Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 17.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Multipl Miyelom
Bortezomib B-Tıbbi® (bortezomib) multipl miyelomlu hastaların tedavisi için endikedir.
Manto Hücre Lenfoma
Bortezomib B-Medical, manto hücreli lenfoma hastalarının tedavisi için endikedir.
Önemli Dozlama Yönergeleri
Bortezomib B-Medical sadece intravenöz veya subkütan kullanım içindir. Bortezomib B-Medical başka bir yolla uygulanmamalıdır.
Her uygulama yolu farklı bir yeniden oluşturulmuş konsantrasyona sahip olduğundan, uygulanacak hacim hesaplanırken dikkatli olunmalıdır.
Bortezomib B-Medical'in önerilen başlangıç dozu 1.3 mg / m'dir2 Bortezomib B-Medical, 1 mg / mL'lik bir konsantrasyonda intravenöz olarak veya 2.5 mg / mL'lik bir konsantrasyonda subkütan olarak uygulanabilir.
Bortezomib B-Medical tedavisi, daha önce Bortezomib B-Medical tedavisine yanıt veren ve önceki Bortezomib B-Medical tedavisini tamamladıktan sonra en az 6 ay sonra tekrarlayan multipl miyelomlu hastalar için düşünülebilir. Tedaviye son tolere edilen dozda başlanabilir.
İntravenöz olarak uygulandığında, Bortezomib B-Medical 3 ila 5 saniyelik bolus intravenöz enjeksiyon olarak uygulanır.
Daha Önce Tedavi Edilmemiş Multipl Miyelom Dozajı
Bortezomib B-Medical, Tablo 1'de gösterildiği gibi dokuz 6 haftalık tedavi döngüsü için oral melfalan ve oral prednizon ile kombinasyon halinde uygulanır. 1-4 Döngüsünde, Bortezomib B-Medical haftada iki kez uygulanır (1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32. günler). 5-9 Döngülerinde, Bortezomib B-Medical haftada bir kez uygulanır (1, 8, 22 ve 29. günler). Ardışık Bortezomib B-Medical dozları arasında en az 72 saat geçmelidir.
Tablo 1: Daha önce Tedavi Edilmemiş Multipl Miyelomlu Hastalar için Dozaj Rejimi
İki Haftalık Bortezomib B-Medical (Döngü 1-4) | ||||||||||||
Hafta | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
Bortezomib B-Tıbbi (1.3 mg / m2) | 1. gün | - | - | 4. gün | 8. gün | 11. gün | dinlenme süresi | 22. gün | 25. gün | 29. gün | 32. gün | dinlenme süresi |
Melfalan (9 mg / m2) Prednizon (60 mg / m2) | 1. gün | 2. gün | 3.Gün | 4. gün | - | - | dinlenme süresi | - | - | - | - | dinlenme süresi |
Haftalık Bortezomib B-Medical (Melfalan ve ile kombinasyon halinde kullanıldığında 5-9 döngüleri Prednizon) | ||||||||||||
Hafta | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||||||
Bortezomib B-Medical (1.3 mg / m2) | 1. gün | - | - | 8. gün | dinlenme süresi | 22. gün | 29. gün | dinlenme süresi | ||||
Melfalan (9 mg / m2) Prednizon (60 mg / m2) | 1. gün | 2. gün | 3.Gün | 4. gün | - | - | dinlenme süresi | - | - | - | - | dinlenme süresi |
Melfalan ve Prednizon ile Kombine Edildiğinde Bortezomib B-Tıbbi için Doz Değiştirme Yönergeleri
Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde Bortezomib B-Medical ile herhangi bir tedavi döngüsüne başlamadan önce:
- Trombosit sayısı en az 70 x 10 olmalıdır9/ L ve mutlak nötrofil sayısı (ANC) en az 1.0 x 10 olmalıdır9/L
- Hematolojik olmayan toksisiteler Derece 1 veya taban çizgisine çözülmüş olmalıdır
Tablo 2: Kombinasyon Döngüleri Sırasında Doz Modifikasyonları Bortezomib B-Tıbbi, Melfalan ve Prednizon Terapisi Toksisitesi Doz modifikasyonu veya gecikmesi
Toksisite | Doz modifikasyonu veya gecikmesi |
Bir döngü sırasında hematolojik toksisite: Önceki döngüde uzun süreli Derece 4 nötropeni veya trombositopeni veya kanamalı trombositopeni gözlenirse | Bir sonraki döngüde melfalan dozunun% 25 azaltılmasını düşünün |
Trombosit sayısı 30 x 10'un üzerinde değilse9/ L veya ANC 0,75 x 10'un üzerinde değildir9/ L açık a Bortezomib B-Tıbbi dozlama günü (1. gün hariç) | Bortezomib B-Medikal dozu alıkoyun |
Toksisite nedeniyle ardışık döngülerde birkaç Bortezomib B-Medikal doz atılırsa | Bortezomib B-Medikal dozu 1 doz seviyesinde azaltın (1.3 mg / m'den)2 1 mg / m'ye kadar2veya 1 mg / m'den2 0.7 mg / m'ye kadar2) |
Derece 3 veya daha yüksek hematolojik olmayan toksisiteler | Semptom toksisitesi Derece 1 orbaseline düzelene kadar Bortezomib B-Tıbbi tedaviyi durdurun. Daha sonra, Bortezomib B-Medical bir doz seviyesi azalması ile yeniden başlatılabilir (1.3 mg / m'den)2 1 mg / m'ye kadar2veya 1 mg / m'den2 için 0.7 mg / m2). Bortezomib B-Tıbbi ilişkili nöropatik ağrı ve / veya periferik nöropati için, Tablo 5'te belirtildiği gibi Bortezomib B-Medical'ı tutun veya değiştirin. |
Melfalan ve prednizon hakkında bilgi için üreticinin reçete bilgilerine bakın.
Periferik nöropati için doz modifikasyonları kılavuzları verilmiştir.
Daha önce İşlenmemiş Manto Hücre Lenfoma Dozajı
Bortezomib B-Medical (1.3 mg / m2) Tablo 3'te gösterildiği gibi altı 3 haftalık tedavi döngüsü için intravenöz rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve oral prednizon (VcR-CAP) ile intravenöz olarak uygulanır. Bortezomib B-Medical önce rituksimab uygulanır. Bortezomib B-Medical, iki hafta boyunca haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. Günler) ve ardından 12-21. Günlerde 10 günlük bir dinlenme süresi uygulanır. İlk olarak döngü 6'da belgelenen bir yanıtı olan hastalar için iki ek VcR-CAP döngüsü önerilir. Ardışık Bortezomib B-Medical dozları arasında en az 72 saat geçmelidir.
Tablo 3: Daha önce Tedavi Edilmemiş Manto Hücre Lenfoma Olan Hastalar için Dozaj Rejimi
İki Haftalık Bortezomib B-Medical (Altı 3 Haftalık Döngü)a | ||||||||
Hafta | 1 | 2 | 3 | |||||
Bortezomib B-Tıbbi (1.3 mg / m2) | 1. gün | - | - | 4. gün | - | 8. gün | 11. gün | dinlenme süresi |
Rituksimab (375 mg / m2) Siklofosfamid (750 mg / m2) Doksorubisin (50 mg / m2) | 1. gün | - | - | - | - | dinlenme süresi | ||
Prednizon (100 mg / m2) | 1. gün | 2. gün | 3.Gün | 4. gün | 5. gün | - | - | dinlenme süresi |
a İlk olarak döngü 6'da yanıt görülürse dozlama 2 döngü daha (toplam 8 döngü için) devam edebilir. |
Rituksimab, Siklofosfamid, Doksorubisin ve Prednizon ile Kombine Edildiğinde Bortezomib B-Tıbbi için Doz Değiştirme Yönergeleri
Her döngünün ilk gününden önce (Döngü 1 dışında):
- Trombosit sayısı en az 100 x 10 olmalıdır9/ L ve mutlak nötrofil sayısı (ANC) en az 1,5 x 10 olmalıdır9/L
- Hemoglobin en az 8 g / dL (en az 4.96 mmol / L) olmalıdır
- Hematolojik olmayan toksisite Derece 1 veya taban çizgisine geri dönmüş olmalıdır
Kesintisiz Bortezomib B-Nöropati hariç herhangi bir Derece 3 hematolojik veya hematolojik olmayan toksisitenin başlangıcında tıbbi tedavi. Doz ayarlamaları için aşağıdaki Tablo 4'e bakın.
Tablo 4: Kombinasyon Çevrimleri Bortezomib B-Medical, Rituksimab, Siklofosfamid, Doksorubisin ve Prednizon Tedavisi sırasında 4, 8 ve 11. Günlerde Doz Değişiklikleri
Toksisite | Doz modifikasyonu veya gecikmesi |
Hematolojik toksisite | |
| Bortezomib B-Tıbbi tedaviyi, hastanın 0.75 × 10 veya üstünde bir ANC olana kadar 2 haftaya kadar durdurun9/ L ve trombosit sayısı 25 × 10 veya üstünde9/ L .
|
Derece 3 veya daha yüksek hematolojik olmayan toksisiteler | Toksisite belirtileri Derece 2 veya daha iyisine düzelene kadar Bortezomib B-Tıbbi tedaviyi durdurun. Daha sonra, Bortezomib B-Medical bir doz seviyesi azalması ile yeniden başlatılabilir (1.3 mg / m'den)2 1 mg / m'ye kadar2veya 1 mg / m'den2 0.7 mg / m'ye kadar2). Bortezomib B-Tıbbi ilişkili nöropatik ağrı ve / veya periferik nöropati için, Tablo 5'te belirtildiği gibi Bortezomib B-Medical'ı tutun veya değiştirin. |
Rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon hakkında bilgi için üreticinin reçete bilgilerine bakın.
