pegaspargas; blok 2 siklofosfamid, etoposid ve metotreksat; blok 3 yüksek doz sitozin arabinosid ve asparaginaz içeriyordu. Bortezomib Zentiva 1.3 mg / m'lik bir dozda uygulandı² blok 1'in 1, 4, 8 ve 11. günlerinde ve blok 2'nin 1, 4 ve 8. günlerinde bolus intravenöz enjeksiyon olarak. ALL veya LL'si kayıtlı 140 hasta vardı ve güvenlik açısından değerlendirildi. Ortanca yaş 10 yıl (1 ila 26 aralığı),% 57'si erkek,% 70'i beyaz,% 14'ü siyah,% 4'ü Asya,% 2'si Amerikan Kızılderili / Alaska Yerli,% 1'i Pasifik Adalı idi.

Aktivite, B ALL öncesi ≤ 21 yıl ile çalışmaya kaydolan ve tanıdan <36 ay sonra tekrarlayan ilk 60 değerlendirilebilir hastanın önceden belirlenmiş bir alt grubunda değerlendirildi. 36. günde tam remisyon (CR) oranı, Bortezomib Zentiva olmadan aynı omurga tedavisini alan hastaların tarihsel kontrol setindeki oranla karşılaştırıldı. Bortezomib Zentiva ilavesinin CR oranı üzerinde herhangi bir etkisi olduğuna dair bir kanıt yoktu.

Bortezomib Zentiva, bir kemoterapi omurga rejimine, omurga rejiminin Bortezomib Zentiva olmadan verildiği tarihsel bir kontrol grubuna kıyasla eklendiğinde yeni bir güvenlik endişesi gözlenmemiştir.

Pediatrik hastalarda BSA normalize bortezomib klerensi yetişkinlerde gözlenene benzerdi.

Geriatrik Kullanım

Relaps multipl miyelom çalışmasına katılan 669 hastanın 245'i (% 37) 65 yaş ve üzerindeydi: Bortezomib Zentiva kolunda 125 (% 38) ve deksametazon kolunda 120 (% 36). ≥ 65 hastalarında ortalama ilerleme süresi ve medyan yanıt süresi, deksametazon ile karşılaştırıldığında Bortezomib Zentiva'da daha uzundu [sırasıyla 5.5 moversus 4.3 mo ve 8.0 mo, 4.9 mo]. Bortezomib Zentiva kolunda, ≥ 65 yaşlarındaki değerlendirilebilir hastaların% 40'ı (n = 46) deksametazon kolunda% 18'e (n = 21) karşılık geldi. Derece 3 ve 4 olaylarının görülme sıklığı Bortezomib Zentiva ≤ 50, 51-64 ve ≥ 65 yaşlarında sırasıyla% 64,% 78 ve% 75 idi.

65 yaşın üzerindeki hastalar ile Bortezomib Zentiva alan genç hastalar arasında güvenlik veya etkinlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir; ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Bortezomib Zentiva'nın farmakokinetiği böbrek yetmezliği derecesinden etkilenmez. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalar için Bortezomib Zentiva'nın doz ayarlaması gerekli değildir. Diyaliz Bortezomib Zentiva konsantrasyonlarını azaltabileceğinden, diyaliz prosedüründen sonra Bortezomib Zentiva uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Orta (bilirubin ≥ 1.5 - 3x ULN) ve şiddetli (bilirubin> 3 x ULN) karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artar. Bu hastalarda başlangıç dozu azaltılmalıdır.

