Victrelis

Formas e forças farmacêuticas

Cápsulas VICTRELIS 200 mg, tampa vermelha com o logotipo Merck impresso em tinta amarela e corpo amarelo com “314” impresso em tinta vermelha.

VICTRELIS 200 mg As cápsulas consistem em uma tampa de cor vermelha com o logotipo Merck em tinta amarela e um corpo de cor amarela com "314" impresso em tinta vermelha. As cápsulas são embaladas em uma caixa com 28 frascos com 12 cápsulas (NDC 0085-0314-02).

Armazenamento e manuseio

As cápsulas de VICTRELIS devem ser resfriadas a 2-8 ° C (36-46 ° F) até serem dispensadas. Evite calor excessivo. As cápsulas resfriadas da VICTRELIS podem permanecer estáveis para o paciente até o prazo de validade impresso no rótulo. O VICTRELIS também pode ser armazenado em temperatura ambiente de até 25 ° C (77 ° F) por 3 meses. Mantenha o recipiente bem fechado.

fabricado por: MSD International GmbH (filial de Cingapura) Singapura 638414, Cingapura. Revisado: janeiro de 2017.

VICTRELIS _{& reg;} boceprevir) está indicado no tratamento da infecção crônica pelo genótipo 1 da hepatite C em combinação com peginterferão alfa e ribavirina em adultos Pacientes com doença hepática compensada, incluindo cirrose, que não foram tratados previamente ou que não foram previamente interferon e ribavirina, incluindo respondedores nulos anteriores, respondedores parciais e.

Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o VICTRELIS para tratar a infecção crônica pela hepatite C :

• VICTRELIS não deve ser utilizado em monoterapia e só deve ser utilizado em combinação com peginterferão alfa e ribavirina.
• a eficácia do VICTRELIS não foi estudada em doentes com falha de terapêutica anteriormente com um regime contendo VICTRELIS ou outros inibidores da protease do HCV-NS3 / 4A.
• Pacientes pobres responsivos ao interferon tratados com VICTRELIS em combinação com peginterferon alfa e ribavirina têm menos probabilidade de responder ao virológico persistente (SVR) e têm uma maior taxa de detecção de substituições relacionadas à resistência na falha do tratamento em comparação com pacientes com uma resposta mais forte ao peginterferon alfa e ribavirina.

VICTRELIS deve ser administrado em combinação com peginterferão alfa e ribavirina. A dose de VICTRELIS é de 800 mg (quatro cápsulas de 200 mg) três vezes ao dia (a cada 7 a 9 horas) com alimentos [uma refeição ou um lanche leve] (consulte a Tabela 1). As instruções de dosagem podem ser encontradas nas informações de prescrição para peginterferon alfa e ribavirina.

As seguintes recomendações de dosagem diferem para alguns subgrupos das recomendações de dosagem examinadas nos estudos de fase 3. A terapia guiada por resposta (rgt) é recomendada para a maioria das pessoas, mas uma dose mais longa é recomendada em subgrupos-alvo (por exemplo,.Pacientes com cirrose).

Terapia combinada VICTRELIS / Peginterferon Alfa / Ribavirina: Pacientes sem cirrose que não foram tratados previamente ou que falharam anteriormente com interferon e ribavirina Terapia

• Terapia com peginterferão alfa e ribavirina por 4 semanas (semanas de tratamento 1-4).
• adicione VICTRELIS 800 mg (quatro cápsulas de 200 mg) três vezes ao dia (a cada 7 a 9 horas) após 4 semanas de tratamento oralmente ao peginterferão alfa e ribavirina. Use as diretrizes a seguir para determinar a duração do tratamento (consulte a Tabela 1) com base nos níveis de RNA do HCV do paciente na semana de tratamento (TW) 8, TW12 e TW24).

Quadro 1
Duração da terapia Em pacientes sem cirrose que não foram tratados antes ou que falharam anteriormente com interferon e Terapia com ribavirina

Deve ser considerado, pacientes previamente não tratados, que respondem mal ao interferon (conforme determinado em TW4) a tratar com 4 semanas de peginterferão alfa e ribavirina, seguido por 44 semanas VICTRELIS 800 mg por via oral três vezes ao dia (a cada 7 a 9 horas) em combinação com peginterferão alfa e ribavirina, para maximizar as taxas de SVR.

Terapia combinada VICTRELIS / peginterferão alfa / ribavirina

Pacientes com cirrose

Antes de iniciar o tratamento em pacientes com cirrose compensada, consulte Use em certas populações para mais informações.

Pacientes com cirrose compensada devem receber peginterferon alfa e ribavirina por 4 semanas, seguidos por VICTRELIS 800 mg (quatro cápsulas de 200 mg) três vezes ao dia (a cada 7 a 9 horas) em combinação com peginterferon alfa e ribavirina.

Mudança de dose

A redução da dose de VICTRELIS não é recomendada.