Tekrarlayan Multipl Miyelom ve Tekrarlayan Manto Hücresi Lenfoma için Doz ve Doz Değişiklikleri
Bortezomib B-Medical (1.3 mg / m2/ doz) 2 hafta boyunca haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. Günler) ve ardından 10 günlük dinlenme süresi (12-21. Günler) uygulanır. 8 döngüden fazla uzatılmış tedavi için Bortezomib B-Medical standart programda veya nükseden multipl miyelom için 4 hafta boyunca haftada bir kez (1, 8, 15 ve 22. Günler) bir bakım programında uygulanabilir. 13 günlük dinlenme süresi (23 ila 35. Günler). Ardışık Bortezomib B-Medical dozları arasında en az 72 saat geçmelidir.
Bortezomib B-Medical (tek başına veya kombinasyon halinde) tedavisine daha önce yanıt veren ve önceki Bortezomib B-Medical tedavisinden en az 6 ay sonra tekrarlayan multipl miyelomlu hastalar son tolere edilen Bortezomib B-Medical'da başlatılabilir. doz. Geri çekilen hastalara haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11. Günler) en fazla 8 döngü boyunca Bortezomib B-Medical uygulanır. Ardışık Bortezomib B-Medical dozları arasında en az 72 saat geçmelidir. Bortezomib B-Medical, tek bir ajan olarak veya deksametazon ile kombinasyon halinde uygulanabilir.
Bortezomib B-Tıbbi tedavi, aşağıda tartışıldığı gibi nöropati hariç herhangi bir Derece 3 hematolojik olmayan veya Derece 4 hematolojik toksisitenin başlangıcında kesilmelidir. Toksisite belirtileri düzeldikten sonra, Bortezomib B-Medikal tedavisi% 25 azaltılmış dozda (1.3 mg / m) yeniden başlatılabilir2/ doz 1 mg / m'ye düşürüldü2/ doz; 1 mg / m2/ doz 0.7 mg / m'ye düşürüldü2/dose).
Periferik nöropati için doz modifikasyonları kılavuzları için bkz. Bölüm 2.7.
Periferik Nöropati İçin Doz Değişiklikleri
Bortezomib B-Medical'in deri altından başlatılması, önceden var olan veya periferik nöropati riski yüksek olan hastalar için düşünülebilir. Önceden şiddetli nöropatisi olan hastalar, ancak dikkatli risk-fayda değerlendirmesinden sonra Bortezomib B-Medical ile tedavi edilmelidir.
Bortezomib B-Tıbbi tedavi sırasında yeni veya kötüleşen periferik nöropati yaşayan hastalar, dozda bir azalma ve / veya daha az doz yoğun bir program gerektirebilir.
Bortezomib B-Tıbbi ilişkili nöropatik ağrı ve / veya periferik nöropati yaşayan hastalar için doz veya program değiştirme kılavuzları için bkz. Tablo 5.
Tablo 5: Bortezomib B-Tıbbi İlişkili Nöropatik Ağrı ve / veya Periferik Duyusal veya Motor Nöropatisi için Önerilen Doz Modifikasyonu
Periferik Nöropati İşaret ve Belirtilerinin Şiddeti * | Doz ve Rejim Değişikliği |
Ağrı veya lossof fonksiyonu olmadan derece 1 (asemptomatik; derin tendon refleksleri veya parestezi kaybı) | Eylem yok |
Ağrı veya Derece 2 ile Derece 1 (ılımlı semptomlar; Günlük Yaşamın (ADL) **) enstrümantal aktivitelerini sınırlama | Bortezomib B-Medical'i 1 mg / m'ye düşürün2 |
Ağrı veya Derece 3 ile Derece 2 (şiddetli semptomlar; kişisel bakımı sınırlama ADL ***) | Toksisite düzelene kadar Bortezomib B-Tıbbi tedaviyi durdurun. Toksisite düzeldiğinde, 0.7 mg / m'de aredük dozunda Bortezomib B-Medical ile yeniden başlatın2 haftada bir kez. |
Derece 4 (hayatı tehdit eden sonuçlar; acil müdahale belirtilmiştir) | Bortezomib B-Medical'ı durdurun |
* NCI Ortak Terminoloji Kriterleri CTCAE v4.0'a dayalı üretim ** Enstrümantal ADL: yemek hazırlama, yiyecek veya kıyafet alışverişi, telefon kullanma, para yönetme vb *** Öz bakım ADL: banyo, giyinme ve soyunma, kendini besleme, tuvaleti kullanma, ilaç alma ve yatalak değil anlamına gelir |
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj
Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar başlangıç dozu ayarlaması gerektirmez ve önerilen Bortezomib B-Medikal dozuna göre tedavi edilmelidir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar Bortezomib B-Medical'da 0.7 mg / m'lik düşük bir dozda başlatılmalıdır2 ilk döngü sırasında enjeksiyon başına ve daha sonra 1.0 mg / m'ye kadar doz artışı2 veya 0.5 mg / m'ye daha fazla doz azaltılması2 hasta toleransına göre düşünülebilir (bkz. Tablo 6).
Tablo 6: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda Bortezomib B-Tıbbi için Önerilen Başlangıç Doz Modifikasyonu
Bilirubin Seviyesi | SGOT (AST) Seviyeleri | Başlangıç Dozunun Değiştirilmesi | |
Hafif | 1,0 x ULN'ye eşit veya daha az | ULN'den daha fazlası | Yok |
1,0 x −1,5 x ULN'den fazla | Herhangi biri | Yok | |
Orta | 1,5 x −3 x ULN'den fazla | Herhangi biri | Bortezomib B-Medical'i 0.7 mg / m'ye düşürün2 ilk döngüde. 1.0 mg / m'ye kadar doz artışını düşünün2 veya 0.5 mg / m'ye daha fazla doz azaltılması2 hasta tolere edilebilirliğine dayalı sonraki döngülerde. |
Şiddetli | 3 x ULN'den fazla | Herhangi biri | |
Kısaltmalar: SGOT = serum glutamik oksaloasetik transaminaz; AST = aspartat aminotransferaz; ULN = normal aralığın üst sınırı. |
Yönetim Önlemleri
Bir şişede (3.5 mg) bulunan ilaç miktarı, gereken normal dozu aşabilir. Doz aşımını önlemek için dozun hesaplanmasında dikkatli olunmalıdır.
Subkütan olarak uygulandığında, her enjeksiyon için bölgeler (uyluk veya karın) döndürülmelidir. Yeni enjeksiyonlar eski bir bölgeden en az bir inç verilmeli ve asla sitenin hassas, çürük, eritematöz veya doygun olduğu alanlara verilmemelidir.
Bortezomib B-Medikal subkutan uygulamadan sonra lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonları meydana gelirse, daha az konsantre bir Bortezomib B-Medikal çözeltisi (2.5 mg / mL yerine 1 mg / mL) deri altından uygulanabilir. Alternatif olarak, intravenöz uygulama yolu düşünülmelidir.
Bortezomib B-Medical bir antineoplastiktir. Uygun elleçleme ve bertaraf prosedürleri dikkate alınmalıdır.
İntravenöz ve Subkütan Uygulama İçin Sulandırma / Hazırlık
Uygun aseptik teknik kullanılmalıdır. Sadece% 0.9 sodyum klorür ile sulandırın. Sulandırılmış ürün berrak ve renksiz bir çözüm olmalıdır.
Ürünü farklı uygulama yolları için yeniden oluşturmak için farklı hacimler% 0.9 sodyum klorür kullanılır. Subkütan uygulama için yeniden oluşturulmuş bortezomib konsantrasyonu (2.5 mg / mL), intravenöz uygulama için yeniden oluşturulmuş bortezomib konsantrasyonundan (1 mg / mL) daha fazladır. Her uygulama yolu farklı bir yeniden oluşturulmuş konsantrasyona sahip olduğundan, uygulanacak hacim hesaplanırken dikkatli olunmalıdır.
Her 3.5 mg tek kullanımlık bortezomib flakonu için, uygulama yoluna göre aşağıdaki hacim% 0.9 sodyum klorür ile sulandırılır (Tablo 7):
Tablo 7: İntravenöz ve Subkütan Uygulama için Sulandırma Hacimleri ve Nihai Konsantrasyon
Uygulama yolu | Bortezomib (mg / flakon) | Seyreltici (% 0.9 Sodyum Klorür) | Nihai Bortezomib konsantrasyonu (mg / mL) |
İntravenöz | 3.5 mg | 3.5 mg | 1 mg / mL |
Subkütan | 3.5 mg | 1.4 mL | 2.5 mg / mL |
Doz aşımını önlemek için doz kişiselleştirilmelidir. Hasta vücut yüzey alanını (BSA) metrekare olarak belirledikten sonra, uygulanacak yeniden yapılandırılmış Bortezomib B-Medical'in toplam hacmini (mL) hesaplamak için aşağıdaki denklemleri kullanın:
- İntravenöz Uygulama [1 mg / mL konsantrasyon]
Bortezomib B-Tıbbi doz (mg / m2) x hasta BSA (m2) 1 mg mL | = Uygulanacak toplam Bortezomib B-Tıbbi hacim (mL) |
- Subkütan Uygulama [2.5 mg / mL konsantrasyon]
Bortezomib B-Tıbbi doz (mg / m2) x hasta BSA (m2) 2.5 mg mL | = Uygulanacak toplam Bortezomib B-Tıbbi hacim (mL) |
Uygulama yolunu gösteren etiketler her Bortezomib B-Medical şişesiyle birlikte verilir. Bortezomib B-Medical, uygulayıcıları Bortezomib B-Medical için doğru uygulama yolu konusunda uyarmaya yardımcı olmak için hazırlandıktan sonra bu çıkartmalar doğrudan Bortezomib B-Medical şırıngasına yerleştirilmelidir.
Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir. Herhangi bir renk değişikliği veya partikül madde gözlenirse, sulandırılmış ürün kullanılmamalıdır.
Kararlılık: Açılmamış Bortezomib B-Medical şişeleri, ışıktan korunan orijinal ambalajında saklandığında pakette belirtilen tarihe kadar stabildir.
Bortezomib B-Medical hiçbir antimikrobiyal koruyucu içermez. Sulandırılmış Bortezomib B-Medical hazırlandıktan sonraki 8 saat içinde uygulanmalıdır. Belirtildiği gibi yeniden oluşturulduğunda, Bortezomib B-Medical 25 ° C'de (77 ° F) saklanabilir. Sulandırılmış malzeme uygulamadan önce orijinal şişede ve / veya şırıngada saklanabilir. Ürün bir şırıngada 8 saate kadar saklanabilir; ancak, sulandırılmış malzemenin toplam saklama süresi normal iç mekan aydınlatmasına maruz kaldığında 8 saati geçmemelidir.
Bortezomib B-Medical, bortezomib, bor veya mannitol'e aşırı duyarlılığı (lokal reaksiyonlar dahil değil) olan hastalarda kontrendikedir. Reaksiyonlar anafilaktik reaksiyonları içerir.
Bortezomib B-Medical intratekal uygulama için kontrendikedir. Bortezomib B-Medical'in intratekal uygulamasıyla ölümcül olaylar meydana geldi.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Periferik Nöropati
Bortezomib B-Tıbbi tedavi, ağırlıklı olarak duyusal olan periferik bir nöropatiye neden olur; bununla birlikte, şiddetli duyusal ve motor periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Önceden var olan semptomları (uyuşma, ağrı veya ayaklarda veya ellerde yanma hissi) ve / veya periferik nöropati belirtileri olan hastalar, Bortezomib B-Medical ile tedavi sırasında kötüleşen periferik nöropati (≥ Derece 3 dahil) yaşayabilir. Hastalar yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya halsizlik gibi nöropati semptomları açısından izlenmelidir. Faz 3'te Bortezomib B-Tıbbi subkütan ile intravenöz karşılaştırıldığında çoklu miyelom çalışmasının tekrarlanması, Derece ≥ 2 periferik nöropati insidansı subkütan için% 24 ve intravenöz için% 39 idi. Derece ≥ 3 periferik nöropati, deri altı tedavi grubundaki hastaların% 6'sında, intravenöz tedavi grubundaki% 15'inde meydana gelmiştir. Bortezomib B-Medical'in deri altından başlatılması, önceden var olan veya periferik nöropati riski yüksek olan hastalar için düşünülebilir.
Bortezomib B-Tıbbi tedavi sırasında yeni veya kötüleşen periferik nöropati yaşayan hastalar, dozda bir azalma ve / veya daha az doz yoğun bir program gerektirebilir. Bortezomib B-Medical'e karşı deksametazon faz 3'e göre çoklu miyelom çalışmasında, doz ayarlaması veya kesintisi sonrası ≥ Derece 2 periferik nöropatisi olan hastaların% 48'inde periferik nöropatide iyileşme veya iyileşme bildirilmiştir. Derece 2 nöropatisi nedeniyle kesilen veya faz 2 multipl miyelom çalışmalarında ≥ Derece 3 periferik nöropatisi olan hastaların% 73'ünde periferik nöropatide iyileşme veya iyileşme bildirilmiştir. Periferik nöropatinin uzun vadeli sonucu, manto hücreli lenfomada araştırılmamıştır.
Hipotansiyon
Hipotansiyon insidansı (postural, ortostatik ve hipotansiyon NOS)% 8 idi. Bu olaylar tedavi boyunca gözlenir. Senkop öyküsü olan hastaları, hipotansiyonla ilişkili olduğu bilinen ilaçları alan hastaları ve susuz kalan hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Ortostatik / postural hipotansiyonun yönetimi, antihipertansif ilaçların ayarlanmasını, hidrasyonu ve mineralokortikoidlerin ve / veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir.
Kardiyak Toksisite
Bortezomib B-Tıbbi tedavi sırasında konjestif kalp yetmezliğinin akut gelişimi veya alevlenmesi ve yeni sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun başlangıcı meydana gelmiştir, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun azalması için risk faktörü olmayan hastalarda raporlar da dahil olmak üzere. Kalp hastalığı veya mevcut kalp hastalığı için risk faktörleri olan hastalar yakından izlenmelidir. Bortezomib B-Medical'in deksametazon ile relapsed multipl miyelom çalışmasında, Bortezomib B-Medical ve deksametazon gruplarında tedaviye bağlı herhangi bir kardiyak bozukluk insidansı sırasıyla% 8 ve% 5 idi. Bortezomib B-Medical grubundaki her bir reaksiyon için kalp yetmezliğini düşündüren advers reaksiyon insidansı (akut pulmoner ödem, pulmoner ödem, kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, kardiyojenik şok) ≤% 1 idi. Deksametazon grubunda insidans kardiyak yetmezlik ve konjestif kalp yetmezliği için ≤% 1 idi; akut pulmoner ödem, pulmoner ödem veya kardiyojenik şok reaksiyonları bildirilmemiştir. Klinik çalışmalarda izole QT-aralık uzaması vakaları olmuştur; nedensellik belirlenmemiştir.
Pulmoner Toksisite
Bortezomib B-Medical alan hastalarda akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (ARDS) ve pnömonit, interstisyel pnömoni, akciğer infiltrasyonu gibi etiyolojisi bilinmeyen akut yaygın infiltratif pulmoner hastalık meydana gelmiştir. Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur.
Klinik bir çalışmada, ilk iki hastaya yüksek doz sitarabin (2g / m2 günde) daunorubisin ve Bortezomib B-Medical ile sürekli infüzyon yoluyla nükseden akut miyelojenöz lösemi için tedavi sırasında ARDS'den öldü.
Sol kalp yetmezliği veya önemli pulmoner hastalık olmadan Bortezomib B-Medikal uygulama ile ilişkili pulmoner hipertansiyon bildirilmiştir.
Yeni veya kötüleşen kardiyopulmoner semptomlar durumunda, hızlı ve kapsamlı bir tanı değerlendirmesi yapılana kadar Bortezomib B-Medical'ı kesmeyi düşünün.
Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES)
Bortezomib B-Medical alan hastalarda Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES; daha önce Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS) olarak adlandırılmıştır) meydana gelmiştir. PRES, nöbet, hipertansiyon, baş ağrısı, uyuşukluk, konfüzyon, körlük ve diğer görsel ve nörolojik rahatsızlıklarla ortaya çıkabilen nadir, geri dönüşümlü, nörolojik bir hastalıktır. Beyin görüntüleme, tercihen MRI (Manyetik Rezonans Görüntüleme), tanıyı doğrulamak için kullanılır. PRES gelişen hastalarda Bortezomib B-Medical'i bırakın. Daha önce PRES yaşayan hastalarda Bortezomib B-Tıbbi tedaviyi yeniden başlatmanın güvenliği bilinmemektedir.
Gastrointestinal Toksisite
Bortezomib B-Tıbbi tedavi bazen antiemetik ve antidiyare ilaçlarının kullanılmasını gerektiren bulantı, ishal, kabızlık ve kusmaya neden olabilir. Ileus oluşabilir. Dehidrasyonu önlemek için sıvı ve elektrolit replasmanı uygulanmalıdır. Şiddetli semptomlar için Bozuk Bortezomib B-Tıbbi.
Trombositopeni / Nötropeni
Bortezomib B-Medical, her bir döngünün son dozunu takiben meydana gelen ve tipik olarak sonraki döngünün başlamasından önce iyileşen nadirlerle döngüsel bir paterni takip eden trombositopeni ve nötropeni ile ilişkilidir. Trombosit ve nötrofilin döngüsel paterni azalır ve iyileşme, incelenen tedavi rejimlerinde kümülatif trombositopeni veya nötropeni kanıtı olmaksızın, multipl miyelom ve manto hücre lenfoma çalışmalarında tutarlı kalır.
Bortezomib B-Medical ile tedavi sırasında tam kan sayımlarını (CBC) sık sık izleyin. Her bir Bortezomib B-Medical dozundan önce trombosit sayılarını ölçün. Trombositopeni için dozu / programı ayarlayın. Tortezomib B-Medical ile ilişkili olarak trombositopeni sırasında gastrointestinal ve intraserebral kanama meydana gelmiştir. Yayınlanmış yönergelere göre transfüzyon ve destekleyici bakım ile destek.
