Velcade

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

Enjeksiyon için: Her bir tek kullanımlık VELCADE şişesi, uygun bireysel hasta dozunun yeniden oluşturulması ve geri çekilmesi için steril liyofilize beyaz ila kirli beyaz bir toz olarak 3.5 mg bortezomib içerir.

Depolama ve Taşıma

VELCADE^® Enjeksiyon için (bortezomib) beyaz ila kirli beyaz bir kek veya toz olarak 3.5 mg bortezomib içeren ayrı ayrı kartonlanmış 10 mL'lik şişeler olarak tedarik edilir.

NDC 63020-049-01
3.5 mg tek kullanımlık flakon

Açılmamış şişeler, 25 ° C (77 ° F) kontrollü oda sıcaklığında saklanabilir; 15 ila 30 ° C (59 ila 86 ° F) arasında gezilere izin verilir. Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayın.

Cildin temas etmesini önlemek için eldiven ve diğer koruyucu giysilerin kullanımı da dahil olmak üzere sitotoksik ilaçların kullanımı ve atılması için yönergeleri izleyin¹.

REFERANSLAR

1. “OSHA Tehlikeli İlaçlar” (OSHA Teknik Kılavuzu dahil olmak üzere antineoplastik web bağlantılarına bakın). OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html

Dağıtılmış ve Pazarlanmıştır: Millennium Pharmaceuticals, Inc. 40 Landsdowne Street Cambridge, MA 02139. Gözden geçirilmiş: Haziran 2017

Multipl Miyelom

VELCADE^® (bortezomib) multipl miyelomlu hastaların tedavisi için endikedir.

Manto Hücre Lenfoma

VELCADE, manto hücreli lenfoma hastalarının tedavisi için endikedir.

Önemli Dozlama Yönergeleri

VELCADE sadece intravenöz veya subkütan kullanım içindir. VELCADE başka bir yolla uygulanmamalıdır.

Her uygulama yolu farklı bir yeniden oluşturulmuş konsantrasyona sahip olduğundan, uygulanacak hacim hesaplanırken dikkatli olunmalıdır.

VELCADE'in önerilen başlangıç dozu 1.3 mg / m'dir² VELCADE, 1 mg / mL'lik bir konsantrasyonda intravenöz olarak veya 2.5 mg / mL'lik bir konsantrasyonda subkütan olarak uygulanabilir.

VELCADE tedavisine daha önce yanıt veren ve VELCADE tedavisini tamamladıktan en az 6 ay sonra tekrarlayan multipl miyelomlu hastalar için VELCADE geri çekilmesi düşünülebilir. Tedaviye son tolere edilen dozda başlanabilir.

İntravenöz olarak uygulandığında, VELCADE 3 ila 5 saniyelik bolus intravenöz enjeksiyon olarak uygulanır.

Daha Önce Tedavi Edilmemiş Multipl Miyelom Dozajı

VELCADE, Tablo 1'de gösterildiği gibi dokuz haftalık 6 tedavi döngüsü için oral melfalan ve oral prednizon ile kombinasyon halinde uygulanır. 1-4 Döngülerinde VELCADE haftada iki kez uygulanır (1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32. günler). 5-9 Döngülerinde VELCADE haftada bir kez uygulanır (1, 8, 22 ve 29. günler). Art arda VELCADE dozları arasında en az 72 saat geçmelidir

Tablo 1: Daha önce Tedavi Edilmemiş Multipl Miyelomlu Hastalar için Dozaj Rejimi

Melfalan ve Prednizon ile Kombine Edildiğinde VELCADE için Doz Değiştirme Yönergeleri

Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde VELCADE ile herhangi bir tedavi döngüsüne başlamadan önce:

• Trombosit sayısı en az 70 x 10 olmalıdır⁹/ L ve mutlak nötrofil sayısı (ANC) en az 1.0 x 10 olmalıdır⁹/L
• Hematolojik olmayan toksisiteler Derece 1 veya taban çizgisine çözülmüş olmalıdır

Tablo 2: Kombinasyon Döngüleri Sırasında Doz Modifikasyonları VELCADE, Melfalan ve Prednizon Terapi Toksisitesi Doz modifikasyonu veya gecikmesi

Melfalan ve prednizon hakkında bilgi için üreticinin reçete bilgilerine bakın.

Periferik nöropati için doz modifikasyonları kılavuzları verilmiştir.

Daha önce İşlenmemiş Manto Hücre Lenfoma Dozajı

VELCADE (1.3 mg / m²) Tablo 3'te gösterildiği gibi altı 3 haftalık tedavi döngüsü için intravenöz rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve oral prednizon (VcR-CAP) ile intravenöz olarak uygulanır. VELCADE önce rituksimab uygulanır. VELCADE iki hafta boyunca haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. Günler) ve ardından 12-21. Günlerde 10 günlük dinlenme süresi uygulanır. İlk olarak döngü 6'da belgelenen bir yanıtı olan hastalar için iki ek VcR-CAP döngüsü önerilir. Art arda VELCADE dozları arasında en az 72 saat geçmelidir

Tablo 3: Daha önce Tedavi Edilmemiş Manto Hücre Lenfoma Olan Hastalar için Dozaj Rejimi

Rituksimab, Siklofosfamid, Doksorubisin ve Prednizon ile Kombine Edildiğinde VELCADE için Doz Değiştirme Yönergeleri

Her döngünün ilk gününden önce (Döngü 1 dışında):

• Trombosit sayısı en az 100 x 10 olmalıdır⁹/ L ve mutlak nötrofil sayısı (ANC) en az 1,5 x 10 olmalıdır⁹/L
• Hemoglobin en az 8 g / dL (en az 4.96 mmol / L) olmalıdır
• Hematolojik olmayan toksisite Derece 1 veya taban çizgisine geri dönmüş olmalıdır

Nöropati hariç herhangi bir Derece 3 hematolojik veya hematolojik olmayan toksisitenin başlangıcında VELCADE tedavisini kesin. Doz ayarlamaları için aşağıdaki Tablo 4'e bakın.

Tablo 4: VELCADE, Rituksimab, Siklofosfamid, Doksorubisin ve Prednizon Terapisi Kombinasyon Çevrimleri sırasında 4, 8 ve 11. Günlerde Doz Değişiklikleri

Rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon hakkında bilgi için üreticinin reçete bilgilerine bakın.

Tekrarlayan Multipl Miyelom ve Tekrarlayan Manto Hücresi Lenfoma için Doz ve Doz Değişiklikleri

VELCADE (1.3 mg / m²/ doz) 2 hafta boyunca haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. Günler) ve ardından 10 günlük dinlenme süresi (12-21. Günler) uygulanır. 8 döngüden fazla uzatılmış tedavi için VELCADE, standart programda veya tekrarlayan multipl miyelom için, 4 hafta boyunca haftada bir kez (1, 8, 15 ve 22. Günler) bir bakım programında ve ardından 13- günlük dinlenme süresi (23-35. Günler). Art arda VELCADE dozları arasında en az 72 saat geçmelidir

Daha önce VELCADE tedavisine (tek başına veya kombinasyon halinde) yanıt veren ve önceki VELCADE tedavisinden en az 6 ay sonra tekrarlayan multipl miyelomlu hastalar, son tolere edilen dozda VELCADE'de başlatılabilir. Geri çekilen hastalara her üç haftada bir haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. Günler) maksimum 8 döngü VELCADE uygulanır. Art arda VELCADE dozları arasında en az 72 saat geçmelidir. VELCADE, tek bir ajan olarak veya deksametazon ile kombinasyon halinde uygulanabilir.

VELCADE tedavisi, aşağıda tartışıldığı gibi nöropati hariç herhangi bir Derece 3 hematolojik olmayan veya Derece 4 hematolojik toksisitenin başlangıcında kesilmelidir. Toksisite belirtileri düzeldikten sonra, VELCADE tedavisi% 25 azaltılmış dozda (1.3 mg / m) yeniden başlatılabilir²/ doz 1 mg / m'ye düşürüldü²/ doz; 1 mg / m²/ doz 0.7 mg / m'ye düşürüldü²/dose).

Periferik nöropati için doz modifikasyonları kılavuzları için bkz. Bölüm 2.7.

