Insivo

Hepatite C crônica

O Insivo® (telaprevir), em combinação com peginterferão alfa e ribavirina, é indicado para o tratamento da hepatite C crônica do genótipo 1 em pacientes adultos com doença hepática compensada, incluindo cirrose, que são tratamento na ve ou que foram tratados anteriormente com tratamento baseado em interferon, incluindo respondedores nulos anteriores, respondedores parciais e recidivantes.

Os seguintes pontos devem ser considerados ao iniciar o tratamento com Insivo :

• O Insivo não deve ser administrado em monoterapia e deve ser prescrito apenas com peginterferão alfa e ribavirina.
• Uma alta proporção de respondedores nulos anteriores (particularmente aqueles com cirrose) não obteve resposta virológica sustentada (SVR) e teve substituições associadas à resistência ao telaprevir emergem no tratamento com tratamento com combinação Insivo.
• A eficácia in vivo não foi estabelecida para pacientes que falharam anteriormente na terapia com um regime de tratamento que inclui inibidores da protease do Insivo ou de outros HCV NS3 / 4A.

Tratamento combinado Insivo / Peginterferon Alfa / Ribavirina

A dose recomendada de comprimidos Insivo é de 1125 mg (três comprimidos de 375 mg) tomados por via oral duas vezes ao dia (10 a 14 horas de intervalo) com alimentos (sem baixo teor de gordura). Para instruções de dosagem específicas para peginterferon alfa e ribavirina, consulte as respectivas informações de prescrição.

Duração do tratamento

A duração recomendada do tratamento com Insivo é de 12 semanas em combinação com peginterferão alfa e ribavirina. Os níveis de RNA do HCV devem ser monitorados nas semanas 4 e 12 para determinar a duração do tratamento combinado e avaliar a futilidade do tratamento (Tabelas 1 e 2).

Tabela 1: Duração recomendada do tratamento (consulte também a Tabela 2 para Regras de futilidade do tratamento)

Com o objetivo de avaliar a elegibilidade da terapia guiada por resposta nas semanas 4 e 12 (veja a tabela 1) um RNA do HCV "indetectável" (Alvo não detectado) resultado é necessário; um resultado confirmado de RNA do HCV "detectável, mas abaixo do limite de quantificação" não deve ser considerado equivalente a um RNA do HCV "indetectável" (Alvo não detectado) resultado.

Pacientes com cirrose que possuem RNA do HCV indetectável (Alvo não detectado) nas semanas 4 e 12 do tratamento combinado Insivo podem se beneficiar de mais 36 semanas de peginterferão alfa e ribavirina (48 semanas no total).

Redução de dose

Para evitar a falha do tratamento, a dose de Insivo não deve ser reduzida ou interrompida. Consulte as respectivas informações de prescrição para modificar a dose de peginterferon alfa e ribavirina.

Interrupção da dose

É improvável que pacientes com resposta viral inadequada atinjam RVS e possam desenvolver substituições de resistência emergentes do tratamento. A descontinuação da terapia é recomendada em todos os pacientes com (1) níveis de RNA do HCV superiores a 1000 UI / mL na Semana de Tratamento 4 ou 12; ou (2) níveis detectáveis confirmados de RNA do HCV na Semana de Tratamento 24 (consulte a Tabela 2).

Tabela 2: Regras de futilidade do tratamento: todos os pacientes

Se o peginterferão alfa ou a ribavirina for descontinuado por qualquer motivo, o Insivo também deve ser descontinuado.

Contra-indicações ao peginterferão alfa e ribavirina também se aplicam ao tratamento combinado Insivo.

O tratamento combinado inivo está contra-indicado em :

• mulheres que estão ou podem engravidar. A ribavirina pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento com este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
• homens cujas parceiras estão grávidas.

O inativo é um forte inibidor do CYP3A. O inivo é contra-indicado quando combinado com medicamentos altamente dependentes do CYP3A para depuração e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a eventos graves e / ou com risco de vida (índice terapêutico estreito). O Insivo é contra-indicado quando combinado com medicamentos que induzem fortemente o CYP3A e, portanto, podem levar a menor exposição e perda de eficácia do Insivo. Os medicamentos contra-indicados estão listados abaixo na Tabela 3 [também veja INTERAÇÕES DE DROGAS, Tabela 5 e

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Reações cutâneas graves / erupção cutânea

Foram relatadas reações cutâneas graves fatais e não fatais, incluindo Síndrome de Stevens Johnson (SJS), Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e Necrólise epidérmica tóxica (RTE) em pacientes tratados com tratamento combinado Insivo. Foram relatados casos fatais em pacientes com erupção cutânea progressiva e sintomas sistêmicos que continuaram a receber tratamento combinado com Insivo após a identificação de uma reação cutânea grave.

Para reações cutâneas graves, incluindo erupção cutânea com sintomas sistêmicos ou erupção cutânea grave progressiva, o Insivo, o peginterferão alfa e a ribavirina devem ser interrompidos imediatamente. A interrupção de outros medicamentos que se sabe estarem associados a reações cutâneas graves deve ser considerada. Os pacientes devem ser encaminhados imediatamente para atendimento médico urgente.

