Амилан-ФС

Амилан-ФС

Bortezomib

İntravenöz uygulama için bir çözeltinin hazırlanması için liyofilizat

Multipl Miyelom

Амилан-ФС^® (bortezomib) multipl miyelomlu hastaların tedavisi için endikedir.

Manto Hücreli Lenfoma

Амилан-ФС mantle hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde etkilidir.

Önemli Dozlama Kuralları

Амилан-ФС sadece intravenöz ya da subkütan kullanım içindir. Амилан-ФС başka bir yoldan uygulanmamalıdır.

Her uygulama yolu farklı bir sulandırılmış konsantrasyona sahip olduğundan, uygulanacak hacmi hesaplarken dikkatli olunmalıdır.

Амилан-ФС önerilen başlangıç dozu 1.3 mg/m ². Bu alet-met, 1 mg/ml'lik bir konsantrasyonda intravenöz olarak veya 2.5 mg/ml'lik bir konsantrasyonda subkutan olarak uygulanabilir.

Multipl miyelomlu hastalar için, daha önce Replikasyon ile tedaviye cevap veren ve daha önce Replikasyon ile tedavinin tamamlanmasından en az 6 ay sonra nükseden hastalar için replikasyon düşünülebilir. Tedavi son tolere edilen dozda başlatılabilir.

İntravenöz verildiğinde, Амилан-ФС 3 ila 5 saniye bolus intravenöz enjeksiyon olarak uygulanır.

Daha Önce Tedavi Edilmemiş Multipl Miyelom İçin Dozaj

İ ve al-MEÇE, Tablo 1'de gösterildiği gibi dokuz 6 haftalık tedavi döngüsü için oral melfalan ve oral prednizon ile kombinasyon halinde uygulanır. 1-4 Döngülerinde, haftada iki kez (günler) uygulanır 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 ve 32). 5-9 Döngülerinde, İил İmit-İMİT haftada bir kez uygulanır (gün 1, 8, 22 ve 29). En az 72 saat Амилан-ФС ardışık dozlar arasında geçmesi gerekir.

Tablo 1: Daha önce tedavi edilmemiş Multipl Miyelomlu hastalar için dozaj rejimi

-ФС Zaman Амилан İçin doz Modifikasyonu Kuralları Melfalan İle birlikte Verilen Ve Prednizon

Амилан tedavinin herhangi bir döngüsü başlamadan önce-ФС melfalan ve prednizon ile birlikte:

• Trombosit sayısı en az 70 x 10 olmalıdır⁹/ L ve mutlak nötrofil sayısı (ANC) en az 1.0 x 10 olmalıdır⁹/ L
• Hematolojik olmayan toksisiteler Grade 1 veya taban çizgisine çözülmelidir

Tablo 2: kombinasyon döngüleri sıralamasında doz modifikasyonları, Melfalan ve prednizon tedavisi Toksisite doz modifikasyonu veya gecikmesi

Melphalan ve prednizon ile ilgili daha fazla bilgi için üreticinin reçete bilgileri bölümüne bakın.

Periferik nöropati için doz modifikasyonları kılavuzları sağlanmıştır.

Daha Önce Tedavi Edilmemiş Manto Hücreli Lenfomada Dozaj

(1.3 mg/m Амилан-ФС ²) Tablo 3'te gösterildiği gibi altı 3 haftalık tedavi döngüsü için intravenöz rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve oral prednizon (VcR-CAP) ile kombinasyon halinde intravenöz olarak uygulanır. Амилан-ФС ilk hastalar tarafından takip yapılır. İki hafta boyunca haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11.günler) ve ardından 12-21. günlerde 10 günlük bir dinlenme süresi uygulanır. İlk olarak 6. döngüde belgelenen bir yanıtı olan hastalar için iki ek VcR-CAP döngüsü önerilir. En az 72 saat Амилан-ФС ardışık dozlar arasında geçmesi gerekir.

Tablo 3: Daha önce tedavi edilmemiş manto hücreli lenfoma hastaları için dozaj rejimi

-ФС birlikte Hastalar İle birlikte Verildiğinde Амилан İçin doz Modifikasyonu Kuralları, Siklofosfamid, Doksorubisin Ve Deksametazon

Her döngünün ilk gününden önce (döngü 1 hariç):

• Trombosit sayısı en az 100 x 10 olmalıdır⁹/ L ve mutlu sıfır sayısı (ANC) en az 1.5 x 10 olmalıdır⁹/ L
• Hemoglobin en az 8 g / dL (en az 4.96 mmol / L) olmalıdır)
• Hematolojik olmayan toksisite, Grade 1 veya başlangıç seviyesine kadar iyileşmiş olmalıdır

Nöropati hariç, herhangi bir 3. derece hematolojik veya hematolojik olmayan toksikliğin başlangıcında tedavi kesilmelidir. Doz ayarlamaları için aşağıdaki Tablo 4'e bakın.

Tablo 4: kombinasyon siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon tedavisi sırasında 4, 8 ve 11. günlerde doz değiştirmeleri

Rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin ve prednizon ile ilgili daha fazla bilgi için üreticinin reçete bilgileri bölümüne bakın.

Tekrarlayan Multipl Miyelom Ve Tekrarlayan Manto Hücreli Lenfoma İçin Dozaj Ve Doz Modifikasyonları

(1.3 mg/m Амилан-ФС ²/ doz) 2 hafta boyunca haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11.günler) ve ardından 10 günlük bir dinlenme süresi (12-21. günler) uygulanır. 8'den fazla döngünün uzun süreli tedavisi için, Cose-Cose standart bir programa göre veya tekrarlayan multipl miyelom için, 4 hafta boyunca haftada bir kez (1, 8, 15 ve 22.günler) ve ardından 13 günlük bir dinlenme süresine (23 ila 35. günler) uygulanabilir. En az 72 saat Амилан-ФС ardışık dozlar arasında geçmesi gerekir.

Multipl miyelomlu hastalar, daha önce tek başına veya kombinasyon halinde (tek başına veya kombinasyon halinde) tedaviye cevap veren ve önceki Dozlarından en az 6 ay sonra nükseden hastalar, son tolere edilen dozda tek seferlik bir dozda başlatılabilir. Geri çekilen hastalara haftada iki kez (1, 4, 8 ve 11.günler) her üç haftada bir maksimum 8 döngü uygulanır. En az 72 saat Амилан-ФС ardışık dozlar arasında geçmesi gerekir. Амилан-ФС yönetilen ya da tek bir ajan olarak ya da deksametazon ile birlikte olabilir.

Tedavi, aşağıda tartışıldığı gibi nöropati hariç, 3.derece hematolojik olmayan veya 4. derece hematolojik toksikliklerin başlangıcında kesilmelidir. Toksisitenin semptomları çözüldükten sonra, birlikte-birlikte tedavi %25 azaltılmış bir dozda (1.3 mg/m) yeniden başlatılabilir²/ doz 1 mg/m'ye düşürüldü²/ doz, 1 mg / m²/doz 0.7 mg / m'ye düşürüldü²/doz).