Se um paciente tiver efeitos colaterais graves que possam estar relacionados ao peginterferão alfa e / ou ribavirina, a dose de peginterferão alfa e / ou ribavirina deve ser reduzida ou descontinuada. Para obter mais informações sobre como reduzir e / ou interromper a dose de peginterferão alfa e / ou ribavirina, consulte as informações de prescrição para peginterferão alfa e ribavirina. VICTRELIS não deve ser administrado na ausência de peginterferão alfa e ribavirina. Se o peginterferão alfa ou a ribavirina for descontinuado permanentemente, o VICTRELIS também deve ser descontinuado.

interromper a administração devido à futilidade do tratamento

A descontinuação da terapia é recomendada em todos os pacientes em quem 1) Níveis de RNA do HCV iguais ou superiores a 1000 UI por mL com TW8 ou 2) Níveis de RNA do HCV iguais ou superiores a 100 UI por mL com TW12 ou 3) níveis detectáveis confirmados de RNA do HCV em TW24.

Contra-indicações para peginterferão alfa e ribavirina também se aplicam ao tratamento combinado VICTRELIS. Uma lista de contra-indicações ao peginterferão alfa e ribavirina pode ser encontrada nas informações relevantes sobre prescrição.

VICTRELIS em combinação com peginterferão alfa e ribavirina está contra-indicado em :

• Mulheres grávidas e homens cujos parceiros estão grávidas devido aos riscos associados à ribavirina por defeitos congênitos e pela morte do feto.
• Pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade ao boceprevir.

A administração concomitante de medicamentos fortemente dependentes do CYP3A4 / 5 para depuração e nos quais concentrações plasmáticas aumentadas estão associadas a eventos graves e / ou com risco de vida, incluindo os da Tabela 2, é contra-indicada.

A administração concomitante com indutores potentes do CYP3A4 / 5, nos quais concentrações plasmáticas de boceprevir significativamente reduzidas podem estar associadas à eficácia reduzida, incluindo as da Tabela 2, é contra-indicada. Antipsicóticos Lurasidon Potencial para reações graves e / ou com risco de vida.   Pimozid Potencial de batimentos cardíacos irregulares. Derivados de grãos mãe Di-hidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina Potencial de toxicidade aguda do milho mãe, caracterizada por vasoespasmo periférico e isquemia das extremidades e outros tecidos. Agente de Motilidade GI Cisaprid Potencial de batimentos cardíacos irregulares. Produtos vegetais St. Erva de João (Hypericum perforatum) Pode levar à perda de resposta virológica ao VICTRELIS Inibidor da HMG-CoA redutase Lovastatina, sinvastatina Potencial de miopatia, incluindo rabdomiólise. Contraceptivos orais Drospirenon Potencial de hipercalemia. Inibidor da enzima PDE5 REVATIO_® (sildenafil) ou ADCIRCA_® (tadalafil) quando usado para tratar a hipertensão arterial pulmonar * Potencial para eventos adversos associados ao inibidor da PDE5, incluindo problemas de visão, hipotensão, ereção prolongada e síncope. Sedativos / hipnóticos Triazolam; midazolam administrado por via oral _{& Adaga;} Sedação prolongada ou aumentada ou depressão respiratória. * Por favor, consulte Interações com MEDICAMENTOS, Tabela 5 para o tratamento igual de sildenafil e tadalafil na dosagem com disfunção erétil.
_† Por favor consulte EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS, Tabela 5 para midazolam administrado parenteralmente.

AVISO

Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

toxicidade embrião-fetal (usada com ribavirina e peginterferão alfa)

A ribavirina pode causar defeitos congênitos e / ou morte do feto exposto. É necessária cautela extrema em pacientes do sexo feminino e em parceiras do sexo masculino para evitar a gravidez. A terapia com ribavirina não deve ser iniciada, a menos que um teste de gravidez negativo tenha sido relatado imediatamente antes do início da terapia. Para mais informações, consulte as informações de prescrição para ribavirina.

Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar pelo menos duas formas de contracepção eficaz durante o tratamento e pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento. Uma dessas formas de contracepção pode ser um contraceptivo oral combinado que contém pelo menos 1 mg de noretindro. Os contraceptivos orais contendo doses mais baixas de noretindro e outras formas de contracepção hormonal não foram estudados ou estão contra-indicados. Testes mensais de gravidez de rotina devem ser realizados durante esse período.

Anemia (usada com ribavirina e peginterferão alfa)

Foi relatada anemia com a terapia com peginterferão alfa e ribavirina. A adição de VICTRELIS ao peginterferão alfa e ribavirina está associada a uma diminuição adicional nas concentrações de hemoglobina. Níveis sanguíneos completos (com valores diferenciais de glóbulos brancos) devem ser mantidos antes do tratamento e nas semanas 2, 4, 8 e 12 do tratamento e monitorados clinicamente em outros momentos. Se a hemoglobina for inferior a 10 g por dL, recomenda-se uma diminuição na dose de ribavirina; e se a hemoglobina for inferior a 8,5 g por dL, recomenda-se a descontinuação da ribavirina. Se a ribavirina for descontinuada permanentemente para tratar anemia, o peginterferão alfa e o VICTRELIS também devem ser descontinuados.

Para mais informações sobre redução e / ou descontinuação da dose, consulte as informações de prescrição para ribavirina.