Periferik Nöropati İçin Doz Değişiklikleri

VELCADE'in deri altından başlatılması, önceden var olan veya periferik nöropati riski yüksek olan hastalar için düşünülebilir. Önceden şiddetli nöropatisi olan hastalar VELCADE ile ancak dikkatli risk-fayda değerlendirmesinden sonra tedavi edilmelidir.

VELCADE tedavisi sırasında yeni veya kötüleşen periferik nöropati yaşayan hastalar, dozda bir azalma ve / veya daha az doz yoğun bir program gerektirebilir.

VELCADE ile ilişkili nöropatik ağrı ve / veya periferik nöropati yaşayan hastalar için doz veya program modifikasyon kılavuzları için bkz. Tablo 5.

Tablo 5: VELCADE ile ilişkili Nöropatik Ağrı ve / veya Periferik Duyusal veya Motor Nöropatisi için Önerilen Doz Modifikasyonu

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar başlangıç dozu ayarlaması gerektirmez ve önerilen VELCADE dozuna göre tedavi edilmelidir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar VELCADE'de 0.7 mg / m'lik düşük bir dozda başlatılmalıdır² ilk döngü sırasında enjeksiyon başına ve daha sonra 1.0 mg / m'ye bir doz artışı² veya 0.5 mg / m'ye daha fazla doz azaltılması² hasta toleransına göre düşünülebilir (bkz. Tablo 6).

Tablo 6: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda VELCADE için Önerilen Başlangıç Doz Modifikasyonu

Yönetim Önlemleri

Bir şişede (3.5 mg) bulunan ilaç miktarı, gereken normal dozu aşabilir. Doz aşımını önlemek için dozun hesaplanmasında dikkatli olunmalıdır.

Subkütan olarak uygulandığında, her enjeksiyon için bölgeler (uyluk veya karın) döndürülmelidir. Yeni enjeksiyonlar eski bir bölgeden en az bir inç verilmeli ve asla sitenin hassas, çürük, eritematöz veya doygun olduğu alanlara verilmemelidir.

Subkütan olarak VELCADE uygulamasını takiben lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonları meydana gelirse, subkutan olarak daha az konsantre bir VELCADE çözeltisi (2.5 mg / mL yerine 1 mg / mL) uygulanabilir. Alternatif olarak, intravenöz uygulama yolu düşünülmelidir.

VELCADE bir antineoplastiktir. Uygun elleçleme ve bertaraf prosedürleri dikkate alınmalıdır.

İntravenöz ve Subkütan Uygulama İçin Sulandırma / Hazırlık

Uygun aseptik teknik kullanılmalıdır. Sadece% 0.9 sodyum klorür ile sulandırın. Sulandırılmış ürün berrak ve renksiz bir çözüm olmalıdır.

Ürünü farklı uygulama yolları için yeniden oluşturmak için farklı hacimler% 0.9 sodyum klorür kullanılır. Subkütan uygulama için yeniden oluşturulmuş bortezomib konsantrasyonu (2.5 mg / mL), intravenöz uygulama için yeniden oluşturulmuş bortezomib konsantrasyonundan (1 mg / mL) daha fazladır. Her uygulama yolu farklı bir yeniden oluşturulmuş konsantrasyona sahip olduğundan, uygulanacak hacim hesaplanırken dikkatli olunmalıdır.

Her 3.5 mg tek kullanımlık bortezomib flakonu için, uygulama yoluna göre aşağıdaki hacim% 0.9 sodyum klorür ile sulandırılır (Tablo 7):

Tablo 7: İntravenöz ve Subkütan için Sulandırma Hacimleri ve Nihai Konsantrasyon Yönetim

Doz aşımını önlemek için doz kişiselleştirilmelidir. Hasta vücut yüzey alanını (BSA) metrekare olarak belirledikten sonra, uygulanacak yeniden yapılandırılmış VELCADE'in toplam hacmini (mL) hesaplamak için aşağıdaki denklemleri kullanın:

• İntravenöz Uygulama [1 mg / mL konsantrasyon]

• Subkütan Uygulama [2.5 mg / mL konsantrasyon]

Uygulama yolunu gösteren etiketler her VELCADE şişesiyle birlikte verilir. VELCADE, uygulayıcıları VELCADE için doğru uygulama yolu konusunda uyarmaya yardımcı olmak için hazırlandıktan sonra bu çıkartmalar doğrudan VELCADE şırıngasına yerleştirilmelidir

Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir. Herhangi bir renk değişikliği veya partikül madde gözlenirse, sulandırılmış ürün kullanılmamalıdır.

Kararlılık: Açılmamış VELCADE şişeleri, ışıktan korunan orijinal ambalajında saklandığında pakette belirtilen tarihe kadar stabildir.

VELCADE hiçbir antimikrobiyal koruyucu içermez. Sulandırılmış VELCADE hazırlandıktan sonraki 8 saat içinde uygulanmalıdır. Belirtildiği gibi yeniden oluşturulduğunda, VELCADE 25 ° C'de (77 ° F) saklanabilir. Sulandırılmış malzeme uygulamadan önce orijinal şişede ve / veya şırıngada saklanabilir. Ürün bir şırıngada 8 saate kadar saklanabilir; ancak, sulandırılmış malzemenin toplam saklama süresi normal iç mekan aydınlatmasına maruz kaldığında 8 saati geçmemelidir.

VELCADE, bortezomib, bor veya mannitol'e aşırı duyarlılığı (lokal reaksiyonlar dahil değil) olan hastalarda kontrendikedir. Reaksiyonlar anafilaktik reaksiyonları içerir.

VELCADE intratekal uygulama için kontrendikedir. VELCADE'in intratekal uygulamasıyla ölümcül olaylar meydana geldi

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Periferik Nöropati

VELCADE tedavisi ağırlıklı olarak duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur; bununla birlikte, şiddetli duyusal ve motor periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Önceden var olan semptomları olan hastalar (uyuşukluk, ağrı veya ayaklarda veya ellerde yanma hissi) ve / veya periferik nöropati belirtileri, periferik nöropatinin kötüleşmesine neden olabilir (≥ Derece 3 dahil) VELCADE tedavisi sırasında. Hastalar nöropati semptomları açısından izlenmelidir, yanma hissi gibi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya halsizlik. Faz 3'te VELCADE subkütan ile intravenöz karşılaştırıldığında çoklu miyelom çalışmasının tekrarlanması, Derece ≥ 2 periferik nöropati insidansı subkütan için% 24 ve intravenöz için% 39 idi. Derece ≥ 3 periferik nöropati, subkütan tedavi grubundaki hastaların% 6'sında, intravenöz tedavi grubundaki% 15'inde meydana gelmiştir. VELCADE'in deri altından başlatılması, önceden var olan veya periferik nöropati riski yüksek olan hastalar için düşünülebilir.

VELCADE tedavisi sırasında yeni veya kötüleşen periferik nöropati yaşayan hastalar, dozda bir azalma ve / veya daha az doz yoğun bir program gerektirebilir. VELCADE'e karşı deksametazon faz 3'e göre çoklu miyelom çalışmasına nüksetti, doz ayarlaması veya kesintisi sonrası ≥ Derece 2 periferik nöropatisi olan hastaların% 48'inde periferik nöropatide iyileşme veya iyileşme bildirildi. Derece 2 nöropatisi nedeniyle kesilen veya faz 2 multipl miyelom çalışmalarında ≥ Derece 3 periferik nöropatisi olan hastaların% 73'ünde periferik nöropatide iyileşme veya iyileşme bildirilmiştir. Periferik nöropatinin uzun vadeli sonucu, manto hücreli lenfomada araştırılmamıştır.

Hipotansiyon

Hipotansiyon insidansı (postural, ortostatik ve hipotansiyon NOS)% 8 idi. Bu olaylar tedavi boyunca gözlenir. Senkop öyküsü olan hastaları, hipotansiyonla ilişkili olduğu bilinen ilaçları alan hastaları ve susuz kalan hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Ortostatik / postural hipotansiyonun yönetimi, antihipertansif ilaçların ayarlanmasını, hidrasyonu ve mineralokortikoidlerin ve / veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir.

