Alfaferone

Interferão Alfa

Hepatite C Crónica

Alfaferone® (interferão alfacon-1) está indicado no tratamento da hepatite C crónica em doentes com idade igual ou superior a 18 anos com doença hepática compensada. Esta indicação baseia-se em ensaios clínicos realizados com Alfaferona em monoterapia antes do momento em que o tratamento combinado era o padrão de cuidados e num único ensaio de avaliação da Alfaferona em associação com ribavirina em doentes que não responderam ao tratamento anterior com interferão peguilado e ribavirina.

Ao iniciar o tratamento com Alfaferona devem ser considerados os seguintes pontos::

• Não se recomenda a utilização de monoterápia com um interferão como a Alfaferona para o tratamento da hepatite C, a menos que um dia não possa tomar ribavirina.
• Não foram avaliadas a segurança e eficácia da Associação de Alfaferona/ribavirina em doentes tratados com Naãve ou em doentes co-infectados com VHB uo VIH-1.
• Os doentes com as seguintes características são menores susceptíveis de beneficiar do retratamento com terapia combinada: resposta de < 1 log₁₀ reduzir o ARN do VHC no tratamento anterior, genotipo 1, elevada carga viral ( ≥ 85.000 UI/mL), raça Afro-americana e/ou presença de cirrose.
• Não estão disponíveis dados de segurança e eficácia para um tratamento superior a um ano.

Posologia De Alfaferona Em Monoterapia

A dose recomendada de Alfaferona em monoterapia para o tratamento inicial da infecção por VHC crónica é de 9 mcg administrada três vezes por semana numa única injecção subcutânea durante 24 semanas.

A dose recomendada de Alfaferona em monoterapia para doentes que toleraram terapêutica prévia com interferão e que não responderam ou recidivaram após a sua interrupção é de 15 mcg administrados três vezes por semana, por injecção subcutânea única, durante 48 semanas. Os doentes que não tolerem a terapêutica inicial padrão com interferão não devem ser tratados com a terapêutica com Alfaferona 15 mcg três vezes por semana.

Tratamento combinado com Alfaferona/ribavirina

A dose recomendada de Alfaferona é de 15 mcg por dia, administrada por via subcutânea numa única injecção em associação com ribavirina com base no peso, com 1.000 mg-1. 200 mg ( < 75 kg e ≥ 75 kg) por via oral, em duas doses divididas até 48 semanas..

Ribavirina deve ser tomada com alimentos. Alfaferona/ribavirina não deve ser utilizado em doentes com depuração da creatinina < 50 mL / min.

Alterações Da Dose

Caso se verifique o desenvolvimento de uma reacção adversa grave no decurso do tratamento, deve interromper-se ou alterar a posologia da Alfaferona e/ou da ribavirina até que o acontecimento adverso diminua ou diminua a gravidade. Caso se desenvolvam acontecimentos adversos graves persistentes ou recorrentes apesar do ajuste posológico adequado, interromper o tratamento. Após resolução ou melhoria da reacção adversa, pode considerar-se a retomada da Alfaferona e/ou ribavirina.

Alfaferona Modificações Da Dose De Monoterapia

Pode ser necessária uma redução da Dose para 7, 5 mcg após uma reacção adversa grave. Se continuarem a ocorrer acontecimentos adversos graves, a administração deve ser interrompida ou interrompida, uma vez que a eficácia de doses mais baixas não foi estabelecida.

Modificações Da Dose Da Terapêutica Combinada De Alfaferona / Ribavirina

Pode ser necessária uma redução gradual da dose de 15 mcg para 9 mcg e de 9 mcg para 6 mcg para reacções adversas graves.

Directivas sobre alterações da Dose de Alfaferona/ribavirina

As tabelas 1, 2 e 3 fornecem directrizes para as modificações da dose e interrupção da Alfaferona e/ou ribavirina com base na depressão ou nos parâmetros laboratoriais.

Tabela 1: directivas para a alteração da Dose ou interrupção do tratamento com Alfaferona e para visitas de Programação para doentes com depressão

Tabela 2: directivas para alteração da Dose ou interrupção da Alfaferona para toxicidades hematológicas

Quadro 3: directivas relativas à alteração da Dose ou à continuação da Alfaferona/ribavirina no tratamento da Anemia*

Função Renal

Alfaferona/ribavirina não deve ser utilizado em doentes com depuração da creatinina < 50 mL / min..

Interrupção do tratamento

Doentes que não atingem pelo menos 2 log₁₀ é altamente improvável que a RVM após 12 semanas ou ARN-VHC não detectável na semana 24 e a suspensão da terapêutica deve ser considerada.