Em estudos clínicos com VICTRELIS, a proporção de indivíduos com valores de hemoglobina inferiores a 10 g por dL e inferiores a 8,5 g por dL foi em indivíduos que combinaram VICTRELIS com PegIntron_®/ REBETOL_® foram tratados com mais de do que em pacientes tratados apenas com PegIntron / REBETOL (ver Tabela 4). Com as intervenções usadas para o gerenciamento da anemia em ensaios clínicos, a diminuição adicional média na hemoglobina foi de aproximadamente 1 g por dL

Em estudos clínicos, o tempo médio para iniciar a hemoglobina foi inferior a 10 g por dL desde o início da terapia em indivíduos, tratado com a combinação de VICTRELIS e PegIntron / REBETOL, semelhante (71 dias com uma área de 15-337 dias) comparado a esses, recebeu o PegIntron / REBETOL (71 dias com uma área de 8-337 dias). Certos efeitos colaterais consistentes com os sintomas de anemia, como dispnéia, dispnéia por estresse, tontura e síncope, foram relatados com mais frequência em pacientes que receberam a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL do que em pacientes tratados apenas com PegIntron / REBETOL.

Em estudos clínicos com VICTRELIS, as alterações da dose (geralmente de PegIntron / REBETOL) devido à anemia ocorreram duas vezes mais (26%) em pacientes tratados com a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL em comparação com PegIntron / REBETOL (13%). A proporção de indivíduos que interromperam o medicamento devido à anemia foi de 1% em indivíduos tratados com a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL e 1% em indivíduos que receberam PegIntron / REBETOL. O uso de agentes estimuladores da eritropoiese (ESAs) foi permitido tratar anemia a critério do investigador, com ou sem redução da dose de ribavirina nos estudos clínicos das fases 2 e 3. A proporção de indivíduos que receberam ESA foi de 43% em pacientes tratados com a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL, em comparação com 24% em pacientes tratados apenas com PegIntron / REBETOL. A proporção de indivíduos que receberam transfusão para tratar anemia foi de 3% dos indivíduos tratados com a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL, em comparação com menos de 1% nos indivíduos que receberam PegIntron / REBETOL isoladamente.

Eventos tromboembólicos foram associados ao uso de peginterferon alfa em outras condições da doença e também foram relatados com peginterferon alfa em pacientes com hepatite C. Eventos tromboembólicos foram relatados em estudos clínicos com VICTRELIS em indivíduos que receberam a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL e em pacientes que receberam PegIntron / REBETOL isoladamente, independentemente de seu uso. Nenhuma avaliação clara da causalidade ou avaliação de risco de uso pode ser feita para esses eventos, porque existem fatores confusos e o uso da ESA não é randomizado.

Um ensaio clínico aberto, randomizado e de braços paralelos, foi realizado em indivíduos com CHC previamente não tratados com infecção pelo genótipo 1 para reduzir o uso da dose de ESA-versus-ribavirina no tratamento inicial da anemia durante o tratamento com VICTRELIS em combinação com peginterferão alfa- 2b e ribavirina para comparar. Taxas de SVR semelhantes foram relatadas em indivíduos randomizados para receber uma redução da dose na ribavirina em comparação com indivíduos randomizados para receber ESA. Neste estudo, o uso de ESAs foi associado a um risco aumentado de eventos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e trombose venosa profunda em comparação com a redução da dose de ribavirina isoladamente. A taxa de evasão do tratamento com anemia foi semelhante em indivíduos randomizados que receberam redução da dose de ribavirina em comparação com indivíduos randomizados que receberam ESA (2% em cada grupo). A taxa de transfusão foi de 4% em indivíduos randomizados para redução da dose de ribavirina e 2% em indivíduos randomizados para a ESA .

Recomenda-se uma redução da dose de ribavirina para o tratamento inicial da anemia.

Neutropenia (usada com ribavirina e peginterferão alfa)

Nos estudos clínicos de fase 2 e 3, sete por cento dos indivíduos que receberam a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL tinham um número de neutrófilos inferior a 0,5 x 10₉ por L comparado a 4% dos indivíduos PegIntron / REBETOL sozinho (ver Tabela 4). Três indivíduos sofreram infecções graves ou com risco de vida relacionadas à neutropenia, e dois indivíduos sofreram neutropenia com risco de vida ao receber a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL. Níveis sanguíneos completos (com valores diferenciais dos glóbulos brancos) deve ser mantido durante o pré-tratamento e nas semanas de tratamento 2, 4), 8 e 12 e monitorado clinicamente em outros momentos. Uma diminuição na contagem de neutrófilos pode exigir uma redução da dose ou descontinuação de peginterferon alfa e ribavirina. Se o peginterferão alfa e a ribavirina forem descontinuados permanentemente, o VICTRELIS também deve ser descontinuado.

Para mais informações sobre redução ou descontinuação da dose, consulte as informações de prescrição para peginterferon alfa e ribavirina.

Pancitopenia (usada com ribavirina e peginterferão alfa)

Foram notificados casos graves de pancitopenia em doentes a receber VICTRELIS em associação com peginterferão alfa e ribavirina após o lançamento. Níveis sanguíneos completos (com valores diferenciais de glóbulos brancos) devem ser mantidos durante o pré-tratamento e nas semanas 2, 4, 8 e 12 do tratamento e monitorados clinicamente em outros momentos.

As informações de prescrição para ribavirina e peginterferão alfa contêm diretrizes para interromper a terapia com base em parâmetros laboratoriais.

Hipersensibilidade

Reações graves de hipersensibilidade aguda (por exemplo,. urticária, angioedema) foram observados durante a terapia combinada com VICTRELIS, peginterferão alfa e ribavirina. Se ocorrer uma reação aguda, a terapia combinada deve ser interrompida e a terapia médica apropriada deve ser iniciada imediatamente.