Kardiyak Toksisite

VELCADE tedavisi sırasında konjestif kalp yetmezliğinin akut gelişimi veya alevlenmesi ve yeni sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun başlangıcı meydana gelmiştir, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun azalması için risk faktörü olmayan hastalarda raporlar da dahil olmak üzere. Kalp hastalığı veya mevcut kalp hastalığı için risk faktörleri olan hastalar yakından izlenmelidir. VELCADE'in deksametazona karşı nükseden multipl miyelom çalışmasında, tedaviye bağlı herhangi bir kardiyak bozukluğun insidansı VELCADE ve deksametazon gruplarında sırasıyla% 8 ve% 5 idi. VELCADE grubundaki her bir reaksiyon için kalp yetmezliğini düşündüren advers reaksiyon insidansı (akut pulmoner ödem, pulmoner ödem, kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, kardiyojenik şok) ≤% 1 idi. Deksametazon grubunda insidans kardiyak yetmezlik için ≤% 1 idi konjestif kalp yetmezliği; akut pulmoner ödem, pulmoner ödem veya kardiyojenik şok reaksiyonları bildirilmemiştir. Klinik çalışmalarda izole QT-aralık uzaması vakaları olmuştur; nedensellik belirlenmemiştir.

Pulmoner Toksisite

VELCADE alan hastalarda akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (ARDS) ve pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer infiltrasyonu gibi etiyolojisi bilinmeyen akut yaygın infiltratif pulmoner hastalık meydana gelmiştir. Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur.

Klinik bir çalışmada, ilk iki hastaya yüksek doz sitarabin (2g / m² günde) daunorubisin ve VELCADE ile sürekli infüzyon yoluyla nükseden akut miyelojenöz lösemi tedavi sırasında ARDS'den öldü.

Sol kalp yetmezliği veya önemli pulmoner hastalık yokluğunda VELCADE uygulamasıyla ilişkili pulmoner hipertansiyon bildirilmiştir.

Yeni veya kötüleşen kardiyopulmoner semptomlar durumunda, hızlı ve kapsamlı bir tanı değerlendirmesi yapılana kadar VELCADE'i kesmeyi düşünün.

Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES)

VELCADE alan hastalarda Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES; daha önce Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS) olarak adlandırılmıştır) meydana gelmiştir. PRES, nöbet, hipertansiyon, baş ağrısı, uyuşukluk, konfüzyon, körlük ve diğer görsel ve nörolojik rahatsızlıklarla ortaya çıkabilen nadir, geri dönüşümlü, nörolojik bir hastalıktır. Beyin görüntüleme, tercihen MRI (Manyetik Rezonans Görüntüleme), tanıyı doğrulamak için kullanılır. PRES gelişen hastalarda VELCADE'i bırakın. Daha önce PRES yaşayan hastalarda VELCADE tedavisini yeniden başlatmanın güvenliği bilinmemektedir.

Gastrointestinal Toksisite

VELCADE tedavisi bazen antiemetik ve antidiyare ilaçlarının kullanılmasını gerektiren bulantı, ishal, kabızlık ve kusmaya neden olabilir. Ileus oluşabilir. Dehidrasyonu önlemek için sıvı ve elektrolit replasmanı uygulanmalıdır. Şiddetli semptomlar için VELCADE'i kesin.

Trombositopeni / Nötropeni

VELCADE, her bir döngünün son dozunu takiben meydana gelen ve tipik olarak sonraki döngünün başlamasından önce iyileşen nadirlerle döngüsel bir paterni takip eden trombositopeni ve nötropeni ile ilişkilidir. Trombosit ve nötrofilin döngüsel paterni azalır ve iyileşme, incelenen tedavi rejimlerinde kümülatif trombositopeni veya nötropeni kanıtı olmaksızın, multipl miyelom ve manto hücre lenfoma çalışmalarında tutarlı kalır.

VELCADE ile tedavi sırasında tam kan sayımlarını (CBC) sık sık izleyin. Her VELCADE dozundan önce trombosit sayısını ölçün. Trombositopeni için doz / program ayarlayın. VELCADE ile ilişkili olarak trombositopeni sırasında gastrointestinal ve intraserebral kanama meydana gelmiştir. Yayınlanmış kılavuzlara göre transfüzyon ve destekleyici bakım ile destek.

VELCADE'in deksametazona karşı nükseden çoklu miyelom çalışmasında, ölçülen ortalama trombosit sayısı nadir, taban çizgisinin yaklaşık% 40'ıydı. Tedavi öncesi trombosit sayısına bağlı trombositopeninin şiddeti Tablo 8'de gösterilmiştir. Kanama insidansı (≥ Derece 3) VELCADE kolunda% 2 ve deksametazon kolunda <% 1 idi.

Tablo 8: Deksametazon'a karşı VELCADE'in Tekrarlayan Multipl Miyelom Çalışmasında Ön Muamele Trombosit Sayısına İlişkin Trombositopeninin Şiddeti

Daha önce tedavi edilmemiş manto hücreli lenfoma hastalarında VELCADE'in rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon (VcR-CAP) ile kombinasyon çalışmasında, rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin için trombositopeni (≥ Derece 4) insidansı% 32 idi. ve. Kanama olaylarının insidansı (≥ Derece 3) VcR-CAP kolunda (3 hasta)% 1 ve R-CHOP kolunda (1 hasta) <% 1 idi.

VcR-CAP kolundaki hastaların% 23'üne ve RCHOP kolundaki hastaların% 3'üne trombosit transfüzyonu yapıldı.

Nötropeni insidansı (≥ Derece 4) VcR-CAP kolunda% 70 ve R-CHOP kolunda% 52 idi. Ateşli nötropeni insidansı (≥ Derece 4) VcR-CAP kolunda% 5 ve R-CHOP kolunda% 6 idi. Miyeloid büyüme faktörü desteği VcR-CAP kolunda% 78 ve RCHOP kolunda% 61 oranında sağlandı.

Tümör Lizis Sendromu

VELCADE tedavisi ile tümör lizis sendromu bildirilmiştir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Hastaları yakından izleyin ve uygun önlemleri alın.

Karaciğer Toksisitesi

Birden fazla eşlik eden ilaç alan ve altta yatan ciddi tıbbi rahatsızlıkları olan hastalarda akut karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik reaksiyonlar arasında hepatit, karaciğer enzimlerinde artış ve hiperbilirubinemi bulunur. Tersinirliği değerlendirmek için VELCADE tedavisini kesin. Bu hastalarda sınırlı yeniden mücadele bilgisi vardır.

Embriyo-Fetal Toksisite

Hayvanlardaki etki mekanizmasına ve bulgulara dayanarak, VELCADE hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Organogenez sırasında tavşanlara 1.3 mg / m klinik dozun yaklaşık 0.5 katı bir dozda uygulanan bortezomib² vücut yüzey alanına bağlı olarak implantasyon sonrası kayıp ve azalmış canlı fetüs sayısı.

Üreme potansiyeli olan kadınlar VELCADE ile tedavi edilirken hamile kalmaktan kaçınmalıdır. Üreme potansiyeli olan kadınlara ve erkeklere VELCADE tedavisi sırasında ve tedaviyi takip eden 2 ay boyunca doğum kontrolü kullanmaları gerektiğini söyleyin. VELCADE hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta VELCADE tedavisi sırasında hamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Bortezomib ile kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır.

Bortezomib, içinde klastojenik aktivite (yapısal kromozomal sapmalar) gösterdi in vitro Çin hamster yumurtalık hücreleri kullanılarak kromozomal sapma deneyi. Bortezomib, test edildiğinde genotoksik değildi in vitro mutajenite testi (Ames testi) ve in vivo farelerde mikronükleus testi.

Bortezomib ile doğurganlık çalışmaları yapılmadı, ancak genel toksisite çalışmalarında üreme dokularının değerlendirilmesi yapıldı. 6 aylık sıçan toksisitesi çalışmasında, yumurtalıktaki dejeneratif etkiler ≥ 0.3 mg / m dozlarında gözlenmiştir² (önerilen klinik dozun dörtte biri) ve testislerde dejeneratif değişiklikler 1.2 mg / m'de meydana geldi².

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Etki mekanizması ve hayvanlardaki bulgularına dayanarak, VELCADE hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda ilaçla ilişkili riskleri bildirmek için VELCADE kullanımı ile ilgili herhangi bir çalışma yoktur. Bortezomib, tavşanlarda klinik dozdan daha düşük dozlarda embriyo-fetal ölümcüllüğe neden oldu. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun.

