Incivek

Formas e forças de dosagem

Cada comprimido contém 375 mg de telaprevir. Os comprimidos estão disponíveis em roxo, revestido por película, em forma de cápsula tablets com a gravação “V 375” em um lado.

Armazenamento e manuseio

INCIVEK® (telaprevir) é fornecido em comprimidos roxos em forma de cápsula revestidos por película, contendo 375 mg de telaprevir. Cada tablet é gravado com os caracteres "V 375" em um lado e é embalado da seguinte forma:

O empacotador de 28 dias contém 4 semanalmente caixas de 7 tiras de blister cada (6 comprimidos por tira de blister): duas vezes ao dia dose NDC 51167-100-03

Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas a 15-30 ° C (59-86 ° F).

Fabricado para Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cambridge, MA 02139. Revisado: 10/2013.

Hepatite C crônica

INCIVEK® (telaprevir), em combinação com peginterferão alfa e ribavirina, é indicado para o tratamento da hepatite C crônica do genótipo 1 em pacientes adultos com compensação doença hepática, incluindo cirrose, que são tratamento-na ̄ve ou que têm anteriormente tratado com tratamento baseado em interferon, incluindo nulo anterior respondedores, respondedores parciais e recidivantes.

Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar tratamento com INCIVEK :

• INCIVEK não deve ser administrado em monoterapia e deve Serão prescritos apenas com peginterferão alfa e ribavirina.
• Uma alta proporção de respondedores nulos anteriores (particularmente aqueles com cirrose) não alcançaram uma virológica sustentada Resposta (SVR) e substituições associadas à resistência do telaprevir emergem tratamento com tratamento combinado INCIVEK.
• A eficácia do INCIVEK não foi estabelecida para os pacientes que falharam anteriormente na terapia com um regime de tratamento que inclui INCIVEK ou outros inibidores da protease do HCV NS3 / 4A.

Combinação INCIVEK / Peginterferon Alfa / Ribavirina Tratamento

A dose recomendada de INCIVEK comprimidos é de 1125 mg (três comprimidos de 375 mg) tomados por via oral duas vezes ao dia (10-14 horas à parte) com alimentos (sem baixo teor de gordura). Para específico as instruções de dosagem para peginterferon alfa e ribavirina referem-se às suas respectiva informação de prescrição.

Duração do tratamento

A duração recomendada de o tratamento com INCIVEK é de 12 semanas em combinação com peginterferão alfa e ribavirina. Os níveis de RNA do HCV devem ser monitorados nas semanas 4 e 12 para determinar duração do tratamento combinado e avaliação da futilidade do tratamento (Tabelas 1 e 2).

Tabela 1: Recomendado Duração do tratamento (consulte também a Tabela 2 para Regras de futilidade do tratamento)

Com o objetivo de avaliar elegibilidade da terapia guiada por resposta nas semanas 4 e 12 (consulte a Tabela 1), an É necessário um resultado de RNA do HCV "indetectável" (alvo não detectado); um confirmado O resultado do RNA do HCV “detectável, mas abaixo do limite de quantificação” não deve ser considerado equivalente a um resultado de RNA do HCV "indetectável" (alvo não detectado) .

Pacientes com tratamento com cirrose que possui RNA do HCV indetectável (alvo não detectado) nas semanas 4 e 12 do tratamento combinado INCIVEK pode se beneficiar de mais 36 semanas de peginterferão alfa e ribavirina (total de 48 semanas).

Redução de dose

Para evitar falha do tratamento, a dose de INCIVEK não deve ser reduzida ou interrompida. Consulte o respectivo prescrever informações para modificação da dose de peginterferão alfa e ribavirina.

Interrupção da dose

É improvável que pacientes com resposta viral inadequada alcançar SVR e pode desenvolver substituições de resistência emergentes do tratamento. A descontinuação da terapia é recomendada em todos os pacientes com (1) RNA do HCV níveis superiores a 1000 UI / mL na semana de tratamento 4 ou 12; ou (2) confirmado níveis detectáveis de RNA do HCV na Semana de Tratamento 24 (consulte a Tabela 2).

Tabela 2: Regras de futilidade do tratamento: todos os pacientes

Se peginterferon alfa ou a ribavirina é descontinuada por qualquer motivo, o INCIVEK também deve ser descontinuado.

Contra-indicações ao peginterferão alfa e ribavirina também se aplica ao tratamento combinado INCIVEK.

O tratamento combinado INCIVEK está contra-indicado em :

• mulheres que estão ou podem engravidar. Ribavirina pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Se este medicamento for usado durante gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento medicamentoso o paciente deve ser informado do risco potencial para um feto.
• homens cujas parceiras estão grávidas.

INCIVEK é um forte inibidor do CYP3A. INCIVEK é contra-indicado quando combinado com medicamentos altamente dependentes do CYP3A para depuração e à qual estão associadas concentrações plasmáticas elevadas eventos graves e / ou com risco de vida (índice terapêutico estreito). INCIVEK é contra-indicado quando combinado com medicamentos que induzem fortemente o CYP3A e, portanto, pode levar a menor exposição e perda de eficácia do INCIVEK. Contra-indicado os medicamentos estão listados abaixo na Tabela 3 [ver também INTERAÇÕES DE DROGAS, Quadro 5 e

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Reações cutâneas graves / erupção cutânea

Sério fatal e não fatal reações cutâneas, incluindo Síndrome de Stevens Johnson (SJS), reação às drogas com Eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e necrólise epidérmica tóxica (RTE), foram relatados em pacientes tratados com combinação INCIVEK tratamento. Casos fatais foram relatados em pacientes com erupção cutânea progressiva e sintomas sistêmicos que continuaram a receber tratamento combinado com INCIVEK após uma reação cutânea grave foi identificada.

Para reações cutâneas graves incluindo erupção cutânea com sintomas sistêmicos ou erupção cutânea grave progressiva, INCIVEK, peginterferão alfa e ribavirina devem ser descontinuados imediatamente. Interromper outros medicamentos que se sabe estarem associados a pele séria reações devem ser consideradas. Os pacientes devem ser encaminhados prontamente para urgência cuidados médicos.