Em ensaios clínicos, foram relatadas reações cutâneas graves, incluindo DRESS e SJS, em menos de 1% dos indivíduos que receberam tratamento combinado Insivo, em comparação com nenhum que recebeu peginterferon alfa e ribavirina isoladamente. Essas reações cutâneas graves exigiram hospitalização e todos os indivíduos se recuperaram. Os sinais de apresentação do DRESS podem incluir erupção cutânea, febre, edema facial e evidência de envolvimento interno de órgãos (por exemplo,.hepatite, nefrite). A eosinofilia pode ou não estar presente. Os sinais de apresentação de SJS podem incluir febre, lesões alvo e erosões ou ulcerações da mucosa (por exemplo,., conjuntivas, lábios).

RTE e Eritema Multiforme (EM) foram observados na experiência pós-comercialização. Eventos precipitados (todos os graus) se desenvolveram em 56% dos indivíduos que receberam tratamento combinado Insivo e em 34% dos indivíduos que receberam peginterferon alfa e ribavirina. A erupção cutânea começou com mais frequência durante as primeiras 4 semanas, mas pode ocorrer a qualquer momento durante o tratamento combinado Insivo. Eventos precipitados levaram à descontinuação do Insivo sozinho em 6% dos indivíduos e à descontinuação do tratamento combinado Insivo em 1% dos indivíduos. Erupção cutânea grave (por exemplo,., uma erupção cutânea generalizada ou erupção cutânea com vesículas ou bolhas ou ulcerações que não sejam SJS) foi relatada em 4% dos indivíduos que receberam tratamento combinado Insivo em comparação com menos de 1% que receberam peginterferon alfa e ribavirina isoladamente. A erupção cutânea grave pode ter um componente eczematoso proeminente.

Pacientes com erupções cutâneas leves a moderadas devem ser seguidos para progressão da erupção cutânea ou desenvolvimento de sintomas sistêmicos. Se a erupção cutânea progredir e se tornar grave, o Insivo deve ser descontinuado. O peginterferão alfa e a ribavirina podem continuar. Se não for observada melhora no prazo de 7 dias após a descontinuação do Insivo, deve-se considerar a interrupção ou descontinuação seqüencial ou simultânea da ribavirina e / ou peginterferão alfa. Se indicado medicamente, deve ser considerada uma interrupção ou descontinuação anterior da ribavirina e do peginterferão alfa. Os pacientes devem ser monitorados até que a erupção seja resolvida. O Insivo não deve ser reduzido ou reiniciado se descontinuado devido a erupção cutânea. O tratamento da erupção cutânea com anti-histamínicos orais e / ou corticosteróides tópicos pode proporcionar alívio sintomático, mas a eficácia dessas medidas não foi estabelecida. O tratamento da erupção cutânea com corticosteróides sistêmicos não é recomendado.

Anemia

Foi relatada anemia com a terapia com peginterferão alfa e ribavirina. A adição de Insivo ao peginterferão alfa e ribavirina está associada a uma diminuição adicional nas concentrações de hemoglobina. Ocorreu uma diminuição nos níveis de hemoglobina durante as primeiras 4 semanas de tratamento, com valores mais baixos atingidos no final da administração do Insivo. Os valores de hemoglobina retornaram gradualmente aos níveis observados com peginterferão alfa e ribavirina após a conclusão da administração do Insivo. Foram observados valores de hemoglobina inferiores ou iguais a 10 g por dL em 36% dos indivíduos que receberam tratamento combinado Insivo em comparação com 17% dos indivíduos que receberam peginterferão alfa e ribavirina. Em ensaios clínicos, o tempo médio para o início da hemoglobina menor ou igual a 10 g por dL foi mais rápido entre os indivíduos tratados com tratamento combinado Insivo em comparação com aqueles que receberam peginterferon alfa e ribavirina: 56 dias (intervalo de 8 a 365 dias) contra 63 dias (intervalo 13-341 dias) respectivamente. Foram observados valores de hemoglobina inferiores a 8,5 g por dL em 14% dos indivíduos que receberam tratamento combinado Insivo em comparação com 5% dos indivíduos que receberam peginterferão alfa e ribavirina.

Nos indivíduos que receberam tratamento combinado Insivo, 32% foram submetidos a uma modificação da dose de ribavirina (redução, interrupção ou descontinuação) devido a anemia, 6% receberam transfusão de sangue, 4% interromperam o Insivo e 1% interromperam o tratamento combinado Insivo. Em indivíduos tratados apenas com peginterferão alfa e ribavirina, 12% foram submetidos a modificações na dose de ribavirina devido a anemia, 1% receberam transfusão de sangue e menos de 1% interrompeu o tratamento. Foi relatado que anemia que requer redução da dose de ribavirina, transfusão de sangue e / ou agente estimulador da eritropoiese (ESA) ocorre logo 10 dias após o início do tratamento combinado com Insivo.