A ribavirina deve ser descontinuada em qualquer doente que interrompa temporária ou permanentemente a Alfaferona.

Preparação e Administração

Imediatamente antes da injecção, pode deixar-se que a Alfaferona atinja a temperatura ambiente.

Os medicamentos para uso parentérico devem ser inspeccionados visualmente para detecção de partículas ou descoloração antes da administração, caso se observem partículas ou descoloração, o frasco para injectáveis não deve ser utilizado.

Se o uso doméstico for considerado desejável pelo médico, as instruções sobre a utilização apropriada devem ser dadas por um profissional de saúde. Após a administração de Alfaferona, é essencial seguir o procedimento para a eliminação adequada de seringas e agulhas..

Alfaferona está contra-indicado em doentes com::

• descrição hepática ( pontuação > 6 na escala de Child-Pugh [classes B E C])
• hepatite auto-imune
• reacções de hipersensibilidadeconhecidas, tais como urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia com interferão alfa ou com qualquer componente do medicamento

Adicionalmente, a ribavirina está contra-indicada em:

• mulheres gravidas
• homens cujas partes sexuais estão pagas
• doentes com hemoglobinopatias (p.ex., talassemia major, anemia falciforme)
• doentes com hipersensibilidad à ribavirina ou a qualquer outro componente do medicamento
• doenças com depuração da creatina < 50 mL / min

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

O tratamento com Alfaferona e o tratamento em associação com Alfaferona/ribavirina devem ser administrados sob a orientação de um médico qualificado e podem levar a reacções adversas moderadas a graves que requeiram redução da dose, interrupção temporária da dose ou interrupção da terapêutica adicional.

Uso com ribavirina

Gravidez

A ribavirina pode provocar malformações congénitas ou morte no nascituro. A terapêutica com ribavirina não deve ser iniciada antes de se ter obtido um relatório de um teste de gravidez negativo imediatamente antes do início da terapêutica planeada. As doentes devem utilizar pelo menos duas formas de contracepção e fazer mensalmente testes de gravidez. A gravidez deve ser evitada durante pelo menos seis meses após a interrupção da ribavirina.

Anemia

A ribavirina causou anemia hemolítica em 30% dos indivíduos tratados com Alfaferona/ribavirina. Deverão ser obtidas contagens sanguíneas completas antes do tratamento e nas semanas 2 e 4 da terapêutica ou com maior frequência se clinicamente indicado. A Anemia associada à terapêutica com ribavirina pode resultar num agravamento da doença cardíaca. Poderá ser necessário diminuir a dose ou descontinuar a ribavirina.

Doenças Neuropsiquiátricas

As reacções adversas psiquiátricas graves podem manifestar-se em doentes que recebem terapêutica com interferão alfa, incluindo Alfaferona.. Podem ocorrer depressão, ideação suicida, tentativa de suicídio, suicídio e ideação homicida. Podem ocorrer outras reacções adversas psiquiátricas proeminentes, incluindo psicose, comportamento agressivo, nervosismo, ansiedade, instabilidade emocional, pensamentos anormais, agitação, apatia e recidiva da toxicodependência.. Alfaferona deve ser utilizada com extrema precaução em doentes que relatem história de depressão. Os médicos devem monitorizar todos os doentes quanto à evidência de depressão e outros sintomas psiquiátricos.. Antes de iniciar o tratamento com Alfaferona, os médicos devem informar os doentes sobre o possível desenvolvimento de depressão e os doentes devem ser aconselhados a comunicar imediatamente qualquer sinal ou sintoma de depressão e/ou ideação suicida.. Se os doentes desenvolverem problemas psiquiátricos, incluindo depressão clínica, recomenda-se que os doentes sejam cuidadosamente monitorizados durante o tratamento e no período de acompanhamento de 6 meses.. Em caso de persistência ou agravamento dos sintomas psiquiátricos, ou identificação de ideação suicida ou comportamento agressivo por parte de outras pessoas, recomenda-se a interrupção do tratamento com Alfaferona e o acompanhamento do doente, com intervenção psiquiátrica se apropriado. Em casos graves, a Alfaferona deve ser imediatamente interrompida e deve ser instituída uma intervenção psiquiátrica.

Acontecimentos Cardiovasculares

Foram observados acontecimentos cardiovasculares, que incluem hipotensão, arritmia, taquicardia, cardiomiopatia, angina de peito e enfarte do miocárdio, em doentes tratados com Alfaferona. Alfaferona deve ser utilizado com precaução em doentes com doença cardiovascular. Deve proceder-se a uma cuidadosa monitorização dos doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio e arritmias que necessitem de terapêutica com Alfaferona. Os doentes com história de doença cardíaca significativa ou instável não devem ser tratados com a terapêutica combinada Alfaferona/ribavirina.