Em ensaios clínicos, sério reações cutâneas, incluindo DRESS e SJS, foram relatadas em menos de 1% da indivíduos que receberam tratamento combinado INCIVEK em comparação com quem recebeu peginterferão alfa e ribavirina isoladamente. Essas reações cutâneas graves hospitalização necessária e todos os indivíduos se recuperaram. Os sinais de apresentação de O VESTIDO pode incluir erupção cutânea, febre, edema facial e evidência de órgão interno envolvimento (por exemplo,.hepatite, nefrite). Eosinofilia pode ou não ser presente. Os sinais de apresentação do SJS podem incluir febre, lesões alvo e erosões ou ulcerações da mucosa (por exemplo,., conjuntivas, lábios).

RTE e Eritema Multiforme (EM) foram observados em experiência pós-comercialização. Eventos precipitados (todos os graus) se desenvolveram em 56% dos indivíduos que recebeu tratamento combinado INCIVEK e em 34% dos indivíduos que receberam peginterferão alfa e ribavirina. Corra mais freqüentemente começou durante as primeiras 4 semanas, mas poderia ocorrer a qualquer momento durante Tratamento combinado INCIVEK. Eventos precipitados levaram à descontinuação do INCIVEK sozinho em 6% dos indivíduos e descontinuação do tratamento combinado INCIVEK em 1% dos sujeitos. Erupção cutânea grave (por exemplo,.erupção cutânea generalizada ou erupção cutânea com vesículas ou bolhas ou ulcerações que não sejam SJS) foram relatadas em 4% dos indivíduos que recebeu tratamento combinado INCIVEK em comparação com menos de 1% que recebeu peginterferão alfa e ribavirina isoladamente. A erupção cutânea grave pode ter um destaque componente eczematoso.

Pacientes com erupções cutâneas leves a moderadas devem ser seguidos para progressão da erupção cutânea ou desenvolvimento de sintomas sistêmicos. Se a erupção progride e se torna grave, o INCIVEK deve ser descontinuado. Peginterferon alfa e a ribavirina pode ser continuada. Se a melhora não for observada dentro de 7 dias a partir de Descontinuação de INCIVEK, interrupção seqüencial ou simultânea ou deve ser considerada a descontinuação da ribavirina e / ou peginterferão alfa. E se medicamente indicado, interrupção ou descontinuação anterior da ribavirina e peginterferon alfa deve ser considerado. Os pacientes devem ser monitorados até que a erupção seja resolvida. INCIVEK não deve ser reduzido ou reiniciado se descontinuado devido a erupção cutânea. Tratamento de erupção cutânea com oral anti-histamínicos e / ou corticosteróides tópicos podem proporcionar alívio sintomático mas a eficácia dessas medidas não foi estabelecida. Tratamento de erupção cutânea com corticosteróides sistêmicos não é recomendado.

Anemia

Anemia foi relatada com peginterferão alfa e terapia com ribavirina. A adição de INCIVEK ao peginterferão alfa e ribavirina está associado a uma diminuição adicional nas concentrações de hemoglobina. UMA diminuição nos níveis de hemoglobina ocorreu durante as primeiras 4 semanas de tratamento com valores mais baixos atingidos no final da administração de INCIVEK. Valores de hemoglobina voltou gradualmente aos níveis observados com peginterferão alfa e ribavirina após a conclusão da administração de INCIVEK. Valores de hemoglobina menores ou iguais a 10 g por dL foram observados em 36% dos indivíduos que receberam a combinação INCIVEK tratamento comparado com 17% dos indivíduos que receberam peginterferão alfa e ribavirina. Em ensaios clínicos, o tempo médio para o início da hemoglobina é menor que ou igual a 10 g por dL foi mais rápido entre os indivíduos tratados com INCIVEK tratamento combinado comparado com aqueles que receberam peginterferão alfa e ribavirina: 56 dias (intervalo de 8 a 365 dias) versus 63 dias (intervalo de 13 a 341 dias) respectivamente. Valores de hemoglobina inferiores a 8,5 g por dL foram observados em 14% dos indivíduos que receberam tratamento combinado com INCIVEK em comparação com 5% dos indivíduos recebendo peginterferão alfa e ribavirina.

Nos indivíduos que recebem tratamento combinado com INCIVEK, 32% foi submetido a uma modificação da dose de ribavirina (redução, interrupção ou descontinuação) devido a anemia, 6% receberam transfusão de sangue, 4% INCIVEK descontinuado e 1% descontinuado tratamento combinado INCIVEK. No indivíduos tratados apenas com peginterferão alfa e ribavirina, 12% foram submetidos a modificação da dose de ribavirina devido a anemia, 1% recebeu uma transfusão de sangue e menos de 1% de tratamento descontinuado. Anemia que requer dose de ribavirina redução, transfusão de sangue e / ou agente estimulador de eritropoiese (ESA) foi relatado para ocorrer assim que 10 dias após o início do INCIVEK tratamento combinado.

A hemoglobina deve ser monitorada antes e pelo menos pelo menos semanas 2, 4, 8 e 12 durante o tratamento combinado com INCIVEK e clinicamente apropriado. O monitoramento mais cedo e mais frequente de alguns pacientes deve ser considerado. Para o tratamento da anemia, devem ser reduções na dose de ribavirina utilizado (consulte as informações de prescrição da ribavirina para reduzir a dose diretrizes). Se as reduções da dose de ribavirina forem inadequadas, descontinuação de INCIVEK deve ser considerado. Se a ribavirina for descontinuada permanentemente para o manejo da anemia, o INCIVEK também deve ser interrompido permanentemente. Ribavirina pode ser reiniciado de acordo com as diretrizes de modificação da dose para a ribavirina. A dose INCIVEK não deve ser reduzido e INCIVEK não deve ser reiniciado se descontinuado.