Interação com drogas

A Tabela 2 lista os medicamentos contra-indicados para uso com VICTRELIS devido a eventos adversos potencialmente fatais, interações medicamentosas significativas ou perda de atividade virológica. A Tabela 5 mostra interações medicamentosas estabelecidas e outras potencialmente significativas.

Testes de laboratório

Os níveis de RNA-HCV devem ser monitorados nas semanas 4, 8, 12 e 24 no final do tratamento, durante os cuidados posteriores e em outros momentos clinicamente indicados. Recomenda-se o uso de um ensaio sensível de reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa em tempo real (RT-PCR) para monitorar os níveis de RNA-HCV durante o tratamento. O ensaio deve ter um limite de quantificação mais baixo de RNA-HCV de pelo menos 25 UI por mL e um limite de detecção de RNA-HCV de aproximadamente 10 a 15 UI por mL. Para fins de avaliação de marcos de terapia guiados por resposta, um resultado confirmado de RNA-HCV "detectável, mas abaixo do limite de quantificação" não deve ser equivalente a um resultado de RNA-HCV "não comprovado" (relatado como "objetivo não reconhecido" ou "HCV -RNA não detectado").

O hemograma completo (com valores diferenciais dos glóbulos brancos) deve ser obtido durante o pré-tratamento e nas semanas 2, 4, 8 e 12 do tratamento e monitorado clinicamente em outros momentos.

As informações de prescrição para peginterferon alfa e ribavirina referem-se a recomendações para pré-tratamento, tratamento e testes laboratoriais após o tratamento, incluindo hematologia, bioquímica (incluindo testes de função hepática) e requisitos para testes de gravidez.

Informações de aconselhamento do paciente

• Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (Guia de medicamentos)

VICTRELIS deve ser utilizado em combinação com peginterferão alfa e ribavirina, pelo que também se aplicam todas as contra-indicações e advertências para o peginterferão alfa e a ribavirina. Se o peginterferão alfa ou a ribavirina for descontinuado permanentemente, o VICTRELIS também deve ser descontinuado.

Gravidez

A ribavirina não deve ser utilizada por mulheres grávidas ou homens cujos parceiros estão grávidas. A terapia com ribavirina só deve ser iniciada se houver um teste de gravidez negativo imediatamente antes do início da terapia. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino com parceiros para engravidar devem ser informados e instruídos sobre os riscos teratogênicos / embriocidas da ribavirina para realizar contraceptivos eficazes durante o tratamento e 6 meses após o tratamento. Os pacientes devem ser aconselhados a notificar o médico imediatamente se estiverem grávidas.

Mulheres com potencial para engravidar e homens devem usar pelo menos duas formas de contracepção eficaz durante o tratamento e pelo menos 6 meses após o término do tratamento; testes mensais de rotina de gravidez devem ser realizados durante esse período. Uma dessas formas confiáveis de contracepção pode ser um contraceptivo oral combinado que contém pelo menos 1 mg de noretindro. Os contraceptivos orais contendo doses mais baixas de noretindro e outras formas de contracepção hormonal não foram estudados ou estão contra-indicados.

O Registro de Gravidez da Ribavirina foi criado para monitorar os resultados maternos e fetais de mulheres grávidas expostas à ribavirina. Os pacientes devem ser incentivados a se registrar no número 1-800593-2214.

Anemia

Os pacientes devem ser informados de que a anemia pode aumentar quando VICTRELIS é administrado com peginterferon alfa e ribavirina. Os pacientes devem ser avisados de que são necessários testes laboratoriais antes e depois da terapia .

Neutropenia

Os pacientes devem ser informados de que a neutropenia pode aumentar quando VICTRELIS é administrado com peginterferon alfa e ribavirina. Os pacientes devem ser avisados de que são necessários testes laboratoriais antes e depois da terapia.

Pancitopenia

Os pacientes devem ser informados de que foram relatados casos graves de pancitopenia durante o pós-comercialização, quando o VICTRELIS foi administrado com peginterferão alfa e ribavirina. Os pacientes devem ser avisados de que são necessários testes laboratoriais antes e depois da terapia.

Hipersensibilidade

Os pacientes devem ser informados de que foram observadas reações agudas graves de hipersensibilidade durante o tratamento combinado com VICTRELIS, peginterferon alfa e ribavirina. Se sintomas de reações agudas de hipersensibilidade (por exemplo,. coceira; urticária; inchaço do rosto, olhos, lábios, língua ou garganta; dificuldade em respirar ou engolir) ocorrem, os pacientes devem consultar um médico imediatamente.

Proteção contra uso

Os pacientes devem ser avisados de que o VICTRELIS não deve ser usado sozinho devido à alta probabilidade de resistência sem terapias combinadas anti-HCV. Para obter mais informações sobre o aconselhamento do paciente sobre o uso desses medicamentos em combinação com peginterferon alfa e ribavirina, consulte as informações de prescrição para peginterferon alfa e ribavirina VICTRELIS .