Diyabetli Hastalar

Klinik çalışmalar sırasında oral hipoglisemik alan diyabetik hastalarda hipoglisemi ve hiperglisemi bildirilmiştir. Bortezomib Zentiva tedavisi alan oral anti-diyabetik ajanlar alan hastalar, kan şekeri seviyelerinin yakından izlenmesini ve anti-diyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar etiketlemenin diğer bölümlerinde de tartışılmaktadır:

• Periferik Nöropati
• Hipotansiyon
• Kardiyak Toksisite
• Pulmoner Toksisite
• Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES)
• Gastrointestinal Toksisite
• Trombositopeni / Nötropeni
• Tümör Lizis Sendromu
• Karaciğer Toksisitesi

Klinik Araştırmalar Güvenlik Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Daha önce tedavi edilmemiş Multipl Miyelomlu Hastalarda Klinik Çalışmanın Özeti

Tablo 9, Bortezomib Zentiva (1.3 mg / m.) Alan daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomlu 340 hastanın güvenlik verilerini açıklamaktadır²) melfalan (9 mg / m²) ve prednizon (60 mg / m²) prospektif randomize bir çalışmada.

Bortezomib Zentiva'nın melfalan / prednizon ile kombinasyon halinde güvenlik profili, hem Bortezomib Zentiva hem de melfalan / prednizonun bilinen güvenlik profilleri ile tutarlıdır.

Tablo 9: Daha önce İşlenmemiş Çoklu Miyelom Çalışmasında 3. ve ≥ 4 Yoğunluk ile En Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (Bortezomib Zentiva, Melfalan ve Prednizon kolunda ≥% 10)

Dexamethasone'a Karşı Bortezomib Zentiva'nın Relaps Multipl Miyelom Rastgele Çalışması

Aşağıda ve Tablo 10'da açıklanan güvenlik verileri, nükseden multipl miyelomlu hastaların bir çalışmasında Bortezomib Zentiva (n = 331) veya deksametazona (n = 332) maruz kalmayı yansıtmaktadır. Bortezomib Zentiva, 1.3 mg / m'lik dozlarda intravenöz olarak uygulandı² 3 haftanın 2'si için haftada iki kez (21 günlük döngü). Sekiz 21 günlük döngüden sonra hastalar haftalık programda 35 günlük üç döngü boyunca tedaviye devam ettiler. Tedavi süresi ortalama 6 döngü (4.1 ay) ile 11 döngüye (9 ay) kadar çıkmıştır. Denemeye dahil edilmek için, hastalarda ölçülebilir hastalık ve 1 ila 3 önceki tedavi görülmelidir. Giriş için üst yaş sınırı yoktu. Kreatinin klerensi 20 mL / dk kadar düşük ve bilirubin seviyeleri normalin üst sınırının 1.5 katı kadar yüksek olabilir. Advers reaksiyonların genel sıklığı erkeklerde ve kadınlarda ve 65 ve ≥ 65 yaşlarındaki hastalarda benzerdi. Çoğu hasta Kafkasyalıydı.

331 Bortezomib Zentiva ile tedavi edilen hasta arasında, genel olarak en sık bildirilen (>% 20) advers reaksiyonlar bulantı (% 52), ishal (% 52), yorgunluk (% 39), periferik nöropatiler (% 35), kabızlık (% 30), kusma (% 29). Deksametazon grubundaki 332 hastada bildirilen en yaygın bildirilen (>% 20) advers reaksiyon yorgunluktur (% 25). Bortezomib Zentiva ile tedavi edilen koldaki hastaların yüzde sekizi (% 8) Derece 4 advers reaksiyon yaşadı; en yaygın reaksiyonlar trombositopeni (% 4) ve nötropenidir (% 2). Deksametazon ile tedavi edilen hastaların yüzde dokuzu (% 9) Derece 4 advers reaksiyon yaşadı. Deksametazonla ilişkili tüm Derece 4 advers reaksiyonlar% 1'den azdı.