A hemoglobina deve ser monitorada antes e pelo menos nas semanas 2, 4, 8 e 12 durante o tratamento combinado com Insivo e conforme clinicamente apropriado. O monitoramento mais cedo e mais frequente de alguns pacientes deve ser considerado. Para o tratamento da anemia, devem ser utilizadas reduções na dose de ribavirina (consulte as informações de prescrição da ribavirina para obter suas diretrizes de redução da dose). Se as reduções da dose de ribavirina forem inadequadas, deve-se considerar a descontinuação do Insivo. Se a ribavirina for descontinuada permanentemente para o tratamento da anemia, o Insivo também deve ser interrompido permanentemente. A ribavirina pode ser reiniciada de acordo com as diretrizes de modificação da dose para a ribavirina. A dose de Insivo não deve ser reduzida e o Insivo não deve ser reiniciado se descontinuado.

Gravidez: Use com Ribavirina e Peginterferon Alfa

A ribavirina pode causar defeitos congênitos e / ou morte do feto exposto. Cuidados extremos devem ser tomados para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras do sexo masculino. A terapia com ribavirina não deve ser iniciada, a menos que um relatório de um teste de gravidez negativo tenha sido obtido imediatamente antes do início da terapia.

Como o Insivo deve ser usado em combinação com peginterferon alfa e ribavirina, as contra-indicações e advertências aplicáveis a esses medicamentos são aplicáveis à terapia combinada. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar e seus parceiros do sexo masculino, bem como pacientes do sexo masculino e suas parceiras devem usar 2 métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e por 6 meses após o término de todo o tratamento. Pacientes do sexo feminino devem fazer testes mensais de gravidez durante o tratamento e durante o período de 6 meses após a interrupção do tratamento. Deve-se tomar extremo cuidado para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras do sexo masculino, pois efeitos teratogênicos e / ou embriocidas significativos foram demonstrados em todas as espécies animais expostas à ribavirina. Consulte também as informações de prescrição da ribavirina.

Pacientes do sexo feminino

Os contraceptivos hormonais podem ser continuados, mas podem não ser confiáveis durante a administração do Insivo e por até 2 semanas após a interrupção do Insivo. Durante esse período, pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar 2 métodos contraceptivos não hormonais eficazes. Os exemplos podem incluir métodos de barreira ou dispositivos intra-uterinos (DIUs). Duas semanas após a conclusão do tratamento com Insivo, os contraceptivos hormonais são novamente apropriados como um dos 2 métodos eficazes necessários de controle da natalidade; no entanto, recomendações específicas de informações sobre prescrição devem ser seguidas para os contraceptivos.

Interações medicamentosas

Consulte a Tabela 3 para obter uma lista de medicamentos contra-indicados para uso com o Insivo devido a eventos adversos potencialmente fatais ou perda potencial de efeito terapêutico para o Insivo. Consulte a Tabela 5 para interações medicamentosas estabelecidas e outras potencialmente significativas.

Testes de laboratório

Os níveis de RNA do HCV devem ser monitorados nas semanas 4 e 12 e conforme indicado clinicamente. Recomenda-se o uso de um ensaio sensível de RT-PCR em tempo real para monitorar os níveis de RNA do HCV durante o tratamento. O ensaio deve ter um limite inferior de quantificação do RNA do HCV igual ou inferior a 25 UI por mL e um limite de detecção de RNA do HCV de aproximadamente 10 a 15 UI por mL. Com o objetivo de avaliar a elegibilidade da terapia guiada por resposta, um RNA do HCV "indetectável" (Alvo não detectado) resultado é necessário; um resultado confirmado de RNA do HCV "detectável, mas abaixo do limite de quantificação" não deve ser considerado equivalente a um resultado de RNA do HCV "indetectável" (relatado como "Alvo não detectado" ou "RNA do HCV não detectado").

Recomenda-se avaliações de hematologia (incluindo hemoglobina, diferencial de células brancas e contagem de plaquetas) antes e nas semanas 2, 4, 8 e 12 e conforme clinicamente apropriado. Avaliações químicas (incluindo eletrólitos, creatinina sérica, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina e TSH) são recomendadas com a mesma frequência que avaliações hematológicas ou como clinicamente apropriado.

Consulte as informações de prescrição do peginterferon alfa e ribavirina, incluindo requisitos de teste de gravidez.

Geral

O Insivo não deve ser administrado em monoterapia e deve ser prescrito apenas com peginterferão alfa e ribavirina. Por conseguinte, as informações de prescrição do peginterferão alfa e ribavirina devem ser consultadas antes de iniciar o tratamento com Insivo.

Não há dados clínicos sobre o re-tratamento de pacientes que falharam no tratamento baseado em inibidor da protease do HCV NS3 / 4A, nem existem dados sobre cursos repetidos de Insivo.

Compromisso hepático

O Insivo não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave (Child-Pugh B ou C, com um escore igual ou superior a 7) ou em doentes com doença hepática descompensada. Consulte as informações de prescrição do peginterferão alfa e ribavirina, que devem ser co-administradas com o Insivo.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Rotulagem de Pacientes Aprovada pela FDA (Guia de Medicação).