Os pacientes devem ser informados do potencial de interações medicamentosas graves com o VICTRELIS e que alguns medicamentos não devem ser tomados com o VICTRELIS

Os pacientes devem ser avisados de que a dose diária total de VICTRELIS é embalada em um único frasco com 12 cápsulas e que o paciente deve tomar quatro cápsulas três vezes ao dia com alimentos.

Latas perdidas da VICTRELIS

Se um paciente perder uma dose e tiver menos de 2 horas antes da próxima dose, a dose esquecida deve ser ignorada. Se um paciente perder uma dose e faltar 2 ou mais horas antes do vencimento da próxima dose, ele deve tomar a dose esquecida com os alimentos e continuar o esquema posológico normal.

Transmissão do vírus da hepatite C

Os pacientes devem ser informados de que o efeito do tratamento da infecção pela hepatite C na transmissão é desconhecido e que devem ser tomadas as devidas precauções para impedir a transmissão do vírus da hepatite C.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese e mutagênese

Use com ribavirina e peginterferão alfa

A ribavirina é genotóxica in vitro e in vivo - ensaios. A ribavirina não foi oncogênio em estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos em doses abaixo da dose diária recomendada. Consulte as informações de prescrição da ribavirina para obter mais informações.

Estudos de carcinogenicidade de dois anos em camundongos e ratos foram realizados com boceprevir. Os ratos receberam doses de até 500 mg por kg em homens e 650 mg por kg em mulheres, e os ratos receberam doses de até 125 mg por kg em homens e 100 mg por kg em mulheres. Não foram observados aumentos significativos na incidência de neoplasias relacionadas a medicamentos em camundongos nas doses mais altas testadas, o que levou a uma exposição da AUC de boceprevir de aproximadamente 2,3 e 6,0 vezes maior em homens e mulheres, ou em humanos na dose recomendada de 800 mg três vezes ao dia. Não foi observado aumento na incidência de neoplasias relacionadas a medicamentos em ratos nas doses mais altas testadas, o que levou a uma exposição três vezes ao dia de AUC do boceprevir semelhante à dos seres humanos na dose recomendada de 800 mg.

Boceprevir estava em vários in vitro - ou in vivo - ensaios, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano e ensaios de micronúcleos de camundongos, não genotóxicos.

Compromisso da fertilidade

Use com ribavirina e peginterferão alfa

Em estudos de fertilidade em animais machos, a ribavirina induziu toxicidade testicular reversível; enquanto o peginterferão alfa pode afetar a fertilidade em mulheres. Consulte as informações de prescrição para ribavirina e peginterferão alfa para obter mais informações.

Efeitos reversíveis induzidos pelo boceprevir na fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce em ratos fêmeas, sem efeitos observados na dose de 75 mg por kg. Nesta dose, a exposição da AUC do boceprevir é aproximadamente 1,3 vezes maior que em humanos na dose recomendada de 800 mg três vezes ao dia. Também foi observada fertilidade diminuída em ratos machos, provavelmente como resultado da degeneração testicular. Não foi observada degeneração testicular na dose de 15 mg por kg, o que resultou em exposição à AUC do boceprevir menor que a dos seres humanos na dose recomendada de 800 mg três vezes ao dia. Em camundongos ou macacos aos quais o boceprevir pode ser usado por 3 meses em doses de até 900 ou. 1000 mg por kg foram administrados, nenhuma degeneração testicular foi observada. Nessas doses, a exposição da AUC do boceprevir é aproximadamente 6,8 e 4,4 vezes maior em camundongos ou. Macacos do que em humanos na dose recomendada de 800 mg três vezes ao dia. Além disso, o monitoramento clínico limitado não mostrou evidência de toxicidade testicular em seres humanos.

Use em certas populações

Gravidez

VICTRELIS deve ser administrado em combinação com peginterferão alfa e ribavirina.

Categoria de gravidez X

Use com ribavirina e peginterferão alfa

Efeitos teratogênicos e / ou embriocidas significativos foram demonstrados em todas as espécies animais expostas à ribavirina e, portanto, a ribavirina é contra-indicada em mulheres grávidas e em parceiros masculinos de mulheres grávidas. Os interferões têm efeitos abortivos em animais e deve-se supor que você tenha um potencial abortivo em humanos.

Recomenda-se cautela extrema para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e parceiros do sexo feminino enquanto estiver tomando essa combinação. Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros masculinos só devem receber ribavirina se usarem contracepção eficaz (duas formas confiáveis) durante o tratamento com ribavirina e 6 meses após o tratamento. Uma dessas formas confiáveis de contracepção pode ser um contraceptivo oral combinado que contém pelo menos 1 mg de noretindro. Os contraceptivos orais contendo doses mais baixas de noretindro e outras formas de contracepção hormonal não foram estudados ou estão contra-indicados.

no caso de exposição durante a gravidez, foi estabelecido um registro de gravidez com ribavirina para monitorar os resultados fetais-mãe das gestações em pacientes do sexo feminino e parceiras do sexo masculino que foram expostas à ribavirina durante o tratamento e 6 meses após a interrupção do tratamento. Médicos e pacientes são incentivados a relatar esses casos em 1-800-593-2214.

Categoria de gravidez B

VICTRELIS

VICTRELIS não deve ser utilizado como monoterapia. Não há estudos adequados e bem controlados com o VICTRELIS em mulheres grávidas.