Hamilelikte olumsuz sonuçlar, annenin sağlığına veya ilaç kullanımına bakılmaksızın ortaya çıkar. Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 ila 4 ve% 15 ila 20'dir.

Veri

Hayvan Verileri

Bortezomib, test edilen en yüksek dozda (0.075 mg / kg; 0.5 mg / m) sıçanlarda ve tavşanlarda klinik olmayan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik değildi² sıçan ve 0.05 mg / kg; 0.6 mg / m² tavşanda) organogenez sırasında uygulandığında. Bu dozajlar, 1.3 mg / m'lik klinik dozun yaklaşık 0.5 katıdır² vücut yüzey alanına göre.

Bortezomib, tavşanlarda klinik dozdan daha düşük dozlarda embriyo-fetal ölümcüllüğe neden oldu (1.3 mg / m klinik dozun yaklaşık 0.5 katı² vücut yüzey alanına göre). Organogenez sırasında 0.05 mg / kg (0.6 mg / m) dozunda bortezomib verilen hamile tavşanlar²) önemli implantasyon sonrası kayıp ve canlı fetüs sayısında azalma yaşadı. Bu çöplerden gelen canlı fetüsler de fetal ağırlıkta önemli düşüşler gösterdi.

Emzirme

Risk Özeti

Bortezomib veya metabolitlerinin anne sütünde varlığı, ilacın emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya ilacın süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve VELCADE'den emzirilen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bilinmediği için emziren kadınlara VELCADE tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 2 ay boyunca emzirmemelerini tavsiye edin.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Etki mekanizması ve hayvanlardaki bulgularına dayanarak, VELCADE hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir.

Gebelik Testi

VELCADE tedavisine başlamadan önce üreme potansiyeli olan kadınların gebelik durumunu doğrulayın.

Doğum kontrolü

Üreme potansiyeli olan hastalara VELCADE tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 2 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin.

Kısırlık

Hayvanlardaki etki mekanizmasına ve bulgulara dayanarak, VELCADE'in erkek veya dişi doğurganlığı üzerinde bir etkisi olabilir.

Pediatrik Kullanım

Relaps B öncesi akut lenfoblastik lösemili (ALL) pediatrik hastalarda VELCADE'in etkinliği belirlenmemiştir.

VELCADE'in yoğun yeniden indüksiyon kemoterapisi ile kombinasyon halinde aktivitesi ve güvenliği, lenfoid maligniteleri olan pediyatrik ve genç yetişkin hastalarda değerlendirildi (B öncesi hücre TÜM% 77, T hücresi ALL ile% 16, ve% 7 T hücreli lenfoblastik lenfoma (LL) hepsi tek kollu çok merkezli bir tanıda ilk tanıdan sonraki 36 ay içinde tekrarladı, randomize olmayan kooperatif grubu çalışması. 3 blok halinde etkili bir yeniden indüksiyon çok ajanlı kemoterapi rejimi uygulandı. Blok 1 vinkristin, prednizon, doksorubisin ve pegaspargas; blok 2 siklofosfamid, etoposid ve metotreksat; blok 3 yüksek doz sitozin arabinosid ve asparaginaz içeriyordu. VELCADE 1.3 mg / m'lik bir dozda uygulandı² blok 1'in 1, 4, 8 ve 11. günlerinde ve blok 2'nin 1, 4 ve 8. günlerinde bolus intravenöz enjeksiyon olarak. ALL veya LL'si kayıtlı ve güvenlik açısından değerlendirilen 140 hasta vardı. Ortanca yaş 10 yıl (1 ila 26 aralığı),% 57'si erkek,% 70'i beyaz,% 14'ü siyah,% 4'ü Asya,% 2'si Amerikan Kızılderili / Alaska Yerli,% 1'i Pasifik Adalı idi.

Aktivite, B ALL öncesi ≤ 21 yıl ile çalışmaya kaydolan ve tanıdan <36 ay sonra tekrarlayan ilk 60 değerlendirilebilir hastanın önceden belirlenmiş bir alt grubunda değerlendirildi. 36. günde tam remisyon (CR) oranı, VELCADE olmadan aynı omurga tedavisini alan hastaların tarihsel kontrol setindeki oranla karşılaştırıldı. VELCADE ilavesinin CR oranı üzerinde herhangi bir etkisi olduğuna dair bir kanıt yoktu.

VELCADE olmadan omurga rejiminin verildiği tarihsel bir kontrol grubuna kıyasla bir kemoterapi omurga rejimine VELCADE eklendiğinde yeni bir güvenlik endişesi gözlenmemiştir

Pediatrik hastalarda BSA normalize bortezomib klerensi yetişkinlerde gözlenene benzerdi.

Geriatrik Kullanım

Relaps multipl miyelom çalışmasına katılan 669 hastanın 245'i (% 37) 65 yaş ve üzerindeydi: VELCADE kolunda 125 (% 38) ve deksametazon kolunda 120 (% 36). VELCADE'de progresyona kadar geçen ortalama süre ve ortanca yanıt süresi deksametazon ile karşılaştırıldığında daha uzundu [sırasıyla 5.5 moversus 4.3 mo ve 8.0 mo ve 4.9 mo'ya karşı]. VELCADE kolunda, ≥ 65 yaşlarındaki değerlendirilebilir hastaların% 40'ı (n = 46) deksametazon kolunda% 18'e (n = 21) karşılık yanıt verdi. Sınıf 3 ve 4 olaylarının görülme sıklığı VELCADE ≤ 50, 51-64 ve ≥ 65 yaşlarında sırasıyla% 64,% 78 ve% 75 idi.

65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç hastalar arasında güvenlik veya etkinlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir VELCADE almak; ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

VELCADE'in farmakokinetiği böbrek yetmezliği derecesinden etkilenmez. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalar için VELCADE doz ayarlaması gerekli değildir. Diyaliz VELCADE konsantrasyonlarını azaltabileceğinden, VELCADE diyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Orta (bilirubin ≥ 1.5 - 3x ULN) ve şiddetli (bilirubin> 3 x ULN) karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artar. Bu hastalarda başlangıç dozu azaltılmalıdır.

Diyabetli Hastalar

Klinik çalışmalar sırasında oral hipoglisemik alan diyabetik hastalarda hipoglisemi ve hiperglisemi bildirilmiştir. VELCADE tedavisi alan oral anti-diyabetik ajanlar alan hastalar, kan şekeri seviyelerinin yakından izlenmesini ve anti-diyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.

SIDE EFFECTS

The following adverse reactions are also discussed in other sections of the labeling:

• Peripheral Neuropathy
• Hypotension
• Cardiac Toxicity
• Pulmonary Toxicity
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)
• Gastrointestinal Toxicity
• Thrombocytopenia/Neutropenia
• Tumor Lysis Syndrome
• Hepatic Toxicity

Clinical Trials Safety Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice.

Summary Of Clinical Trial In Patients With Previously Untreated Multiple Myeloma

Table 9 describes safety data from 340 patients with previously untreated multiple myeloma who received VELCADE (1.3 mg/m²) administered intravenously in combination with melphalan (9 mg/m²) and prednisone (60 mg/m²) in a prospective randomized study.

The safety profile of VELCADE in combination with melphalan/prednisone is consistent with the known safety profiles of both VELCADE and melphalan/prednisone.

Table 9: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in the VELCADE, Melphalan and Prednisone arm) with Grades 3 and ≥ 4 Intensity in the Previously Untreated Multiple Myeloma Study

Relapsed Multiple Myeloma Randomized Study Of VELCADE Versus Dexamethasone

The safety data described below and in Table 10 reflect exposure to either VELCADE (n=331) or dexamethasone (n=332) in a study of patients with relapsed multiple myeloma. VELCADE was administered intravenously at doses of 1.3 mg/m² twice weekly for 2 out of 3 weeks (21-day cycle). After eight 21-day cycles patients continued therapy for three 35-day cycles on a weekly schedule. Duration of treatment was up to 11 cycles (9 months) with a median duration of 6 cycles (4.1 months). For inclusion in the trial, patients must have had measurable disease and 1 to 3 prior therapies. There was no upper age limit for entry. Creatinine clearance could be as low as 20 mL/min and bilirubin levels as high as 1.5 times the upper limit of normal. The overall frequency of adverse reactions was similar in men and women, and in patients < 65 and ≥ 65 years of age. Most patients were Caucasian.