Gravidez: Use com Ribavirina e Peginterferon Alfa

A ribavirina pode causar defeitos congênitos e / ou morte do feto exposto. Cuidados extremos devem ser tomados para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras do sexo masculino. A terapia com ribavirina não deve ser iniciado, a menos que um relatório de um teste de gravidez negativo tenha sido obtido imediatamente antes do início da terapia.

Porque INCIVEK deve ser usado em combinação com peginterferão alfa e ribavirina, as contra-indicações e advertências aplicáveis a esses medicamentos são aplicáveis à terapia combinada. Pacientes do sexo feminino de potencial para engravidar e seus parceiros masculinos, bem como pacientes do sexo masculino e suas parceiras devem usar 2 métodos contraceptivos eficazes durante tratamento e por 6 meses após o término de todo o tratamento. Pacientes do sexo feminino deve fazer testes mensais de gravidez durante o tratamento e durante os 6 meses período após a interrupção do tratamento. Deve-se tomar extremo cuidado para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras do sexo masculino como significativo efeitos teratogênicos e / ou embriocidas foram demonstrados em todos os animais espécies expostas à ribavirina. Consulte também as informações de prescrição ribavirina.

Pacientes do sexo feminino

Os contraceptivos hormonais podem ser continuados, mas podem não ser confiável durante a administração de INCIVEK e por até 2 semanas após a interrupção de INCIVEK. Durante esse período, pacientes do sexo feminino de o potencial para engravidar deve usar 2 métodos não hormonais eficazes de contracepção. Exemplos podem incluir métodos de barreira ou dispositivos intra-uterinos (DIU). Duas semanas depois conclusão do tratamento com INCIVEK, os contraceptivos hormonais são novamente adequados como um dos 2 métodos eficazes necessários de controle de natalidade; no entanto, específico prescrever recomendações de informações deve ser seguido para o contraceptivos.

Interações medicamentosas

Consulte a Tabela 3 para obter uma lista de medicamentos que são contra-indicado para uso com INCIVEK devido a potencialmente fatal eventos adversos ou potencial perda de efeito terapêutico para o INCIVEK Consulte a Tabela 5 para medicamentos estabelecidos e outros potencialmente significativos interações.

Testes de laboratório

Os níveis de RNA do HCV devem ser monitorados nas semanas 4 e 12 e como clinicamente indicado. Uso de um ensaio sensível de RT-PCR em tempo real para recomenda-se monitorar os níveis de RNA do HCV durante o tratamento. O ensaio deve Ter um limite inferior de quantificação do RNA do HCV igual ou inferior a 25 UI por mL e um limite de detecção de RNA do HCV de aproximadamente 10 a 15 UI por mL. Para o objetivo de avaliar a elegibilidade da terapia guiada por resposta, um HCV "indetectável" É necessário um resultado de RNA (alvo não detectado); um "detectável confirmado, mas abaixo limite de quantificação ”O resultado do RNA do HCV não deve ser considerado equivalente a um resultado de RNA do HCV "indetectável" (relatado como "Alvo não detectado") ou "RNA do HCV não detectado").

Avaliações de hematologia (incluindo hemoglobina, célula branca diferencial e contagem de plaquetas) são recomendados antes e nas semanas 2, 4, 8 e 12 e conforme clinicamente apropriado. Avaliações de química (incluindo eletrólitos, creatinina sérica, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina e TSH) são recomendados com a frequência das avaliações hematológicas ou clinicamente apropriado.

Consulte as informações de prescrição do peginterferon alfa e ribavirina, incluindo requisitos de testes de gravidez.

Geral

INCIVEK não deve ser administrado em monoterapia e deve Serão prescritos apenas com peginterferão alfa e ribavirina. Portanto, o a prescrição de informações para peginterferon alfa e ribavirina deve ser consultada antes de iniciar o tratamento com INCIVEK .

Não há dados clínicos sobre o re-tratamento de pacientes que falharam em um tratamento baseado em inibidor de protease do HCV NS3 / 4A, nem existem dados sobre cursos repetidos de INCIVEK .

Compromisso hepático

INCIVEK não é recomendado para pacientes com moderada ou compromisso hepático grave (Child-Pugh B ou C, pontuação maior ou igual a 7) ou pacientes com doença hepática descompensada. Consulte a prescrição de informações para o peginterferão alfa e a ribavirina, que devem ser co-administrados com INCIVEK .

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Paciente aprovado pela FDA Rotulagem (Guia de Medicação).

Reações cutâneas graves / erupção cutânea

Os pacientes devem ser informados esse tratamento combinado com INCIVEK pode causar erupção cutânea. A erupção cutânea pode ser grave, pode estar acompanhado de febre e quebra da pele, pode exigir tratamento urgente em a hospital e pode resultar em morte. Pacientes deve relatar imediatamente quaisquer alterações na pele ou coceira nos cuidados de saúde provedor. Os pacientes não devem parar o INCIVEK devido a erupção cutânea, a menos que sejam instruídos seu médico.

Gravidez

A ribavirina não deve ser utilizada mulheres grávidas ou homens cujas parceiras estão grávidas. Ribavirina a terapia não deve ser iniciada até que um relatório de um teste de gravidez negativo seja realizado foi obtido imediatamente antes do início da terapia. Porque INCIVEK deve ser usado em combinação com ribavirina e peginterferão alfa, as contra-indicações e avisos aplicáveis a esses medicamentos são aplicáveis ao tratamento combinado. O tratamento combinado com INCIVEK é contra-indicado em mulheres grávidas e em homens cujas parceiras estão grávidas (veja também a prescrição informações para ribavirina).

Os pacientes devem ser avisados riscos teratogênicos / embriocidas da ribavirina e devem ser avisados dessa extrema deve-se tomar cuidado para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras do sexo feminino de pacientes do sexo masculino - durante o tratamento e por 6 meses após a conclusão do tratamento todo tratamento. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas sobre o uso de contracepção eficaz (2 métodos) antes do início do tratamento. Pacientes (homem e mulher) devem ser aconselhados a notificar seu médico imediatamente em caso de gravidez.