Reações cutâneas graves / erupção cutânea

Os pacientes devem ser informados de que o tratamento combinado com Insivo pode causar erupção cutânea. A erupção cutânea pode ser grave, pode ser acompanhada de febre e quebra da pele, pode exigir tratamento urgente em um hospital e pode resultar em morte. Os pacientes devem relatar imediatamente quaisquer alterações na pele ou coceira no médico. Os pacientes não devem parar o Insivo devido a erupção cutânea, a menos que sejam instruídos pelo médico.

Gravidez

A ribavirina não deve ser utilizada por mulheres grávidas ou por homens cujas parceiras estão grávidas. A terapia com ribavirina não deve ser iniciada até que um relatório de um teste de gravidez negativo seja obtido imediatamente antes do início da terapia. Como o Insivo deve ser usado em combinação com ribavirina e peginterferon alfa, as contra-indicações e advertências aplicáveis a esses medicamentos são aplicáveis ao tratamento combinado. O tratamento combinado inativo é contra-indicado em mulheres grávidas e em homens cujas parceiras estão grávidas (ver também as informações de prescrição da ribavirina).

Os pacientes devem ser avisados dos riscos teratogênicos / embriocidas da ribavirina e devem ser avisados de que deve ser tomado extremo cuidado para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras do sexo masculino - durante o tratamento e por 6 meses após a conclusão de todo o tratamento. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas sobre o uso de contracepção eficaz (2 métodos) antes de iniciar o tratamento. Pacientes (homens e mulheres) devem ser aconselhados a notificar seu médico imediatamente em caso de gravidez.

Os pacientes também devem ser avisados de que os contraceptivos hormonais podem não ser confiáveis durante a administração do Insivo e por até 2 semanas após a interrupção do Insivo. Durante esse período, pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar 2 métodos não hormonais de controle efetivo da natalidade. Exemplos de métodos contraceptivos não hormonais incluem preservativo masculino com geléia espermicida OU preservativo feminino com geléia espermicida (uma combinação de preservativo masculino e preservativo feminino não é adequada), diafragma com geléia espermicida, tampa cervical com geléia espermicida ou um dispositivo intra-uterino (DIU).

Transmissão de vírus da hepatite C

Os pacientes devem ser informados de que o efeito do tratamento da infecção pela hepatite C na transmissão não é conhecido e que devem ser tomadas as devidas precauções para impedir a transmissão do vírus da hepatite C durante o tratamento ou em caso de falha do tratamento.

Importância da hidratação

Os pacientes devem ser informados sobre a importância da hidratação e ingestão de líquidos durante o tratamento combinado Insivo. Os pacientes devem ser instruídos a reconhecer os sinais e sintomas de desidratação, como aumento da sede, boca seca, diminuição da produção de urina e urina mais concentrada. Os pacientes devem ser aconselhados a entrar em contato com seu médico se a ingestão de líquidos orais for baixa ou se o paciente estiver com vômitos e / ou diarréia graves.

Administração

Os pacientes devem ser aconselhados. O Insivo deve ser administrado em combinação com peginterferão alfa e ribavirina. Se o peginterferão alfa e / ou ribavirina for descontinuado por qualquer motivo, o Insivo também deve ser descontinuado.

Os pacientes devem ser avisados de que a dose de Insivo não deve ser reduzida ou interrompida, pois pode aumentar a possibilidade de falha do tratamento.

A dose recomendada de comprimidos Insivo é de 1125 mg (três comprimidos de 375 mg) tomados por via oral duas vezes ao dia (10 a 14 horas de intervalo) com alimentos contendo aproximadamente 20 gramas de gordura. Os pacientes devem ser avisados de que o teor de gordura da refeição ou do lanche é crítico para a absorção do telaprevir. Os alimentos tomados com Insivo devem ser ingeridos dentro de 30 minutos antes de cada dose de Insivo. Exemplos de alguns alimentos que podem ser tomados com o Insivo incluem: um pãozinho com cream cheese, ½ xícara de nozes, 3 colheres de sopa de manteiga de amendoim, 1 xícara de sorvete, 2 onças de queijo americano ou cheddar, 2 onças de batata ou ½ xícara de mistura de trilha.

Os pacientes devem ser instruídos a engolir comprimidos Insivo inteiros (por exemplo,., os pacientes não devem mastigar, esmagar, quebrar, cortar ou dissolver os comprimidos).

Os pacientes devem ser informados sobre o que fazer no caso de perderem uma dose de Insivo :

• Caso uma dose de Insivo seja esquecida dentro de 6 horas após o uso normal, os pacientes devem ser instruídos a tomar a dose prescrita de Insivo com alimentos o mais rápido possível.
• Se tiverem passado mais de 6 horas desde que o Insivo é geralmente tomado, a dose esquecida NÃO deve ser tomada e o paciente deve retomar o esquema posológico usual.
• Os pacientes devem ser aconselhados a entrar em contato com o médico se tiverem dúvidas.