Periferik nöropati için doz modifikasyonları için kılavuzlar bölüm 2.7'ye bakınız.

Periferik Nöropati İçin Doz Modifikasyonları

Амилан başlangıç-ФС deri altından önceden mevcut periferik nöropati riski yüksek olan ya da hasta olarak kabul edilebilir. Önceden var olan şiddetli nöropatisi olan hastalar, dikkatli bir risk-fayda değerlendirmesinden sonra, imla imla-imla ile tedavi edilmelidir.

Bu tedavi sırasında yeni veya kötüleşen periferik nöropati yaşayan hastalar, doz ve/veya daha az doz yoğun bir programda bir azalma gerektirebilir.

Tedavi ile ilişkili nöropatik ağrı ve/veya periferik nöropati yaşayan hastalar için doz veya program modifikasyonu önerileri için Tablo 5'e bakınız.

Tablo 5: Peripheralsensoriyel veya Motor nöropati ile ilişkili nöropatik ağrı ve / veya Peripheralsensoriyel veya Motor nöropati için önerilen doz değişikliği

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalarda Dozaj

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar başlangıç doz ayarlaması gerektirmez ve önerilen doz başına tedavi edilmelidir. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar, azaltılmış bir 0.7 mg/M dozunda İched cret-AMETÜR ile başlatılmalıdır.² ilk döngü sırasında enjeksiyon başına ve sonraki dozun 1.0 mg/m'ye yükseltilmesi² veya 0.5 mg / m'ye daha fazla doz azaltma² hasta toleransına göre düşünülebilir (bkz.Tablo 6).

Tablo 6: karaciger yetmezliği olan hastalarda Presemptomatik için önerilenbaşlangıç doz modifikasyonu

Yönetim Önlemleri

Bir şişede (3.5 mg) bulunan ilaç miktarı, gereken normal dozu aşabilir. Doz aşımını önlemek için doz hesaplanırken dikkatli olunmalıdır.

Subkutan olarak uygulandığında, her enjeksiyon için alanlar (uyluk veya karın) döndürülmelidir. Yeni enjeksiyonlar eski bir bölgeden en az bir inç ve asla sitenin ihale, çürük, eritematöz veya doymamış olduğu alanlara verilmelidir.

Lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonları subkutan olarak uygulandığında meydana gelirse, daha az konsantre bir solüsyon subkutan olarak uygulanabilir (2.5 mg/mL yerine 1 mg/mL). Alternatif olarak, intravenöz uygulama yolu düşünülmelidir.

Амилан-ФС bir antineoplastik olduğunu. Uygun kullanım ve bertaraf prosedürleri dikkate alınmalıdır.

İntravenöz Ve Subkutan Uygulama İçin Sulandırma/Hazırlık

Uygun aseptik teknik kullanılmalıdır. Sadece %0.9 sodyum klorür ile sulandırın. Sulandırılmış ürün berrak ve renksiz bir çözelti olmalıdır.

Farklı uygulama yolları için ürünü yeniden oluşturmak için farklı hacimlerde %0.9 sodyum klorür kullanılır. Subkutan uygulama için sulandırılmış bortezomib konsantrasyonu (2.5 mg/mL), intravenöz uygulama için sulandırılmış bortezomib konsantrasyonundan (1 mg/mL) daha büyüktür. Her uygulama yolu farklı bir sulandırılmış konsantrasyona sahip olduğu için, uygulanacak hacmi hesaplarında dikkatlı olmalıdır.

Her 3.5 mg tek kullanımlık bortezomib şişesi için, uygulama yöntemine bağlı olarak aşağıdaki %0.9 sodyum klorür hacmi ile sulandırılır (Tablo 7):

Tablo 7: intravenöz ve subkutan uygulama için sulandırma hacimleri ve son konsantrasyon

Doz aşımı önlemek için doz bireyselleştirilmelidir. Metrekare cinsinden hasta vücut yüzey alanını (BSA) belirledikten sonra, uygulanacak olan sulandırılmış un (ml) toplam hacmini (ml) hesaplamak için aşağıdaki denklemleri kullanın:

• İntravenöz Uygulama [1 mg/mL konsantrasyon]

• Subkutan uygulama [2.5 mg / mL konsantrasyon]

Uygulama rotasını gösteren çıkartmalar, her bir Flakon ile birlikte verilir. Bu etiketleri Амилан-ФС Амилан-ФС yönetim doğru yol uyarısı uygulayıcılarına yardım etmeye hazır olduğunu bir kez doğrudan Амилан-ФС bu şırınga konulmalıdır.

Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği için görsel olarak kontrol edilmelidir. Herhangi bir renk değişikliği veya partikül madde gözlenirse, sulandırılmış ürün kullanılmamalıdır.

İstikrar: Işıktan koruyarak orijinal ambalajında saklandığında tarihi paketin üzerinde belirtilen kadar Амилан-ФС açılmamış şişeleri kararlı.

Амилан-ФС hiçbir antibiyotik ve koruyucu madde içerir. Reconstituted Prase, hazırlandıktan sonra 8 saat içinde uygulanmalıdır. Talimatlara uygun olarak sulandırıldığında, 25°C'de (77°F) saklanabilir. Sulandırılmış malzeme, uygulamadan önce orijinal flakonda ve/veya şırıngada saklanabilir. Ürün bir şırıngada 8 saate kadar saklanabilir, ancak normal iç mekan aydınlatmasına maruz kaldığında sulandırılmış malzemenin toplam depolama süresi 8 saati geçmemelidir.

Aret-ARETÜR, bortezomib, bor veya mannitol'e aşırı duyarlılığı (lokal reaksiyonlar dahil değildir) olan hastalarda kontrendikedir. Reaksiyonlar anafilaktik reaksiyonları içeriyordu.

Амилан-ФС intratekal için kullanılmamalıdır. Ölümcül olaylar Амилан-ФС intratekal idaresi ile meydana gelmiştir.