Os pacientes também devem ser avisados que hormonais os contraceptivos podem não ser confiáveis durante a administração de INCIVEK e por até 2 semanas após a cessação do INCIVEK. Durante isso tempo, pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar 2 não hormonais métodos de controle de natalidade eficaz. Exemplos de métodos não hormonais de contraceptivos incluem um preservativo masculino com geléia espermicida OU preservativo feminino com geléia espermicida (uma combinação de preservativo masculino e preservativo feminino é inadequado), um diafragma com geléia espermicida, uma tampa cervical com geléia espermicida ou dispositivo intra-uterino (DIU).

Transmissão de vírus da hepatite C

Os pacientes devem ser informados de que o efeito do tratamento da infecção pela hepatite C na transmissão não é conhecida e é apropriada precauções para impedir a transmissão do vírus da hepatite C durante o tratamento ou em caso de falha do tratamento deve ser tomado.

Importância da hidratação

Os pacientes devem ser informados sobre a importância de hidratação e ingestão de líquidos durante o tratamento combinado com INCIVEK. Pacientes deve ser instruído a reconhecer os sinais e sintomas de desidratação, como aumento da sede, boca seca, diminuição da produção de urina e mais concentrada urina. Os pacientes devem ser aconselhados a entrar em contato com o médico se for oral a ingestão de líquidos é baixa ou se o paciente estiver com vômitos graves e / ou diarréia.

Administração

Os pacientes devem ser aconselhados INCIVEK deve ser administrado em combinação com peginterferão alfa e ribavirina. Se peginterferon alfa e / ou ribavirina são descontinuados por qualquer motivo, INCIVEK também deve ser descontinuado.

Os pacientes devem ser avisados de que a dose de INCIVEK deve não ser reduzido ou interrompido, pois pode aumentar a possibilidade de tratamento falha.

A dose recomendada de comprimidos de INCIVEK é de 1125 mg (três Comprimidos de 375 mg) tomados por via oral duas vezes ao dia (10 a 14 horas de intervalo) com alimentos contendo aproximadamente 20 gramas de gordura. Os pacientes devem ser avisados de que o o teor de gordura da refeição ou do lanche é fundamental para a absorção do telaprevir. Os alimentos ingeridos com INCIVEK devem ser ingeridos dentro de 30 minutos antes cada dose de INCIVEK. Exemplos de alguns alimentos que podem ser tomados com o INCIVEK inclua: um pãozinho com cream cheese, ½ xícara de nozes, 3 colheres de sopa de manteiga de amendoim, 1 copo de sorvete, 2 onças de queijo americano ou cheddar, 2 onças de batata ou ½ mistura de trilhas de copos.

Os pacientes devem ser instruídos a engolir comprimidos de INCIVEK inteiro (por exemplo,., os pacientes não devem mastigar, esmagar, quebrar, cortar ou dissolver o comprimidos).

Os pacientes devem ser informados sobre o que fazer no evento eles perdem uma dose de INCIVEK :

• Caso uma dose de INCIVEK seja perdida dentro de 6 horas após a tempo geralmente é tomado, os pacientes devem ser instruídos a tomar o prescrito dose de INCIVEK com alimentos o mais rápido possível.
• Se mais de 6 horas se passaram desde que o INCIVEK geralmente é tomada, a dose esquecida NÃO deve ser tomada e o paciente deve retomar a esquema posológico usual.
• Os pacientes devem ser aconselhados a entrar em contato com seus cuidados de saúde provedor se eles tiverem perguntas.

Os pacientes devem ser avisados de que podem entrar em contato com o Centro de Controle de Venenos local em caso de overdose.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de fertilidade

Carcinogênese e mutagênese

INCIVEK / Peginterferon Tratamento combinado Alfa / Ribavirina

A ribavirina demonstrou ser genotóxico em vários in vitro e ensaios in vivo. A ribavirina não era oncogênica em um estudo de camundongo p53 + / transgênico de 6 meses ou em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em rato. Vejo as informações de prescrição da ribavirina.

Comprimidos de INCIVEK (telaprevir)

Evidências de genotoxicidade foram não observado em um ensaio de mutagenicidade bacteriana in vitro cromossômico de mamíferos ensaio de aberração ou estudo de micronúcleos in vivo em camundongos. Telaprevir não foi testado quanto ao seu potencial carcinogênico.

Compromisso de fertilidade

INCIVEK / Peginterferon Tratamento combinado Alfa / Ribavirina

Estudos em animais mostraram isso a ribavirina induziu toxicidade reversível em homens, enquanto o peginterferão alfa pode prejudicar a fertilidade feminina. Vejo as informações de prescrição para ribavirina e peginterferão alfa.

Comprimidos de INCIVEK (telaprevir)

Somente o tratamento com Telaprevir teve efeitos nos parâmetros de fertilidade em ratos. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para toxicidade testicular degenerativa foi estabelecida em exposições 0,17 vezes a exposição humana na dose clínica recomendada. Potencial efeitos no esperma (por exemplo,.,% diminuída de esperma móvel e aumento de esperma não móvel contagem) foram observados em um estudo de fertilidade de ratos com exposições 0,30 vezes maiores que o humano exposições na dose clínica recomendada. Efeitos adicionais na fertilidade incluem pequenos aumentos na porcentagem de perda pré-implantação, a porcentagem de barragens com embriões inviáveis e porcentagem de concepções inviáveis por ninhada. Estes os efeitos provavelmente estão associados à toxicidade testicular em ratos machos, mas as contribuições da mulher não podem ser descartadas. Testicular degenerativo toxicidade não foi observada em estudos de toxicidade crônica no cão. Além disso, alterações médias nos biomarcadores hormonais propostos de toxicidade testicular entre os indivíduos que receberam telaprevir foram comparáveis ao placebo.