Bortezomib Zentiva ve Deksametazon'a Karşı Tekrarlanan Multipl Miyelom Çalışmasında Tedavinin Durdurulmasına Yol Açan Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar ve Olumsuz Reaksiyonlar

Ciddi advers reaksiyonlar, ölümle sonuçlanan, hayatı tehdit eden, hastaneye yatmayı gerektiren veya mevcut bir hastaneye yatmayı uzatan, önemli bir sakatlığa neden olan veya önemli bir tıbbi olay olarak kabul edilen herhangi bir reaksiyon olarak tanımlanır. Bortezomib Zentiva tedavi kolundan toplam 80 (% 24) hasta, deksametazon ile tedavi edilen 83 (% 25) hasta gibi ciddi bir advers reaksiyon yaşadı. Bortezomib Zentiva tedavi kolunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar ishal (% 3), dehidrasyon, herpes zoster, pireksi, bulantı, kusma, dispne ve trombositopenidir (her biri% 2). Deksametazon tedavi grubunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar pnömoni (% 4), hiperglisemi (% 3), pireksi ve psikotik bozukluktur (her biri% 2).

Bortezomib Zentiva tedavi grubundaki 331 hastanın 84'ü (% 25) ve deksametazon tedavi grubundaki 332 hastanın 61'i (% 18) dahil olmak üzere toplam 145 hasta advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviden kesildi. Bortezomib Zentiva ile tedavi edilen 331 hasta arasında, kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyon periferik nöropatidir (% 8). Deksametazon grubundaki 332 hasta arasında, tedavinin kesilmesine yol açan en sık bildirilen advers reaksiyonlar psikotik bozukluk ve hiperglisemidir (her biri% 2).

Bu nükseden multipl miyelom çalışmasında dört ölümün Bortezomib Zentiva ile ilişkili olduğu düşünülmüştür: 1 vaka kardiyojenik şok, solunum yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği ve kalp durması. Deksametazonla ilişkili dört ölüm düşünülmüştür: 2 sepsis vakası, 1 bakteriyel menenjit vakası ve evde 1 ani ölüm vakası.

Bortezomib Zentiva ve Deksametazon'a Karşı Tekrarlayan Multipl Miyelom Çalışmasında En Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar

Relaps edilen multipl miyelom çalışmasından en sık görülen advers reaksiyonlar Tablo 10'da gösterilmiştir. Bortezomib Zentiva kolunda insidans ≥% 10 olan tüm advers reaksiyonlar dahildir.

Tablo 10: En Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (Bortezomib Zentiva kolunda ≥% 10), Dexametazon'a karşı Bortezomib Zentiva'nın Tekrarlayan Çoklu Miyelom Çalışmasında 3. ve 4. Sınıflar Yoğunluk (N = 663)

Faz 2 Açık Etiket Uzatma Çalışmasından Tekrarlanan Multipl Miyelomda Güvenlik Deneyimi

63 hastanın faz 2 uzatma çalışmasında, uzun süreli Bortezomib Zentiva tedavisi ile yeni kümülatif veya yeni uzun süreli toksisite gözlenmemiştir. Bu hastalar, önceki Bortezomib Zentiva çalışmasında Bortezomib Zentiva'ya kadar geçen süre dahil olmak üzere toplam 5.3 ila 23 ay tedavi edildi.

Faz 3'ten Güvenlik Deneyimi Bortezomib Zentiva Deri Altı ve İntravenöz Relaps Multipl Miyelomda Açık Etiket Çalışması

Subkütan olarak uygulanan Bortezomib Zentiva'nın güvenliği ve etkinliği, bir Faz 3 çalışmasında önerilen 1.3 mg / m dozunda değerlendirildi² Bu, nükseden multipl miyelomlu 222 hastada Bortezomib Zentiva subkütan ve intravenözün randomize, karşılaştırmalı bir çalışmasıydı. Aşağıda ve Tablo 11'de açıklanan güvenlik verileri, Bortezomib Zentiva subkütanına (n = 147) veya Bortezomib Zentiva intravenözüne (n = 74) maruz kalmayı yansıtmaktadır.