Bortezomib B-Medical'in deksametazona karşı tek ajanlı, nükseden multipl miyelom çalışmasında, ölçülen ortalama trombosit sayısı nadir, taban çizgisinin yaklaşık% 40'ıydı. Tedavi öncesi trombosit sayısına bağlı trombositopeninin şiddeti Tablo 8'de gösterilmiştir. Kanama insidansı (≥ Derece 3) Bortezomib B-Tıbbi kolda% 2 ve deksametazon kolunda <% 1 idi.
Tablo 8: Bortezomib B-Medical ve Deksametazonun Tekrarlayan Multipl Miyelom Çalışmasında Ön Muamele Trombosit Sayımına İlişkin Trombositopeninin Şiddeti
Ön Muamele Trombosit Sayısı * | Hasta Sayısı (N = 331) ** | Trombosit Sayısı <10.000 / ìL olan Hastaların sayısı (%) | Trombosit Sayısı 10.000-25.000 / μL olan Hastaların sayısı (%) |
≥ 75.000 / μL | 309 | 8 (% 3) | 36 (% 12) |
≥ 50.000 / μL <75.000 / μL | 14 | 2 (% 14) | 11 (% 79) |
≥ 10.000 / μL <50.000 / μL | 7 | 1 (% 14) | 5 (% 71) |
* Çalışmaya uygunluk için 50.000 / μL'lik bir taban trombosit sayısı gerekliydi ** 1 hasta için başlangıçta veriler eksikti |
Daha önce tedavi edilmemiş manto hücreli lenfoma hastalarında rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon (VcR-CAP) ile Bortezomib B-Medical kombinasyon çalışmasında, rituksimab için trombositopeni (≥ Derece 4) insidansı% 32'ye karşılık% 1 idi. , siklofosfamid, doksorubisin. Kanama olaylarının insidansı (≥ Derece 3) VcR-CAP kolunda (3 hasta)% 1 ve R-CHOP kolunda (1 hasta) <% 1 idi.
VcR-CAP kolundaki hastaların% 23'üne ve RCHOP kolundaki hastaların% 3'üne trombosit transfüzyonu yapıldı.
Nötropeni insidansı (≥ Derece 4) VcR-CAP kolunda% 70 ve R-CHOP kolunda% 52 idi. Ateşli nötropeni insidansı (≥ Derece 4) VcR-CAP kolunda% 5 ve R-CHOP kolunda% 6 idi. Miyeloid büyüme faktörü desteği VcR-CAP kolunda% 78 ve RCHOP kolunda% 61 oranında sağlandı.
Tümör Lizis Sendromu
Bortezomib B-Medikal tedavisi ile tümör lizis sendromu bildirilmiştir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Hastaları yakından izleyin ve uygun önlemleri alın.
Karaciğer Toksisitesi
Birden fazla eşlik eden ilaç alan ve altta yatan ciddi tıbbi durumları olan hastalarda akut karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik reaksiyonlar arasında hepatit, karaciğer enzimlerinde artış ve hiperbilirubinemi bulunur. Tersinirliği değerlendirmek için Bortezomib B-Tıbbi tedaviyi kesin. Bu hastalarda sınırlı yeniden mücadele bilgisi vardır.
Embriyo-Fetal Toksisite
Hayvanlardaki etki mekanizmasına ve bulgulara dayanarak, Bortezomib B-Medical hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Organogenez sırasında tavşanlara 1.3 mg / m klinik dozun yaklaşık 0.5 katı bir dozda uygulanan bortezomib2 vücut yüzey alanına bağlı olarak implantasyon sonrası kayıp ve azalmış canlı fetüs sayısı.
Üreme potansiyeli olan kadınlar Bortezomib B-Medical ile tedavi edilirken hamile kalmaktan kaçınmalıdır. Üreme potansiyeli olan kadınlara ve erkeklere Bortezomib B-Medical tedavisi sırasında ve tedaviyi takip eden 2 ay boyunca doğum kontrolü kullanmaları gerektiğini söyleyin. Bortezomib B-Medical hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta Bortezomib B-Medical tedavisi sırasında hamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Bortezomib ile kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır.
Bortezomib, içinde klastojenik aktivite (yapısal kromozomal sapmalar) gösterdi in vitro Çin hamster yumurtalık hücreleri kullanılarak kromozomal sapma deneyi. Bortezomib, test edildiğinde genotoksik değildi in vitro mutajenite testi (Ames testi) ve in vivo farelerde mikronükleus testi.
Bortezomib ile doğurganlık çalışmaları yapılmadı, ancak genel toksisite çalışmalarında üreme dokularının değerlendirilmesi yapıldı. 6 aylık sıçan toksisitesi çalışmasında, yumurtalıktaki dejeneratif etkiler ≥ 0.3 mg / m dozlarında gözlenmiştir2 (önerilen klinik dozun dörtte biri) ve testislerde dejeneratif değişiklikler 1.2 mg / m'de meydana geldi2.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Risk Özeti
Etki mekanizması ve hayvanlardaki bulgularına dayanarak, Bortezomib B-Medical hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda Bortezomib B-Medical kullanımı ile uyuşturucuya bağlı riskleri bildirmek için herhangi bir çalışma yoktur. Bortezomib, tavşanlarda klinik dozdan daha düşük dozlarda embriyo-fetal ölümcüllüğe neden oldu. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun.
Hamilelikte olumsuz sonuçlar, annenin sağlığına veya ilaç kullanımına bakılmaksızın ortaya çıkar. Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin tahmini arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 ila 4 ve% 15 ila 20'dir.
Veri
Hayvan Verileri
Bortezomib, test edilen en yüksek dozda (0.075 mg / kg; 0.5 mg / m) sıçanlarda ve tavşanlarda klinik olmayan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik değildi2 sıçan ve 0.05 mg / kg; 0.6 mg / m2 tavşanda) organogenez sırasında uygulandığında. Bu dozajlar, 1.3 mg / m'lik klinik dozun yaklaşık 0.5 katıdır2 vücut yüzey alanına göre.
Bortezomib, tavşanlarda klinik dozdan daha düşük dozlarda embriyo-fetal ölümcüllüğe neden oldu (1.3 mg / m klinik dozun yaklaşık 0.5 katı2 vücut yüzey alanına göre). Organogenez sırasında 0.05 mg / kg (0.6 mg / m) dozunda bortezomib verilen hamile tavşanlar2) önemli implantasyon sonrası kayıp ve canlı fetüs sayısında azalma yaşadı. Bu çöplerden gelen canlı fetüsler de fetal ağırlıkta önemli düşüşler gösterdi.
Emzirme
Risk Özeti
Bortezomib veya metabolitlerinin anne sütünde varlığı, ilacın emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya ilacın süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve Bortezomib B-Medical'den emzirilen bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bilinmediği için emziren kadınlara Bortezomib B-Medical tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 2 ay boyunca emzirmemelerini tavsiye edin.
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
Etki mekanizması ve hayvanlardaki bulgularına dayanarak, Bortezomib B-Medical hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir.
Gebelik Testi
Bortezomib B-Tıbbi tedaviye başlamadan önce üreme potansiyeli olan kadınların gebelik durumunu doğrulayın.
Doğum kontrolü
Üreme potansiyeli olan hastalara Bortezomib B-Medical tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 2 ay boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin.
Kısırlık
Hayvanlardaki etki mekanizmasına ve bulgulara dayanarak, Bortezomib B-Medical'in erkek veya dişi doğurganlığı üzerinde bir etkisi olabilir.
Pediatrik Kullanım
B öncesi akut lenfoblastik lösemili (ALL) pediatrik hastalarda Bortezomib B-Medical'in etkinliği belirlenmemiştir.
Bortezomib B-Medical'in yoğun yeniden indüksiyon kemoterapisi ile kombinasyon halinde aktivitesi ve güvenliği, lenfoid maligniteleri olan pediyatrik ve genç yetişkin hastalarda değerlendirildi (B öncesi hücre TÜM% 77, T hücresi ALL ile% 16, ve% 7 T hücreli lenfoblastik lenfoma (LL) hepsi tek kollu çok merkezli bir tanıda ilk tanıdan sonraki 36 ay içinde tekrarladı, randomize olmayan kooperatif grubu çalışması. 3 blok halinde etkili bir yeniden indüksiyon çok ajanlı kemoterapi rejimi uygulandı. Blok 1 vinkristin, prednizon, doksorubisin ve pegaspargas; blok 2 siklofosfamid, etoposid ve metotreksat; blok 3 yüksek doz sitozin arabinosid ve asparaginaz içeriyordu. Bortezomib B-Medical 1.3 mg / m'lik bir dozda uygulandı2 blok 1'in 1, 4, 8 ve 11. günlerinde ve blok 2'nin 1, 4 ve 8. günlerinde bolus intravenöz enjeksiyon olarak. ALL veya LL'si kayıtlı 140 hasta vardı ve güvenlik açısından değerlendirildi. Ortanca yaş 10 yıl (1 ila 26 aralığı),% 57'si erkek,% 70'i beyaz,% 14'ü siyah,% 4'ü Asya,% 2'si Amerikan Kızılderili / Alaska Yerli,% 1'i Pasifik Adalı idi.