UYARMALAR

Bir parçası olarak dahil "TEDBİRLER" Bölme

TEDBİRLER

Periferik Nöropati

Bununla birlikte, tedavi ağırlıklı olarak duyusal olan periferik nöropatiye neden olur, ancak ciddi duyusal ve motor periferik nöropati vakaları bildirilmiştir. Önceden var olan semptomları (ayaklarda veya ellerde uyuşma, ağrı veya yanma hissi) ve/veya periferik nöropati belirtileri olan hastalar, tedavi sırasında periferik nöropatinin kötüleşmesi (≥Grade 3 dahil) yaşayabilir.. Hastalar yanma hissi, hiperestezi, hipoestezi, parestezi, rahatsızlık, nöropatik ağrı veya halsizlik gibi nöropati semptomları için izlenmelidir. Evre 3 nükseden multipl miyelom çalışmasında, intravenöz ve subkutan grade ≥ 2 periferik nöropati insidansı subkutan için %24 ve intravenöz için %39 idi. Grade ≥ 3 periferik nöropati, subkutan tedavi grubundaki hastaların %6'sında, intravenöz tedavi grubunda %15'inde meydana geldi. Önceden var olan veya periferik nöropati riski yüksek olan hastalar için subkutan olarak them ve İmetemetürün başlatılması düşünülebilir

Yeni karşılaşan veya Амилан-ФС tedavisi sırasında periferik nöropati kötüleşen hastalar doz ve/azalma veya daha az bir doz-yoğun zamanlama gerektirebilir . Grade 2 periferik nöropatisi olan hastaların %48'inde, doz ayarlaması veya kesintiye uğradıktan sonra, Relaksed multipl miyelomun faz 3'üne karşı grade 3-met-met versus deksametazon çalışmasında periferik nöropatinin düzelmesi veya çözülmesi bildirilmiştir. Faz 2 multipl miyelom çalışmalarında grade 2 nöropati nedeniyle kesilen veya ≥ Grade 3 periferik nöropati olan hastaların %73'ünde periferik nöropatide iyileşme veya çözünürlük bildirilmiştir. Periferik nöropatinin uzun vadeli sonucu manto hücreli lenfomada incelenmemiştir

Hipotansiyon

Hipotansiyon insidansı (postural, ortostatik ve hipotansiyon NOS) %8 idi. Bu olaylar terapi boyunca gözlenir. Bayılma öyküsü olan hastaları, hipotansiyon ile ilişkili olduğu bilinen ilaçları alan hastaları ve susuz kalan hastaları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Ortostatik / postural hipotansiyonun yönetimi, antihipertansif ilaçların ayarlanması, hidrasyon ve mineralokortikoidlerin ve/veya sempatomimetiklerin uygulanmasını içerebilir.

Kardiyak Toksisite

Konjestif kalp yetmezliğinin akut gelişimi veya alevlenmesi ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun azalmasının yeni başlangıcı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun azalması için risk faktörü olmayan hastalarda raporlar da dahil olmak üzere.. Risk faktörleri veya mevcut kalp hastalığı olan hastalar yakından izlenmelidir. Deksametazona karşı tekrarlayan multipl miyelom çalışmasında, tedaviye bağlı herhangi bir kardiyak bozukluğun insidansı sırasıyla deksametazon ve deksametazon gruplarında %8 ve %5 idi. Kalp yetmezliğini düşündüren advers reaksiyonların insidansı (akut pulmoner ödem, pulmoner ödem, kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, kardiyojenik şok) her bir reaksiyon için ≤ 1% idi. Deksametazon grubunda kalp yetmezliği ve konjestif kalp yetmezliği insidansı ≤ %1 idi, akut pulmoner ödem, pulmoner ödem veya kardiyojenik şok reaksiyonları bildirilmedi. Klinik çalışmalarda izole QT aralığı uzaması vakaları olmuştur, nedensellik belirlenmemiştir

Pulmoner Toksisite

Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ve pnömoni, interstisyel pnömoni, akciğer infiltrasyonu gibi etiyolojisi bilinmeyen Akut diffüz infiltratif akciğer hastalığı, Cem ile tedavi edilen hastalarda ortaya çıkmıştır. Bu olaylardan bazıları ölümcül olmuştur.

Bir klinik çalışmada, ilk iki hastaya yüksek doz sitarabin (2g/m) verildi² daunorubisin ile sürekli infüzyon ve relaps akut miyelojenöz lösemi için İz-AMETÜR, tedavinin başlangıcında akut solunum yolu enfeksiyonlarından öldü.

Sol kalp yetmezliği veya önemli pulmoner hastalık yokluğunda, birlikte verilen uygulama ile ilişkili pulmoner hipertansiyon raporları olmuştur.

Yeni veya kötüleşen kardiyopulmoner semptomların ortaya çıkması durumunda, hızlı ve kapsamlı bir tanısal değerlendirme yapılıncaya kadar bunları kesmeyi düşünün.

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)

Posterior geri dönüşümlü Ensefalopati Sendromu (PRES, eskiden (RPLS)) geri dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu olarak adlandırdığı Амилан-ФС alan hastalarda oluştu. PRES, nöbet, hipertansiyon, baş ağrısı, uyuşukluk, konfüzyon, körlük ve diğer görsel ve nörolojik bozukluklarla ortaya çıkabilen nadir, geri dönüşümlü bir nörolojik bozukluktur. Tanıyı doğrulamak için Beyin görüntüleme, tercihen MRI (manyetik rezonans görüntüleme) kullanılır. Hastalarda gelişen PRES, durdurma Амилан-ФС. Daha önce PRES yaşayan hastalarda İntraokok tedavisinin yeniden başlatılmasının güvenliği bilinmemektedir.

Gastrointestinal Toksisite

Tedavi mide bulantısı, ishal, kabızlık ve bazen antiemetik ve antidiarrheal ilaçların kullanımını gerektiren kusmaya neden olabilir. Bağırsak tıkanıklığı oluşabilir. Dehidrasyonu önlemek için sıvı ve elektrolit replasmanı uygulanmalıdır. Şiddetli belirtiler için kesme Амилан-ФС.

Trombositopeni / Nötropeni

The ve al-met, her döngünün son dozunu takiben meydana gelen ve tipik olarak sonraki döngünün başlamasından önce iyileşen nadirlerle döngüsel bir paterni takip eden trombositopeni ve nötropeni ile ilişkilidir. Trombosit ve nötrofilin döngüsel paterni azalır ve iyileşme, multipl miyelom ve manto hücreli lenfoma çalışmalarında tutarlı kalır ve incelenen tedavi rejimlerinde kümülatif trombositopeni veya nötropeni belirtisi yoktur.

Sık Амилан-ФС ile tedavi sırasında (tam KAN sayımı) tam kan sayımı izlemek. Амилан-ФС her dozdan önce trombosit sayımı ölçmek. Trombositopeni için dozu/programı ayarlayın. Trombositopeni sırasında gastrointestinal ve intraserebral kanamalar meydana gelmiştir. Yayınlanan yönergelere göre, transfüzyonlar ve destekleyici bakım ile destek.

Deksametazona karşı tek ajan nükseden multipl miyelom çalışmasında, ölçülen ortalama trombosit sayısı, başlangıç seviyesinin yaklaşık %40'ıydı. Tedavi öncesi trombosit sayısı ile ilişkili trombositopeninin şiddeti Tablo 8'de gösterilmiştir. Kanama insidansı (≥ Grade 3), deksametazon kolunda < %1 ve deksametazon kolunda %2 idi.