Use em populações específicas

Gravidez

Porque INCIVEK deve ser usado em combinação com ribavirina e peginterferão alfa, as contra-indicações e avisos aplicáveis a esses medicamentos são aplicáveis ao tratamento combinado. Cuidados extremos devem ser tomados para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e no sexo feminino parceiros de pacientes do sexo masculino.

INCIVEK / Peginterferon Tratamento combinado Alfa / Ribavirina

Categoria de gravidez X

Estudos em animais mostraram isso ribavirina causa defeitos congênitos e / ou mortes fetais enquanto o peginterferão alfa é abortivo. Veja as informações de prescrição da ribavirina.

Efeitos teratogênicos e / ou embriocidas significativos têm foi demonstrado em todas as espécies animais expostas à ribavirina; e, portanto a ribavirina está contra-indicada em mulheres grávidas e nos parceiros masculinos de mulheres grávidas. Os interferões têm efeitos abortivos em animais e deve-se presumir que têm abortivos potencial em humanos (ver peginterferon alfa prescrevendo informações).

Deve-se tomar extrema cautela para evitar a gravidez pacientes do sexo feminino e parceiras do sexo masculino enquanto tomam isso combinação. Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros masculinos não devem receber ribavirina, a menos que estejam usando contracepção eficaz (2 confiáveis formulários) durante o tratamento com ribavirina e durante 6 meses após o tratamento. Os contraceptivos hormonais sistêmicos podem não ser tão eficazes em mulheres enquanto tomam INCIVEK. Portanto, 2 métodos alternativos eficazes de contracepção, incluindo dispositivos intra-uterinos e métodos de barreira, devem ser usados em mulheres durante tratamento com INCIVEK e ribavirina concomitante.

Foi estabelecido um Registro de Gravidez de Ribavirina monitorar os resultados materno-fetais da gravidez em pacientes do sexo feminino e feminino parceiros de doentes do sexo masculino expostos à ribavirina durante o tratamento e durante 6 meses após a interrupção do tratamento. Prestadores de serviços de saúde e pacientes são incentivado a relatar esses casos ligando para 1-800-593-2214.

Comprimidos de INCIVEK (telaprevir)

Categoria de gravidez B

O tratamento com Telaprevir sozinho em camundongos e ratos não resultar em danos ao feto. As doses mais altas testadas produziram exposições iguais 1,84 e 0,60 vezes as exposições em humanos na dose clínica recomendada respectivamente. Somente o tratamento com Telaprevir teve efeitos nos parâmetros de fertilidade ratos. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para toxicidade testicular foi estabelecido em exposições 0,17 vezes as exposições humanas no recomendado dose clínica. Efeitos potenciais no esperma (por exemplo,.,% diminuída de esperma móvel e aumento da contagem de espermatozóides não móveis) foram observados em um estudo de fertilidade de ratos em exposições 0,30 vezes as exposições humanas na dose clínica recomendada. Efeitos adicionais na fertilidade incluem pequenos aumentos em porcentagem perda pré-implantação, em porcentagem de barragens com embriões inviáveis e porcentagem de concepus inviáveis por ninhada. Esses efeitos provavelmente estão associados toxicidade testicular em homens, mas as contribuições da mulher não podem ser governadas Fora. No entanto, não existem ensaios adequados e bem controlados na gravidez mulheres.

Efeitos teratogênicos e / ou embriocidas significativos têm foi demonstrado em todas as espécies animais expostas à ribavirina. Cuidados extremos devem ser tomado para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras do sexo masculino pacientes - durante o tratamento e por 6 meses após a conclusão de todos tratamento. O tratamento combinado com INCIVEK não deve ser iniciado, a menos que seja uma mulher o paciente tem um teste de gravidez negativo imediatamente antes do início do tratamento. O teste de gravidez deve ocorrer mensalmente durante o tratamento combinado com INCIVEK e por 6 meses após o término de todo o tratamento. O teste de gravidez em parceiras não grávidas é recomendado antes do INCIVEK terapia combinada, todos os meses durante a terapia combinada INCIVEK e por 6 meses após o término da terapia com ribavirina.

Os contraceptivos hormonais podem ser continuados, mas podem não ser confiável durante a administração de INCIVEK e por até 2 semanas após a interrupção de INCIVEK. Durante esse período, pacientes do sexo feminino de o potencial para engravidar deve usar 2 métodos não hormonais eficazes de contracepção. Exemplos podem incluir métodos de barreira ou DIUs. Consulte também as informações de prescrição da ribavirina.

Duas semanas após a conclusão do tratamento com INCIVEK, hormonal os contraceptivos são novamente apropriados como um dos 2 métodos eficazes necessários de controle de natalidade; no entanto, recomendações específicas de informações sobre prescrição deve ser seguido para os contraceptivos. Consulte também a prescrição informações para ribavirina.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o telaprevir é excretado em humanos leite materno. Quando administrados a ratos lactantes, os níveis de telaprevir foram mais alto no leite em comparação com os observados no plasma. Filhos de ratos expostos a o telaprevir no útero não mostrou efeitos no peso corporal ao nascer. No entanto, quando alimentado via leite de barragens tratadas com telaprevir, o ganho de peso corporal dos filhotes foi menor do que filhotes alimentavam leite de barragens de controle. Após o desmame, ganho de peso corporal do filhote de rato era semelhante na prole de barragens tratadas e de controle com telaprevir. Por causa de o potencial de reações adversas em lactentes, deve ser a enfermagem descontinuado antes do início do tratamento. Veja também a prescrição informações para ribavirina.

Uso pediátrico

O perfil de segurança, eficácia e farmacocinética de INCIVEK em pacientes pediátricos não foi estabelecido.

