Borcade

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX32 Etki mekanizması Bortezomib bir proteazom inhibitörüdür. Memeli hücrelerindeki 26S proteazomun kimotripsin benzeri aktivitesini spesifik olarak inhibe etmek üzere tasarlanmıştır. 26S proteazom, ubikitinlenmiş proteinleri degrade eden büyük bir protein kompleksidir. Ubikitin-proteazom yolakları, spesifik proteinlerin intrasellüler konsantrasyonunun regülasyonunda, dolayısıyla hücrelerin içindeki homeostazın sürdürülmesinde temel bir rol oynar. 26S proteazomun inhibisyonu, hedeflenmiş proteolizi önler ve hücre içindeki çoklu sinyal kaskatını (dizisini) ve etkileyerek nihayetinde kanser hücrelerinin ölümüne yol açar. Bortezomib proteazom için ileri derecede selektiftir. Bortezomib 10 mikroM konsantrasyonda, geniş bir seri reseptör ve proteazdan hiçbirini inhibe etmez ve proteazom için tercih edilebilen bir sonraki enzimden 1500 defa daha spesifiktir. Proteazom inhibisyonunun kinetiği in vitro olarak değerlendirilmiş ve bortezomibin proteazom inhibisyonunun geri dönüşümlü olduğunu gösterir şekilde proteazomdan 20 dakikalık bir ty2 süresi ile disosiye olduğu gösterilmiştir. Bortezomib ile oluşturulan proteazom inhibisyonunun kanser hücrelerini, aralarında hücre siklusunda progresyonu ve nükleer faktör kappa B yi (NF-kB) kontrol eden düzenleyici proteinleri değiştirmek de olmak üzere (bununla kısıtlı olmaksızın) bir dizi yoldan etkiler. Proteazom inhibisyonu hücre siklusunda durma ve apopitozla sonuçlanır. NF-kB, tümörogenezis için aralarında hücre gelişimi ve sağ kalımı, anjiyogenezis, hücre-hücre etkileşimi ve metastaz gibi birçok açıdan aktive olması gereken bir transkripsiyon faktörüdür. Myelomda bortezomib myeloma hücrelerinin kemik iliğinin mikro çevresi ile etkileşim yeteneğini etkilemektedir. Yapılan deneylerde, bortezomibin çeşitli kanser hücresi tiplerine karşı sitotoksik olduğu ve kanser hücrelerinin proteazom inhibisyonunun pro-apoptotik etkilerine normal hücrelerden daha duyarlı olduğu gösterilmiştir. Bortezomib klinik dışı tümör modellerinde, multipl myelom da dahil olmak üzere tümör büyümesinde in vivo olarak azalmaya neden olur. In vitro, ex vivo ve hayvan modellerinden alınan veriler; bortezomibin osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini arttırdığı ve osteoklast fonksiyonunu inhibe ettiğini göstermektedir. Bu etkiler bortezomib ile tedavi edilen ilerlemiş bir osteolitik hastalığı olan multipl myelom hastalarında gözlemlenmiştir. Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomda klinik etkililik Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom hastalarında melfalan (9 mg/m2) ve prednizon (60 mg/m2) ile kombinasyon halinde uygulanan Bortezomib (intravenöz yolla enjekte edilen 1,3 mg/m2) melfalan (9 mg/m2) ve prednizona (60 mg/m2) kıyasla progresyona kadar geçen sürede (TTP) iyileşme sağlayıp sağlamadığını belirlemek için 682 hastayı içeren bir prospektif Faz IH, uluslararası, randomize (1:1), açık etiketli klinik çalışma (VISTA) yürütülmüştür. Tedavi maksimum 9 döngü (yaklaşık olarak 54 hafta) uygulanmıştır ve hastalık progresyonu veya kabul edilemez düzeyde toksisite görüldüğünde erken kesilmiştir. Çalışmadaki hastaların ortalama yaşı 71, %50 si erkek, %88 i beyaz ırktandır ve hastalar için medyan Karnofsky performans durumu skoru 80 dir. Hastalar vakaların %63/%25/%8 inde IgG/IgA/Hafif zincir miyelomu, 105 g/L medyan hemoglobin ve 221,5 x 109/1 medyan trombosit sayımına sahiptir. Benzer oranlarda hasta  30 ml/dak (her kolda %3) kreatinin klerensine sahiptir. Önceden belirlenen ara analiz zamanında, birincil son nokta olan progresyona kadar geçen süre karşılanmıştır ve M+P kolundaki hastalara Vc+M+P tedavisi sunulmuştur. Medyan takip süresi 16,3 aydır. Nihai sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresi ile gerçekleştirilmiştir. Bortezomib tabanlı rejimler dahil olmak üzere takip eden tedavilere rağmen Vc+M+P tedavi grubu lehine istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım yaran gözlenmiştir (HR=0,695; p=0,00043). Vc+M+P tedavi grubu için medyan sağkalım 56,4 ay, buna karşılık M+P tedavi grubu için 43,1 aydır. Etkililik sonuçlan Tablo 6 da sunulmuştur. Tablo 6. VISTA çalışmasında nihai sağkalım güncellemesini takiben etkililik sonuçları Etkililik sonlamın noktası Vc+M+P n=344 M+P n=338 Progresyona Kadar Geçen Süre Olaylar n (%) 101 (29) 152 (45) Medyana (%95 CI) 20,7 ay (17.6, 24,7) 15,0 ay (14.1,17.9) Tehlike oranıb (%95 CI) 0,54 (0.42,0.70) p-değeric 0.000002 Progresyonsuz sağkalım Olaylar n (%) 135 (39) 190 (56) Medyana (%95 CI) 18,3 ay (16.6, 21.7) 14,0 ay (11.1,15.0) Tehlike oranıb (%95 CI) 0.61 (0.49, 0.76) p-değeric 0,00001 Genel sağkalım* Olaylar (ölümler) n (%) 176(51.2) 211 (62.4) Medyana (%95 CI) 56,4 ay (52.8, 60.9) 43,1 ay (35.3, 48.3) Tehlike oranıb (%95 CI) 0.695 (0.567,0.852) p-değeric 0.00043 Yanıt oranı popülasyone n = 668 n=337 n=331 CRf n (%) 102 (30) 12 (4) PRf n (%) 136 (40) 103 (31) nCR n (%) 5(1) 0 CR + PR* n (%) 238 (71) 115 (35) p-değerid <10-10 Serum M-proteininde azalma Popülasyong n=667 n=336 n=331 >=90%n (%) 151(45) 34 (10) CR + PR de ilk yanıta kadar geçen süre Medyan 1,4 ay 4,2 ay Medyana yanıt sürekliliği CRf 24,0 ay 12,8 ay CR + PRf 19,9 ay 13,1 ay Bir sonraki tedaviye kadar geçen süre Olaylar n (%) 224(65.1) 260 (76.9) Etkililik sonlamın noktası Vc+M+P M+P n=344 n=338 Medyan" (%95 CI) 27,0 ay (24.7,31.1) 19,2 ay (17.0, 21.0) Tehlike oranıb 0.557 (%95 CI) (0.462,0.671) p-değeric <0,000001 a Kaplan-Meier tahmini. b Tehlike oranı tahmini katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cox orantılı tehlike modeli temelinde hesaplanmıştır: 2- mikroglobülin, albümin ve bölge, l den az bir tehlike oranı VMP için bir avantaj göstermektedir. c 2-nıikroglobülin, albümin ve bölge katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış katmanlı log-rank testi temelinde nominal p-değeri d Katmanlaştırma faktörleri için ayarlanmış Cochran-Mantel-Haenszel ki-kare testinden Yanıt Oranı (CR + PR) için p- değeri e Yanıt popülasyonu başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan hastalan içerir f CR = Tam Yanıt; PR = Kısmi Yanıt. EBMT kriterleri gSekretuar hastalığı olan bütün hastalar *Sağkalım güncellemesi medyan 60,1 aylık takip süresine dayanmaktadır. CI = Güven Aralığı Cl = Güven aralığı Nükseden veya refrakter multipl miyelomda klinik etkililik Bortezomibin (intravenöz yolla enjekte edilen) güvenlilik ve etkinliği önerilen 1,3 mg/m2dozda 2 çalışmada değerlendirilmiştir: daha önce 1-3 tedavi almış hastalığı nükseden veya refrakter multipl miyelom olan 669 hastada deksametazona karşı bir Faz III randomize, karşılaştırmalı çalışma (APEX) ve daha önce en az 2 tedavi basamağı almış ve en son tedavisinde progresyon gösteren, hastalığı nükseden veya refrakter multipl miyelom olan 202 hastada bir Faz II tek kollu çalışma. Faz III çalışmada, daha önce 1 basamak tedavi almış olan hastalar dahil olmak üzere tüm hastalarda deksametazon ile tedaviye (bkz. Tablo 7) kıyasla Bortezomib ile tedavi, progresyona kadar geçen sürede önemli anlamlı uzamaya yol açmış, sağkalımı anlamlı ölçüde uzatmış ve anlamlı ölçüde daha yüksek yanıt oranı sağlamıştır. Önceden planlanan ara analizin bir sonucu olarak, veri izleme kurulunun tavsiyesi ile deksametazon kolu durdurulmuştur ve deksametazona randomize edilmiş bütün hastalara hastalık durumuna bakılmaksızın Bortezomib tedavisi verilmiştir. Bu erken geçiş nedeniyle, sağ kalan hastalar için ortalama takip süresi 8,3 aydır. Önceki son tedavilerine refrakter ve refrakter olmayan hastalarda, Bortezomib kolunda genel sağkalım anlamlı ölçüde daha uzun ve yanıt oranı anlamlı ölçüde daha yüksektir. Kaydolan 669 hastadan 245 i (%37) 65 yaş ver üzeridir. Yaştan bağımsız olarak Bortezomib için yanıt parametrelerinin yanı sıra TTP önemli ölçüde daha iyi kalmıştır. Başlangıçtaki p2- mikroglobülin düzeylerine bakılmaksızın, bütün etkililik parametreleri (progresyona kadar geçen sure ve genel sağkalımın yanı sıra yanıt oranı) Bortezomib kolunda anlamlı olarak iyileşmiştir. Faz II çalışmasının refrakter popülasyonunda, yanıtlar bağımsız bir inceleme kurulu tarafından belirlenmiştir ve yanıt kriterleri Avrupa Kemik İliği Transplant Grubunun kriterleridir. Kaydolan bütün hastaların ortalama sağkalımı 17 aydır (<1 ila 36 + ay aralığında). Bu sağkalım benzer bir hasta popülasyonu için danışman klinik araştırmacıların beklediği altı ila dokuz aylık ortalama sağkalımdan daha uzundur. Çok değişkenli analize göre, yanıt oranı miyelom türü, performans durumu, kromozom 13 delesyon durumu veya önceki tedavilerin sayısı veya türünden bağımsızdır. Daha önce 2 ila 3 tedavi rejimi alan hastalar %32 (10/32) ve daha önce 7 den fazla tedavi rejimi alan hastalar %31 (21/67) yanıt oranına sahiptir.