Os pacientes devem ser avisados de que podem entrar em contato com o Centro de Controle de Venenos locais em caso de overdose.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade

Carcinogênese e mutagênese

Tratamento combinado Insivo / Peginterferon Alfa / Ribavirina

A ribavirina demonstrou ser genotóxica em vários in vitro e ensaios in vivo. A ribavirina não era oncogênica em um estudo de camundongo p53 + / transgênico de 6 meses ou em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos. Vejo as informações de prescrição da ribavirina.

Comprimidos in vivo (telaprevir)

Evidências de genotoxicidade não foram observadas em um ensaio de mutagenicidade bacteriana in vitro ensaio de aberração cromossômica em mamíferos ou estudo de micronúcleos in vivo em camundongos. O telaprevir não foi testado quanto ao seu potencial carcinogênico.

Compromisso de fertilidade

Tratamento combinado Insivo / Peginterferon Alfa / Ribavirina

Estudos em animais demonstraram que a ribavirina induziu toxicidade reversível em homens, enquanto o peginterferão alfa pode prejudicar a fertilidade feminina. Vejo as informações de prescrição de ribavirina e peginterferão alfa.

Comprimidos in vivo (telaprevir)

O tratamento com Telaprevir sozinho teve efeitos nos parâmetros de fertilidade em ratos. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para toxicidade testicular degenerativa foi estabelecido em exposições 0,17 vezes maiores que as exposições humanas na dose clínica recomendada. Efeitos potenciais no esperma (por exemplo,., diminuição da% de espermatozóides móveis e aumento da contagem de espermatozóides não móveis) foram observados em um estudo de fertilidade de ratos com exposições 0,30 vezes maiores que as exposições humanas na dose clínica recomendada. Efeitos adicionais na fertilidade incluem pequenos aumentos na porcentagem de perda pré-implantação, a porcentagem de barragens com embriões inviáveis e a porcentagem de conceptos inviáveis por ninhada. Esses efeitos provavelmente estão associados à toxicidade testicular em ratos machos, mas as contribuições da fêmea não podem ser descartadas. Toxicidade testicular degenerativa não foi observada em estudos de toxicidade crônica no cão. Além disso, as alterações médias nos biomarcadores hormonais propostos de toxicidade testicular entre os indivíduos que receberam telaprevir foram comparáveis ao placebo.

Use em populações específicas

Gravidez

Como o Insivo deve ser usado em combinação com ribavirina e peginterferon alfa, as contra-indicações e advertências aplicáveis a esses medicamentos são aplicáveis ao tratamento combinado. Cuidados extremos devem ser tomados para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras do sexo masculino.

Tratamento combinado Insivo / Peginterferon Alfa / Ribavirina

Categoria de gravidez X

Estudos em animais demonstraram que a ribavirina causa defeitos congênitos e / ou mortes fetais, enquanto o peginterferão alfa é abortivo. Veja as informações de prescrição da ribavirina.

Efeitos teratogênicos e / ou embriocidas significativos foram demonstrados em todas as espécies animais expostas à ribavirina; e, portanto, a ribavirina é contra-indicada em mulheres grávidas e nos parceiros masculinos de mulheres grávidas. Os interferões têm efeitos abortivos em animais e deve-se presumir que têm potencial abortivo em humanos (ver peginterferon alfa prescrevendo informações).

Deve-se tomar extrema cautela para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e parceiras de pacientes do sexo masculino enquanto estiver tomando essa combinação. Mulheres com potencial para engravidar e seus parceiros masculinos não devem receber ribavirina, a menos que estejam usando contraceptivos eficazes (2 formas confiáveis) durante o tratamento com ribavirina e por 6 meses após o tratamento. Os contraceptivos hormonais sistêmicos podem não ser tão eficazes em mulheres enquanto estiver a tomar Insivo. Portanto, 2 métodos alternativos eficazes de contracepção, incluindo dispositivos intra-uterinos e métodos de barreira, devem ser usados em mulheres durante o tratamento com Insivo e ribavirina concomitante.

Foi estabelecido um Registro de Gravidez da Ribavirina para monitorar os resultados materno-fetais das gestações em pacientes do sexo feminino e parceiras de pacientes do sexo masculino expostos à ribavirina durante o tratamento e por 6 meses após a interrupção do tratamento. Os prestadores de serviços de saúde e os pacientes são incentivados a relatar esses casos ligando para 1-800-593-2214.

Comprimidos in vivo (telaprevir)

Categoria de gravidez B

O tratamento com telaprevir sozinho em camundongos e ratos não resultou em danos ao feto. As doses mais altas testadas produziram exposições iguais a 1,84 e 0,60 vezes as exposições em humanos na dose clínica recomendada, respectivamente. O tratamento com Telaprevir sozinho teve efeitos nos parâmetros de fertilidade em ratos. O nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para toxicidade testicular foi estabelecido em exposições 0,17 vezes maiores que as exposições humanas na dose clínica recomendada. Efeitos potenciais no esperma (por exemplo,., diminuição da% de espermatozóides móveis e aumento da contagem de espermatozóides não móveis) foram observados em um estudo de fertilidade de ratos com exposições 0,30 vezes maiores que as exposições humanas na dose clínica recomendada. Efeitos adicionais na fertilidade incluem pequenos aumentos na porcentagem de perda pré-implantação, em porcentagem de barragens com embriões inviáveis e em porcentagem de conceptos inviáveis por ninhada. Esses efeitos provavelmente estão associados à toxicidade testicular no homem, mas as contribuições da mulher não podem ser descartadas. No entanto, não existem ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas.