Uso geriátrico

Os ensaios clínicos de INCIVEK não incluíram suficiente número de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem diferente dos assuntos mais jovens. Em geral, deve-se ter cautela a administração e monitoramento de INCIVEK em pacientes geriátricos refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Compromisso hepático

INCIVEK não é recomendado para uso em pacientes com compromisso hepático moderado ou grave (Child-Pugh B ou C, escore maior que ou igual a 7) porque doses apropriadas não foram estabelecidas. Nenhum ajuste de dose de INCIVEK é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A, pontuação 5-6). Consulte também as informações de prescrição do peginterferon alfa e ribavirina que devem ser co-administradas com INCIVEK

Compromisso renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para o INCIVEK em Pacientes infectados pelo HCV com insuficiência renal leve, moderada ou grave. INCIVEK não foi estudado em doentes infectados com HCV com CrCl inferior ou igual a 50 mL por min.

A farmacocinética do telaprevir foi avaliada após a administração de uma dose única de 750 mg a indivíduos negativos para o HCV com renais graves imparidade (CrCl inferior a 30 mL por min). INCIVEK não foi estudado indivíduos com doença renal terminal (DRT) ou em hemodiálise. Consulte também as informações de prescrição do peginterferon alfa e ribavirina que devem ser co-administrados com INCIVEK

Transplante de fígado

A segurança e eficácia do INCIVEK não foram estabelecido em pacientes transplantados de fígado.

Consulte a Tabela 3 para obter uma lista de medicamentos que são contra-indicado para uso com INCIVEK devido a potencialmente fatal eventos adversos ou potencial perda de efeito terapêutico para o INCIVEK Consulte a Tabela 5 para medicamentos estabelecidos e outros potencialmente significativos interações.

Porque INCIVEK deve ser usado em combinação com ribavirina e peginterferão alfa, as contra-indicações e avisos aplicáveis a esses medicamentos são aplicáveis ao tratamento combinado. Cuidados extremos devem ser tomados para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e no sexo feminino parceiros de pacientes do sexo masculino.

INCIVEK / Peginterferon Tratamento combinado Alfa / Ribavirina

Categoria de gravidez X

Estudos em animais mostraram isso ribavirina causa defeitos congênitos e / ou mortes fetais enquanto o peginterferão alfa é abortivo. Veja as informações de prescrição da ribavirina.

Efeitos teratogênicos e / ou embriocidas significativos têm foi demonstrado em todas as espécies animais expostas à ribavirina; e, portanto a ribavirina está contra-indicada em mulheres grávidas e nos parceiros masculinos de mulheres grávidas. Os interferões têm efeitos abortivos em animais e deve-se presumir que têm abortivos potencial em humanos (ver peginterferon alfa prescrevendo informações).

Deve-se tomar extrema cautela para evitar a gravidez pacientes do sexo feminino e parceiras do sexo masculino enquanto tomam isso combinação. Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros masculinos não devem receber ribavirina, a menos que estejam usando contracepção eficaz (2 confiáveis formulários) durante o tratamento com ribavirina e durante 6 meses após o tratamento. Os contraceptivos hormonais sistêmicos podem não ser tão eficazes em mulheres enquanto tomam INCIVEK. Portanto, 2 métodos alternativos eficazes de contracepção, incluindo dispositivos intra-uterinos e métodos de barreira, devem ser usados em mulheres durante tratamento com INCIVEK e ribavirina concomitante.

Foi estabelecido um Registro de Gravidez de Ribavirina monitorar os resultados materno-fetais da gravidez em pacientes do sexo feminino e feminino parceiros de doentes do sexo masculino expostos à ribavirina durante o tratamento e durante 6 meses após a interrupção do tratamento. Prestadores de serviços de saúde e pacientes são incentivado a relatar esses casos ligando para 1-800-593-2214.

Comprimidos de INCIVEK (telaprevir)

Categoria de gravidez B

O tratamento com Telaprevir sozinho em camundongos e ratos não resultar em danos ao feto. As doses mais altas testadas produziram exposições iguais 1,84 e 0,60 vezes as exposições em humanos na dose clínica recomendada respectivamente. Somente o tratamento com Telaprevir teve efeitos nos parâmetros de fertilidade ratos. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para toxicidade testicular foi estabelecido em exposições 0,17 vezes as exposições humanas no recomendado dose clínica. Efeitos potenciais no esperma (por exemplo,.,% diminuída de esperma móvel e aumento da contagem de espermatozóides não móveis) foram observados em um estudo de fertilidade de ratos em exposições 0,30 vezes as exposições humanas na dose clínica recomendada. Efeitos adicionais na fertilidade incluem pequenos aumentos em porcentagem perda pré-implantação, em porcentagem de barragens com embriões inviáveis e porcentagem de concepus inviáveis por ninhada. Esses efeitos provavelmente estão associados toxicidade testicular em homens, mas as contribuições da mulher não podem ser governadas Fora. No entanto, não existem ensaios adequados e bem controlados na gravidez mulheres.

Efeitos teratogênicos e / ou embriocidas significativos têm foi demonstrado em todas as espécies animais expostas à ribavirina. Cuidados extremos devem ser tomado para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras do sexo masculino pacientes - durante o tratamento e por 6 meses após a conclusão de todos tratamento. O tratamento combinado com INCIVEK não deve ser iniciado, a menos que seja uma mulher o paciente tem um teste de gravidez negativo imediatamente antes do início do tratamento. O teste de gravidez deve ocorrer mensalmente durante o tratamento combinado com INCIVEK e por 6 meses após o término de todo o tratamento. O teste de gravidez em parceiras não grávidas é recomendado antes do INCIVEK terapia combinada, todos os meses durante a terapia combinada INCIVEK e por 6 meses após o término da terapia com ribavirina.

Os contraceptivos hormonais podem ser continuados, mas podem não ser confiável durante a administração de INCIVEK e por até 2 semanas após a interrupção de INCIVEK. Durante esse período, pacientes do sexo feminino de o potencial para engravidar deve usar 2 métodos não hormonais eficazes de contracepção. Exemplos podem incluir métodos de barreira ou DIUs. Consulte também as informações de prescrição da ribavirina.

Duas semanas após a conclusão do tratamento com INCIVEK, hormonal os contraceptivos são novamente apropriados como um dos 2 métodos eficazes necessários de controle de natalidade; no entanto, recomendações específicas de informações sobre prescrição deve ser seguido para os contraceptivos. Consulte também a prescrição informações para ribavirina.