Não foram observados efeitos no desenvolvimento fetal em ratos e coelhos nas exposições à AUC do boceprevir, que são aproximadamente 11,8 ou. 2,0 vezes maior que em humanos na dose recomendada de 800 mg três vezes ao dia.

Mães que amamentam

Não se sabe se o VICTRELIS é excretado no leite materno humano. Os níveis de boceprevir e / ou metabolito no leite de ratos lactantes foram ligeiramente superiores aos valores observados no sangue materno. As concentrações sanguíneas máximas de boceprevir e / ou metabólitos em filhotes em lactação foram inferiores a 1% daquelas das concentrações sanguíneas maternas. Devido ao potencial de efeitos colaterais do medicamento em lactentes, deve-se decidir, levando em consideração a importância da terapia para a mãe, se o cuidado deve ser interrompido ou o tratamento com VICTRELIS deve ser interrompido.

Uso pediátrico

A segurança, eficácia e perfil farmacocinético do VICTRELIS em pacientes pediátricos não foram estudados.

Aplicação geriátrica

Os ensaios clínicos com VICTRELIS não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se você responde de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, deve-se ter cautela ao administrar e monitorar o VICTRELIS em pacientes geriátricos, pois a função hepática, doenças concomitantes e outras terapias medicamentosas são mais comuns.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose de VICTRELIS em doentes com compromisso renal.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose de VICTRELIS em pacientes com disfunção hepática leve, moderada ou grave. A segurança e eficácia do VICTRELIS não foram estudadas em doentes com cirrose descompensada.

Em estudos de observação publicados em pacientes com cirrose compensada, aqueles com inibidores da protease do HCV da primeira geração, incluindo boceprevir, em combinação com peginterferão alfa e ribavirina, A contagem de plaquetas <100.000 / mm3 e a albumina sérica <3,5 g / dL eram características básicas, que como preditores de morte ou complicações graves (infecção grave ou descompensação hepática) foram identificados durante o tratamento.

Os riscos e benefícios potenciais do VICTRELIS em combinação com peginterferão alfa e ribavirina devem ser cuidadosamente pesados antes de iniciar o tratamento em pacientes com cirrose compensada com contagem de plaquetas <100.000 / mm3 e albumina sérica <3,5 g / dL na linha de base. Quando a terapia é iniciada, é necessário um monitoramento rigoroso dos sinais de infecção e agravamento da função hepática.

Transplante de órgãos

A segurança e eficácia de VICTRELIS isoladamente ou em combinação com peginterferão alfa e ribavirina no tratamento da infecção crônica pelo genótipo 1 da hepatite C no fígado ou em outros receptores de transplante de órgãos não foram estudadas. Dados sobre interações entre drogas e drogas com imunossupressores podem ser encontrados em INTERAÇÕES COM MEDICAMENTOS e FARMACOLOGIA CLÍNICA.

Uma lista de medicamentos contra-indicados para uso com VICTRELIS devido a eventos adversos potencialmente fatais, interações medicamentosas significativas ou perda de atividade virológica pode ser encontrada na Tabela 2. A Tabela 5 mostra interações medicamentosas estabelecidas e outras potencialmente significativas.

VICTRELIS deve ser administrado em combinação com peginterferão alfa e ribavirina.

Categoria de gravidez X

Use com ribavirina e peginterferão alfa

Efeitos teratogênicos e / ou embriocidas significativos foram demonstrados em todas as espécies animais expostas à ribavirina e, portanto, a ribavirina é contra-indicada em mulheres grávidas e em parceiros masculinos de mulheres grávidas. Os interferões têm efeitos abortivos em animais e deve-se supor que você tenha um potencial abortivo em humanos.

Recomenda-se cautela extrema para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e parceiros do sexo feminino enquanto estiver tomando essa combinação. Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros masculinos só devem receber ribavirina se usarem contracepção eficaz (duas formas confiáveis) durante o tratamento com ribavirina e 6 meses após o tratamento. Uma dessas formas confiáveis de contracepção pode ser um contraceptivo oral combinado que contém pelo menos 1 mg de noretindro. Os contraceptivos orais contendo doses mais baixas de noretindro e outras formas de contracepção hormonal não foram estudados ou estão contra-indicados.

no caso de exposição durante a gravidez, foi estabelecido um registro de gravidez com ribavirina para monitorar os resultados fetais-mãe das gestações em pacientes do sexo feminino e parceiras do sexo masculino que foram expostas à ribavirina durante o tratamento e 6 meses após a interrupção do tratamento. Médicos e pacientes são incentivados a relatar esses casos em 1-800-593-2214.

Categoria de gravidez B

VICTRELIS

VICTRELIS não deve ser utilizado como monoterapia. Não há estudos adequados e bem controlados com o VICTRELIS em mulheres grávidas.

Não foram observados efeitos no desenvolvimento fetal em ratos e coelhos nas exposições à AUC do boceprevir, que são aproximadamente 11,8 ou. 2,0 vezes maior que em humanos na dose recomendada de 800 mg três vezes ao dia.

Para obter informações sobre a descrição dos efeitos colaterais associados à sua aplicação, consulte as informações sobre prescrição peginterferon alfa e ribavirina.