Tablo 11: Bortezomib Zentiva Subkütan ve İntravenöz'e Karşı Relaps Multipl Miyelom Çalışmasında (N = 221) Derece 3 ve ≥ 4 Yoğunluğu ile En Yaygın Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (≥% 10)

Genel olarak, güvenlik verileri subkütan ve intravenöz tedavi grupları için benzerdi. Bazı Derece ≥ 3 advers reaksiyon oranlarında farklılıklar gözlenmiştir. Nöralji (% 3 subkütan ve% 9 intravenöz), periferik nöropatiler (% 6 subkütan ve% 15 intravenöz), nötropeni (% 13 subkütan ve% 18 intravenöz) ve trombositopeni (% 8 subkütan% 16 intravenöz).

Subkütan gruptaki hastaların% 6'sında, çoğunlukla kızarıklıkta lokal reaksiyon bildirilmiştir. Sadece 2 (% 1) hastada şiddetli reaksiyon, 1 kaşıntı ve 1 kızarıklık vakası olduğu bildirilmiştir. Lokal reaksiyonlar bir hastada enjeksiyon konsantrasyonunda azalmaya ve bir hastada ilacın kesilmesine yol açtı. Lokal reaksiyonlar medyanda 6 gün düzeldi.

İntravenöz tedavi gören hastaların% 43'üne kıyasla, subkütan tedavi grubundaki hastaların% 31'inde advers reaksiyonlar nedeniyle doz azalmaları meydana geldi. Doz azalmasına yol açan en yaygın advers reaksiyonlar arasında periferik duyusal nöropati (intravenöz tedavi grubunda% 31 ile karşılaştırıldığında subkütan tedavi grubunda% 17); ve nevralji (intravenöz tedavi grubunda% 19 ile karşılaştırıldığında subkütan tedavi grubunda% 11).

Bortezomib Zentiva Subkütan İntravenözün Tekrarlayan Multipl Miyelom Çalışmasında Tedavinin Durdurulmasına Yol Açan Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar ve Olumsuz Reaksiyonlar

Ciddi advers reaksiyon insidansı, subkütan tedavi grubu (% 20) ve intravenöz tedavi grubu (% 19) için benzerdi. Subkütan tedavi kolunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar pnömoni ve pireksidir (her biri% 2). İntravenöz tedavi grubunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar pnömoni, ishal ve periferik duyusal nöropatidir (her biri% 3).

Subkütan tedavi grubunda 27 hasta (% 18) intravenöz tedavi grubundaki 17 hastaya (% 23) kıyasla advers reaksiyon nedeniyle çalışma tedavisini bırakmıştır. Subkütan olarak tedavi edilen 147 hasta arasında, kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyonlar periferik duyusal nöropati (% 5) ve nevraljidir (% 5). İntravenöz tedavi grubundaki 74 hasta arasında, tedavinin kesilmesine yol açan en sık bildirilen advers reaksiyonlar periferik duyusal nöropati (% 9) ve nevraljidir (% 9).

Subkütan tedavi grubunda iki hasta (% 1) ve intravenöz tedavi grubunda 1 (% 1) hasta tedavi sırasında advers reaksiyon nedeniyle öldü. Subkütan grupta ölüm nedenleri bir pnömoni vakası ve bir ani ölüm vakasıydı. İntravenöz grupta ölüm nedeni koroner arter yetmezliği idi.

Daha önce Tedavi Edilmemiş Manto Hücre Lenfoma Olan Hastalarda Klinik Araştırmadan Güvenlik Deneyimi

Tablo 12, Bortezomib Zentiva (1.3 mg / m.) Alan daha önce tedavi edilmemiş manto hücreli lenfoma olan 240 hastanın güvenlik verilerini açıklamaktadır²) rituksimab (375 mg / m²), siklofosfamid (750 mg / m²), doksorubisin (50 mg / m²) ve prednizon (100 mg / m²) (VcR-CAP) prospektif randomize bir çalışmada.