As seguintes reações adversas são discutidas em maior detalhe em outras seções do rótulo :

• Reações cutâneas graves / erupção cutânea
• Anemia
• Gravidez: Use com Ribavirina e Peginterferon alfa

INCIVEK deve ser administrado com peginterferão alfa e ribavirina. Consulte as respectivas informações de prescrição para obter as informações reações adversas associadas.

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A avaliação de segurança é baseada em dados do pool ensaios clínicos adequados e bem controlados, incluindo 1797 indivíduos que recebeu tratamento combinado com INCIVEK e 493 que receberam peginterferon alfa e ribavirina.

Reações adversas graves a medicamentos ocorreram em 3% dos indivíduos que receberam tratamento combinado INCIVEK em comparação com nenhum dos indivíduos tratado com peginterferão alfa e ribavirina. O sério mais frequente eventos adversos em indivíduos tratados com tratamento combinado com INCIVEK foram pele distúrbios (erupção cutânea e / ou prurido) e anemia. Quatorze por cento dos indivíduos interromperam o INCIVEK devido a medicamentos adversos reações. Erupção cutânea, anemia, fadiga, prurido, náusea e vômito foram os mais reações adversas frequentes a medicamentos que levam à descontinuação de INCIVEK

INCIVEK foi administrado em combinação com peginterferão alfa e ribavirina. A tabela a seguir lista os medicamentos adversos reações que ocorreram em indivíduos tratados com INCIVEK com incidência em pelo menos 5% maior do que em indivíduos que recebem peginterferão alfa e ribavirina sozinho (Tabela 4).

Tabela 4: Reações clínicas adversas a medicamentos relatadas com pelo menos 5% de frequência mais alta entre os sujeitos que recebem INCIVEK

Descrição do Adverso Selecionado Reações a medicamentos

Sinais e sintomas anorretais

No clínico controlado ensaios, 29% dos indivíduos tratados com o tratamento combinado INCIVEK tiveram experiência eventos adversos anorretais, em comparação com 7% daqueles tratados com peginterferão alfa e ribavirina isoladamente. A maioria desses eventos (por exemplo,., hemorróidas, desconforto anorretal, prurido anal e queima retal) foram leves a moderados em gravidade; menos de 1% levou à descontinuação do tratamento e tudo resolvido durante ou após a conclusão da dose de INCIVEK.

Anormalidades laboratoriais

Células de sangue branco: Tratamento com peginterferon alfa está associado a reduções nos valores médios para o branco total células sanguíneas, neutrófilos absolutos e contagem absoluta de linfócitos. Mais assuntos tratado com INCIVEK teve reduções na contagem de linfócitos para 499 / mm³ ou menos (15% comparado a 5%). Diminuições na contagem total de células brancas para 1.499 / mm³ ou menos foram comparáveis (8% em comparação com 5%). A incidência de diminuições na contagem absoluta de neutrófilos para 749 / mm³ ou menos foi de 15% nos indivíduos tratados apenas com peginterferão alfa e ribavirina em comparação com 12% entre os tratado com tratamento combinado INCIVEK.

Plaquetas: Tratamento com o peginterferão alfa está associado a reduções na contagem média de plaquetas. Mais os pacientes tratados com o tratamento combinado com INCIVEK tiveram reduções na média valores plaquetários de todos os graus: 47% em comparação com 36% tratados com peginterferão alfa e ribavirina isoladamente. Três por cento do tratamento combinado INCIVEK os indivíduos tiveram reduções para 49.999 / mm³ ou menos em comparação com 1% deles tratados apenas com peginterferão alfa e ribavirina tratados.

Bilirrubina: Quarenta e um por cento de indivíduos tratados com INCIVEK em comparação com 28% de peginterferão alfa e indivíduos tratados com ribavirina tiveram todas as elevações de grau nos níveis de bilirrubina; 4% e 2% dos indivíduos, respectivamente, tinham maior ou igual a 2,6 x LSN elevações. Os níveis de bilirrubina aumentaram mais acentuadamente durante os primeiros 1 a 2 semanas de dosagem de INCIVEK, estabilizadas e entre as semanas 12 e 16 estavam em níveis basais.

Ácido úrico: Durante a combinação INCIVEK período de tratamento, 73% dos indivíduos apresentaram níveis elevados de ácido úrico em comparação com 29% para aqueles tratados apenas com peginterferão alfa e ribavirina. Mudas para maior ou igual a 12,1 mg por dL da linha de base nos níveis de ácido úrico também foram mais frequente entre os indivíduos tratados com INCIVEK (7%) em comparação com peginterferão alfa e ribavirina (1%). Menos de 1% dos indivíduos tinham clínica eventos de gota / artrite gotosa; nenhum era sério e nenhum resultou descontinuação do tratamento.

Dados adicionais de ensaios clínicos

Na análise de um estudo adicional (Julgamento C211), o o perfil de segurança do tratamento combinado com INCIVEK 1125 mg duas vezes ao dia foi semelhante ao perfil de segurança para pacientes que recebem tratamento combinado com INCIVEK 750 mg a cada 8 horas (q8h). Nenhuma nova segurança os resultados foram identificados.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de INCIVEK. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível de maneira confiável estimar sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : Tóxico Necrólise epidérmica (RTE) e Eritema Multiforme (EM)

Distúrbios renais e urinários : Azotemia pré-renal com ou sem insuficiência / falha renal aguda, nefropatia do ácido úrico

A dose mais alta documentada administrada é de 1875 mg a cada 8 horas por 4 dias em indivíduos saudáveis com INCIVEK sozinho. Nesse julgamento, o após eventos adversos comuns foram relatados com mais frequência com os 1875 mg regime de q8h comparado ao regime de 750 mg por q8h: náusea, dor de cabeça, diarréia diminuição do apetite, disgeusia e vômito.