Doenças Pulmonares

Dispneia, infiltrações pulmonares, pneumonia, bronquiolite obliterante, pneumonite intersticial, hipertensão pulmonar e sarcoidose, algumas delas resultando em insuficiência respiratória e/ou morte do doente, podem ser induzidas ou agravadas pela terapêutica com interferão alfa, incluindo Alfaferona. Os doentes que desenvolvam infiltrações pulmonares persistentes ou inexplicáveis ou insuficiência da função pulmonar devem interromper o tratamento com Alfaferona. Tem sido observada uma recorrência da insuficiência respiratória com a recorrência do interferão.. O tratamento com alfaferona deve ser suspenso em doentes que desenvolvam infiltrações pulmonares ou insuficiência da função pulmonar.. Os doentes que retomam o tratamento com interferão devem ser cuidadosamente monitorizados.

Insuficiência Hepática

Os doentes com hepatite C crónica com cirrose podem apresentar risco de descompensação hepática quando tratados com interferão alfa, incluindo Alfaferona. Durante o tratamento, o estado clínico e a função hepática dos doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e o tratamento com Alfaferona deve ser imediatamente interrompido se forem observados sintomas de descompensação hepática, tais como icterícia, ascite, coagulopatia ou albumina sérica diminuída.

Insuficiência Renal

Foram observados aumentos dos níveis séricos de creatinina, incluindo insuficiência renal, em doentes a receber Alfaferona. Alfaferona não foi estudado em doentes com insuficiência renal. Recomenda-se que a função renal seja avaliada em todos os doentes que iniciam o tratamento com Alfaferona em monoterapia ou com a terapêutica com ribavirina. Os doentes com compromisso da função renal devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a sinais e sintomas de toxicidade do interferão, incluindo aumentos da creatinina sérica. O tratamento combinado com Alfaferona/ribavirina não deve ser utilizado em doentes com depuração da creatinina < 50 mL / min..

Doenças Cerebrovasculares

Foram observados acontecimentos isquémicos e hemorrágicos cerebrovasculares em doentes tratados com terapêuticas à base de interferão alfa, incluindo Alfaferona. Ocorreram acontecimentos em doentes com poucos ou nenhuns factores de risco notificados para acidente vascular cerebral, incluindo doentes com menos de 45 anos de idade. Dado que se trata de notificações espontâneas, não se podem fazer estimativas de frequência e é difícil estabelecer uma relação causal entre as terapêuticas à base de interferão alfa e estes acontecimentos.

Toxicidade Da Medula Óssea

Interferão alfa suprime a função da medula óssea e pode resultar em citopenias graves, incluindo anemia aplástica. Recomenda-se que sejam obtidas contagens sanguíneas completas antes do tratamento e monitorizadas por rotina durante a terapêutica. O tratamento com alfaferona deve ser interrompido em doentes que desenvolvam descidas graves dos neutrófilos (< 0, 5 x 10).⁹/L) ou Contagem de plaquetas (< 25 x 10⁹/L). Alfaferona deve ser utilizado com precaução em doentes com contagens anormalmente baixas de células do sangue periférico ou que estejam a receber agentes que se sabe causarem mielossupressão. Os doentes transplantados ou outros doentes com imunossupressão crónica devem ser tratados com terapêutica com interferão alfa com precaução.

A utilização de ribavirina pode resultar num agravamento da neutropenia induzida por Alfaferona. Assim, o tratamento combinado com Alfaferona/ribavirina deve ser utilizado com precaução em doentes com valores basais baixos de contagens de neutrófilos ( < 1500 células/mm3) e pode requerer que o tratamento seja interrompido no caso de uma diminuição grave da contagem de neutrófilos.

Colite

Foi observada colite hemorrágica/isquémica, por vezes fatal, nas 12 semanas de tratamento com interferão alfa e foi notificada em doentes tratados com Alfaferona. O tratamento com alfaferona deve ser interrompido imediatamente em doentes que desenvolvam sinais e sintomas de colite.

Pancreatite

Foi observada pancreatite, por vezes fatal, em doentes tratados com interferão alfa, incluindo Alfaferona. A alfaferona deve ser suspensa em doentes com sinais e sintomas sugestivos de pancreatite e descontinuada em doentes diagnosticados com pancreatite.