Among the 331 VELCADE-treated patients, the most commonly reported (> 20%) adverse reactions overall were nausea (52%), diarrhea (52%), fatigue (39%), peripheral neuropathies (35%), thrombocytopenia (33%), constipation (30%), vomiting (29%), and anorexia (21%). The most commonly reported (> 20%) adverse reaction reported among the 332 patients in the dexamethasone group was fatigue (25%). Eight percent (8%) of patients in the VELCADE-treated arm experienced a Grade 4 adverse reaction; the most common reactions were thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%). Nine percent (9%) of dexamethasone-treated patients experienced a Grade 4 adverse reaction. All individual dexamethasone-related Grade 4 adverse reactions were less than 1%.

Serious Adverse Reactions And Adverse Reactions Leading To Treatment Discontinuation In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of VELCADE Versus Dexamethasone

Serious adverse reactions are defined as any reaction that results in death, is life-threatening, requires hospitalization or prolongs a current hospitalization, results in a significant disability, or is deemed to be an important medical event. A total of 80 (24%) patients from the VELCADE treatment arm experienced a serious adverse reaction during the study, as did 83 (25%) dexamethasone-treated patients. The most commonly reported serious adverse reactions in the VELCADE treatment arm were diarrhea (3%), dehydration, herpes zoster, pyrexia, nausea, vomiting, dyspnea, and thrombocytopenia (2% each). In the dexamethasone treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia (4%), hyperglycemia (3%), pyrexia, and psychotic disorder (2% each).

A total of 145 patients, including 84 (25%) of 331 patients in the VELCADE treatment group and 61 (18%) of 332 patients in the dexamethasone treatment group were discontinued from treatment due to adverse reactions. Among the 331 VELCADE treated patients, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral neuropathy (8%). Among the 332 patients in the dexamethasone group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were psychotic disorder and hyperglycemia (2% each).

Four deaths were considered to be VELCADE-related in this relapsed multiple myeloma study: 1 case each of cardiogenic shock, respiratory insufficiency, congestive heart failure and cardiac arrest. Four deaths were considered dexamethasone-related: 2 cases of sepsis, 1 case of bacterial meningitis, and 1 case of sudden death at home.

Most Commonly Reported Adverse Reactions In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of VELCADE Versus Dexamethasone

The most common adverse reactions from the relapsed multiple myeloma study are shown in Table 10. All adverse reactions with incidence ≥ 10% in the VELCADE arm are included.

Table 10: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10% in VELCADE arm), with Grades 3 and 4 Intensity in the Relapsed Multiple Myeloma Study of VELCADE versus Dexamethasone (N=663)

Safety Experience From The Phase 2 Open-Label Extension Study In Relapsed Multiple Myeloma

In the phase 2 extension study of 63 patients, no new cumulative or new long-term toxicities were observed with prolonged VELCADE treatment. These patients were treated for a total of 5.3 to 23 months, including time on VELCADE in the prior VELCADE study.

Safety Experience From The Phase 3 Open-Label Study Of VELCADE Subcutaneous Versus Intravenous In Relapsed Multiple Myeloma

The safety and efficacy of VELCADE administered subcutaneously were evaluated in one Phase 3 study at the recommended dose of 1.3 mg/m². This was a randomized, comparative study of VELCADE subcutaneous versus intravenous in 222 patients with relapsed multiple myeloma. The safety data described below and in Table 11 reflect exposure to either VELCADE subcutaneous (n=147) or VELCADE intravenous (n=74).

Table 11: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 10%), with Grade 3 and ≥ 4 Intensity in theRelapsed Multiple Myeloma Study (N=221) of VELCADE Subcutaneous versus Intravenous

In general, safety data were similar for the subcutaneous and intravenous treatment groups. Differences were observed in the rates of some Grade ≥ 3 adverse reactions. Differences of ≥ 5% were reported in neuralgia (3% subcutaneous versus 9% intravenous), peripheral neuropathies (6% subcutaneous versus 15% intravenous), neutropenia (13% subcutaneous versus 18% intravenous), and thrombocytopenia (8% subcutaneous versus 16% intravenous).

A local reaction was reported in 6% of patients in the subcutaneous group, mostly redness. Only 2 (1%) patients were reported as having severe reactions, 1 case of pruritus and 1 case of redness. Local reactions led to reduction in injection concentration in one patient and drug discontinuation in one patient. Local reactions resolved in a median of 6 days.

Dose reductions occurred due to adverse reactions in 31% of patients in the subcutaneous treatment group compared with 43% of the intravenously-treated patients. The most common adverse reactions leading to a dose reduction included peripheral sensory neuropathy (17% in the subcutaneous treatment group compared with 31% in the intravenous treatment group); and neuralgia (11% in the subcutaneous treatment group compared with 19% in the intravenous treatment group).

Serious Adverse Reactions And Adverse Reactions Leading To Treatment Discontinuation In The Relapsed Multiple Myeloma Study Of VELCADE Subcutaneous Versus Intravenous

The incidence of serious adverse reactions was similar for the subcutaneous treatment group (20%) and the intravenous treatment group (19%). The most commonly reported serious adverse reactions in the subcutaneous treatment arm were pneumonia and pyrexia (2% each). In the intravenous treatment group, the most commonly reported serious adverse reactions were pneumonia, diarrhea, and peripheral sensory neuropathy (3% each).

In the subcutaneous treatment group, 27 patients (18%) discontinued study treatment due to an adverse reaction compared with 17 patients (23%) in the intravenous treatment group. Among the 147 subcutaneously-treated patients, the most commonly reported adverse reactions leading to discontinuation were peripheral sensory neuropathy (5%) and neuralgia (5%). Among the 74 patients in the intravenous treatment group, the most commonly reported adverse reactions leading to treatment discontinuation were peripheral sensory neuropathy (9%) and neuralgia (9%).

Two patients (1%) in the subcutaneous treatment group and 1 (1%) patient in the intravenous treatment group died due to an adverse reaction during treatment. In the subcutaneous group the causes of death were one case of pneumonia and one case of sudden death. In the intravenous group the cause of death was coronary artery insufficiency.

Safety Experience From The Clinical Trial In Patients With Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma

Table 12 describes safety data from 240 patients with previously untreated mantle cell lymphoma who received VELCADE (1.3 mg/m²) administered intravenously in combination with rituximab (375 mg/m²), cyclophosphamide (750 mg/m²), doxorubicin (50 mg/m²), and prednisone (100 mg/m²) (VcR-CAP) in a prospective randomized study.

Infections were reported for 31% of patients in the VcR-CAP arm and 23% of the patients in the comparator (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone [R-CHOP]) arm, including the predominant preferred term of pneumonia (VcR-CAP 8% versus R-CHOP 5%).

Table 12: Most Commonly Reported Adverse Reactions (≥ 5%) with Grades 3 and ≥ 4 Intensity in the Previously Untreated Mantle Cell Lymphoma Study

n (%)

n (%)

The incidence of herpes zoster reactivation was 4.6% in the VcR-CAP arm and 0.8% in the R-CHOP arm. Antiviral prophylaxis was mandated by protocol amendment.

The incidences of Grade ≥ 3 bleeding events were similar between the 2 arms (3 patients in the VcR-CAP arm and 1 patient in the R-CHOP arm). All of the Grade ≥ 3 bleeding events resolved without sequelae in the VcR-CAP arm.

Adverse reactions leading to discontinuation occurred in 8% of patients in VcR-CAP group and 6% of patients in R-CHOP group. In the VcR-CAP group, the most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation was peripheral sensory neuropathy (1%; 3 patients). The most commonly reported adverse reaction leading to discontinuation in the R-CHOP group was febrile neutropenia (< 1%; 2 patients).

Integrated Summary Of Safety (Relapsed Multiple Myeloma And Relapsed Mantle Cell Lymphoma)

Safety data from phase 2 and 3 studies of single agent VELCADE 1.3 mg/m²/dose twice weekly for 2 weeks followed by a 10-day rest period in 1163 patients with previously-treated multiple myeloma (N=1008) and previously-treated mantle cell lymphoma (N=155) were integrated and tabulated. This analysis does not include data from the Phase 3 Open-Label Study of VELCADE subcutaneous versus intravenous in relapsed multiple myeloma. In the integrated studies, the safety profile of VELCADE was similar in patients with multiple myeloma and mantle cell lymphoma.