Nenhum antídoto específico está disponível para overdose INCIVEK. O tratamento da sobredosagem com INCIVEK consiste em suporte geral medidas que incluem monitoramento de sinais vitais e observação da clínica status do paciente. No caso de uma overdose, é razoável empregar as medidas de suporte padrão, como a remoção de material não absorvido do trato gastrointestinal, utilizando monitoramento clínico (incluindo a obtenção de um eletrocardiograma) e instituindo terapia de suporte, se necessário.

Não se sabe se o telaprevir é dializável por peritoneal ou hemodiálise.

Avaliação de ECG

O efeito do telaprevir 750 e 1875 mg no intervalo QTc foram avaliados em um duplo-cego, duplo-manequim randomizado, placebo e ativo-controlado (moxifloxacina 400 mg) quatro períodos crossover teste completo de QT em 44 indivíduos. No julgamento com demonstrado capacidade de detectar pequenos efeitos, o limite superior dos 95% unilaterais intervalo de confiança para o maior QTc ajustado pela linha de base e corrigido pela linha de base com base no método de correção de Fridericia (QTcF) estava abaixo de 10 ms, o limite para preocupação regulatória. A dose de 1875 mg é adequada para representar a alta cenário clínico de exposição.

As propriedades farmacocinéticas do telaprevir foram avaliados em indivíduos adultos saudáveis e em indivíduos com hepatite C. crônica Após doses múltiplas de telaprevir (750 mg a cada 8 horas) em combinação com peginterferão alfa e ribavirina em indivíduos sem tratamento com hepatite C crônica do genótipo 1, Cmax média (DP) foi 3510 (1280) ng / mL, Cmin foi de 2030 (930) ng / mL e AUC8h foi de 22.300 (8650) ng • h / mL .

Exposição total de telaprevir (AUC24h, ss) foi semelhante, independentemente de a dose diária total de 2250 mg ser administrado como 750 mg a cada 8 horas ou 1125 mg duas vezes ao dia.

Absorção e biodisponibilidade

Telaprevir está disponível por via oral provavelmente absorvido no intestino delgado, sem evidência de absorção o cólon. As concentrações plasmáticas máximas após uma dose única de telaprevir são geralmente alcançado após 4 a 5 horas. Estudos in vitro realizados com humanos As células de Caco-2 indicaram que o telaprevir é um substrato da glicoproteína P (P-gp). A exposição ao telaprevir é maior durante a administração concomitante de peginterferão alfa e ribavirina do que após a administração de telaprevir isoladamente.

Efeitos dos alimentos no oral Absorção

A exposição sistêmica (AUC) a o telaprevir aumentou 237% quando o telaprevir foi administrado com a refeição gorda padrão (contendo 533 kcal e 21 g de gordura) em comparação com quando o telaprevir foi administrado em condições de jejum. Além disso, o tipo de refeição afeta significativamente a exposição ao telaprevir. Em relação ao jejum, quando o telaprevir foi administrado com uma refeição com pouca gordura (249 kcal, 3,6 g de gordura) e a refeição rica em gordura (928 kcal, 56 g de gordura), a exposição sistêmica (AUC) ao telaprevir foi aumentado em aproximadamente 117% e 330%, respectivamente. Doses de INCIVEK foram administrados dentro de 30 minutos após a conclusão de uma refeição ou lanche contendo aproximadamente 20 gramas de gordura nos ensaios de fase 3. Portanto, INCIVEK deve sempre seja tomado com alimentos (sem baixo teor de gordura).

Distribuição

In vitro, dentro de uma faixa de concentração de 0,1 μM (68 ng por mL) a 20 μM (13600 ng por mL), o telaprevir é de aproximadamente 59% a 76% ligado a proteínas plasmáticas. O telaprevir se liga principalmente ao alfa 1 ácido glicoproteína e albumina e a ligação dependem da concentração, diminuindo com concentrações crescentes de telaprevir. Após administração oral, o o volume aparente típico de distribuição (Vd / F) foi estimado em 252 L, com uma variabilidade interindividual de 72%.

Metabolismo

Telaprevir é extensivamente metabolizado no fígado, envolvendo hidrólise, oxidação e redução. Múltiplos metabólitos foram detectados nas fezes, plasma e urina. Depois de administração oral repetida, o diastereômero R do telaprevir (30 vezes menos ativo), ácido pirazinóico e um metabólito que sofreu redução no Verificou-se que a ligação α-cetoamida do telaprevir (não ativa) era a metabolitos predominantes do telaprevir. Estudos in vitro utilizando humanos recombinantes isoformas do citocromo P450 (CYP) indicaram que o CYP3A4 era a principal isoforma responsável pelo metabolismo do telaprevir mediado pelo CYP. Estudos in vitro usando aldo-cetoredutases recombinantes indicaram que estes e potencialmente outros as redutases também são responsáveis pela redução do telaprevir. De outros enzimas proteolíticas também estão envolvidas na hidrólise do telaprevir. Estes vias de metabolismo não mediadas pelo CYP provavelmente desempenham um papel importante após o múltiplo dosagem de telaprevir.

Eliminação

Após administração de uma dose oral única de 750 mg ¹⁴C-telaprevir em indivíduos saudáveis, 90% da radioatividade total foi recuperada nas fezes, na urina e ar expirado dentro de 96 horas após a dose. A recuperação mediana do a dose radioativa administrada foi de aproximadamente 82% nas fezes, 9% nas exaladas ar e 1% na urina. A contribuição de inalterado ¹⁴C-telaprevir e o diástereômero R do telaprevir em direção à radioatividade total recuperada fezes foi de 31,9% e 18,8%, respectivamente. Após administração oral, o a depuração total aparente (Cl / F) foi estimada em 32,4 L por hora com um variabilidade interindividual de 27,2%. A meia-vida média de eliminação depois a administração oral de telaprevir 750 mg em dose única variou tipicamente cerca de 4,0 a 4,7 horas. No estado estacionário, a meia-vida efetiva é de cerca de 9 a 11 horas.