Tablo 8: Deksametazona karşı tekrarlayan multipl miyelom çalışmasında tedavi önceliği trombosit sayısı ile ilişkili Trombositopeninin şiddeti

Daha önce tedavi edilmemiş mantle hücreli lenfoma hastalarında Амилан CAP (Video)-hastalar ile ФС, siklofosfamid, doksorubisin ve deksametazon kombinasyonu çalışmada, 4 (≥ Grade) trombositopeni sıklığı hastalar, siklofosfamid, pozitif olan hastada %32 karşı %1 ve CHOP (R -) Tablo 12'de görüldüğü gibi kol prednizon. Kanama insidansı (≥ Grade 3) VcR-CAP kolunda (3 hasta) %1 ve R-CHOP kolunda (1 hasta) < %1 idi.

VcR-CAP kolundaki hastaların %23'üne ve RCHOP kolundaki hastaların %3'üne trombosit transfüzyonu yapıldı.

Nötropeni insidansı (≥Grade 4) VcR-CAP kolunda %70 ve R-CHOP kolunda %52 idi. Febril nötropeni insidansı (≥Grade 4) VcR-CAP kolunda %5 ve R-CHOP kolunda %6 idi. Miyeloid büyüme faktörü desteği VcR-CAP kolunda %78 ve RCHOP kolunda %61 oranında sağlandı.

Tümör Lizis Sendromu

Tümör lizis sendromu Амилан-ФС tedavisi ile bildirilmiştir. Tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü olan hastalardır. Hastaları yakından izleyin ve uygun önlemleri alın.

Hepatik Toksisite

Akut karaciğer yetmezliği vakaları, birden fazla eşlik eden ilaç alan ve ciddi altta yatan hastalıkları olan hastalarda bildirilmiştir. Bildirilen diğer hepatik reaksiyonlar arasında hepatit, karaciğer enzimlerindeki artışlar ve hiperbilirubinemi bulunur. Tersine değerlendirmek için kesme Амилан-ФС tedavisi. Bu hastalarda yeniden meydan okuma hakkında sınırlı bilgi vardır.

Embriyo-Fetal Toksisite

Hayvanlardaki etki mekanizmasına ve bulgulara dayanarak, hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Bortezomib, organogenez sırasında tavşanlara 1.3 mg/m'lik klinik dozun yaklaşık 0.5 katı bir dozda uygulanır² canlı fetus post-implantasyon kaybı ve düşük sayıda vücut yüzey alanı dayalı neden oldu.

Üreme potansiyeli olan kadınlarda Амилан-ФС ile tedavi sırasında hamile kalmaktan kaçınmak gerekir. Üreme potansiyeline sahip kadınlara ve erkeklere, tedavi sırasında ve tedaviyi takip eden 2 ay boyunca kontrasepsiyon kullanmaları gerektiğini tavsiye edin. Eğer hamilelik sırasında birlikte kullanıldığında veya hasta birlikte tedavi sırasında hamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel risk hakkında bilgilendirilmelidir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Karsinogenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu

Kanserojenlik çalışmaları bortezomib ile yapılmamıştır.

Bortezomib, vücutta klastojenik aktivite (yapısal kromozomal sapmalar) gösterdi. in vitro Çin Hamster yumurtalık hücrelerini kullanarak kromozomal aberasyon testi. Bortezomib test edildiğinde genotoksik değildi in vitro mutajenite testi (Ames testi) ve in vivo farelerde mikronükleus testi.

Bortezomib ile doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır, ancak genel toksisite çalışmalarında üreme dokularının değerlendirilmesi yapılmıştır. 6 aylık sıçan toksisitesi çalışmasında, yumurtalıkta dejeneratif etkiler ≤ 0.3 mg/m dozlarında gözlendi² (önerilen klinik dozun dörtte biri) ve testislerde dejeneratif değişiklikler 1.2 mg/m'de meydana geldi.².

Belirli Popülasyonlarda Kullanım

Gebelik

Risk Özeti

Hayvanlardaki etki mekanizmasına ve bulgularına dayanarak, hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Uyuşturucuyla ilişkili riskler hakkında bilgilendirmek için hamile kadınlarda ФС Амилан kullanımı ile yapılmamıştır. Bortezomib, tavşanlarda embriyo-fetal ölümcüllüğe klinik dozdan daha düşük dozlarda neden oldu. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyede bulunun.

Gebelikte olumsuz sonuçlar, annenin sağlığı veya ilaç kullanımı ne olursa olsun ortaya çıkar. Belirtilen popülasyon için majör doğum kusurları ve düşük yapma tahmini arka plan riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşük yapma tahmini arka plan riski sırasıyla %2 ila %4 ve %15 ila %20'dir.

Veriler

Hayvan Verileri

Bortezomib, test edilen en yüksek dozda (0.075 mg/kg, 0.5 mg/m) sıçanlarda ve tavşanlarda klinik olmayan gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik değildi² sıçanda 0.05 mg / kg, 0.6 mg/m² tavşanda) organogenez sırasında uygulandığında. Bu dozajlar 1.3 mg/m klinik dozun yaklaşık 0.5 katıdır² vücut yüzey alanına göre.

Bortezomib, tavşanlarda embriyo-fetal ölümcüllüğe klinik dozdan daha düşük dozlarda neden oldu (1.3 mg/m klinik dozun yaklaşık 0.5 katı² vücut yüzey alanı) dayalı. Hamile tavşanlara organogenez sırasında 0.05 mg/kg (0.6 mg/m) dozunda bortezomib verilir²) implantasyon sonrası önemli kayıp yaşadı ve canlı fetüs sayısında azalma oldu. Bu çöplerden gelen canlı fetüsler de fetal ağırlıkta önemli düşüşler gösterdi.

Emzirme

Risk Özeti

İnsan sütünde bortezomib veya metabolitlerinin varlığı, ilacın emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya ilacın süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur. Birçok ilaç insan sütüne atıldığından ve emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bilinmediğinden, emziren kadınlara emziren annelere Emzirmemelerini ve tedaviden sonraki 2 ay boyunca tavsiye edin.

Üreme Potansiyeline Sahip Dişiler Ve Erkekler

Hayvanlardaki etki mekanizmasına ve bulgularına dayanarak, hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir.

Gebelik Testi

Preemptif tedaviye başlamadan önce üreme potansiyeline sahip kadınların gebelik durumunu doğrulayın.

Doğum kontrolü

Reprodüktif potansiyele sahip hastalara, Imp ile tedavi sırasında ve tedaviden en az 2 ay sonra etkili kontrasepsiyon kullanmaları önerilir.

Kısırlık

Hayvanlarda eylem ve bulguların mekanizması dayanarak, Амилан-ФС erkek ya da kadın doğurganlık üzerinde bir etkisi olabilir.

Pediatrik Kullanım

Pre-B akut lenfoblastik lösemili (ALL) nükseden pediatrik hastalarda Pretemetemetemetemetin etkinliği belirlenmemiştir.