Hipersensibilidade

Foram notificadas reacções agudas de hipersensibilidade graves após o tratamento com interferão alfa. Se ocorrerem reacções de hipersensibilidade (por ex., urticária, angioedema, broncoconstrição, anafilaxia), a Alfaferona deve ser interrompida imediatamente e deve ser instituído um tratamento médico apropriado.

Doenças Auto-Imunes

O desenvolvimento ou exacerbação de doenças auto-imunes (por exemplo, auto-imune, trombocitopenia, púrpura trombocitopênica idiopática, psoríase, artrite reumatóide, tireoidite, nefrite intersticial, lúpus eritematoso sistêmico (LES)) têm sido relatados em pacientes que receberam interferon alfa terapias, incluindo Alfaferone. Alfaferona não deve ser utilizado em doentes com hepatite auto-imune. Por conseguinte, estes parâmetros laboratoriais devem ser cuidadosamente monitorizados.

Os doentes com perturbações cardíacas preexistentes devem ser submetidos a electrocardiogramas antes do tratamento com Alfaferona/ribavirina.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Informação para os doentes

Os doentes devem ser instruídos sobre a utilização apropriada por um profissional de saúde. Os doentes que recebem Alfaferona em monoterapia ou em associação com Alfaferona/ribavirina devem ser instruídos quanto à posologia e administração correctas e informados dos benefícios e riscos associados ao tratamento. A informação incluída no Guia de medicação deve ser revista completamente com o paciente, não é uma divulgação de todas ou possíveis reações adversas.

Os doentes devem ser informados de que a ribavirina pode provocar malformações congénitas e/ou morte no nascituro. Tem que ser usado extremo cuidado para evitar a gravidez em doentes do sexo feminino e em parceiras sexuais de doentes do sexo masculino durante o tratamento combinado com a terapêutica com Alfaferona/ribavirina e durante 6 meses após o tratamento. O tratamento combinado com Alfaferona/ribavirina não deve ser iniciado enquanto não tiver sido obtido, imediatamente antes do início da terapêutica, um relatório negativo sobre um teste de gravidez. Recomenda-se que as doentes sejam submetidas a testes de gravidez mensais durante a terapêutica e durante 6 meses após a terapêutica.

Os doentes devem ser informados de que não existem dados relativos à possibilidade da terapêutica com Alfaferona impedir a transmissão da infecção por VHC a outros. Além disso, não se sabe se o tratamento com Alfaferona irá curar a hepatite C ou prevenir cirrose, insuficiência hepática, ou câncer de fígado que pode ser o resultado da infecção com o vírus da hepatite C.

As reacções adversas mais frequentes que ocorrem com Alfaferona e tratamento combinado com Alfaferona/ribavirina são sintomas do tipo gripal incluindo fadiga, febre, náuseas, cefaleias, artralgia, mialgia, calafrios e aumento da sudação. Analgésicos não narcóticos e administração de Alfaferona ao deitar podem ser utilizados para prevenir ou atenuar alguns destes sintomas. Outras reacções adversas frequentes são neutropenia, insónia, leucopenia e depressão.

Embora a febre possa estar relacionada com os sintomas do tipo gripal notificados em doentes tratados com Alfaferona, quando ocorrer febre, devem ser excluídas outras possíveis causas de febre persistente.

Os doentes devem ser cuidadosamente instruídos na importância de procedimentos de eliminação adequados e advertidos contra a reutilização de agulhas, seringas ou reentrada do frasco para injectáveis. O doente deve utilizar um recipiente resistente a perfurações para a eliminação de seringas e agulhas usadas e deve ser eliminado de acordo com as instruções fornecidas pelo prestador de cuidados de saúde.

Os doentes devem ser avisados de que são necessárias avaliações laboratoriais antes do início da terapêutica e periodicamente a partir daí. Recomenda-se que os doentes sejam bem hidratados, especialmente durante as fases iniciais do tratamento.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade

Carcinogénese

Não existem dados de carcinogenicidade relativos à Alfaferona em animais ou em seres humanos.

Mutagénese

A alfaferona não foi mutagénica quando testada em vários ensaios in vitro, incluindo o teste de Ames de mutagenicidade bacteriana e uma in vitro ensaio citogenético em linfócitos humanos, quer na presença quer na ausência de activação metabólica.

Uso com ribavirina

Ver as advertências adicionais relevantes para a terapêutica com Alfaferona em associação com ribavirina.

