Telavic

Hepatite C crônica

O Telavic® (telaprevir), em combinação com peginterferon alfa e ribavirina, é indicado para o tratamento da hepatite C crônica do genótipo 1 em pacientes adultos com doença hepática compensada, incluindo cirrose, que são tratamento na ve ou que foram tratados anteriormente com tratamento baseado em interferon, incluindo respondedores nulos anteriores, respondedores parciais e recidivantes.

Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Telavic :

• Telavic não deve ser administrado em monoterapia e deve ser prescrito apenas com peginterferon alfa e ribavirina.
• Uma alta proporção de respondedores nulos anteriores (particularmente aqueles com cirrose) não obteve resposta virológica sustentada (SVR) e teve substituições associadas à resistência ao telaprevir emergem no tratamento com o tratamento combinado Telavic.
• A eficácia telávica não foi estabelecida para pacientes que falharam anteriormente na terapia com um regime de tratamento que inclui Telavic ou outros inibidores da protease do HCV NS3 / 4A.

Tratamento combinado Telavic / Peginterferon Alfa / Ribavirina

A dose recomendada de comprimidos de Telavic é de 1125 mg (três comprimidos de 375 mg) tomados por via oral duas vezes ao dia (10 a 14 horas de intervalo) com alimentos (sem baixo teor de gordura). Para instruções de dosagem específicas para peginterferon alfa e ribavirina, consulte as respectivas informações de prescrição.

Duração do tratamento

A duração recomendada do tratamento com Telavic é de 12 semanas em combinação com peginterferão alfa e ribavirina. Os níveis de RNA do HCV devem ser monitorados nas semanas 4 e 12 para determinar a duração do tratamento combinado e avaliar a futilidade do tratamento (Tabelas 1 e 2).

Tabela 1: Duração recomendada do tratamento (consulte também a Tabela 2 para Regras de futilidade do tratamento)

Com o objetivo de avaliar a elegibilidade da terapia guiada por resposta nas semanas 4 e 12 (veja a tabela 1) um RNA do HCV "indetectável" (Alvo não detectado) resultado é necessário; um resultado confirmado de RNA do HCV "detectável, mas abaixo do limite de quantificação" não deve ser considerado equivalente a um RNA do HCV "indetectável" (Alvo não detectado) resultado.

Pacientes com cirrose que possuem RNA do HCV indetectável (Alvo não detectado) nas semanas 4 e 12 do tratamento combinado Telavic podem se beneficiar de mais 36 semanas de peginterferon alfa e ribavirina (48 semanas no total).

Redução de dose

Para evitar a falha do tratamento, a dose de Telavic não deve ser reduzida ou interrompida. Consulte as respectivas informações de prescrição para modificar a dose de peginterferon alfa e ribavirina.

Interrupção da dose

É improvável que pacientes com resposta viral inadequada atinjam RVS e possam desenvolver substituições de resistência emergentes do tratamento. A descontinuação da terapia é recomendada em todos os pacientes com (1) níveis de RNA do HCV superiores a 1000 UI / mL na Semana de Tratamento 4 ou 12; ou (2) níveis detectáveis confirmados de RNA do HCV na Semana de Tratamento 24 (consulte a Tabela 2).

Tabela 2: Regras de futilidade do tratamento: todos os pacientes

Se o peginterferão alfa ou a ribavirina for descontinuado por qualquer motivo, a Telavic também deve ser descontinuada.

Contra-indicações ao peginterferão alfa e ribavirina também se aplicam ao tratamento combinado Telavic.

O tratamento combinado telávico é contra-indicado em :

• mulheres que estão ou podem engravidar. A ribavirina pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento com este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
• homens cujas parceiras estão grávidas.

Telavic é um forte inibidor do CYP3A. O telávico é contra-indicado quando combinado com medicamentos altamente dependentes do CYP3A para depuração e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a eventos graves e / ou com risco de vida (índice terapêutico estreito). Telavic é contra-indicado quando combinado com medicamentos que induzem fortemente o CYP3A e, portanto, podem levar a menor exposição e perda de eficácia do Telavic. Os medicamentos contra-indicados estão listados abaixo na Tabela 3 [também veja INTERAÇÕES DE DROGAS, Tabela 5 e

A dose mais alta documentada administrada é de 1875 mg a cada 8 horas por 4 dias em indivíduos saudáveis, apenas com Telavic. Nesse estudo, os seguintes eventos adversos comuns foram relatados com mais frequência com o regime de 1875 mg q8h em comparação com o regime de 750 mg q8h: náusea, dor de cabeça, diarréia, diminuição do apetite, disgeusia e vômito.

Nenhum antídoto específico está disponível para overdose com Telavic. O tratamento da sobredosagem com Telavic consiste em medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento de sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. No caso de uma overdose, é razoável empregar as medidas de suporte padrão, como remover o material não absorvido do trato gastrointestinal, empregar monitoramento clínico (incluindo a obtenção de um eletrocardiograma) e instituir terapia de suporte, se necessário.

Não se sabe se o telaprevir é dializável por peritoneal ou hemodiálise.