In the integrated analysis, the most commonly reported (> 20%) adverse reactions were nausea (49%), diarrhea (46%), asthenic conditions including fatigue (41%) and weakness (11%), peripheral neuropathies (38%), thrombocytopenia (32%), vomiting (28%), constipation (25%), and pyrexia (21%). Eleven percent (11%) of patients experienced at least 1 episode of ≥ Grade 4 toxicity, most commonly thrombocytopenia (4%) and neutropenia (2%).

In the Phase 2 relapsed multiple myeloma clinical trials of VELCADE administered intravenously, local skin irritation was reported in 5% of patients, but extravasation of VELCADE was not associated with tissue damage.

Serious Adverse Reactions and Adverse Reactions Leading to Treatment Discontinuation in the Integrated Summary of Safety

A total of 26% of patients experienced a serious adverse reaction during the studies. The m

Risk Özeti

Etki mekanizması ve hayvanlardaki bulgularına dayanarak, VELCADE hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda ilaçla ilişkili riskleri bildirmek için VELCADE kullanımı ile ilgili herhangi bir çalışma yoktur. Bortezomib, tavşanlarda klinik dozdan daha düşük dozlarda embriyo-fetal ölümcüllüğe neden oldu. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun.

Hamilelikte olumsuz sonuçlar, annenin sağlığına veya ilaç kullanımına bakılmaksızın ortaya çıkar. Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 ila 4 ve% 15 ila 20'dir.

Veri

Hayvan Verileri

Bortezomib, test edilen en yüksek dozda (0.075 mg / kg; 0.5 mg / m) sıçanlarda ve tavşanlarda klinik olmayan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik değildi² sıçan ve 0.05 mg / kg; 0.6 mg / m² tavşanda) organogenez sırasında uygulandığında. Bu dozajlar, 1.3 mg / m'lik klinik dozun yaklaşık 0.5 katıdır² vücut yüzey alanına göre.

Bortezomib, tavşanlarda klinik dozdan daha düşük dozlarda embriyo-fetal ölümcüllüğe neden oldu (1.3 mg / m klinik dozun yaklaşık 0.5 katı² vücut yüzey alanına göre). Organogenez sırasında 0.05 mg / kg (0.6 mg / m) dozunda bortezomib verilen hamile tavşanlar²) önemli implantasyon sonrası kayıp ve canlı fetüs sayısında azalma yaşadı. Bu çöplerden gelen canlı fetüsler de fetal ağırlıkta önemli düşüşler gösterdi.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar etiketlemenin diğer bölümlerinde de tartışılmaktadır:

• Periferik Nöropati
• Hipotansiyon
• Kardiyak Toksisite
• Pulmoner Toksisite
• Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES)
• Gastrointestinal Toksisite
• Trombositopeni / Nötropeni
• Tümör Lizis Sendromu
• Karaciğer Toksisitesi

Klinik Araştırmalar Güvenlik Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Daha önce tedavi edilmemiş Multipl Miyelomlu Hastalarda Klinik Çalışmanın Özeti

Tablo 9, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomlu VELCADE (1.3 mg / m²) melfalan (9 mg / m²) ve prednizon (60 mg / m²) prospektif randomize bir çalışmada.

VELCADE'in melfalan / prednizon ile kombinasyon halinde güvenlik profili, hem VELCADE hem de melfalan / prednizonun bilinen güvenlik profilleri ile tutarlıdır.

Tablo 9: En Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (VELCADE, Melfalan ve Prednizon kolunda ≥% 10) Daha önce İşlenmemiş Multipl Miyelom Çalışmasında 3. ve ≥ 4 Yoğunluk ile

Deksametazon Karşı VELCADE'in Relaps Multipl Miyelom Rastgele Çalışması

Aşağıda ve Tablo 10'da açıklanan güvenlik verileri, tekrarlayan multipl miyelomlu hastaların bir çalışmasında VELCADE (n = 331) veya deksametazona (n = 332) maruz kalmayı yansıtmaktadır. VELCADE, 1.3 mg / m'lik dozlarda intravenöz olarak uygulandı² 3 haftanın 2'si için haftada iki kez (21 günlük döngü). Sekiz 21 günlük döngüden sonra hastalar haftalık programda 35 günlük üç döngü boyunca tedaviye devam ettiler. Tedavi süresi ortalama 6 döngü (4.1 ay) ile 11 döngüye (9 ay) kadar çıkmıştır. Denemeye dahil edilmek için, hastalarda ölçülebilir hastalık ve 1 ila 3 önceki tedavi görülmelidir. Giriş için üst yaş sınırı yoktu. Kreatinin klerensi 20 mL / dk kadar düşük ve bilirubin seviyeleri normalin üst sınırının 1.5 katı kadar yüksek olabilir. Advers reaksiyonların genel sıklığı erkeklerde ve kadınlarda ve 65 yaş ve altı hastalarda benzerdi yaş. Çoğu hasta Kafkasyalıydı.

331 VELCADE ile tedavi edilen hasta arasında genel olarak en sık bildirilen (>% 20) advers reaksiyonlar bulantı (% 52), ishal (% 52), yorgunluk (% 39), periferik nöropatiler (% 35), trombositopeni (% 33), kabızlık (% 30), kusma 2) ve anor. Deksametazon grubundaki 332 hastada bildirilen en yaygın bildirilen (>% 20) advers reaksiyon yorgunluktur (% 25). VELCADE ile tedavi edilen koldaki hastaların yüzde sekizi (% 8) Derece 4 advers reaksiyon yaşadı; en yaygın reaksiyonlar trombositopeni (% 4) ve nötropenidir (% 2). Deksametazon ile tedavi edilen hastaların yüzde dokuzu (% 9) Derece 4 advers reaksiyon yaşadı. Deksametazonla ilişkili tüm Derece 4 advers reaksiyonlar% 1'den azdı.

VELCADE ve Deksametazon'a Karşı Tekrarlanan Multipl Miyelom Çalışmasında Tedavinin Durdurulmasına Yol Açan Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar ve Olumsuz Reaksiyonlar

Ciddi advers reaksiyonlar, ölümle sonuçlanan, hayatı tehdit eden, hastaneye yatmayı gerektiren veya mevcut bir hastaneye yatmayı uzatan, önemli bir sakatlığa neden olan veya önemli bir tıbbi olay olarak kabul edilen herhangi bir reaksiyon olarak tanımlanır. VELCADE tedavi kolundan toplam 80 (% 24) hasta, deksametazon ile tedavi edilen 83 (% 25) hasta gibi ciddi bir advers reaksiyon yaşadı. VELCADE tedavi kolunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar ishal (% 3), dehidrasyon, herpes zoster, pireksi, bulantı, kusma, dispne ve trombositopenidir (her biri% 2). Deksametazon tedavi grubunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar pnömoni (% 4), hiperglisemi (% 3), pireksi ve psikotik bozukluktur (her biri% 2).

VELCADE tedavi grubundaki 331 hastanın 84'ü (% 25) ve deksametazon tedavi grubundaki 332 hastanın 61'i (% 18) dahil olmak üzere toplam 145 hasta advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviden kesildi. 331 VELCADE ile tedavi edilen hasta arasında, kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyon periferik nöropatidir (% 8). Deksametazon grubundaki 332 hasta arasında, tedavinin kesilmesine yol açan en sık bildirilen advers reaksiyonlar psikotik bozukluk ve hiperglisemidir (her biri% 2).

Bu nükseden multipl miyelom çalışmasında dört ölümün VELCADE ile ilişkili olduğu düşünülmüştür: 1 vaka kardiyojenik şok, solunum yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği ve kalp durması. Deksametazonla ilişkili dört ölüm düşünülmüştür: 2 sepsis vakası, 1 bakteriyel menenjit vakası ve evde 1 ani ölüm vakası.

Deksametazon Karşı VELCADE'in Tekrarlayan Multipl Miyelom Çalışmasında En Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar

Relaps edilen multipl miyelom çalışmasından en sık görülen advers reaksiyonlar Tablo 10'da gösterilmiştir. VELCADE kolunda insidans ≥% 10 olan tüm advers reaksiyonlar dahildir.