VcR-CAP kolundaki hastaların% 31'inde ve karşılaştırıcıdaki (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon [R-CHOP]) kolundaki hastaların% 23'ünde, baskın tercih edilen pnömoni terimi dahil enfeksiyonlar bildirilmiştir ( VcR-CAP% 8'e karşı R-CHOP% 5).

Tablo 12: Daha önce İşlenmemiş Manto Hücre Lenfoma Çalışmasında Sınıf 3 ve ≥ 4 Yoğunluğu ile En Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (≥% 5)

n (%)

n (%)

Herpes zoster reaktivasyonu insidansı VcR-CAP kolunda% 4.6 ve R-CHOP kolunda% 0.8 idi. Antiviral profilaksi protokol değişikliği ile zorunlu kılınmıştır.

Grade 3 kanama olaylarının insidansı 2 kol arasında benzerdi (VcR-CAP kolundaki 3 hasta ve R-CHOP kolundaki 1 hasta). Grade ≥ 3 kanama olaylarının tümü VcR-CAP kolunda sekeller olmadan düzeldi.

VcR-CAP grubundaki hastaların% 8'inde ve R-CHOP grubundaki hastaların% 6'sında kesilmeye neden olan advers reaksiyonlar meydana geldi. VcR-CAP grubunda, kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyon periferik duyusal nöropatidir (% 1; 3 hasta). R-CHOP grubunda kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyon ateşli nötropenidir (<% 1; 2 hasta).

Entegre Güvenlik Özeti (Relapsed Multipl Miyelom ve Relapsed Mantle Hücre Lenfoma)

Tek ajan Bortezomib Zentiva'nın faz 2 ve 3 çalışmalarından güvenlik verileri 1.3 mg / m²/ 2 hafta boyunca haftada iki kez doz, ardından daha önce tedavi edilmiş multipl miyelom (N = 1008) ve daha önce tedavi edilmiş manto hücreli lenfoma (N = 155) olan 1163 hastada 10 günlük bir dinlenme süresi entegre edildi ve tablo haline getirildi. Bu analiz, tekrarlayan multipl miyelomda intravenöze karşı Bortezomib Zentiva subkütan Faz 3 Açık Etiket Çalışması'ndan verileri içermez. Entegre çalışmalarda, Bortezomib Zentiva'nın güvenlik profili multipl miyelom ve manto hücreli lenfoma hastalarında benzerdi.

Entegre analizde, en sık bildirilen (>% 20) advers reaksiyonlar bulantı (% 49), ishal (% 46), yorgunluk (% 41) ve halsizlik (% 11) dahil astenik durumlar, periferik nöropatiler (% 38), trombositopeni (% 32), kusma (% 2),. Hastaların yüzde 11'inde (% 11) en az 1 derece 4. sınıf toksisitesi, en yaygın trombositopeni (% 4) ve nötropeni (% 2) görülmüştür.

Faz 2'de intravenöz olarak uygulanan Bortezomib Zentiva'nın multipl miyelom klinik çalışmalarında, hastaların% 5'inde lokal cilt tahrişi bildirilmiştir, ancak Bortezomib Zentiva'nın ekstravazasyonu doku hasarı ile ilişkili değildir.

Entegre Güvenlik Özetinde Tedavinin Durdurulmasına Yol Açan Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar ve Olumsuz Reaksiyonlar

Hastaların toplam% 26'sı çalışmalar sırasında ciddi bir advers reaksiyon yaşamıştır. En sık bildirilen ciddi reklamcı

Bortezomib Zentiva doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot yoktur. İnsanlarda, semptomatik hipotansiyonun (5.2) ve trombositopeninin (5.7) akut başlangıcı ile ilişkili olarak önerilen terapötik dozun iki katından fazlasının uygulanmasını takiben ölümcül sonuçlar bildirilmiştir. Doz aşımı durumunda, hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve uygun destekleyici bakım verilmelidir.