Diminuição da fertilidade

A alfaferona em doses até 100 mcg / kg não afectou selectivamente o desempenho reprodutivo nem o desenvolvimento da descendência quando administrada por injecção subcutânea a hamsters da Síria dourada, machos e fêmeas, durante 70 e 14 dias antes do acasalamento, respectivamente, e depois através do acasalamento e até ao dia 7 da gravidez.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Alfaferona Em Monoterapia-Categoria C De Gravidez

Alfaferone tem sido demonstrado que têm embrião letal ou abortivo efeitos em ouro Sírio, hamster, quando administrada em doses > 150 mcg/kg/dia (135 vezes a dose humana) e em cinomolgos e macacos rhesus, quando administrada em doses de 3 mcg/kg/dia e 10 mcg/kg/dia (9 81 vezes a dose humana), respectivamente, com base na área de superfície corporal, a dose humana. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.. Alfaferona não deve ser utilizada durante a gravidez.. Se uma mulher engravidar ou planeia engravidar durante o tratamento com Alfaferona, deve ser informada dos riscos potenciais para o feto.. Os machos e fêmeas tratados com Alfaferona devem ser aconselhados a utilizar um método contraceptivo eficaz.

Tratamento combinado com Alfaferona/ribavirina - Gravidez Categoria X

Foram demonstrados efeitos teratogénicos e/ou embriocais significativos em todas as espécies animais expostas à ribavirina. A terapêutica com ribavirina está contra-indicada em mulheres graças ou em parceiras sexuais de mulheres gráficas.

Registo Da Gravidez Da Ribavirina: Foi estabelecido um registo da gravidez da ribavirina para monitorizar os resultados da gravidez materno-fetal em doentes do sexo feminino e parceiras sexuais de doentes do sexo masculino expostos à ribavirina durante o tratamento e durante o período de 6 meses após a cessação do tratamento. Médicos e pacientes são encorajados a relatar tais casos, chamando 1-800-593-2214.

mae

Desconhece-se se a Alfaferona ou a ribavirina são excretadas no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve ter-se cuidado se Alfaferona for administrada a uma mulher a amamentar. O efeito no recém-nascido de amamentação da Alfaferona ingerida por via oral no leite materno não foi avaliado. Devido ao potencial de ocorrência de reacções adversas graves provocadas pelo fármaco em lactentes, deve ser tomada uma decisão sobre a interrupção do aleitamento ou o adiamento ou descontinuação da ribavirina.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia da Alfaferona não foram estabelecidas em doentes com idade inferior a 18 anos. A terapêutica com alfaferona não é recomendada em doentes pediátricos.

Uso Geriátrico

Os estudos clínicos com Alfaferona em monoterapia ou em associação com ribavirina não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens.. Outra experiência clínica notificada não identificou diferenças nas respostas entre os doentes idosos e os doentes mais jovens. Contudo, o tratamento com interferões, incluindo Alfaferona, está associado a reacções adversas psiquiátricas, cardíacas e sistémicas (tipo gripal).. Uma vez que a diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, a doença concomitante e a utilização de outras terapêuticas medicamentosas em doentes idosos podem produzir reacções adversas de maior gravidade, deve ter-se precaução na utilização de Alfaferona e Alfaferona/ribavirina nesta população.. A ribavirina não deve ser utilizada em doentes com depuração da creatinina < 50 mL / min

hepatica

Não foi estudada a segurança e a eficácia da Alfaferona, em monoterapia ou em associação com a ribavirina, para o tratamento da infecção crónica por VHC em doentes com insuficiência hepática. A utilização de Alfaferona em doentes com descompensação hepática (pontuação > 6 na escala de Child-Pugh [classes B E C]) está contra-indicada.

Compromisso Renal

Não foi estudada a segurança e a eficácia de Alfaferona, em monoterapia ou em associação com a ribavirina, para o tratamento da infecção crónica por VHC em doentes com insuficiência renal. Em doentes com compromisso da função renal, os sinais e sintomas de toxicidade do interferão devem ser cuidadosamente monitorizados e a dose de Alfaferona deve ser ajustada como recomendado nas Tabelas 1-3. Alfaferona / ribavirina não deve ser administrado a doentes com depuração da creatinina < 50 mL/min e Rotulagem Da Ribavirina].

Receptores De Transplantes De Órgãos

Não foram avaliadas a segurança e a eficácia de Alfaferona, em monoterapia ou em associação com a ribavirina, para o tratamento da infecção crónica por VHC, em receptores de transplantes de fígado ou de outros órgãos.

Co-infecção por VIH ou VHB

Não foram determinadas a segurança e a eficácia da Alfaferona, em monoterapia ou em associação com a ribavirina, para o tratamento da infecção crónica por VHC em doentes co-infectados com VIH ou VHB.