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas em ensaios clínicos com VICTRELIS não podem ser comparadas diretamente com as taxas em ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os seguintes efeitos colaterais graves e importantes (RAMs) são discutidos em detalhes em outra seção do rótulo :

• Anemia
• Neutropenia
• Pancitopenia
• Hipersensibilidade

Os efeitos colaterais mais comumente relatados (mais de 35% dos indivíduos, independentemente da avaliação da causalidade do investigador) em indivíduos adultos foram fadiga, anemia, náusea, dor de cabeça e disgeusia quando o VICTRELIS foi usado em combinação com PegIntron e REBETOL

A segurança da combinação de VICTRELIS 800 mg três vezes ao dia com PegIntron / REBETOL foi examinada em 2095 pacientes com hepatite C crônica em um estudo de fase 2 aberto e em dois estudos clínicos de fase 3 randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. O SPRINT-1 (sujeitos de teste que não foram tratados anteriormente) avaliou o uso de VICTRELIS em combinação com PegIntron / REBETOL com ou sem um período de quatro semanas de entrada com PegIntron / REBETOL em comparação com PegIntron / REBETOL sozinho. SPRINT-2 (indivíduos de teste que não foram tratados anteriormente) e RESPOND-2 (indivíduos de teste que não haviam passado na terapia anterior) avaliaram o uso triplo diário de VICTRELIS 800 mg em combinação com PegIntron / REBETOL com uma fase introdutória de quatro semanas com PegIntron / REBETOL comparado ao PegInt. A população examinada tinha uma idade média de 49 anos (3% dos indivíduos tinham mais de 65 anos), 39% eram mulheres, 82% eram brancos e 15% eram negros.

Durante o período de quatro semanas de entrada com PegIntron / REBETOL em indivíduos tratados com a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL, ocorreram efeitos colaterais em 28/1263 (2%) indivíduos, o que levou ao término do tratamento. Ao longo do curso do tratamento, a proporção de indivíduos que interromperam o tratamento devido a efeitos colaterais foi de 13% em indivíduos que receberam a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL e 12% em indivíduos que receberam PegIntron / REBETOL isoladamente. Os eventos que levaram ao desmame foram semelhantes aos de estudos anteriores com PegIntron / REBETOL. Apenas anemia e fadiga foram relatadas como eventos que resultaram em desmame em mais de 1% dos indivíduos de maneira ruim.

Os efeitos colaterais que levaram a alterações de dose em um medicamento (principalmente PegIntron e REBETOL) ocorreram em 39% dos indivíduos que receberam a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL, em comparação com 24% dos indivíduos que receberam PegIntron / REBETOL isoladamente. O motivo mais comum para a redução da dose foi a anemia, que foi mais comum em pacientes que receberam a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL do que em pacientes que receberam PegIntron / REBETOL isoladamente.

Eventos adversos graves foram relatados em 11% dos indivíduos que receberam a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL e em 8% dos indivíduos que receberam PegIntron / REBETOL

Eventos adversos (independentemente da avaliação de causalidade do investigador) relatado em mais ou igual a 10% dos indivíduos, que recebeu a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL, e com uma taxa igual ou superior a 5% como PegIntron / REBETOL sozinho no SPRINT-1, SPRINT-2 e RESPOND2 foram relatados, são mostrados na Tabela 3.max

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados em indivíduos (indivíduos anteriormente não tratados ou pessoas que não passaram na terapia anterior) que receberam VICTRELIS em combinação com peginterferão alfa e ribavirina. Estes eventos são notáveis pela sua frequência grave, grave ou aumentada em indivíduos que receberam VICTRELIS em combinação com peginterferão alfa e ribavirina em comparação com indivíduos que receberam apenas peginterferão alfa e ribavirina.

Distúrbios gastrointestinais

A disgeusia (mudança de paladar) foi um evento indesejável que foi relatado com maior frequência em indivíduos que receberam VICTRELIS em combinação com peginterferon alfa e ribavirina em comparação com indivíduos que receberam peginterferon alfa e ribavirina isoladamente (Tabela 3). Eventos adversos como boca seca, náusea, vômito e diarréia também foram relatados com maior frequência em indivíduos que receberam VICTRELIS em combinação com peginterferão alfa e ribavirina.

Valores laboratoriais

Alterações nos parâmetros hematológicos selecionados durante o tratamento de indivíduos adultos com a combinação de VICTRELIS com PegIntron e REBETOL são descritas na Tabela 4.

Hemoglobina

Uma diminuição na hemoglobina pode exigir uma diminuição na dose ou uma diminuição na ribavirina. Se a ribavirina for descontinuada permanentemente, o peginterferão alfa e o VICTRELIS também devem ser descontinuados.