Yoğun reindüksiyon kemoterapisi ile kombinasyon halinde Ametokok aktivitesi ve güvenliği, lenfoid maligniteleri olan pediatrik ve genç erişkin hastalarda (pre-B hücresi %77, T hücresi %16 ve T hücresi %7) değerlendirildi. lenfoblastik lenfoma (LL)), hepsi tek kollu çok merkezli, randomize olmayan kooperatif grup çalışmasında ilk tanıdan sonraki 36 ay içinde nüksetti. 3 blokta etkili bir reindüksiyon multiagent kemoterapi rejimi uygulandı. Blok 1, vinkristin, prednizon, doksorubisin ve pegaspargazı içeriyordu, blok 2, siklofosfamid, etoposid ve metotreksatı içeriyordu, blok 3, yüksek doz sitozin arabinosid ve asparaginazı içeriyordu. The ve alet-OVERE, 1 dozunda uygulandı.3 mg / m² blok 1'in 1, 4, 8 ve 11.günlerinde ve blok 2'nin 1, 4 ve 8. günlerinde bolus intravenöz enjeksiyon olarak. ALL veya LL'Lİ 140 hasta kaydedildi ve güvenlik açısından değerlendirildi. Ortanca yaş 10 yıl (Aralık 1 ila 26), %57'si erkek, %70'i beyaz, %14'ü siyah, %4'ü Asyalı, %2'si Amerikan Kızılderili/ Alaska yerli, %1'i Pasifik Adalı idi.

Aktivite, çalışmaya kayıtlı ilk 60 değerlendirilebilir hastanın önceden belirlenmiş bir alt kümesinde, ≥ 21 yıl boyunca pre-B ile değerlendirildi ve tanıdan < 36 ay sonra nüksetti. 36.günde tam remisyon (CR) oranı, benzer omurga tedavisi almayan hastaların tarihsel kontrol setinde karşılaştırıldı. Амилан-ФС eklenmesi CR oranı üzerinde herhangi bir etkisi olduğuna dair bir kanıt yok.

Yeni güvenlik kaygıları Амилан-ФС hangi omurga rejimi Амилан-ФС olmadan verildiği tarihi bir kontrol grubu ile karşılaştırıldığında kemoterapi omurga rejimi eklenince gözlendi.

Pediatrik hastalarda BSA-normalize edilmiş bortezomib klirensi yetişkinlerde görülene benzerdi.

Geriatrik Kullanım

Relapslı multipl miyelom çalışmasına katılan 669 hastanın 245'i (%37) 65 yaş ve üstü idi: 125 (%38), deksametazon kolunda ve 120 (%36). Progresyona medyan süre ve ≥ 65 olan hastalar için medyan yanıt süresi, Deksametazona kıyasla daha uzundu [sırasıyla 5.5 moversus 4.3 mo ve 8.0 mo ve 4.9 mo]. Prae ve cret-met kolunda, ≥ 65 yaşlarındaki değerlendirilebilir hastaların %40'ı (n=46) deksametazon kolunda %18 (n=21) yanıt (CR PR) yaşadı. Grade 3 ve 4 olaylarının insidansı sırasıyla 50, 51-64 ve 65 yaşlarındaki hastalarda %64, %78 ve %75 idi.

65 yaş ve daha genç hastalar arasında güvenlik veya etkinlik açısından genel bir fark gözlenmedi, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Böbrek Yetmezliği Olan Hastalar

Pras ve farmakokinetiği böbrek yetmezliği derecesi etkilenmez. Bu nedenle, Амилан bu Ayarlamalar dozaj-ФС böbrek yetmezliği olan hastalar için gerekli değildir. Diyaliz Амилан-ФС konsantrasyonlarda, Амилан-azaltabilir beri diyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır ФС.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar

Bortezomib maruziyeti orta (bilirubin ≤ 1.5 – 3x ULN) ve şiddetli (bilirubin > 3 x ULN) karaciğer yetmezliği olan hastalarda artar. Bu hastalarda başlangıç dozu azaltılmalıdır.

Diyabetli Hastalar

Klinik çalışmalarda, oral hipoglisemi alan diabetes mellituslu hastalarda hipoglisemi ve hiperglisemi bildirilmiştir. Oral anti-diyabetik ajanlar kullanan hastalar, kan şekeri seviyelerinin yakından izlenmesini ve anti-diyabetik ilaçlarının dozunun ayarlanmasını gerektirebilir.

Aşağıdaki ADVERS REAKSİYONLAR, etiketlemenin diğer bölümlerinde de tartışılmaktadır:

• Periferik Nöropati
• Hipotansiyon
• Kardiyak Toksisite
• Pulmoner Toksisite
• Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendrom (PRES)
• Gastrointestinal Toksisite
• Trombositopeni / Nötropeni
• Tümör Lizis Sendrom
• Hepatik Toksisite

Klinik Denemeler Güvenlik Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik denemelerinde gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik denemelerindeki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

Daha Önce Tedavi Edilmemiş Multipl Miyelomlu Hastalarda Klinik Çalışmanın Özeti

Tablo 9, Daha önce tedavi edilmemiş Multipl miyelomlu 340 hastanın Güvenlik verilerini açıklamaktadır.²) melfalan (9 mg/m) ile kombinasyon halinde intravenöz olarak uygulanır.²) ve prednizon (60 mg / m²) prospektif randomize bir çalışmada.

Melphalan/prednizon ile kombinasyon halinde. İmet İmet-İMETÜRÜN güvenlik profili, hem İmet İmet-İMETÜR hem de melphalan/prednizonun bilinen güvenlik profilleri ile tutarlıdır.

Tablo 9: Daha önce tedavi edilmemiş multipl miyelom çalışmasında Grades 3 ve≥ 4 yoğunluğuna sahip en sık bildirilen ADVERS tepkiler (en az , Melfalan ve prednizon kolunda)

Relaps Multipl Miyeloma Deksametazon Karşı Амилан Çalışma-ФС Rastgele

Aşağıda ve Tablo 10'da açıklanan güvenlik verileri, Nükseden multipl miyelomlu hastalarda yapılan bir çalışmada, imo imo-imo (n=331) veya deksametazona (n=332) Maruz kalmayı yansıtmaktadır. İle i alet-met, 1.3 mg/m dozlarında intravenöz olarak uygulandı² 3 haftadan 2'si için haftada iki kez (21 günlük döngü). Sekiz 21 günlük döngüden sonra, hastalar haftalık bir programda üç 35 günlük döngü için tedaviye devam ettiler. Tedavi süresi 11 döngüye (9 ay) kadardı ve medyan süre 6 döngüydü (4 ay)..1 ay). Çalışmaya dahil edilmek için, hastalar ölçülebilir bir hastalığa ve 1 ila 3 önceki tedaviye sahip olmalıdır. Giriş için üst yaş sınırı yoktu. Kreatinin klirensi 20 mL / dak kadar düşük ve bilirubin seviyeleri 1 kadar yüksek olabilir.Normalin üst sınırının 5 katı. Advers reaksiyonların genel sıklığı erkeklerde ve kadınlarda ve < 65 ve ≥ 65 yaşlarındaki hastalarda benzerdi. Hastaların çoğu Kafkas idi