Tablo 10: VELCADE'in Deksametazon'a Karşı Tekrarlayan Çoklu Miyelom Çalışmasında 3. ve 4. Sınıflar Yoğunluğu ile En Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (VELCADE kolunda ≥% 10) (N = 663)

Faz 2 Açık Etiket Uzatma Çalışmasından Tekrarlanan Multipl Miyelomda Güvenlik Deneyimi

63 hastanın faz 2 uzatma çalışmasında, uzun süreli VELCADE tedavisi ile yeni kümülatif veya yeni uzun süreli toksisite gözlenmemiştir. Bu hastalar, önceki VELCADE çalışmasında VELCADE süresi de dahil olmak üzere toplam 5.3 ila 23 ay tedavi edildi.

Faz 3'ten Güvenlik Deneyimi VELCADE Subkütan ve İntravenöz Relaps Multipl Miyelomda Açık Etiket Çalışması

Subkütan olarak uygulanan VELCADE'in güvenliği ve etkinliği, bir Faz 3 çalışmasında önerilen 1.3 mg / m dozunda değerlendirildi² Bu, nükseden multipl miyelomlu 222 hastada VELCADE subkütan ve intravenözün randomize, karşılaştırmalı bir çalışmasıydı. Aşağıda ve Tablo 11'de açıklanan güvenlik verileri, VELCADE subkütanına (n = 147) veya VELCADE intravenözüne (n = 74) maruz kalmayı yansıtır.

Tablo 11: VELCADE Subkütan ve İntravenöz'e Karşı Relaps Multipl Miyelom Çalışmasında (N = 221) Derece 3 ve ≥ 4 Yoğunluk ile En Yaygın Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (≥% 10)

Genel olarak, güvenlik verileri subkütan ve intravenöz tedavi grupları için benzerdi. Farklar vardı bazı Derece ≥ 3 advers reaksiyon oranlarında gözlenir. Nevraljide ≥% 5 farklar bildirilmiştir (% 3 subkütan ve% 9 intravenöz), periferik nöropatiler (% 6 subkütan ve% 15 intravenöz) nötropeni (% 13 subkütan ve% 18 intravenöz) ve trombositopeni (% 8 subkütan ve% 16 intravenöz).

Subkütan gruptaki hastaların% 6'sında, çoğunlukla kızarıklıkta lokal reaksiyon bildirilmiştir. Sadece 2 (% 1) hastada şiddetli reaksiyon, 1 kaşıntı ve 1 kızarıklık vakası olduğu bildirilmiştir. Lokal reaksiyonlar bir hastada enjeksiyon konsantrasyonunda azalmaya ve bir hastada ilacın kesilmesine yol açtı. Lokal reaksiyonlar medyanda 6 gün düzeldi.

İntravenöz tedavi gören hastaların% 43'üne kıyasla, subkütan tedavi grubundaki hastaların% 31'inde advers reaksiyonlar nedeniyle doz azalmaları meydana geldi. Doz azalmasına yol açan en yaygın advers reaksiyonlar arasında periferik duyusal nöropati (intravenöz tedavi grubunda% 31 ile karşılaştırıldığında subkütan tedavi grubunda% 17); ve nevralji (intravenöz tedavi grubunda% 19 ile karşılaştırıldığında subkütan tedavi grubunda% 11).

VELCADE Subkütan ve İntravenözün Tekrarlayan Multipl Miyelom Çalışmasında Tedavinin Durdurulmasına Yol Açan Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar ve Olumsuz Reaksiyonlar

Ciddi advers reaksiyon insidansı, subkütan tedavi grubu (% 20) ve intravenöz tedavi grubu (% 19) için benzerdi. Subkütan tedavi kolunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar pnömoni ve pireksidir (her biri% 2). İntravenöz tedavi grubunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar pnömoni, ishal ve periferik duyusal nöropatidir (her biri% 3).

Subkütan tedavi grubunda 27 hasta (% 18) intravenöz tedavi grubundaki 17 hastaya (% 23) kıyasla advers reaksiyon nedeniyle çalışma tedavisini bırakmıştır. Subkütan olarak tedavi edilen 147 hasta arasında, kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyonlar periferik duyusal nöropati (% 5) ve nevraljidir (% 5). İntravenöz tedavi grubundaki 74 hasta arasında, tedavinin kesilmesine yol açan en sık bildirilen advers reaksiyonlar periferik duyusal nöropati (% 9) ve nevraljidir (% 9).

Subkütan tedavi grubunda iki hasta (% 1) ve intravenöz tedavi grubunda 1 (% 1) hasta tedavi sırasında advers reaksiyon nedeniyle öldü. Subkütan grupta ölüm nedenleri bir pnömoni vakası ve bir ani ölüm vakasıydı. İntravenöz grupta ölüm nedeni koroner arter yetmezliği idi.

Daha önce Tedavi Edilmemiş Manto Hücre Lenfoma Olan Hastalarda Klinik Araştırmadan Güvenlik Deneyimi

Tablo 12, VELCADE (1.3 mg / m) alan, daha önce tedavi edilmemiş manto hücreli lenfoma olan 240 hastanın güvenlik verilerini açıklamaktadır²) rituksimab (375 mg / m²), siklofosfamid (750 mg / m²), doksorubisin (50 mg / m²) ve prednizon (100 mg / m²) (VcR-CAP) prospektif randomize bir çalışmada.

VcR-CAP kolundaki hastaların% 31'inde ve karşılaştırıcıdaki (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon [R-CHOP]) kolundaki hastaların% 23'ünde, baskın tercih edilen pnömoni terimi dahil enfeksiyonlar bildirilmiştir ( VcR-CAP% 8'e karşı R-CHOP% 5).

Tablo 12: En Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (≥% 5) Daha önce İşlenmemiş Manto Hücresi Lenfoma Çalışmasında Sınıf 3 ve ≥ 4 Yoğunluğu ile

n (%)

n (%)

Herpes zoster reaktivasyonu insidansı VcR-CAP kolunda% 4.6 ve R-CHOP kolunda% 0.8 idi. Antiviral profilaksi protokol değişikliği ile zorunlu kılınmıştır.

Grade 3 kanama olaylarının insidansı 2 kol arasında benzerdi (VcR-CAP kolundaki 3 hasta ve R-CHOP kolundaki 1 hasta). Grade ≥ 3 kanama olaylarının tümü VcR-CAP kolunda sekeller olmadan düzeldi.

VcR-CAP grubundaki hastaların% 8'inde ve R-CHOP grubundaki hastaların% 6'sında kesilmeye neden olan advers reaksiyonlar meydana geldi. VcR-CAP grubunda, kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyon periferik duyusal nöropatidir (% 1; 3 hasta). R-CHOP grubunda kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyon ateşli nötropenidir (<% 1; 2 hasta).

Entegre Güvenlik Özeti (Relapsed Multipl Miyelom ve Relapsed Mantle Hücre Lenfoma)

Tek ajan VELCADE 1.3 mg / m'nin faz 2 ve 3 çalışmalarından güvenlik verileri²/ 2 hafta boyunca haftada iki kez doz, ardından daha önce tedavi edilmiş multipl miyelom (N = 1008) ve daha önce tedavi edilmiş manto hücreli lenfoma (N = 155) olan 1163 hastada 10 günlük bir dinlenme süresi entegre edildi ve tablo haline getirildi. Bu analiz, relaps multipl miyelomda VELCADE subkütan ve intravenöz Faz 3 Açık Etiket Çalışmasından elde edilen verileri içermez. Entegre çalışmalarda, VELCADE'in güvenlik profili multipl miyelom ve manto hücreli lenfoma hastalarında benzerdi.

Entegre analizde, en sık bildirilen (>% 20) advers reaksiyonlar bulantı (% 49), ishal (% 46), yorgunluk (% 41) ve halsizlik (% 11) dahil astenik durumlar, periferik nöropatiler (% 38), trombositopeni (% 32), kusma (% 2),. Hastaların yüzde 11'inde (% 11) en az 1 derece 4. sınıf toksisitesi, en yaygın trombositopeni (% 4) ve nötropeni (% 2) görülmüştür.

Faz 2'de intravenöz olarak uygulanan VELCADE'in multipl miyelom klinik çalışmalarında, hastaların% 5'inde lokal cilt tahrişi bildirilmiştir, ancak VELCADE'in ekstravazasyonu doku hasarı ile ilişkili değildir.