Aktivite, B ALL öncesi ≤ 21 yıl ile çalışmaya kaydolan ve tanıdan <36 ay sonra tekrarlayan ilk 60 değerlendirilebilir hastanın önceden belirlenmiş bir alt grubunda değerlendirildi. 36. günde tam remisyon (CR) oranı, Bortezomib B-Medical olmadan aynı omurga tedavisini alan hastaların tarihsel kontrol setindeki oranla karşılaştırıldı. Bortezomib B-Medical ilavesinin CR oranı üzerinde herhangi bir etkisi olduğuna dair bir kanıt yoktu.
Bortezomib B-Medical, bir kemoterapi omurga rejimine, omurga rejiminin Bortezomib B-Medical olmadan verildiği tarihsel bir kontrol grubuna kıyasla eklendiğinde yeni bir güvenlik endişesi gözlenmemiştir.
Pediatrik hastalarda BSA normalize bortezomib klerensi yetişkinlerde gözlenene benzerdi.
Geriatrik Kullanım
Relaps multipl miyelom çalışmasına katılan 669 hastanın 245'i (% 37) 65 yaş ve üzerindeydi: Bortezomib B-Tıbbi kolunda 125 (% 38) ve deksametazon kolunda 120 (% 36). ≥ 65 hastalarında ortalama ilerleme süresi ve medyan yanıt süresi, deksametazon ile karşılaştırıldığında Bortezomib B-Medical'da daha uzundu [sırasıyla 5.5 moversus 4.3 mo ve 8.0 mo, 4.9 mo]. Bortezomib B-Tıbbi kolunda, ≥ 65 yaşlarındaki değerlendirilebilir hastaların% 40'ı (n = 46) deksametazon kolunda% 18'e (n = 21) karşı yanıt verdi. Derece 3 ve 4 olaylarının görülme sıklığı Bortezomib B-Tıbbi hastalar ≤ 50, 51-64 ve ≥ 65 yaşlarında sırasıyla% 64,% 78 ve% 75 idi.
65 yaşın üzerindeki hastalar ile Bortezomib B-Medical alan genç hastalar arasında güvenlik veya etkinlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir; ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Bortezomib B-Medical'in farmakokinetiği böbrek yetmezliği derecesinden etkilenmez. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalar için Bortezomib B-Medical doz ayarlaması gerekli değildir. Diyaliz Bortezomib B-Medikal konsantrasyonlarını azaltabileceğinden, diyaliz prosedüründen sonra Bortezomib B-Medical uygulanmalıdır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar
Orta (bilirubin ≥ 1.5 - 3x ULN) ve şiddetli (bilirubin> 3 x ULN) karaciğer yetmezliği olan hastalarda bortezomib maruziyeti artar. Bu hastalarda başlangıç dozu azaltılmalıdır.
Diyabetli Hastalar
Klinik çalışmalar sırasında oral hipoglisemik alan diyabetik hastalarda hipoglisemi ve hiperglisemi bildirilmiştir. Bortezomib B-Medikal tedavisi alan oral anti-diyabetik ajanlar alan hastalar, kan şekeri seviyelerinin yakından izlenmesini ve anti-diyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.
Aşağıdaki advers reaksiyonlar etiketlemenin diğer bölümlerinde de tartışılmaktadır:
- Periferik Nöropati
- Hipotansiyon
- Kardiyak Toksisite
- Pulmoner Toksisite
- Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES)
- Gastrointestinal Toksisite
- Trombositopeni / Nötropeni
- Tümör Lizis Sendromu
- Karaciğer Toksisitesi
Klinik Araştırmalar Güvenlik Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Daha önce tedavi edilmemiş Multipl Miyelomlu Hastalarda Klinik Çalışmanın Özeti
Tablo 9, Bortezomib B-Medical (1.3 mg / m) alan, daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelomlu 340 hastanın güvenlik verilerini açıklamaktadır2) melfalan (9 mg / m2) ve prednizon (60 mg / m2) prospektif randomize bir çalışmada.
Bortezomib B-Medical'in melfalan / prednizon ile kombinasyon halinde güvenlik profili, hem Bortezomib B-Medical hem de melfalan / prednizonun bilinen güvenlik profilleri ile tutarlıdır.
Tablo 9: Daha önce İşlenmemiş Çoklu Miyelom Çalışmasında 3 ve ≥ 4 Yoğunluk ile En Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (Bortezomib B-Tıbbi, Melfalan ve Prednizon kolunda ≥% 10)
Bortezomib B-Medical, Melfalan ve Prednizon (N = 340) | Melfalan ve Prednizon (N = 337) | |||||
Sistem Organ Sınıfı | Toplam | Toksisite Sınıfı, n (%) | Toplam | Toksisite Sınıfı, n (%) | ||
Tercih Edilen Terim | n (%) | 3 | ≥ 4 | n (%) | 3 | ≥ 4 |
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları | ||||||
Trombositopeni | 164 (48) | 60 (18) | 57 (17) | 140 (42) | 48 (14) | 39 (12) |
Nötropeni | 160 (47) | 101 (30) | 33 (10) | 143 (42) | 77 (23) | 42 (12) |
Anemi | 108 (32) | 64 (19) | 8 (2) | 93 (28) | 53 (16) | 11 (3) |
Lenfopeni | 78 (23) | 46 (14) | 17 (5) | 51 (15) | 26 (8) | 7 (2) |
Gastrointestinal hastalıklar | ||||||
Bulantı | 134 (39) | 10 (3) | 0 | 70 (21) | 1 (<1) | 0 |
İshal | 119 (35) | 19 (6) | 2 (1) | 20 (6) | 1 (<1) | 0 |
Kusma | 87 (26) | 13 (4) | 0 | 41 (12) | 2 (1) | 0 |
Kabızlık | 77 (23) | 2 (1) | 0 | 14 (4) | 0 | 0 |
Karın Ağrısı Üst | 34 (10) | 1 (<1) | 0 | 20 (6) | 0 | 0 |
Sinir sistemi bozuklukları | ||||||
Periferik Nöropatia | 156 (46) | 42 (12) | 2 (1) | 4 (1) | 0 | 0 |
Nevralji | 117 (34) | 27 (8) | 2 (1) | 1 (<1) | 0 | 0 |
Parestezi | 42 (12) | 6 (2) | 0 | 4 (1) | 0 | 0 |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi koşullar | ||||||
Yorgunluk | 85 (25) | 19 (6) | 2 (1) | 48 (14) | 4 (1) | 0 |
Asteni | 54 (16) | 18 (5) | 0 | 23 (7) | 3 (1) | 0 |
Pyrexia | 53 (16) | 4 (1) | 0 | 19 (6) | 1 (<1) | 1 (<1) |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | ||||||
Herpes Zoster | 39 (11) | 11 (3) | 0 | 9 (3) | 4 (1) | 0 |
Metabolizma ve beslenme bozuklukları | ||||||
Anoreksiya | 64 (19) | 6 (2) | 0 | 19 (6) | 0 | 0 |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | ||||||
Döküntü | 38 (11) | 2 (1) | 0 | 7 (2) | 0 | 0 |
Psikiyatrik bozukluklar | ||||||
Uykusuzluk | 35 (10) | 1 (<1) | 0 | 21 (6) | 0 | 0 |
a Yüksek Seviye Periferik Nöropatileri NEC'yi temsil eder |
Bortezomib B-Medical ve Deksametazonun Relaps Multipl Miyelom Rastgele Çalışması
Aşağıda ve Tablo 10'da açıklanan güvenlik verileri, nükseden multipl miyelomlu hastaların çalışmasında Bortezomib B-Medical (n = 331) veya deksametazona (n = 332) maruz kalmayı yansıtmaktadır. Bortezomib B-Medical, 1.3 mg / m'lik dozlarda intravenöz olarak uygulandı2 3 haftanın 2'si için haftada iki kez (21 günlük döngü). Sekiz 21 günlük döngüden sonra hastalar haftalık programda 35 günlük üç döngü boyunca tedaviye devam ettiler. Tedavi süresi ortalama 6 döngü (4.1 ay) ile 11 döngüye (9 ay) kadar çıkmıştır. Denemeye dahil edilmek için, hastalarda ölçülebilir hastalık ve 1 ila 3 önceki tedavi görülmelidir. Giriş için üst yaş sınırı yoktu. Kreatinin klerensi 20 mL / dk kadar düşük ve bilirubin seviyeleri normalin üst sınırının 1.5 katı kadar yüksek olabilir. Advers reaksiyonların genel sıklığı erkeklerde ve kadınlarda ve 65 ve ≥ 65 yaşlarındaki hastalarda benzerdi. Çoğu hasta Kafkasyalıydı.
331 Bortezomib B-Tıbbi tedavi gören hasta arasında, genel olarak en sık bildirilen (>% 20) advers reaksiyonlar bulantı (% 52), ishal (% 52), yorgunluk (% 39), periferik nöropatiler (% 35), trombositopeni (% 33), kabızlık (% 2), kusma (or). Deksametazon grubundaki 332 hastada bildirilen en yaygın bildirilen (>% 20) advers reaksiyon yorgunluktur (% 25). Bortezomib B-Tıbbi tedavi edilen koldaki hastaların yüzde sekizi (% 8) Derece 4 advers reaksiyon yaşadı; en yaygın reaksiyonlar trombositopeni (% 4) ve nötropenidir (% 2). Deksametazon ile tedavi edilen hastaların yüzde dokuzu (% 9) Derece 4 advers reaksiyon yaşadı. Deksametazonla ilişkili tüm Derece 4 advers reaksiyonlar% 1'den azdı.