Maymunlar ve köpekler üzerinde yapılan çalışmalar, intravenöz bortezomib dozlarının mg / m'de önerilen klinik dozun 2 katı kadar düşük olduğunu göstermiştir² temel, kalp atış hızındaki artışlar, kasılma, hipotansiyon ve ölümdeki düşüşlerle ilişkilendirildi. Köpek çalışmalarında, ölümle sonuçlanan dozlarda düzeltilmiş QT aralığında hafif bir artış gözlenmiştir. Maymunlarda 3.0 mg / m'lik dozlar² ve daha fazlası (önerilen klinik dozun yaklaşık iki katı), uygulamadan 1 saat sonra başlayan hipotansiyon ile sonuçlandı ve ilaç uygulamasını takiben 12 ila 14 saat içinde ölüme ilerledi.

Haftada iki kez 1 mg / m uygulandıktan sonra² ve 1.3 mg / m² bortezomib dozları (her doz seviyesi başına n = 12), tam kanda maksimum 20S proteazom aktivitesinin (başlangıç seviyesine göre) inhibisyonu, ilaç uygulamasından 5 dakika sonra gözlendi. 1 ila 1.3 mg / m arasında 20S proteazom aktivitesinin karşılaştırılabilir maksimum inhibisyonu gözlendi² dozları. Maksimum inhibisyon, 1 mg / m için% 70 ila% 84 ve% 73 ila% 83 arasında değişmektedir² ve 1.3 mg / m² doz rejimleri.

1 mg / m intravenöz uygulamayı takiben² ve 1.3 mg / m² multipl miyelomlu 24 hastaya (her doz seviyesi başına n = 12) dozlar, ilk dozdan (1. Gün) sonra bortezomibin (Cmax) ortalama maksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla 57 ve 112 ng / mL idi. Sonraki dozlarda, haftada iki kez uygulandığında, gözlemlenen ortalama maksimum plazma konsantrasyonları 1 mg / m için 67 ila 106 ng / mL arasında değişmektedir² 1.3 mg / m için doz ve 89 ila 120 ng / mL² doz. Bortezomibin çoklu dozlama üzerine ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, 1 mg / m'den sonra 40 ila 193 saat arasında değişmektedir² doz ve 1.3 mg / m'den 76 ila 108 saat sonra² doz. Ortalama toplam vücut açıklıkları, 1 mg / m'lik dozlar için ilk dozu takiben 102 ve 112 L / s idi² ve 1.3 mg / m²sırasıyla ve 1 ve 1.3 mg / m dozları için sonraki dozları takiben 15 ila 32 L / s arasında değişmektedir², sırasıyla.

İntravenöz bolus veya 1.3 mg / m'lik subkütan enjeksiyondan sonra² multipl miyelomlu hastalara doz (intravenöz için n = 14, subkütan için n = 17), tekrar doz uygulamasından (AUClast) sonra toplam sistemik maruziyet subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğerdi. Subkütan uygulamadan sonra Cmax (20.4 ng / mL) intravenözden (223 ng / mL) daha düşüktü. AUClast geometrik ortalama oranı 0.99 ve% 90 güven aralıkları% 80.18 -122.80 idi.

Dağıtım

Bortezomibin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 498 ila 1884 L / m arasında değişmektedir² 1 mg / m'lik tek veya tekrar doz uygulamasını takiben² veya 1.3mg / m² multipl miyelomlu hastalara. Bu, bortezomibin periferik dokulara geniş ölçüde dağıldığını gösterir. Bortezomibin insan plazma proteinlerine bağlanması, 100 ila 1000 ng / mL konsantrasyon aralığında ortalama% 83 idi