Entegre Güvenlik Özetinde Tedavinin Durdurulmasına Yol Açan Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar ve Olumsuz Reaksiyonlar

Hastaların toplam% 26'sı çalışmalar sırasında ciddi bir advers reaksiyon yaşamıştır. En sık bildirilen ciddi reklamcı

VELCADE doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot yoktur. İnsanlarda, semptomatik hipotansiyonun (5.2) ve trombositopeninin (5.7) akut başlangıcı ile ilişkili olarak önerilen terapötik dozun iki katından fazlasının uygulanmasını takiben ölümcül sonuçlar bildirilmiştir. Doz aşımı durumunda, hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve uygun destekleyici bakım verilmelidir.

Maymunlar ve köpekler üzerinde yapılan çalışmalar, intravenöz bortezomib dozlarının mg / m'de önerilen klinik dozun 2 katı kadar düşük olduğunu göstermiştir² temel, kalp atış hızındaki artışlar, kasılma, hipotansiyon ve ölümdeki düşüşlerle ilişkilendirildi. Köpek çalışmalarında, ölümle sonuçlanan dozlarda düzeltilmiş QT aralığında hafif bir artış gözlenmiştir. Maymunlarda 3.0 mg / m'lik dozlar² ve daha fazlası (önerilen klinik dozun yaklaşık iki katı), uygulamadan 1 saat sonra başlayan hipotansiyon ile sonuçlandı ve ilaç uygulamasını takiben 12 ila 14 saat içinde ölüme ilerledi.

Haftada iki kez 1 mg / m uygulandıktan sonra² ve 1.3 mg / m² bortezomib dozları (her doz seviyesi başına n = 12), tam kanda maksimum 20S proteazom aktivitesinin (başlangıç seviyesine göre) inhibisyonu, ilaç uygulamasından 5 dakika sonra gözlendi. 1 ila 1.3 mg / m arasında 20S proteazom aktivitesinin karşılaştırılabilir maksimum inhibisyonu gözlendi² dozları. Maksimum inhibisyon, 1 mg / m için% 70 ila% 84 ve% 73 ila% 83 arasında değişmektedir² ve 1.3 mg / m² doz rejimleri.

1 mg / m intravenöz uygulamayı takiben² ve 1.3 mg / m² multipl miyelomlu 24 hastaya (her doz seviyesi başına n = 12) dozlar, ilk dozdan (1. Gün) sonra bortezomibin (Cmax) ortalama maksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla 57 ve 112 ng / mL idi. Sonraki dozlarda, haftada iki kez uygulandığında, gözlemlenen ortalama maksimum plazma konsantrasyonları 1 mg / m için 67 ila 106 ng / mL arasında değişmektedir² 1.3 mg / m için doz ve 89 ila 120 ng / mL² doz. Bortezomibin çoklu dozlama üzerine ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, 1 mg / m'den sonra 40 ila 193 saat arasında değişmektedir² doz ve 1.3 mg / m'den 76 ila 108 saat sonra² doz. Ortalama toplam vücut açıklıkları, 1 mg / m'lik dozlar için ilk dozu takiben 102 ve 112 L / s idi² ve 1.3 mg / m²sırasıyla ve 1 ve 1.3 mg / m dozları için sonraki dozları takiben 15 ila 32 L / s arasında değişmektedir², sırasıyla.

İntravenöz bolus veya 1.3 mg / m'lik subkütan enjeksiyondan sonra² multipl miyelomlu hastalara doz (intravenöz için n = 14, subkütan için n = 17), tekrar doz uygulamasından (AUClast) sonra toplam sistemik maruziyet subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğerdi. Subkütan uygulamadan sonra Cmax (20.4 ng / mL) intravenözden (223 ng / mL) daha düşüktü. AUClast geometrik ortalama oranı 0.99 ve% 90 güven aralıkları% 80.18 -122.80 idi.

Dağıtım

Bortezomibin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 498 ila 1884 L / m arasında değişmektedir² 1 mg / m'lik tek veya tekrar doz uygulamasını takiben² veya 1.3mg / m² multipl miyelomlu hastalara. Bu, bortezomibin periferik dokulara geniş ölçüde dağıldığını gösterir. Bortezomibin insan plazma proteinlerine bağlanması, 100 ila 1000 ng / mL konsantrasyon aralığında ortalama% 83 idi

Metabolizma

İn vitro insan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA ile ifade edilen sitokrom P450 izozimleri ile yapılan çalışmalar, bortezomibin öncelikle sitokrom P450 enzimleri 3A4, 2C19 ve 1A2 yoluyla oksidatif olarak metabolize olduğunu gösterir. CYP 2D6 ve 2C9 enzimleri tarafından bortezomib metabolizması küçüktür. Başlıca metabolik yol, daha sonra birkaç metabolite hidroksilasyon geçiren 2 deboronatlanmış metabolit oluşturmak için deboronasyondur. Deboronatlı bortezomib metabolitleri 26S proteazom inhibitörleri olarak inaktiftir. Dozlamadan 10 dakika ve 30 dakika sonra 8 hastadan toplanan plazma verileri, metabolitlerin plazma seviyelerinin ana ilaca kıyasla düşük olduğunu gösterir.

Eliminasyon

Bortezomibin eliminasyon yolları insanlarda karakterize edilmemiştir.

Yaş

1 mg / m intravenöz doz alan 39 multipl miyelom hastasında ilk Döngü 1 dozundan (1. Gün) sonra verilerin analizi²ve 1.3 mg / m² hem doz normalize edilmiş AUC hem de Cmax'ın genç hastalarda daha az olma eğiliminde olduğunu gösterdi. 65 yaşın altındaki hastalar (n = 26), ≥ 65 yaştakilere (n = 13) göre ortalama doz normalize edilmiş AUC ve Cmax değerine yaklaşık% 25 daha düşüktü.

Cinsiyet

Ortalama doz normalize edilmiş AUC ve Cmax değerleri, 1 ve 1.3 mg / m için ilk Döngü 1 dozundan sonra erkek (n = 22) ve kadın (n = 17) hastalar arasında karşılaştırılabilirdi² dozları.

Yarış

Irkın bortezomib maruziyeti üzerindeki etkisi, hastaların çoğu Kafkasyalı olduğu için değerlendirilemedi.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin (karaciğer yetmezliğinin tanımı için Tablo 6'ya bakınız) bortezomib farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 0.5 ila 1.3 mg / m arasında değişen bortezomib dozlarında kanserli 60 hastada değerlendirildi² Normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalarla karşılaştırıldığında, hafif karaciğer yetmezliği doz normalize bortezomib EAA'yı değiştirmedi. Bununla birlikte, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz normalleştirilmiş ortalama EAA değerleri yaklaşık% 60 artmıştır. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu önerilir ve bu hastalar yakından izlenmelidir.

Böbrek Bozukluğu

Kreatinin klerens değerlerine (CrCl) göre aşağıdaki gruplara sınıflandırılan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik bir çalışma yapılmıştır: Normal (CrCl ≥60 mL / dak / 1.73 m², N = 12), Hafif (CrCl = 40-59 mL / dak / 1.73 m², N = 10), Orta (CrCl = 20-39 mL / dak / 1.73 m², N = 9) ve Şiddetli (CrCl <20 mL / dak / 1.73 m², N = 3). Diyaliz sonrası dozlanan bir grup diyaliz hastası da çalışmaya dahil edildi (N = 8). Hastalara 0.7 ila 1.3 mg / m intravenöz dozlar uygulandı² haftada iki kez bortezomib. Bortezomib (doz normalize edilmiş AUC ve Cmax) maruziyeti tüm gruplar arasında karşılaştırılabilirdi.

Pediatrik

Görmek Belirli Popülasyonlarda Kullanın.

Sitokrom P450

Bortezomib, IC ile insan karaciğer mikrozom sitokrom P450 1A2, 2C9, 2D6 ve 3A4'ün zayıf bir inhibitörüdür₅₀ > 30μM (> 11.5μg / mL) değerleri. Bortezomib 2C19 aktivitesini inhibe edebilir (IC₅₀ = 18 μM, 6.9 μg / mL) ve bu enzim için substrat olan ilaçlara maruziyeti artırın. Bortezomib, birincil kültürlü insan hepatositlerinde sitokrom P450 3A4 ve 1A2'nin aktivitelerini indüklemedi.