Bortezomib B-Medical ve Deksametazonun Tekrarlayan Multipl Miyelom Çalışmasında Tedavinin Durdurulmasına Yol Açan Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar ve Olumsuz Reaksiyonlar
Ciddi advers reaksiyonlar, ölümle sonuçlanan, hayatı tehdit eden, hastaneye yatmayı gerektiren veya mevcut bir hastaneye yatmayı uzatan, önemli bir sakatlığa neden olan veya önemli bir tıbbi olay olarak kabul edilen herhangi bir reaksiyon olarak tanımlanır. Bortezomib B-Tıbbi tedavi kolundan toplam 80 (% 24) hasta, deksametazon ile tedavi edilen 83 (% 25) hasta gibi ciddi bir advers reaksiyon yaşadı. Bortezomib B-Tıbbi tedavi kolunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar ishal (% 3), dehidrasyon, herpes zoster, pireksi, bulantı, kusma, dispne ve trombositopenidir (her biri% 2). Deksametazon tedavi grubunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar pnömoni (% 4), hiperglisemi (% 3), pireksi ve psikotik bozukluktur (her biri% 2).
Bortezomib B-Tıbbi tedavi grubundaki 331 hastanın 84'ü (% 25) ve deksametazon tedavi grubundaki 332 hastanın 61'i (% 18) dahil olmak üzere toplam 145 hasta advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviden kesildi. 331 Bortezomib B-Tıbbi tedavi edilen hasta arasında, kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyon periferik nöropatidir (% 8). Deksametazon grubundaki 332 hasta arasında, tedavinin kesilmesine yol açan en sık bildirilen advers reaksiyonlar psikotik bozukluk ve hiperglisemidir (her biri% 2).
Bu nükseden multipl miyelom çalışmasında dört ölümün Bortezomib B-Tıbbi ile ilişkili olduğu düşünülmüştür: 1 vaka kardiyojenik şok, solunum yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği ve kalp durması. Deksametazonla ilişkili dört ölüm düşünülmüştür: 2 sepsis vakası, 1 bakteriyel menenjit vakası ve evde 1 ani ölüm vakası.
Bortezomib B-Medical ve Deksametazonun Tekrarlayan Multipl Miyelom Çalışmasında En Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Relaps edilen multipl miyelom çalışmasından en sık görülen advers reaksiyonlar Tablo 10'da gösterilmiştir. Bortezomib B-Tıbbi kolunda insidans ≥% 10 olan tüm advers reaksiyonlar dahildir.
Tablo 10: En Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (Bortezomib B-Tıbbi kolunda ≥% 10), Bortezomib B-Tıbbi ve Deksametazon'a Karşı Tekrarlanan Çoklu Miyelom Çalışmasında 3. ve 4. Sınıflar Yoğunluğu (N = 663)
Bortezomib B-Tıbbi N = 331 | Deksametazon N = 332 | |||||
Tercih Edilen Terim | Herşey | Sınıf 3 | Derece 4 | Herşey | Sınıf 3 | Derece 4 |
Olumsuz Tepkiler | 324 (98) | 193 (58) | 28 (8) | 297 (89) | 110 (33) | 29 (9) |
Bulantı | 172 (52) | 8 (2) | 0 | 31 (9) | 0 | 0 |
İshal NOS | 171 (52) | 22 (7) | 0 | 36 (11) | 2 (<1) | 0 |
Yorgunluk | 130 (39) | 15 (5) | 0 | 82 (25) | 8 (2) | 0 |
Periferik nöropatilera | 115 (35) | 23 (7) | 2 (<1) | 14 (4) | 0 | 1 (<1) |
Trombositopeni | 109 (33) | 80 (24) | 12 (4) | 11 (3) | 5 (2) | 1 (<1) |
Kabızlık | 99 (30) | 6 (2) | 0 | 27 (8) | 1 (<1) | 0 |
Kusma NOS | 96 (29) | 8 (2) | 0 | 10 (3) | 1 (<1) | 0 |
Anoreksiya | 68 (21) | 8 (2) | 0 | 8 (2) | 1 (<1) | 0 |
Pyrexia | 66 (20) | 2 (<1) | 0 | 21 (6) | 3 (<1) | 1 (<1) |
Parestezi | 64 (19) | 5 (2) | 0 | 24 (7) | 0 | 0 |
Anemi NOS | 63 (19) | 20 (6) | 1 (<1) | 21 (6) | 8 (2) | 0 |
Baş ağrısı NOS | 62 (19) | 3 (<1) | 0 | 23 (7) | 1 (<1) | 0 |
Nötropeni | 58 (18) | 37 (11) | 8 (2) | 1 (<1) | 1 (<1) | 0 |
Döküntü NOS | 43 (13) | 3 (<1) | 0 | 7 (2) | 0 | 0 |
İştah NOS'u düşürdü | 36 (11) | 0 | 0 | 12 (4) | 0 | 0 |
Dispne NOS | 35 (11) | 11 (3) | 1 (<1) | 37 (11) | 7 (2) | 1 (<1) |
Karın ağrısı NOS | 35 (11) | 5 (2) | 0 | 7 (2) | 0 | 0 |
Zayıflık | 34 (10) | 10 (3) | 0 | 28 (8) | 8 (2) | 0 |
a Yüksek Seviye Periferik Nöropatileri NEC'yi temsil eder |
Faz 2 Açık Etiket Uzatma Çalışmasından Tekrarlanan Multipl Miyelomda Güvenlik Deneyimi
63 hastanın faz 2 uzatma çalışmasında, uzun süreli Bortezomib B-Tıbbi tedavi ile yeni kümülatif veya yeni uzun süreli toksisite gözlenmemiştir. Bu hastalar, önceki Bortezomib B-Medical çalışmasında Bortezomib B-Medical süresi de dahil olmak üzere toplam 5.3 ila 23 ay tedavi edildi.
Faz 3'ten Güvenlik Deneyimi Bortezomib B-Tıbbi Subkütan ve İntravenöz Relaps Multipl Miyelomda Açık Etiket Çalışması
Subkütan olarak uygulanan Bortezomib B-Medical'in güvenliği ve etkinliği, bir Faz 3 çalışmasında önerilen 1.3 mg / m dozunda değerlendirildi2 Bu, nükseden multipl miyelomlu 222 hastada Bortezomib B-Medikal subkütan ve intravenöz randomize, karşılaştırmalı bir çalışmadır. Aşağıda ve Tablo 11'de açıklanan güvenlik verileri, Bortezomib B-Medikal subkütan (n = 147) veya Bortezomib B-Medikal intravenöz (n = 74) maruziyetini yansıtmaktadır.
Tablo 11: Bortezomib B-Tıbbi Subkütan ve İntravenöz'e Karşı Sıralı Multipl Miyelom Çalışmasında (N = 221) Derece 3 ve ≥ 4 Yoğunluğu ile En Yaygın Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (≥% 10)
Subkütan (N = 147) | İntravenöz (N = 74) | |||||
Sistem Organ Sınıfı | Toplam | Toksisite Sınıfı, n (%) | Toplam | Toksisite Sınıfı, n (%) | ||
Tercih Edilen Terim | n (%) | 3 | ≥ 4 | n (%) | 3 | ≥ 4 |
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları | ||||||
Anemi | 28 (19) | 8 (5) | 0 | 17 (23) | 3 (4) | 0 |
Lökopeni | 26 (18) | 8 (5) | 0 | 15 (20) | 4 (5) | 1 (1) |
Nötropeni | 34 (23) | 15 (10) | 4 (3) | 20 (27) | 10 (14) | 3 (4) |
Trombositopeni | 44 (30) | 7 (5) | 5 (3) | 25 (34) | 7 (9) | 5 (7) |
Gastrointestinal hastalıklar | ||||||
İshal | 28 (19) | 1 (1) | 0 | 21 (28) | 3 (4) | 0 |
Bulantı | 24 (16) | 0 | 0 | 10 (14) | 0 | 0 |
Kusma | 13 (9) | 3 (2) | 0 | 8 (11) | 0 | 0 |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi koşullar | ||||||
Asteni | 10 (7) | 1 (1) | 0 | 12 (16) | 4 (5) | 0 |
Yorgunluk | 11 (7) | 3 (2) | 0 | 11 (15) | 3 (4) | 0 |
Pyrexia | 18 (12) | 0 | 0 | 6 (8) | 0 | 0 |
Sinir sistemi bozuklukları | ||||||
Nevralji | 34 (23) | 5 (3) | 0 | 17 (23) | 7 (9) | 0 |
Periferik nöropatilera | 55 (37) | 8 (5) | 1 (1) | 37 (50) | 10 (14) | 1 (1) |
Not: Güvenlik popülasyonu: Subkütan tedavi grubunda 147 hasta ve intravenöz tedavi grubunda en az 1 doz çalışma ilacı alan 74 hasta a Yüksek Seviye Periferik Nöropatileri NEC'yi temsil eder |
Genel olarak, güvenlik verileri subkütan ve intravenöz tedavi grupları için benzerdi. Bazı Derece ≥ 3 advers reaksiyon oranlarında farklılıklar gözlenmiştir. Nöralji (% 3 subkütan ve% 9 intravenöz), periferik nöropatiler (% 6 subkütan ve% 15 intravenöz), nötropeni (% 13 subkütan ve% 18 intravenöz) ve trombositopeni (% 8 subkütan% 16 intravenöz).