331 hasta arasında en sık bildirilen (>%20) ADVERS REAKSİYONLAR genel olarak bulantı (%52), ishal (%52), yorgunluk (%39), periferik nöropatiler (%35), trombositopeni (%33), kabızlık (%30), kusma (%29) ve anoreksiya (%21) idi.%). Deksametazon grubundaki 332 hasta arasında en sık bildirilen (>%20) advers reaksiyon yorgunluk idi (25%). Prase ile tedavi edilen koldaki hastaların yüzde sekizi (%8) Grade 4 advers reaksiyon yaşadı, en sık görülen reaksiyonlar trombositopeni (%4) ve nötropeni (%2) idi%). Deksametazon ile tedavi edilen hastaların yüzde dokuzu (%9) 4. derece advers reaksiyon yaşadı. Deksametazon ile ilişkili tüm bireysel 4. derece ADVERS REAKSİYONLAR 1'den azdı%

Karşı ФС Tedavi Kesilmesi İçin Амилан Olan Relaps Multipl Miyeloma Çalışma Önde gelen ciddi Yan etkiler Ve Olumsuz Tepkiler-Deksametazon

Ciddi advers reaksiyonlar, ölümle sonuçlanan, hayatı tehdit eden, hastaneye yatmayı gerektiren veya mevcut hastaneye yatmayı uzatan, önemli bir sakatlığa yol açan veya önemli bir tıbbi olay olarak kabul edilen herhangi bir reaksiyon olarak tanımlanır. Deksametazonla tedavi edilen 83 (%25) hastada olduğu gibi, çalışma sırasında yaklaşık 80 (%24) hasta ciddi bir advers reaksiyon yaşadı. Kolda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar ishal (%3), dehidratasyon, herpes zoster, pireksi, bulantı, kusma, nefes darlığı ve trombositopeni (her biri %2) idi). Deksametazon tedavi grubunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar pnömoni (%4), hiperglisemi (%3), pireksi ve psikotik bozukluk (her biri %2) idi)

Deksametazon tedavi grubundaki 331 hastanın 84'ü (%25) ve deksametazon tedavi grubundaki 332 hastanın 61'i (%18) olmak üzere toplam 145 hasta, ADVERS REAKSİYONLAR nedeniyle tedaviden kesilmiştir. Tedavi edilen 331 hasta arasında, tedavinin kesilmesine yol açan en sık bildirilen advers reaksiyon periferik nöropati (%8) idi. Deksametazon grubundaki 332 hasta arasında, tedavinin kesilmesine yol açan en sık bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR psikotik bozukluk ve hiperglisemiydi (her biri %2).

Bu nükseden multipl miyelom çalışmasında dört ölümle ilişkili olarak kabul edildi: kardiyojenik şok, solunum yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği ve kardiyak arrestten 1 vaka. Dört ölüm deksametazon ile ilişkili olarak kabul edildi: 2 sepsis vakası, 1 bakteriyel menenjit vakası ve 1 evde ani ölüm vakası.

Deksametazon Karşı Амилан Olan Relaps Multipl Miyeloma Çalışmada en Sık Bildirilen istenmeyen Reaksiyonlar-ФС

Tekrarlayan multipl miyelom çalışmasından en sık görülen ADVERS REAKSİYONLAR Tablo 10'da gösterilmiştir. Bu, Dramaturjik kolda ≥ %10 insidans ile tüm advers reaksiyonları içerir.

Tablo 10: Deksametazona karşı tekrarlayan multipl miyelom çalışmasında (n=663) 3. ve 4. sınıflarda en sık bildirilen ileri tepkiler (Β-Koret-KOKTÜR kolunda Β).)

Relaps Multipl Miyelomda Faz 2 Açık Etiket Uzatma Çalışmasından Güvenlik Deneyimi

63 hastanın faz 2 uzatma çalışmasında, uzun süreli uygulama ile yeni kümülatif veya yeni uzun süreli toksisiteler gözlenmedi. Bu hastaların 5.3 23 aylık toplam tedavi öncesinde Амилан-ФС çalışmada Амилан-ФС zaman dahil edildi.

Relaps Multipl Miyelomda intravenöz versus subkutan Faz 3 açık Etiket çalışmasından güvenlik deneyimi

Subkutan olarak uygulanan KETO-STEREUTİNİN güvenliği ve etkinliği, önerilen 1.3 mg/m dozunda bir faz 3 çalışmasında değerlendirildi.². Bu, tekrarlayan multipl miyelomlu 222 hastada Subkutanöz ve intravenöz olarak randomize, karşılaştırmalı bir çalışmadır. 11 Tablo aşağıda açıklanan Güvenlik veri ya Амилан 74 (n=30) (n=147) ФС deri altı veya Амилан-ФС intravenöz maruz yansıtır.

Tablo 11: en sık bildirilen ADVERS tepkiler (≥ 10%), Grade 3 ve ≥ 4 yoğunluğu ile Therelapsed multipl miyelom çalışmasında (N = 221), Subkutanöz ve intravenöz

Genel olarak, güvenlik verileri subkutan ve intravenöz tedavi grupları için benzerdi. Bazı grade ≥ 3 advers reaksiyonların oranlarında farklılıklar gözlendi. Nevralji (%3 subkutanöz ve %9 intravenöz), periferik nöropatiler (%6 subkutan ve %15 intravenöz), nötropeni (%13 subkutan ve %18 intravenöz) ve trombositopeni (%8 subkutan ve %16 intravenöz) için ≥ %5'lik farklılıklar bildirilmiştir.

Subkutan gruptaki hastaların %6'sında, çoğunlukla kızarıklık olmak üzere lokal bir reaksiyon bildirilmiştir. Sadece 2 (%1) Hastanın şiddetli reaksiyonları, 1 kaşıntı vakası ve 1 kızarıklık vakası olduğu bildirilmiştir. Lokal reaksiyonlar, bir hastada enjeksiyon konsantrasyonunda bir azalmaya ve bir hastada ilaç kesilmesine yol açtı. Lokal reaksiyonlar medyan 6 gün içinde çözüldü.

Subkutan tedavi grubundaki hastaların %31'inde intravenöz olarak tedavi edilen hastaların %43'üne kıyasla ADVERS REAKSİYONLAR nedeniyle doz indirimleri meydana geldi. Doz azaltımına yol açan en yaygın ADVERS REAKSİYONLAR arasında periferik duyusal nöropati (subkutan tedavi grubunda %17, intravenöz tedavi grubunda %31) ve nevralji (subkutan tedavi grubunda %11, intravenöz tedavi grubunda %19) yer aldı.