Efeitos teratogênicos e / ou embriocidas significativos foram demonstrados em todas as espécies animais expostas à ribavirina. Deve-se tomar extremo cuidado para evitar a gravidez em pacientes do sexo feminino e em parceiras do sexo masculino - durante o tratamento e por 6 meses após a conclusão de todo o tratamento. O tratamento combinado inativo não deve ser iniciado, a menos que uma paciente do sexo feminino faça um teste de gravidez negativo imediatamente antes do início do tratamento. O teste de gravidez deve ocorrer mensalmente durante o tratamento combinado Insivo e por 6 meses após o término de todo o tratamento. Recomenda-se o teste de gravidez em parceiras não grávidas antes da terapia combinada Insivo, todos os meses durante a terapia combinada Insivo e por 6 meses após o término da terapia com ribavirina.

Os contraceptivos hormonais podem ser continuados, mas podem não ser confiáveis durante a administração do Insivo e por até 2 semanas após a interrupção do Insivo. Durante esse período, pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar 2 métodos contraceptivos não hormonais eficazes. Exemplos podem incluir métodos de barreira ou DIUs. Consulte também as informações de prescrição da ribavirina.

Duas semanas após a conclusão do tratamento com Insivo, os contraceptivos hormonais são novamente apropriados como um dos 2 métodos eficazes necessários de controle da natalidade; no entanto, recomendações específicas de informações sobre prescrição devem ser seguidas para os contraceptivos. Consulte também as informações de prescrição da ribavirina.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o telaprevir é excretado no leite materno. Quando administrados a ratos lactantes, os níveis de telaprevir foram maiores no leite em comparação com os observados no plasma. A prole de ratos exposta ao telaprevir no útero não mostrou efeitos no peso corporal ao nascer. No entanto, quando alimentado via leite de barragens tratadas com telaprevir, o ganho de peso corporal dos filhotes foi menor do que os filhotes alimentados com leite de barragens de controle. Após o desmame, o ganho de peso corporal do filhote de rato foi semelhante na prole das barragens tratadas e de controle com telaprevir. Devido ao potencial de reações adversas em lactentes, a enfermagem deve ser interrompida antes do início do tratamento. Veja também as informações de prescrição da ribavirina.

Uso pediátrico

A segurança, eficácia e perfil farmacocinético do Insivo em pacientes pediátricos não foram estabelecidos.

Uso geriátrico

Os ensaios clínicos do Insivo não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Em geral, deve-se ter cautela na administração e monitoramento do Insivo em pacientes geriátricos, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Compromisso hepático

O Insivo não é recomendado para uso em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh B ou C, pontuação maior ou igual a 7) porque doses apropriadas não foram estabelecidas. Não é necessário ajuste da dose de Insivo em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A, pontuação 5-6). Consulte também as informações de prescrição do peginterferão alfa e ribavirina, que devem ser co-administradas com o Insivo.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose para o Insivo em pacientes infectados pelo HCV com insuficiência renal leve, moderada ou grave. O Insivo não foi estudado em doentes infectados pelo HCV com CrCl inferior ou igual a 50 mL por min.

A farmacocinética do telaprevir foi avaliada após a administração de uma dose única de 750 mg a indivíduos negativos para o HCV com insuficiência renal grave (CrCl menor que 30 mL por min). O insivo não foi estudado em indivíduos com doença renal terminal (DRT) ou em hemodiálise. Consulte também as informações de prescrição do peginterferão alfa e ribavirina, que devem ser co-administradas com o Insivo.

Transplante de fígado

A segurança e eficácia do Insivo não foram estabelecidas em pacientes transplantados de fígado.

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Reações cutâneas graves / erupção cutânea
• Anemia
• Gravidez: Use com Ribavirina e Peginterferon alfa

O Insivo deve ser administrado com peginterferão alfa e ribavirina. Consulte as respectivas informações de prescrição para obter as reações adversas associadas.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

A avaliação de segurança é baseada em dados de ensaios clínicos adequados e bem controlados, incluindo 1797 indivíduos que receberam tratamento combinado Insivo e 493 que receberam peginterferon alfa e ribavirina.

Ocorreram reações adversas graves a medicamentos em 3% dos indivíduos que receberam tratamento combinado Insivo em comparação com nenhum dos indivíduos tratados com peginterferão alfa e ribavirina. Os eventos adversos graves mais frequentes em indivíduos tratados com tratamento combinado Insivo foram distúrbios da pele (erupção cutânea e / ou prurido) e anemia. Quatorze por cento dos indivíduos interromperam o Insivo devido a reações adversas a medicamentos. Erupção cutânea, anemia, fadiga, prurido, náusea e vômito foram as reações adversas mais frequentes a medicamentos, levando à descontinuação do Insivo.