Subkütan gruptaki hastaların% 6'sında, çoğunlukla kızarıklıkta lokal reaksiyon bildirilmiştir. Sadece 2 (% 1) hastada şiddetli reaksiyon, 1 kaşıntı ve 1 kızarıklık vakası olduğu bildirilmiştir. Lokal reaksiyonlar bir hastada enjeksiyon konsantrasyonunda azalmaya ve bir hastada ilacın kesilmesine yol açtı. Lokal reaksiyonlar medyanda 6 gün düzeldi.
İntravenöz tedavi gören hastaların% 43'üne kıyasla, subkütan tedavi grubundaki hastaların% 31'inde advers reaksiyonlar nedeniyle doz azalmaları meydana geldi. Doz azalmasına yol açan en yaygın advers reaksiyonlar arasında periferik duyusal nöropati (intravenöz tedavi grubunda% 31 ile karşılaştırıldığında subkütan tedavi grubunda% 17); ve nevralji (intravenöz tedavi grubunda% 19 ile karşılaştırıldığında subkütan tedavi grubunda% 11).
Bortezomib B-Tıbbi Subkütan ve İntravenöz Relaps Multipl Miyelom Çalışmasında Tedavinin Durdurulmasına Yol Açan Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar ve Olumsuz Reaksiyonlar
Ciddi advers reaksiyon insidansı, subkütan tedavi grubu (% 20) ve intravenöz tedavi grubu (% 19) için benzerdi. Subkütan tedavi kolunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar pnömoni ve pireksidir (her biri% 2). İntravenöz tedavi grubunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar pnömoni, ishal ve periferik duyusal nöropatidir (her biri% 3).
Subkütan tedavi grubunda 27 hasta (% 18) intravenöz tedavi grubundaki 17 hastaya (% 23) kıyasla advers reaksiyon nedeniyle çalışma tedavisini bırakmıştır. Subkütan olarak tedavi edilen 147 hasta arasında, kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyonlar periferik duyusal nöropati (% 5) ve nevraljidir (% 5). İntravenöz tedavi grubundaki 74 hasta arasında, tedavinin kesilmesine yol açan en sık bildirilen advers reaksiyonlar periferik duyusal nöropati (% 9) ve nevraljidir (% 9).
Subkütan tedavi grubunda iki hasta (% 1) ve intravenöz tedavi grubunda 1 (% 1) hasta tedavi sırasında advers reaksiyon nedeniyle öldü. Subkütan grupta ölüm nedenleri bir pnömoni vakası ve bir ani ölüm vakasıydı. İntravenöz grupta ölüm nedeni koroner arter yetmezliği idi.
Daha önce Tedavi Edilmemiş Manto Hücre Lenfoma Olan Hastalarda Klinik Araştırmadan Güvenlik Deneyimi
Tablo 12, Bortezomib B-Medical (1.3 mg / m) alan, daha önce tedavi edilmemiş manto hücreli lenfoma olan 240 hastanın güvenlik verilerini açıklamaktadır2) rituksimab (375 mg / m2), siklofosfamid (750 mg / m2), doksorubisin (50 mg / m2) ve prednizon (100 mg / m2) (VcR-CAP) prospektif randomize bir çalışmada.
VcR-CAP kolundaki hastaların% 31'inde ve karşılaştırıcıdaki (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon [R-CHOP]) kolundaki hastaların% 23'ünde, baskın tercih edilen pnömoni terimi dahil enfeksiyonlar bildirilmiştir ( VcR-CAP% 8'e karşı R-CHOP% 5).
Tablo 12: Daha önce İşlenmemiş Manto Hücre Lenfoma Çalışmasında Sınıf 3 ve ≥ 4 Yoğunluğu ile En Yaygın Olarak Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar (≥% 5)
n (%)
n (%)
VcR-CAP n = 240 | R-CHOP n = 242 | |||||
Sistem Organ Sınıfı | Herşey | Toksisite Sınıf 3 | Toksisite Derece ≥4 | Herşey | Toksisite Sınıf 3 | Toksisite Derece ≥4 |
Tercih Edilen Terim | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) |
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları | ||||||
Nötropeni | 209 (87) | 32 (13) | 168 (70) | 172 (71) | 31 (13) | 125 (52) |
Lökopeni | 116 (48) | 34 (14) | 69 (29) | 87 (36) | 39 (16) | 27 (11) |
Anemi | 106 (44) | 27 (11) | 4 (2) | 71 (29) | 23 (10) | 4 (2) |
Trombositopeni | 172 (72) | 59 (25) | 76 (32) | 42 (17) | 9 (4) | 3 (1) |
Febril nötropeni | 41 (17) | 24 (10) | 12 (5) | 33 (14) | 17 (7) | 15 (6) |
Lenfopeni | 68 (28) | 25 (10) | 36 (15) | 28 (12) | 15 (6) | 2 (1) |
Sinir sistemi bozuklukları | ||||||
Periferik nöropatia | 71 (30) | 17 (7) | 1 (<1) | 65 (27) | 10 (4) | 0 |
Hipoestezi | 14 (6) | 3 (1) | 0 | 13 (5) | 0 | 0 |
Parestezi | 14 (6) | 2 (1) | 0 | 11 (5) | 0 | 0 |
Nevralji | 25 (10) | 9 (4) | 0 | 1 (<1) | 0 | 0 |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi koşullar | ||||||
Yorgunluk | 43 (18) | 11 (5) | 1 (<1) | 38 (16) | 5 (2) | 0 |
Pyrexia | 48 (20) | 7 (3) | 0 | 23 (10) | 5 (2) | 0 |
Asteni | 29 (12) | 4 (2) | 1 (<1) | 18 (7) | 1 (<1) | 0 |
Ödem periferik | 16 (7) | 1 (<1) | 0 | 13 (5) | 0 | 0 |
Gastrointestinal hastalıklar | ||||||
Bulantı | 54 (23) | 1 (<1) | 0 | 28 (12) | 0 | 0 |
Kabızlık | 42 (18) | 1 (<1) | 0 | 22 (9) | 2 (1) | 0 |
Stomatit | 20 (8) | 2 (1) | 0 | 19 (8) | 0 | 1 (<1) |
İshal | 59 (25) | 11 (5) | 0 | 11 (5) | 3 (1) | 1 (<1) |
Kusma | 24 (10) | 1 (<1) | 0 | 8 (3) | 0 | 0 |
Karın distansiyonu | 13 (5) | 0 | 0 | 4 (2) | 0 | 0 |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | ||||||
Zatürree | 20 (8) | 8 (3) | 5 (2) | 11 (5) | 5 (2) | 3 (1) |
Deri ve deri altı dokusu bozuklukları | ||||||
Alopesi | 31 (13) | 1 (<1) | 1 (<1) | 33 (14) | 4 (2) | 0 |
Metabolizma ve beslenme bozuklukları | ||||||
Hiperglisemi | 10 (4) | 1 (<1) | 0 | 17 (7) | 10 (4) | 0 |
İştah azalması | 36 (15) | 2 (1) | 0 | 15 (6) | 1 (<1) | 0 |
Vasküler bozukluklar | ||||||
Hipertansiyon | 15 (6) | 1 (<1) | 0 | 3 (1) | 0 | 0 |
Psikiyatrik bozukluklar | ||||||
Uykusuzluk | 16 (7) | 1 (<1) | 0 | 8 (3) | 0 | 0 |
Anahtar: R-CHOP = rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon; VcR-CAP = Bortezomib B-Tıbbi, rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon. a Yüksek Seviye Periferik Nöropatileri NEC'yi temsil eder |
Herpes zoster reaktivasyonu insidansı VcR-CAP kolunda% 4.6 ve R-CHOP kolunda% 0.8 idi. Antiviral profilaksi protokol değişikliği ile zorunlu kılınmıştır.
Grade 3 kanama olaylarının insidansı 2 kol arasında benzerdi (VcR-CAP kolundaki 3 hasta ve R-CHOP kolundaki 1 hasta). Grade ≥ 3 kanama olaylarının tümü VcR-CAP kolunda sekeller olmadan düzeldi.
VcR-CAP grubundaki hastaların% 8'inde ve R-CHOP grubundaki hastaların% 6'sında kesilmeye neden olan advers reaksiyonlar meydana geldi. VcR-CAP grubunda, kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyon periferik duyusal nöropatidir (% 1; 3 hasta). R-CHOP grubunda kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyon ateşli nötropenidir (<% 1; 2 hasta).
Entegre Güvenlik Özeti (Relapsed Multipl Miyelom ve Relapsed Mantle Hücre Lenfoma)
Tek ajan Bortezomib B-Medical 1.3 mg / m'nin faz 2 ve 3 çalışmalarından güvenlik verileri2/ 2 hafta boyunca haftada iki kez doz, ardından daha önce tedavi edilmiş multipl miyelom (N = 1008) ve daha önce tedavi edilmiş manto hücreli lenfoma (N = 155) olan 1163 hastada 10 günlük bir dinlenme süresi entegre edildi ve tablo haline getirildi. Bu analiz, tekrarlayan multipl miyelomda Bortezomib B-Tıbbi subkütan ve intravenöz Faz 3 Açık Etiket Çalışmasından elde edilen verileri içermez. Entegre çalışmalarda, Bortezomib B-Medical'in güvenlik profili multipl miyelom ve manto hücreli lenfoma hastalarında benzerdi.