Tedavinin Kesilmesi İçin Амилан Olan Relaps Multipl Miyeloma Çalışma Önde gelen ciddi Yan etkiler Ve Olumsuz Tepkiler-ФС Derialtı Karşı İntravenöz

Ciddi advers reaksiyonların insidansı subkutan tedavi grubu (%20) ve intravenöz tedavi grubu (%19) için benzerdi. Subkutan tedavi kolunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar pnömoni ve pireksi idi (her biri %2). İntravenöz tedavi grubunda en sık bildirilen ciddi advers reaksiyonlar pnömoni, ishal ve periferik duyusal nöropati idi (her biri %3).

Subkutan tedavi grubunda, 27 hasta (%18), intravenöz tedavi grubundaki 17 hasta (%23) ile karşılaştırıldığında, advers reaksiyon nedeniyle çalışma tedavisini durdurdu. Subkutan olarak tedavi edilen 147 hasta arasında, kesilmeye yol açan en sık bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR periferik duyusal nöropati (%5) ve nevralji (%5) idi. İntravenöz tedavi grubundaki 74 hasta arasında, tedavinin kesilmesine yol açan en sık bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR periferik duyusal nöropati (%9) ve nevralji (%9) idi.

Subkutan tedavi grubunda iki hasta (%1) ve intravenöz tedavi grubunda 1 (%1) hasta tedavi sırasında advers reaksiyon nedeniyle öldü. Subkutan grupta ölüm nedenleri bir pnömoni vakası ve bir ani ölüm vakasıydı. İntravenöz grupta ölüm nedeni koroner arter yetmezliğiydi.

Daha Önce Tedavi Edilmemiş Manto Hücreli Lenfoma Hastalarında Klinik Denemeden Güvenlik Deneyimi

Tablo 12, daha önce tedavi edilmemiş manto hücreli lenfoma olan 240 hastanın Güvenlik verilerini açıklamaktadır.²) rituksimab (375 mg/m) ile kombinasyon halinde intravenöz olarak uygulanır.²), siklofosfamid (750 mg / m²), doksorubisin (50 mg / m²) ve prednizon (100 mg / m² Prospektif randomize bir çalışmada) (VcR-CAP).

VcR-CAP kolundaki hastaların %31'inde ve karşılaştırıcı (rituksimab, siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin ve prednizon [R-CHOP]) kolundaki hastaların %23'ünde, tercih edilen pnömoni terimi de dahil olmak üzere enfeksiyonlar bildirilmiştir (VcR-CAP %8'e karşı R-CHOP %5).

Tablo 12: daha önce tedavi edilmemiş manto hücreli lenfoma çalışmasında en sık bildirilen ADVERS tepkiler (≥ 5%) 3. ve ≥ 4. derecelerde Yoğunluk

ve (%)

ve (%)

Herpes zoster reaktivasyon insidansı VcR-CAP kolunda %4.6 ve R-CHOP kolunda %0.8 idi. Antiviral profilaksi protokol değişikliği ile zorunlu kılınmıştır.

Grade ≥ 3 kanama olaylarının insidansı 2 kol arasında benzerdi (VcR-CAP kolunda 3 hasta ve R-CHOP kolunda 1 hasta). Tüm grade ≥ 3 kanama olayları VcR-CAP kolunda sekel olmadan çözüldü.

Kesilmeye yol açan ADVERS REAKSİYONLAR, VcR-CAP grubundaki hastaların %8'inde ve R-CHOP grubundaki hastaların %6'sında meydana geldi. VcR-CAP grubunda, kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyon periferik duyusal nöropati idi (%1, 3 hasta). R-CHOP grubunda kesilmeye yol açan en sık bildirilen advers reaksiyon febril nötropeni idi (<%1, 2 hasta).

Entegre Güvenlik Özeti (Relapsed Multipl Miyelom Ve Relapsed Manto Hücreli Lenfoma)

Амилан tek ajan faz 2 Güvenlik veri ve çalışmaları 3-ФС 1.3 mg/m²/ daha önce tedavi edilen multipl miyelom (n=1008) ve daha önce tedavi edilen manto hücreli lenfoma (n=155) olan 1163 hastada 2 hafta boyunca haftada iki kez doz ve ardından 10 günlük dinlenme süresi entegre edildi ve tablolandı. Bu analiz, tekrarlayan multipl miyelomda intravenöz versus subkutan Faz 3 açık Etiket çalışmasından elde edilen verileri içermez. Entegre çalışmalarda, PEM ve PEM-MEM güvenlik profili multipl miyelom ve manto hücreli lenfomalı hastalarda benzerdi.

Entegre analizde en sık bildirilen (>%20) ADVERS REAKSİYONLAR bulantı (%49), ishal (%46), yorgunluk (%41) ve halsizlik (%11), periferik nöropatiler (%38), trombositopeni (%32), kusma (%28), kabızlık (%25) ve pireksi (%21) idi. Hastaların yüzde on birinde (%11) en az 1 derece ≥ 4 toksisite atağı, en sık trombositopeni (%4) ve nötropeni (%2) vardı.

İntravenöz olarak uygulanan Evre 2 nükseden multipl miyelom klinik çalışmalarında, hastaların %5'inde lokal cilt tahrişi bildirilmiştir, ancak intravenöz olarak uygulanan Evre 2 Nükseden multipl miyelom klinik çalışmalarında doku hasarı ile ilişkili değildi.

Kapsamlı bir güvenlik özetinde tedavinin kesilmesine yol açan ciddi advers reaksiyonlar VE ADVERS REAKSİYONLAR

Hastaların toplam %26'sı çalışmalar sırasında ciddi bir advers reaksiyon yaşadı. En sık bildirilen ciddi adver

Амилан-ФС doz aşımı için bilinen spesifik antidotu yoktur. İnsanlarda, semptomatik hipotansiyonun akut başlangıcı (5.2) ve trombositopeni (5.7) ile ilişkili olan, önerilen terapötik dozun iki katından fazla uygulanmasının ardından ölümcül sonuçlar bildirilmiştir. Doz aşımı durumunda, hastanın yaşamsal bulguları izlenmeli ve uygun destekleyici bakım verilmelidir.

Maymunlar ve Köpekler üzerinde yapılan çalışmalar, intravenöz bortezomib dozlarının mg / m'de önerilen klinik dozun 2 katı kadar düşük olduğunu göstermiştir² temel, kalp atış hızındaki artış, kontraktilitede azalma, hipotansiyon ve ölüm ile ilişkiliydi. Köpek çalışmalarında, düzeltilmiş QT aralığında hafif bir artış, ölümle sonuçlanan dozlarda gözlendi. Maymunlarda 3.0 mg/m dozları² ve daha büyük (önerilen klinik dozun yaklaşık iki katı), uygulamadan 1 saat sonra başlayan hipotansiyon ile sonuçlandı ve ilaç uygulamasından 12 ila 14 saat sonra ölüme ilerledi.