O Insivo foi administrado em combinação com peginterferão alfa e ribavirina. A tabela a seguir lista as reações adversas a medicamentos que ocorreram em indivíduos tratados com Insivo com uma incidência pelo menos 5% maior que em indivíduos que receberam peginterferon alfa e ribavirina isoladamente (Tabela 4).

Tabela 4: Reações clínicas adversas a medicamentos relatadas com pelo menos 5% de frequência mais alta entre indivíduos que recebem insivo

Descrição das reações adversas a medicamentos selecionadas

Sinais e sintomas anorretais

Nos ensaios clínicos controlados, 29% dos indivíduos tratados com tratamento combinado Insivo apresentaram eventos adversos anorretais, em comparação com 7% daqueles tratados apenas com peginterferão alfa e ribavirina. A maioria desses eventos (por exemplo,.hemorróidas, desconforto anorretal, prurido anal e queima retal) foram leves a moderados em gravidade; menos de 1% levou à descontinuação do tratamento e tudo foi resolvido durante ou após a conclusão da administração do Insivo.

Anormalidades laboratoriais

Células de sangue branco: O tratamento com peginterferon alfa está associado a reduções nos valores médios para o total de glóbulos brancos, neutrófilos absolutos e contagem absoluta de linfócitos. Mais indivíduos tratados com Insivo tiveram reduções na contagem de linfócitos para 499 / mm³ ou menos (15% em comparação com 5%). Diminuições na contagem total de células brancas para 1.499 / mm³ ou menos foram comparáveis (8% em comparação com 5%). A incidência de reduções nas contagens absolutas de neutrófilos para 749 / mm³ ou menos foi de 15% em indivíduos tratados apenas com peginterferão alfa e ribavirina, em comparação com 12% entre aqueles tratados com tratamento combinado Insivo.

Plaquetas: O tratamento com peginterferão alfa está associado a reduções na contagem média de plaquetas. Mais pacientes tratados com tratamento combinado Insivo tiveram reduções nos valores plaquetários médios de todos os graus: 47% em comparação com 36% tratados apenas com peginterferão alfa e ribavirina. Três por cento dos indivíduos em tratamento combinado Insivo tiveram reduções para 49.999 / mm³ ou menos em comparação com 1% daqueles tratados apenas com peginterferão alfa e ribavirina tratados.

Bilirrubina: Quarenta e um por cento dos indivíduos tratados com Insivo em comparação com 28% dos indivíduos tratados com peginterferon alfa e ribavirina tiveram todas as elevações de grau nos níveis de bilirrubina; 4% e 2% dos indivíduos, respectivamente, tiveram elevações iguais ou superiores a 2,6 x LSN. Os níveis de bilirrubina aumentaram mais acentuadamente durante as primeiras 1 a 2 semanas de dosagem do Insivo, estabilizados e entre as Semanas 12 e 16 estavam nos níveis basais.

Ácido úrico: Durante o período de tratamento combinado Insivo, 73% dos indivíduos apresentaram níveis elevados de ácido úrico em comparação com 29% para aqueles tratados apenas com peginterferão alfa e ribavirina. Mudanças para maior ou igual a 12,1 mg por dL desde a linha de base nos níveis de ácido úrico também foram mais frequentes entre os indivíduos tratados com Insivo (7%) em comparação com peginterferon alfa e ribavirina (1%). Menos de 1% dos indivíduos tiveram eventos clínicos de gota / artrite gotosa; nenhum foi grave e nenhum resultou na descontinuação do tratamento.

Dados adicionais de ensaios clínicos

Na análise de um estudo adicional (Trial C211), o perfil de segurança do tratamento combinado com Insivo 1125 mg duas vezes ao dia foi semelhante ao perfil de segurança para pacientes que receberam tratamento combinado com Insivo 750 mg a cada 8 horas (q8h). Não foram identificados novos resultados de segurança.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do Insivo. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : Necrólise Epidermal Tóxica (RTE) e Eritema Multiforme (EM)

Distúrbios renais e urinários : Azotemia pré-renal com ou sem insuficiência / falha renal aguda, nefropatia do ácido úrico

A dose mais alta documentada administrada é de 1875 mg a cada 8 horas por 4 dias em indivíduos saudáveis, apenas com o Insivo. Nesse estudo, os seguintes eventos adversos comuns foram relatados com mais frequência com o regime de 1875 mg q8h em comparação com o regime de 750 mg q8h: náusea, dor de cabeça, diarréia, diminuição do apetite, disgeusia e vômito.

Nenhum antídoto específico está disponível para sobredosagem com o Insivo. O tratamento da sobredosagem com Insivo consiste em medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento de sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. No caso de uma overdose, é razoável empregar as medidas de suporte padrão, como remover o material não absorvido do trato gastrointestinal, empregar monitoramento clínico (incluindo a obtenção de um eletrocardiograma) e instituir terapia de suporte, se necessário.

Não se sabe se o telaprevir é dializável por peritoneal ou hemodiálise.