Avaliação de ECG

O efeito do telaprevir 750 e 1875 mg no intervalo QTc foi avaliado em um estudo QT completo de quatro períodos, duplo-cego, duplo-manequim, randomizado, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg), cruzado por quatro períodos, em 44 indivíduos. No estudo com capacidade demonstrada para detectar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança unilateral de 95% para o maior QTc ajustado pela linha de base e corrigido com placebo, com base no método de correção Fridericia (QTcF), ficou abaixo de 10 ms, o limite para a regulamentação preocupação. A dose de 1875 mg é adequada para representar o cenário clínico de alta exposição.

As propriedades farmacocinéticas do telaprevir foram avaliadas em indivíduos adultos saudáveis e em indivíduos com hepatite C crônica. Após doses múltiplas de telaprevir (750 mg a cada 8 horas) em combinação com peginterferão alfa e ribavirina em indivíduos sem tratamento com hepatite C crônica do genótipo 1, média (SD) A Cmax foi de 3510 (1280) ng / mL, Cmin era 2030 (930) ng / mL, e AUC8h era 22.300 (8650) ng • h / mL .

A exposição total de Telaprevir (AUC24h, ss) foi semelhante, independentemente de a dose diária total de 2250 mg ter sido administrada como 750 mg a cada 8 horas ou 1125 mg duas vezes ao dia.

Absorção e biodisponibilidade

O telaprevir está disponível por via oral, provavelmente absorvido no intestino delgado, sem evidências de absorção no cólon. As concentrações plasmáticas máximas após uma dose única de telaprevir são geralmente atingidas após 4 a 5 horas. Estudos in vitro realizados com células Caco-2 humanas indicaram que o telaprevir é um substrato da glicoproteína P (P-gp). A exposição ao telaprevir é mais alta durante a administração concomitante de peginterferão alfa e ribavirina do que após a administração apenas de telaprevir.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

A exposição sistêmica (AUC) ao telaprevir aumentou 237% quando o telaprevir foi administrado com uma refeição gordurosa padrão (contendo 533 kcal e 21 g de gordura) em comparação com quando o telaprevir foi administrado em condições de jejum. Além disso, o tipo de refeição afeta significativamente a exposição ao telaprevir. Em relação ao jejum, quando o telaprevir foi administrado com uma refeição com baixo teor de gordura (249 kcal, 3,6 g de gordura) e uma refeição com alto teor de gordura (928 kcal, 56 g de gordura), a exposição sistêmica (AUC) ao telaprevir aumentou aproximadamente 117% e 330%, respectivamente. Doses de Telavic foram administradas dentro de 30 minutos após a conclusão de uma refeição ou lanche contendo aproximadamente 20 gramas de gordura nos ensaios da Fase 3. Portanto, Telavic deve sempre ser tomado com alimentos (não com pouca gordura).

Distribuição

In vitro, dentro de uma faixa de concentração de 0,1 μM (68 ng por mL) a 20 μM (13600 ng por mL), o telaprevir é aproximadamente 59% a 76% ligado às proteínas plasmáticas. O telaprevir se liga principalmente à glicoproteína alfa-1-ácido e à albumina e a ligação depende da concentração, diminuindo com concentrações crescentes de telaprevir. Após administração oral, o volume aparente típico de distribuição (Vd / F) foi estimado em 252 L, com uma variabilidade interindividual de 72%.

Metabolismo

O telaprevir é extensamente metabolizado no fígado, envolvendo hidrólise, oxidação e redução. Múltiplos metabólitos foram detectados nas fezes, plasma e urina. Após administração oral repetida, o Diastereômero R do telaprevir (30 vezes menos ativo), ácido pirazinóico e um metabólito que sofreu redução na ligação α-cetoamida do telaprevir (não ativo) foram os metabólitos predominantes do telaprevir. Estudos in vitro utilizando isoformas recombinantes do citocromo P450 humano (CYP) indicaram que o CYP3A4 era a principal isoforma responsável pelo metabolismo do telaprevir mediado pelo CYP. Estudos in vitro utilizando aldo-cetoredutases recombinantes indicaram que essas e potencialmente outras redutases também são responsáveis pela redução do telaprevir. Outras enzimas proteolíticas também estão envolvidas na hidrólise do telaprevir. Essas vias de metabolismo não mediadas pelo CYP provavelmente desempenham um papel importante após doses múltiplas de telaprevir.

Eliminação

Após administração de uma dose oral única de 750 mg ¹⁴C-telaprevir em indivíduos saudáveis, 90% da radioatividade total foi recuperada em fezes, urina e ar expirado dentro de 96 horas após a dose. A recuperação média da dose radioativa administrada foi de aproximadamente 82% nas fezes, 9% no ar expirado e 1% na urina. A contribuição de inalterado ¹⁴O C-telaprevir e o R-diatereômero do telaprevir em direção à radioatividade total recuperada nas fezes foram de 31,9% e 18,8%, respectivamente. Após administração oral, a depuração total aparente (Cl / F) foi estimada em 32,4 L por hora, com uma variabilidade interindividual de 27,2%. A meia-vida média de eliminação após administração oral de dose única de telaprevir 750 mg variou tipicamente entre 4,0 e 4,7 horas. No estado estacionário, a meia-vida efetiva é de cerca de 9 a 11 horas.