Entegre analizde, en sık bildirilen (>% 20) advers reaksiyonlar bulantı (% 49), ishal (% 46), yorgunluk (% 41) ve halsizlik (% 11) dahil astenik durumlar, periferik nöropatiler (% 38), trombositopeni (% 32), kusma (% 2),. Hastaların yüzde 11'inde (% 11) en az 1 derece 4. sınıf toksisitesi, en yaygın trombositopeni (% 4) ve nötropeni (% 2) görülmüştür.
Faz 2'de intravenöz olarak uygulanan Bortezomib B-Medical'ın multipl miyelom klinik çalışmalarında, hastaların% 5'inde lokal cilt tahrişi bildirilmiştir, ancak Bortezomib B-Medical'in ekstravazasyonu doku hasarı ile ilişkili değildir.
Entegre Güvenlik Özetinde Tedavinin Durdurulmasına Yol Açan Ciddi Olumsuz Reaksiyonlar ve Olumsuz Reaksiyonlar
Hastaların toplam% 26'sı çalışmalar sırasında ciddi bir advers reaksiyon yaşamıştır. En sık bildirilen ciddi reklamcı
Bortezomib B-Medikal doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot yoktur. İnsanlarda, semptomatik hipotansiyonun (5.2) ve trombositopeninin (5.7) akut başlangıcı ile ilişkili olarak önerilen terapötik dozun iki katından fazlasının uygulanmasını takiben ölümcül sonuçlar bildirilmiştir. Doz aşımı durumunda, hastanın hayati belirtileri izlenmeli ve uygun destekleyici bakım verilmelidir.
Maymunlar ve köpekler üzerinde yapılan çalışmalar, intravenöz bortezomib dozlarının mg / m'de önerilen klinik dozun 2 katı kadar düşük olduğunu göstermiştir2 temel, kalp atış hızındaki artışlar, kasılma, hipotansiyon ve ölümdeki düşüşlerle ilişkilendirildi. Köpek çalışmalarında, ölümle sonuçlanan dozlarda düzeltilmiş QT aralığında hafif bir artış gözlenmiştir. Maymunlarda 3.0 mg / m'lik dozlar2 ve daha fazlası (önerilen klinik dozun yaklaşık iki katı), uygulamadan 1 saat sonra başlayan hipotansiyon ile sonuçlandı ve ilaç uygulamasını takiben 12 ila 14 saat içinde ölüme ilerledi.
Haftada iki kez 1 mg / m uygulandıktan sonra2 ve 1.3 mg / m2 bortezomib dozları (her doz seviyesi başına n = 12), tam kanda maksimum 20S proteazom aktivitesinin (başlangıç seviyesine göre) inhibisyonu, ilaç uygulamasından 5 dakika sonra gözlendi. 1 ila 1.3 mg / m arasında 20S proteazom aktivitesinin karşılaştırılabilir maksimum inhibisyonu gözlendi2 dozları. Maksimum inhibisyon, 1 mg / m için% 70 ila% 84 ve% 73 ila% 83 arasında değişmektedir2 ve 1.3 mg / m2 doz rejimleri.
1 mg / m intravenöz uygulamayı takiben2 ve 1.3 mg / m2 multipl miyelomlu 24 hastaya (her doz seviyesi başına n = 12) dozlar, ilk dozdan (1. Gün) sonra bortezomibin (Cmax) ortalama maksimum plazma konsantrasyonları sırasıyla 57 ve 112 ng / mL idi. Sonraki dozlarda, haftada iki kez uygulandığında, gözlemlenen ortalama maksimum plazma konsantrasyonları 1 mg / m için 67 ila 106 ng / mL arasında değişmektedir2 1.3 mg / m için doz ve 89 ila 120 ng / mL2 doz. Bortezomibin çoklu dozlama üzerine ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, 1 mg / m'den sonra 40 ila 193 saat arasında değişmektedir2 doz ve 1.3 mg / m'den 76 ila 108 saat sonra2 doz. Ortalama toplam vücut açıklıkları, 1 mg / m'lik dozlar için ilk dozu takiben 102 ve 112 L / s idi2 ve 1.3 mg / m2sırasıyla ve 1 ve 1.3 mg / m dozları için sonraki dozları takiben 15 ila 32 L / s arasında değişmektedir2, sırasıyla.
İntravenöz bolus veya 1.3 mg / m'lik subkütan enjeksiyondan sonra2 multipl miyelomlu hastalara doz (intravenöz için n = 14, subkütan için n = 17), tekrar doz uygulamasından (AUClast) sonra toplam sistemik maruziyet subkütan ve intravenöz uygulama için eşdeğerdi. Subkütan uygulamadan sonra Cmax (20.4 ng / mL) intravenözden (223 ng / mL) daha düşüktü. AUClast geometrik ortalama oranı 0.99 ve% 90 güven aralıkları% 80.18 -122.80 idi.
Dağıtım
Bortezomibin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 498 ila 1884 L / m arasında değişmektedir2 1 mg / m'lik tek veya tekrar doz uygulamasını takiben2 veya 1.3mg / m2 multipl miyelomlu hastalara. Bu, bortezomibin periferik dokulara geniş ölçüde dağıldığını gösterir. Bortezomibin insan plazma proteinlerine bağlanması, 100 ila 1000 ng / mL konsantrasyon aralığında ortalama% 83 idi
Metabolizma
İn vitro insan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA ile ifade edilen sitokrom P450 izozimleri ile yapılan çalışmalar, bortezomibin öncelikle sitokrom P450 enzimleri 3A4, 2C19 ve 1A2 yoluyla oksidatif olarak metabolize olduğunu gösterir. CYP 2D6 ve 2C9 enzimleri tarafından bortezomib metabolizması küçüktür. Başlıca metabolik yol, daha sonra birkaç metabolite hidroksilasyon geçiren 2 deboronatlanmış metabolit oluşturmak için deboronasyondur. Deboronatlı bortezomib metabolitleri 26S proteazom inhibitörleri olarak inaktiftir. Dozlamadan 10 dakika ve 30 dakika sonra 8 hastadan toplanan plazma verileri, metabolitlerin plazma seviyelerinin ana ilaca kıyasla düşük olduğunu gösterir.
Eliminasyon
Bortezomibin eliminasyon yolları insanlarda karakterize edilmemiştir.
Yaş
1 mg / m intravenöz doz alan 39 multipl miyelom hastasında ilk Döngü 1 dozundan (1. Gün) sonra verilerin analizi2ve 1.3 mg / m2 hem doz normalize edilmiş AUC hem de Cmax'ın genç hastalarda daha az olma eğiliminde olduğunu gösterdi. 65 yaşın altındaki hastalar (n = 26), ≥ 65 yaştakilere (n = 13) göre ortalama doz normalize edilmiş AUC ve Cmax değerine yaklaşık% 25 daha düşüktü.
Cinsiyet
Ortalama doz normalize edilmiş AUC ve Cmax değerleri, 1 ve 1.3 mg / m için ilk Döngü 1 dozundan sonra erkek (n = 22) ve kadın (n = 17) hastalar arasında karşılaştırılabilirdi2 dozları.
Yarış
Irkın bortezomib maruziyeti üzerindeki etkisi, hastaların çoğu Kafkasyalı olduğu için değerlendirilemedi.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliğinin (karaciğer yetmezliğinin tanımı için Tablo 6'ya bakınız) bortezomib farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 0.5 ila 1.3 mg / m arasında değişen bortezomib dozlarında kanserli 60 hastada değerlendirildi2 Normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalarla karşılaştırıldığında, hafif karaciğer yetmezliği doz normalize bortezomib EAA'yı değiştirmedi. Bununla birlikte, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz normalleştirilmiş ortalama EAA değerleri yaklaşık% 60 artmıştır. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu önerilir ve bu hastalar yakından izlenmelidir.
Böbrek Bozukluğu
Kreatinin klerens değerlerine (CrCl) göre aşağıdaki gruplara sınıflandırılan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik bir çalışma yapılmıştır: Normal (CrCl ≥60 mL / dak / 1.73 m2, N = 12), Hafif (CrCl = 40-59 mL / dak / 1.73 m2, N = 10), Orta (CrCl = 20-39 mL / dak / 1.73 m2, N = 9) ve Şiddetli (CrCl <20 mL / dak / 1.73 m2, N = 3). Diyaliz sonrası dozlanan bir grup diyaliz hastası da çalışmaya dahil edildi (N = 8). Hastalara 0.7 ila 1.3 mg / m intravenöz dozlar uygulandı2 haftada iki kez bortezomib. Bortezomib (doz normalize edilmiş AUC ve Cmax) maruziyeti tüm gruplar arasında karşılaştırılabilirdi.
Pediatrik
Görmek Belirli Popülasyonlarda Kullanın.
Sitokrom P450
Bortezomib, IC ile insan karaciğer mikrozom sitokrom P450 1A2, 2C9, 2D6 ve 3A4'ün zayıf bir inhibitörüdür50 > 30μM (> 11.5μg / mL) değerleri. Bortezomib 2C19 aktivitesini inhibe edebilir (IC50 = 18 μM, 6.9 μg / mL) ve bu enzim için substrat olan ilaçlara maruziyeti artırın. Bortezomib, birincil kültürlü insan hepatositlerinde sitokrom P450 3A4 ve 1A2'nin aktivitelerini indüklemedi.
However, we will provide data for each active ingredient