Avaliação de ECG

O efeito do telaprevir 750 e 1875 mg no intervalo QTc foi avaliado em um estudo QT completo de quatro períodos, duplo-cego, duplo-manequim, randomizado, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg), cruzado por quatro períodos, em 44 indivíduos. No estudo com capacidade demonstrada para detectar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança unilateral de 95% para o maior QTc ajustado pela linha de base e corrigido com placebo, com base no método de correção Fridericia (QTcF), ficou abaixo de 10 ms, o limite para a regulamentação preocupação. A dose de 1875 mg é adequada para representar o cenário clínico de alta exposição.

As propriedades farmacocinéticas do telaprevir foram avaliadas em indivíduos adultos saudáveis e em indivíduos com hepatite C crônica. Após doses múltiplas de telaprevir (750 mg a cada 8 horas) em combinação com peginterferão alfa e ribavirina em indivíduos sem tratamento com hepatite C crônica do genótipo 1, média (SD) A Cmax foi de 3510 (1280) ng / mL, Cmin era 2030 (930) ng / mL, e AUC8h era 22.300 (8650) ng • h / mL .

A exposição total de Telaprevir (AUC24h, ss) foi semelhante, independentemente de a dose diária total de 2250 mg ter sido administrada como 750 mg a cada 8 horas ou 1125 mg duas vezes ao dia.

Absorção e biodisponibilidade

O telaprevir está disponível por via oral, provavelmente absorvido no intestino delgado, sem evidências de absorção no cólon. As concentrações plasmáticas máximas após uma dose única de telaprevir são geralmente atingidas após 4 a 5 horas. Estudos in vitro realizados com células Caco-2 humanas indicaram que o telaprevir é um substrato da glicoproteína P (P-gp). A exposição ao telaprevir é mais alta durante a administração concomitante de peginterferão alfa e ribavirina do que após a administração apenas de telaprevir.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

A exposição sistêmica (AUC) ao telaprevir aumentou 237% quando o telaprevir foi administrado com uma refeição gordurosa padrão (contendo 533 kcal e 21 g de gordura) em comparação com quando o telaprevir foi administrado em condições de jejum. Além disso, o tipo de refeição afeta significativamente a exposição ao telaprevir. Em relação ao jejum, quando o telaprevir foi administrado com uma refeição com baixo teor de gordura (249 kcal, 3,6 g de gordura) e uma refeição com alto teor de gordura (928 kcal, 56 g de gordura), a exposição sistêmica (AUC) ao telaprevir aumentou aproximadamente 117% e 330%, respectivamente. As doses de Insivo foram administradas dentro de 30 minutos após a conclusão de uma refeição ou lanche contendo aproximadamente 20 gramas de gordura nos ensaios da Fase 3. Portanto, o Insivo deve sempre ser tomado com alimentos (não com pouca gordura).

Distribuição

In vitro, dentro de uma faixa de concentração de 0,1 μM (68 ng por mL) a 20 μM (13600 ng por mL), o telaprevir é aproximadamente 59% a 76% ligado às proteínas plasmáticas. O telaprevir se liga principalmente à glicoproteína alfa-1-ácido e à albumina e a ligação depende da concentração, diminuindo com concentrações crescentes de telaprevir. Após administração oral, o volume aparente típico de distribuição (Vd / F) foi estimado em 252 L, com uma variabilidade interindividual de 72%.

Metabolismo

O telaprevir é extensamente metabolizado no fígado, envolvendo hidrólise, oxidação e redução. Múltiplos metabólitos foram detectados nas fezes, plasma e urina. Após administração oral repetida, o Diastereômero R do telaprevir (30 vezes menos ativo), ácido pirazinóico e um metabólito que sofreu redução na ligação α-cetoamida do telaprevir (não ativo) foram os metabólitos predominantes do telaprevir. Estudos in vitro utilizando isoformas recombinantes do citocromo P450 humano (CYP) indicaram que o CYP3A4 era a principal isoforma responsável pelo metabolismo do telaprevir mediado pelo CYP. Estudos in vitro utilizando aldo-cetoredutases recombinantes indicaram que essas e potencialmente outras redutases também são responsáveis pela redução do telaprevir. Outras enzimas proteolíticas também estão envolvidas na hidrólise do telaprevir. Essas vias de metabolismo não mediadas pelo CYP provavelmente desempenham um papel importante após doses múltiplas de telaprevir.

Eliminação

Após administração de uma dose oral única de 750 mg ¹⁴C-telaprevir em indivíduos saudáveis, 90% da radioatividade total foi recuperada em fezes, urina e ar expirado dentro de 96 horas após a dose. A recuperação média da dose radioativa administrada foi de aproximadamente 82% nas fezes, 9% no ar expirado e 1% na urina. A contribuição de inalterado ¹⁴O C-telaprevir e o R-diatereômero do telaprevir em direção à radioatividade total recuperada nas fezes foram de 31,9% e 18,8%, respectivamente. Após administração oral, a depuração total aparente (Cl / F) foi estimada em 32,4 L por hora, com uma variabilidade interindividual de 27,2%. A meia-vida média de eliminação após administração oral de dose única de telaprevir 750 mg variou tipicamente entre 4,0 e 4,7 horas. No estado estacionário, a meia-vida efetiva é de cerca de 9 a 11 horas.