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A alfaferona em monoterapia ou em associação com a ribavirina provoca uma vasta gama de reacções adversas graves.

Experiência Em Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

Durante o desenvolvimento clínico, mais de 560 sujeitos foram expostos a 9 mcg ou 15 mcg de Alfaferone monoterapia, administrada três vezes por semana, durante um intervalo de 24 a 48 semanas, e com mais de 480 indivíduos foram expostos a 9 mcg ou 15 mcg de Alfaferone, em combinação com a ribavirina, administrada diariamente até 48 semanas.

Ensaios Clínicos Com Alfaferona Em Monoterapia

As reacções adversas que foram notificadas, independentemente da atribuição ao tratamento, em ≥ 10% dos indivíduos nos estudos de Alfaferona em monoterapia estão apresentadas na Tabela 4.

Os sintomas do tipo gripal (isto é, cefaleias, fadiga, febre, calafrios, mialgia, artralgia e aumento da sudação) foram as reacções adversas relacionadas com o tratamento mais frequentemente notificadas. Na maioria dos casos, estes acontecimentos podem ser tratados sintomaticamente.

Foi notificada depressão de qualquer gravidade em 26% dos indivíduos que receberam 9 mcg Alfaferona em monoterapia e foi a reacção adversa mais frequente, resultando na descontinuação do fármaco em estudo.

Alfaferona 15 mcg três vezes por semana em monoterapia, uma vez que o tratamento subsequente foi associado a uma maior incidência de leucopenia e granulocitopenia. Foram necessárias uma ou mais reduções de dose para quaisquer causas em até 36% dos indivíduos.

Quadro 4: reacções adversas emergentes do tratamento que sofreram em ≥ 10% dos indivíduos nos grupos de monoterápia com Alfaferona

Ensaios clínicos com Alfaferona/ribavirina

As reacções adversas mais frequentes na combinação de tratamento com Alfaferone/ribavirina de avaliação estão listados na Tabela 5 e incluiu a fadiga (76%), náuseas (45%), sintomas de gripe (40%), cefaléia (42%), artralgia (31%) e mialgia (29%), neutropenia (40%), leucopenia (29%), insônia (39%) e depressão (26%).

As reacções adversas levaram à interrupção precoce do estudo em 104 (21%) dos indivíduos, mais indivíduos descontinuaram do grupo de 15 mcg Alfaferona (64 versus 40). Fadiga, anemia e depressão foram as reacções adversas mais frequentes que resultaram na interrupção do fármaco em estudo.. Uma proporção mais elevada de indivíduos que receberam a dose inicial recomendada de 15 mcg (52%) do que o grupo de dose de 9 mcg (40%) necessitou de alterações da dose de Alfaferona devido a reacções adversas, principalmente devido a neutropenia/leucopenia, trombocitopenia e fadiga / fraqueza. Um total de 14% dos indivíduos apresentaram reacções adversas graves, as mais comuns das quais foram neutropenia (2%), ideação suicida( 1%) e hiperuricemia (1%).%)

Quadro 5: reacções adversas emergentes do tratamento que sofreram em > 10% dos indivíduos em tratamento combinado com sistema de Fase 3 da Alfaferona/ribavirina

Valores Laboratoriais

Hemoglobina e hematócrito: O tratamento com Alfaferona em monoterapia e em associação com a ribavirina está associado à diminuição dos valores médios da hemoglobina e do hematócrito. Nos ensaios de monoterapia com Alfaferona, 4% e 5% dos indivíduos apresentaram diminuições nos níveis de hemoglobina e hematócrito. Observaram-se diminuições de valores basais iguais ou superiores a 20% na hemoglobina ou hematócrito em ≤ 1% dos indivíduos.

No ensaio de associação Alfaferona/ribavirina, 88% dos indivíduos apresentaram diminuições dos níveis de hemoglobina de ≥ 2 g/dL em relação aos valores basais. Destes, 27% apresentaram diminuição dos níveis de hemoglobina para ≤ 10 g/dL, tendo sido submetidas a reduções da dose de ribavirina. Anemia ou anemia hemolítica levou ao estudo da interrupção do medicamento em 10 indivíduos.

leucocito: O tratamento com alfaferona está associado à diminuição dos valores médios tanto para a contagem total de glóbulos brancos (leucócitos) como para a can. No final do tratamento inicial em monoterapia, observaram-se diminuições médias de 19% em relação aos valores basais para os RCM e de 23% para os RCM. Estes efeitos inverteram-se durante o período de observação pós-tratamento. Em dois indivíduos tratados com Alfaferona em monoterapia, os níveis ANC diminuíram para menos de 500 Ã-10⁶ células / L. em ambos os casos, os valores da CAN voltaram a níveis clinicamente aceitáveis com reduções da dose de Alfaferona e não foram associados a infecções.