Haftada iki kez 1 mg / m uygulamasından sonra² ve 1.3 mg / m² bortezomib dozları (her doz seviyesi için n=12), ilacın uygulanmasından 5 dakika sonra tam kanda 20s proteazom aktivitesinin (başlangıç seviyesine göre) maksimum inhibisyonu gözlendi. 20s proteazom aktivitesinin karşılaştırılabilir maksimum inhibisyonu 1 ila 1.3 mg/m arasında gözlendi² dozlar. Maksimum inhibisyon, 1 mg/m için %70 ila %84 ve %73 ila %83 arasında değişmiştir.² ve 1.3 mg / m² sırasıyla doz rejimleri.

İntravenöz uygulamadan sonra 1 mg / m² ve 1.3 mg / m² multipl miyelomlu 24 hastaya dozlar (her doz seviyesi için n=12), ilk dozdan sonra (1.gün) ortalama maksimum plazma bortezomib konsantrasyonları (Cmaksimum) sırasıyla 57 ve 112 ng/mL idi. Sonraki dozlarda, haftada iki kez uygulandığında, ortalama gözlemlenen maksimum plazma konsantrasyonları 1 mg/m için 67 ila 106 ng/mL arasında değişmiştir² doz ve 1.3 mg / m için 89 ila 120 ng / mL² doz. Çoklu dozlama sırasında bortezomibin ortalama eliminasyon yarı ömrü, 1 mg/m'den sonra 40 ila 193 saat arasında değişmiştir.² doz ve 1.3 mg/m'den 76 ila 108 saat sonra² doz. 1 mg/m dozları için ilk dozdan sonra ortalama toplam vücut açıklıkları 102 ve 112 L/h idi² ve 1.3 mg / m² sırasıyla, 1 ve 1.3 mg/m dozları için sonraki dozları takiben 15 ila 32 L/h arasında değişmiştir², sırasıyla.

İntravenöz bolus veya subkutan enjeksiyondan sonra 1.3 mg / m² multipl miyelomlu hastalara doz (intravenöz için n = 14, subkutan için n = 17), tekrar doz uygulamasından sonra toplam sistemik maruz kalma (AUClast) subkutan ve intravenöz uygulama için eşdeğerdi. Subkutan uygulama sonrası Cmax (20.4 ng/mL) intravenöz uygulamadan (223 ng/mL) daha düşüktü. Auclast geometrik ortalama oranı 0.99 ve %90 güven aralıkları %80.18 -122.80 idi.

Dağıtım

Bortezomib'in ortalama dağılım hacmi yaklaşık 498 ila 1884 L/m arasında değişmiştir² 1 mg/m'lik tek veya tekrar doz uygulamasından sonra² veya 1.3 mg / m² multipl miyelomlu hastalara. Bu, bortezomibin periferik dokulara yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Bortezomibin insan plazma proteinlerine bağlanması, 100 ila 1000 ng/mL konsantrasyon aralığında ortalama %83 idi.

Metabolizma

İn vitro insan karaciğer mikrozomları ve insan cDNA eksprese sitokrom P450 izozimleri ile yapılan çalışmalar, bortezomibin esas olarak sitokrom P450 enzimleri 3A4, 2C19 ve 1a2 ile oksidatif olarak metabolize olduğunu göstermektedir. CYP 2d6 ve 2C9 enzimleri ile bortezomib metabolizması önemsİzdİr. Ana metabolik yol, daha sonra birkaç metabolite hidroksilasyona maruz kalan 2 deboronlu metabolit oluşturmak için deboronasyondur. Deboronlu bortezomib metabolitleri 26S proteazom inhibitörleri olarak inaktiftir. Dozlamadan 10 dakika ve 30 dakika sonra 8 hastadan alınan havuzlanmış plazma verileri, metabolitlerin plazma seviyelerinin ana ilaca kıyasla düşük olduğunu göstermektedir.

Eleme

Bortezomibin eliminasyon yolları insanlarda karakterize edilmemiştir.

Yaş

1 mg/m intravenöz doz alan 39 multipl miyelom hastasında 1. döngü (1. gün) ilk dozundan sonra veri analizi²ve 1.3 mg / m² hem doz normalleştirilmiş AUC hem de Cmaksimum genç hastalarda daha az olma eğiliminde olduğunu gösterdi. 65 yaşın altındaki hastalar (n=26), ortalama normalleştirilmiş AUC ve Cmaksimum dozunun ≥ 65 yaşına (n=13) göre yaklaşık %25 daha düşüktü.

Cinsiyet

Ortalama doz-normalize AUC ve Cmaksimum değerleri, 1 ve 1.3 mg/m için ilk döngü 1 dozundan sonra erkek (n=22) ve kadın (n=17) hastalar arasında karşılaştırılabilirdi² dozlar.

Yarış

Hastaların çoğu Kafkas olduğu için ırkın bortezomib'e maruz kalma üzerindeki etkisi değerlendirilemedi.

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin (karaciğer yetmezliğinin tanımı için Tablo 6'ya bakınız) bortezomib farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 0.5 ila 1.3 mg/m arasında değişen bortezomib dozlarında kanserli 60 hastada değerlendirildi². Normal karaciğer fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında, hafif karaciğer yetmezliği doz normalize bortezomib AUC'Yİ değiştirmedi. Bununla birlikte, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz normalleştirilmiş ortalama AUC değerleri yaklaşık %60 oranında artmıştır. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu önerilir ve bu hastalar yakından izlenmelidir.

Böbrek Yetmezliği

Kreatinin klirensi değerlerine (CrCl) göre aşağıdaki gruplara sınıflandırılan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik bir çalışma yapıldı: Normal (CrCl ≥60 mL / dak / 1.73 m², N=12), hafif (CrCl = 40-59 mL / dak / 1.73 m², N = 10), Orta (CrCl = 20-39 mL / dak / 1.73 m², N = 9)ve şiddetli (CrCl < 20 mL / dak / 1.73 m², N = 3). Diyaliz sonrası dozlanan bir grup diyaliz hastası da çalışmaya dahil edildi (N=8). Hastalara 0.7 ila 1.3 mg/m intravenöz dozlar verildi² haftada iki kez bortezomib. Bortezomib (doz normalize AUC ve Cmaksimum) maruziyeti tüm gruplar arasında karşılaştırılabilirdi.

Çocuk

Görmek Belli Popülasyonlarda Kullanım.

Sitokrom P450

Bortezomib, IC ile insan karaciğer mikrozom sitokrom P450 1a2, 2C9, 2D6 ve 3A4'ÜN zayıf bir inhibitörüdür₅₀ değerleri > 30µM (> 11.5 µg/mL). Bortezomib 2c19 aktivitesini inhibe edebilir (IC₅₀ = 18 µM, 6.9 µg / mL) ve bu enzim için substrat olan ilaçlara Maruz kalmayı arttırır. Bortezomib, primer kültürlenmiş insan hepatositlerinde sitokrom P450 3A4 ve 1a2 aktivitesini indüklemedi.

-

-