Neutrófilos e plaquetas

A proporção de indivíduos com contagem reduzida de neutrófilos e plaquetas foi maior em indivíduos tratados com VICTRELIS em combinação com PegIntron / REBETOL do que em indivíduos que receberam PegIntron / REBETOL isoladamente. Três por cento dos indivíduos que receberam a combinação de VICTRELIS com PegIntron / REBETOL tiveram uma contagem de plaquetas inferior a 50 x 10₉ por L comparado a 1% dos indivíduos que receberam PegIntron / REBETOL sozinho. Uma diminuição de neutrófilos ou plaquetas pode exigir uma diminuição na dose ou interrupção do peginterferão alfa ou uma diminuição na terapia. Se o peginterferão alfa for descontinuado permanentemente, a ribavirina e o VICTRELIS também devem ser descontinuados 6 3o 10) 1 Granulócitos de neutrófilos (x 10₉/ L) <0,75 31) 18o 26 13) <0,5 8o 4o 7) 4o Plaquetas (x 10₉/ L) <50 3o 1 4o 0 <25) <1 0 0 0

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram identificados ao usar VICTRELIS em combinação com peginterferão alfa e ribavirina após a aprovação. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Doenças do sangue e do sistema linfático: Agranulocitose, pancitopenia, trombocitopenia

Distúrbios gastrointestinais: Úlceras na boca, estomatite

Infecções e infestações: Pneumonia, sepse

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: angioedema, urticária; erupção cutânea com eosinofilia e síndrome dos sintomas sistêmicos (DRESS), erupção cutânea esfoliativa, dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, erupção cutânea tóxica, toxicoderma

Doses diárias de 3600 mg foram tomadas por voluntários saudáveis por 5 dias sem efeitos sintomáticos adversos.

não existe antídoto específico para sobredosagem com VICTRELIS. O tratamento de uma overdose com VICTRELIS deve consistir em medidas gerais de suporte, incluindo o monitoramento de funções vitais e o monitoramento do estado clínico do paciente.

Avaliação O efeito do VICTRELIS no intervalo QTc

O efeito do boceprevir 800 mg e 1200 mg no intervalo QTc foi investigado em um estudo Qt de 4 vias, multidose, placebo e controlado ativamente (moxifloxacina 400 mg), em 36 voluntários saudáveis. No estudo com capacidade comprovada de reconhecer pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança unilateral de 95% para o maior QTc adaptado ao placebo e corrigido na linha de base com base no método de correção individual (QTcI) ficou abaixo de 10 ms, o limite para preocupações regulatórias. A dose de 1200 mg proporciona um aumento máximo na exposição ao boceprevir de aproximadamente 15%, o que pode não abranger exposições devido à coadministração com inibidores fortes do CYP3A4 ou uso em pacientes com disfunção hepática grave. No entanto, nenhuma relação óbvia de concentração QT foi encontrada nas doses examinadas no estudo completo de QT. Portanto, nenhum efeito QTc é esperado com um cenário de exposição mais alto.

As cápsulas de VICTRELIS contêm uma mistura 1: 1 de dois diastereômeros, SCH534128 e SCH534129. No plasma, a razão diastereômero muda para 2: 1 e favorece o diastereômero ativo, SCH534128. As concentrações plasmáticas de boceprevir descritas abaixo consistem nos dois SCH534128 e SCH534129 diatereoméricos, salvo indicação em contrário.

Em voluntários saudáveis que receberam 800 mg três vezes ao dia sozinhos, a exposição ao medicamento Boceprevir foi caracterizada por AUC (т) de 5408 ng x h por mL (n = 71), Cmax de 1723 ng por mL (n = 71) e Cmin de 88 ng por mL (n = 71). Os resultados farmacocinéticos foram semelhantes entre voluntários saudáveis e indivíduos infectados pelo HCV.

Absorção

O boceprevir foi absorvido com um Tmax médio de 2 horas após a administração oral. O auc, Cmax e Cmin no estado estacionário aumentaram de maneira proporcional à dose, e as exposições individuais se sobrepuseram significativamente a 800 mg e 1200 mg, o que indica absorção reduzida em doses mais altas. O acúmulo é mínimo (0,8 a 1,5 vezes) e o estado estacionário farmacocinético é alcançado após cerca de 1 dia, três vezes ao dia.

A biodisponibilidade absoluta do boceprevir não foi estudada.

Efeitos alimentares na absorção oral

VICTRELIS deve ser administrado com alimentos. Os alimentos aumentaram a exposição ao boceprevir em até 65% na dose de 800 mg três vezes ao dia em comparação com o estado de jejum. A biodisponibilidade do boceprevir era independente do tipo de refeição (por exemplo,. alto em gordura vs. baixo teor de gordura) ou se foi tomado 5 minutos antes de comer, durante uma refeição ou imediatamente após a conclusão da refeição. Portanto, o VICTRELIS pode ser tomado independentemente do tipo de refeição ou da hora da refeição.

Distribuição

O boceprevir tem um volume aparente médio de distribuição (Vd / F) de aproximadamente 772 L em estado estacionário em voluntários saudáveis. A ligação à proteína plasmática humana é de aproximadamente 75% após uma dose única de boceprevir 800 mg. O boceprevir é administrado aproximadamente como a mesma mistura de dois diastereômeros, SCH534128 e SCH534129, que se conectam rapidamente no plasma. O diastereômero predominante, SCH534128, é farmacologicamente ativo e o outro diastereômero é inativo.

Metabolismo

Estudos in vitro mostram que o boceprevir experimenta principalmente metabolismo através do caminho mediado pela aldo ceto redutase (AKR) para metabólitos reduzidos em cetona que são inativos contra o HCV. Após uma dose oral única de 800 mg de ₁₄O c-boceprevir foram os metabólitos mais circulantes, uma mistura diastereomérica de metabólitos de cetona reduzidos com uma exposição média aproximadamente 4 vezes maior que a do boceprevir. O boceprevir também está sujeito, em menor grau, a um metabolismo oxidativo, mediado pelo CYP3A4 / 5.