Observaram-se diminuições médias dos valores basais até 23% para WBCs e até 27% para ANC em indivíduos que recomeçaram subsequentemente com Alfaferone em monoterapia. Dois indivíduos apresentaram reduções reversíveis na CAN para menos de 500 Ã-10⁶ células / L.

No ensaio de associação Alfaferona/ribavirina, foi notificada leucopenia em 24% e 34% dos doentes tratados com 9 mcg e 15 mcg, respectivamente. Mais indivíduos tratados com 15 mcg apresentaram linfopenia do que os tratados com 9 mcg: 14% versus 7%. Níveis ANC < 0, 75 x 10⁹/L foram observados em 21% dos doentes tratados com 9 mcg e 27% dos doentes tratados com 15 mcg, nenhum doente apresentou infecções significativas associadas a níveis baixos de Can.

Plaqueta: O tratamento com alfaferona está associado a alterações no número de plaquetas. No final do tratamento com Alfaferona em monoterapia, observaram-se diminuições na contagem média de plaquetas de 16% em comparação com os valores basais. Estas diminuições foram revertidas durante o período de observação pós-tratamento. Três por cento dos indivíduos tinham diminuição de plaquetas para menos de 50 Ã-10⁹ células / L, que necessitaram de redução da dose.

Mais indivíduos tratados com 15 mcg no ensaio da Associação Alfaferona / ribavirina tiveram uma diminuição na contagem de plaquetas < 40 Ã-10⁹/L, 3% versus 1% no grupo de dose de 9 mcg. Nenhum dos indivíduos tinha Contagem de plaquetas < 25 Ã-10⁹/L. um indivíduo no grupo dos 15 mcg teve trombocitopenia de grau 4 127 dias após o início do tratamento, foi hospitalizado para este acontecimento, e o tratamento com ambos os fármacos do estudo foi interrompido, o acontecimento resolveu-se 8 dias depois.

Triglicéridos: Os valores médios dos triglicéridos séricos aumentaram pouco tempo após o início da administração de Alfaferona em monoterapia, com aumentos de 41%, em comparação com o valor inicial, no final do período de tratamento. Sete por cento dos indivíduos desenvolveram valores que foram pelo menos 3 vezes superiores aos níveis anteriores ao tratamento durante o tratamento. Este efeito foi revertido após interrupção do tratamento.

No ensaio da Associação Alfaferona/ribavirina, 7% dos indivíduos no grupo de dose de 15 mcg apresentaram aumentos nos níveis de triglicéridos acima dos níveis basais na semana 48, comparativamente a 2% no grupo de dose de 9 mcg. Não houve diferenças na proporção de indivíduos que tiveram elevações ≥ grau 3 nos triglicéridos: 2% em ambos os grupos posológicos.

Função Tiroideia: O tratamento com alfaferona em monoterapia foi associado a alterações bioquímicas consistentes com o hipotiroidismo, incluindo aumentos na TSH e diminuições nos valores médios de T4. Observaram-se aumentos na TSH para valores superiores a 7 mU/L em 10% dos 9 indivíduos tratados com mcg Alfaferona, quer durante o período de tratamento quer durante o período de observação de 24 semanas após o tratamento. Foram instituídos suplementos da tiróide em aproximadamente um terço destes indivíduos.

No ensaio da Associação Alfaferona/ribavirina, os aumentos médios dos níveis da TSH desde o início foram superiores para o grupo dos 15 mcg comparativamente com o grupo dos 9 mcg, 14% e 3%, respectivamente, na semana 12 e 54% e 0% na semana 48. Não foram notificados quaisquer acontecimentos adversos graves, interrupções ou modificações da dose, relacionados com alterações da função tiroideia.

Ácido Úrico: Os níveis de ácido úrico de grau 4 ( > 10 mg/dL) foram frequentemente observados em ambos os grupos de tratamento com Alfaferona/ribavirina: 23 no grupo dos 9 mcg e 26 no grupo dos 15 mcg. Um indivíduo no grupo dos 9 mcg e três no grupo dos 15 mcg apresentaram acontecimentos adversos graves relacionados com níveis elevados de ácido úrico. Quatro indivíduos nos 15 mcg tiveram Alfaferona/ribavirina temporariamente interrompida devido a níveis elevados de ácido úrico.