Metabolizma

İn vitro insan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA ile ifade edilen sitokrom P450 izozimleri ile yapılan çalışmalar, bortezomibin öncelikle sitokrom P450 enzimleri 3A4, 2C19 ve 1A2 yoluyla oksidatif olarak metabolize olduğunu gösterir. CYP 2D6 ve 2C9 enzimleri tarafından bortezomib metabolizması küçüktür. Başlıca metabolik yol, daha sonra birkaç metabolite hidroksilasyon geçiren 2 deboronatlanmış metabolit oluşturmak için deboronasyondur. Deboronatlı bortezomib metabolitleri 26S proteazom inhibitörleri olarak inaktiftir. Dozlamadan 10 dakika ve 30 dakika sonra 8 hastadan toplanan plazma verileri, metabolitlerin plazma seviyelerinin ana ilaca kıyasla düşük olduğunu gösterir.

Eliminasyon

Bortezomibin eliminasyon yolları insanlarda karakterize edilmemiştir.

Yaş

1 mg / m intravenöz doz alan 39 multipl miyelom hastasında ilk Döngü 1 dozundan (1. Gün) sonra verilerin analizi²ve 1.3 mg / m² hem doz normalize edilmiş AUC hem de Cmax'ın genç hastalarda daha az olma eğiliminde olduğunu gösterdi. 65 yaşın altındaki hastalar (n = 26), ≥ 65 yaştakilere (n = 13) göre ortalama doz normalize edilmiş AUC ve Cmax değerine yaklaşık% 25 daha düşüktü.

Cinsiyet

Ortalama doz normalize edilmiş AUC ve Cmax değerleri, 1 ve 1.3 mg / m için ilk Döngü 1 dozundan sonra erkek (n = 22) ve kadın (n = 17) hastalar arasında karşılaştırılabilirdi² dozları.

Yarış

Irkın bortezomib maruziyeti üzerindeki etkisi, hastaların çoğu Kafkasyalı olduğu için değerlendirilemedi.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin (karaciğer yetmezliğinin tanımı için Tablo 6'ya bakınız) bortezomib farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 0.5 ila 1.3 mg / m arasında değişen bortezomib dozlarında kanserli 60 hastada değerlendirildi² Normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalarla karşılaştırıldığında, hafif karaciğer yetmezliği doz normalize bortezomib EAA'yı değiştirmedi. Bununla birlikte, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz normalleştirilmiş ortalama EAA değerleri yaklaşık% 60 artmıştır. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu önerilir ve bu hastalar yakından izlenmelidir.

Böbrek Bozukluğu

Kreatinin klerens değerlerine (CrCl) göre aşağıdaki gruplara sınıflandırılan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik bir çalışma yapılmıştır: Normal (CrCl ≥60 mL / dak / 1.73 m², N = 12), Hafif (CrCl = 40-59 mL / dak / 1.73 m², N = 10), Orta (CrCl = 20-39 mL / dak / 1.73 m², N = 9) ve Şiddetli (CrCl <20 mL / dak / 1.73 m², N = 3). Diyaliz sonrası dozlanan bir grup diyaliz hastası da çalışmaya dahil edildi (N = 8). Hastalara 0.7 ila 1.3 mg / m intravenöz dozlar uygulandı² haftada iki kez bortezomib. Bortezomib (doz normalize edilmiş AUC ve Cmax) maruziyeti tüm gruplar arasında karşılaştırılabilirdi.

Pediatrik

Görmek Belirli Popülasyonlarda Kullanın.

Sitokrom P450

Bortezomib, IC ile insan karaciğer mikrozom sitokrom P450 1A2, 2C9, 2D6 ve 3A4'ün zayıf bir inhibitörüdür₅₀ > 30μM (> 11.5μg / mL) değerleri. Bortezomib 2C19 aktivitesini inhibe edebilir (IC₅₀ = 18 μM, 6.9 μg / mL) ve bu enzim için substrat olan ilaçlara maruziyeti artırın. Bortezomib, birincil kültürlü insan hepatositlerinde sitokrom P450 3A4 ve 1A2'nin aktivitelerini indüklemedi.