Imunogenicidade

O número de indivíduos que desenvolveram respostas de anticorpos de ligação positiva foi semelhante nos grupos de 9 mcg Alfaferona (11%) e 3 MUI IFN α-2b (15%) em estudos de monoterapia. O título dos anticorpos neutralizantes do interferão não foi determinado. Após interrupção da terapêutica com interferão, o número de indivíduos com uma resposta imunitária positiva diminuiu.

No estudo da Associação Alfaferona/ribavirina, aproximadamente 13% dos indivíduos nos 15 mcg e 18% nos 9 braços mcg desenvolveram anticorpos neutralizantes de baixo título à Alfaferona. Desconhece-se o significado clínico e patológico do aparecimento de anticorpos neutralizantes séricos. Não foi observada correlação aparente do desenvolvimento de anticorpos com a resposta clínica. A incidência de anticorpos de ligação foi de aproximadamente 31%.

A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Adicionalmente, a incidência observada de positividade em anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) num doseamento pode ser influenciada por vários factores, incluindo a metodologia do doseamento, o manuseamento das amostras, a altura da colheita das amostras, os medicamentos concomitantes e a doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos para a Alfaferona com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas foram identificadas e notificadas durante a utilização de Alfaferona após aprovação. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente e a partir de uma população de dimensão incerta, não é possível estimar de forma fiável a frequência da reacção ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Local de Aplicação

reacção no local da injecção, incluindo úlcera da necrose no local da injecção e equimose

Afecções do ouvido e do labirinto

perda de audição, diminuição da audição

Gastrintestinal

distensão abdominal, hemorragia gastrointestinal, gastrite

Afecções hepatobiliares

elevação das enzimas hepáticas, incluindo elevação da ALT e AST, função hepática anormal, hiperbilirrubinemia, icterícia, ascite, encefalopatia hepática

Infeccao

sepse

Metabolismo e nutrição

desidratacao

Esqueletico

rabdomiólise, artrite, dor óssea

Nervoso

perturbações da fala, ataxia, alterações da marcha, convulsões, perda de consciência, perturbações da memória, tremores, defeito do campo visual

Psiquiatrico

alucinações, alucinações

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

equimose, pioderma gangrenosum, necrólise epidérmica tóxica

Vasculopatias

Hemorragia

Nos ensaios com Alfaferona, a sobredosagem máxima notificada foi uma dose de 150 mcg Alfaferona administrada por via subcutânea num indivíduo incluído num ensaio de Fase 1 de neoplasia avançada. O indivíduo recebeu 10 vezes a dose prescrita durante três dias e experimentou um ligeiro aumento na anorexia, arrepios, febre e mialgia. Foram notificados aumentos da ALT (15 UI/L A 127 UI/L), da aspartato transaminase (AST) (15 a 164 UI/L) e da desidrogenase láctica (LDH) (183 UI/L a 281 UI/L). Estes valores laboratoriais voltaram ao normal ou aos valores basais em 30 dias.

Os interferões induzem respostas biológicas pleiotrópicas que incluem efeitos antivíricos, antiproliferativos e imunomoduladores, regulação da expressão da citocompatibilidade principal da superfície celular (classe I e classe II da HLA) e regulação da expressão da citocina.

A análise de produtos celulares induzidos pela Alfaferona (indução de 2'5' OAS e ß-2 microglobulina) após o tratamento nestes indivíduos revelou um aumento estatisticamente significativo, relacionado com a dose, na área sob a curva (AUC) para os níveis de 2'5' OAS ou microglobulina ÖŸ-2 induzida ao longo do tempo. As concentrações de 2 ' 5 ' de OAS foram máximas 24 horas após a administração, enquanto os níveis séricos de ß-2 microglobulina pareciam atingir um máximo de 24 a 36 horas após a administração. As relações dose-resposta observadas para a 2'5' OAS e para ß-2 microglobulina foram indicativas da actividade biológica após administração por injecção subcutânea de 1 mcg a 9 mcg Alfaferona.

As propriedades farmacocinéticas da Alfaferona não foram avaliadas em doentes com hepatite C crónica.os perfis farmacocinéticos foram avaliados em voluntários saudáveis e normais após injecção subcutânea de 1 mcg, 3 mcg ou 9 mcg Alfaferona. Os níveis plasmáticos de Alfaferona após injecção subcutânea, após a administração de qualquer dose, foram demasiado baixos para serem detectados quer através do doseamento imunoabsorvente enzimático (ELISA), quer através da inibição do efeito citopático viral.

Disfunção Renal

Doentes com depuração da creatinina < 50 mL/min não devem ser tratados com ribavirina.

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