Sensimet

Diabetes mellitus tipo 2:

- para controle glicêmico com ineficiência da terapia dietética ou monoterapia por derivados da tiazolidindion ou metformina, ou com terapia combinada anterior com tiazolidindion e metformina (terapia de dois componentes);

- para controle glicêmico em combinação com derivados de sulfonilureia (terapia com três componentes).

Diabetes mellitus tipo 2:

- para controle glicêmico com ineficiência da terapia dietética ou monoterapia por derivados da tiazolidindion ou metformina, ou com terapia combinada anterior com tiazolidindion e metformina (terapia de dois componentes);

- para controle glicêmico em combinação com derivados de sulfonilureia (terapia com três componentes).

Dentro. O medicamento é prescrito para adultos.

O modo de dosagem é selecionado e definido individualmente.

Avant-meth pode ser tomado independentemente de comer. Tomar Avandamet durante ou após a ingestão reduz as reações indesejadas do sistema digestivo devido à metformina.

A dose inicial recomendada para adultos é uma combinação de rosiglitazona / metformina - 4 mg / 1000 mg. A dose diária da combinação de rosiglitazona / metformina pode ser aumentada para manter o controle individual da glicemia. A dose deve ser aumentada gradualmente até o máximo - 8 mg de roseiglitazona / 2000 mg de metformina por dia.

Aumentos lentos da dose podem enfraquecer reações indesejadas do sistema digestivo (causadas principalmente pela metformina). A dose deve ser aumentada em incrementos de 4 mg / dia para rosiglitazona e / ou 500 mg / dia para o formato encontrado. O efeito terapêutico após a correção da dose pode não aparecer por 6 a 8 semanas para o roseiglitason e por 1 a 2 semanas para a metformina.

Ao passar de outros medicamentos hipoglicêmicos orais para uma combinação de rosiglitazona e metformina, a atividade e a duração dos medicamentos anteriores devem ser levadas em consideração.

Ao passar da terapia, rosiglitazona + metformina na forma de monopreparados para o tratamento com Avandamet, a dose inicial da combinação de rosiglitazona e metformina deve ser baseada em doses de roseiglitazona e metanfetamina já tomadas.

Em pacientes idosos, o Avandamet inicial e que suporta a dose deve ser ajustado adequadamente, dada a provável diminuição da função renal. Qualquer correção da dose deve ser realizada dependendo da função dos rins, que deve ser constantemente monitorada.

Em pacientes com insuficiência hepática pulmonar (classe A (6 pontos ou menos) na escala Child-Pew), não é necessária a correção do regime posológico da rosiglitazona. Como a função hepática comprometida é um dos fatores de risco para a lactacidose no tratamento da metformina, uma combinação de rosiglitazona com metformina não é recomendada para pacientes com insuficiência hepática.

Nos doentes a receber Avandamet em associação com sulfonilureia, a dose inicial de rosiglitazona ao tomar Avandamet deve ser de 4 mg / dia. Um aumento na dose de Roshiglitazona para 8 mg / dia deve ser feito com cautela após avaliar o risco de desenvolver reações colaterais associadas ao retardo de líquidos no corpo.

Dentro. O medicamento é prescrito para adultos.

O modo de dosagem é selecionado e definido individualmente.

O sensímetro pode ser tomado independentemente de comer. Tomar Sensimeta durante ou após a ingestão reduz as reações indesejadas do sistema digestivo devido à metformina.

A dose inicial recomendada para adultos é uma combinação de rosiglitazona / metformina - 4 mg / 1000 mg. A dose diária da combinação de rosiglitazona / metformina pode ser aumentada para manter o controle individual da glicemia. A dose deve ser aumentada gradualmente até o máximo - 8 mg de roseiglitazona / 2000 mg de metformina por dia.

Aumentos lentos da dose podem enfraquecer reações indesejadas do sistema digestivo (causadas principalmente pela metformina). A dose deve ser aumentada em incrementos de 4 mg / dia para rosiglitazona e / ou 500 mg / dia para o formato encontrado. O efeito terapêutico após a correção da dose pode não aparecer por 6 a 8 semanas para o roseiglitason e por 1 a 2 semanas para a metformina.

Ao passar de outros medicamentos hipoglicêmicos orais para uma combinação de rosiglitazona e metformina, a atividade e a duração dos medicamentos anteriores devem ser levadas em consideração.

Ao passar da terapia, rosiglitazona + metformina na forma de monopreparados para tratamento com Sensimet, a dose inicial da combinação de rosiglitazona e metformina deve ser baseada em doses de roseiglitazona e metina já tomadas.

Em pacientes idosos, as doses iniciais e de manutenção de Sensimeta devem ser adequadamente ajustadas, dada a provável diminuição da função renal. Qualquer correção da dose deve ser realizada dependendo da função dos rins, que deve ser constantemente monitorada.

Em pacientes com insuficiência hepática pulmonar (classe A (6 pontos ou menos) na escala Child-Pew), não é necessária a correção do regime posológico da rosiglitazona. Como a função hepática comprometida é um dos fatores de risco para a lactacidose no tratamento da metformina, uma combinação de rosiglitazona com metformina não é recomendada para pacientes com insuficiência hepática.

Nos doentes a receber Sensimet em associação com sulfonilureia, a dose inicial de rosiglitazona ao tomar Sensimeta deve ser de 4 mg / dia. Um aumento na dose de Roshiglitazona para 8 mg / dia deve ser feito com cautela após avaliar o risco de desenvolver reações colaterais associadas ao retardo de líquidos no corpo.

A frequência das reações laterais é apresentada de acordo com a seguinte gradação: muitas vezes - ≥1 / 10; frequentemente - ≥1 / 100, <1/10; às vezes - ≥1 / 1000, <1/100; raramente - ≥1 / 10000, <1/1000; muito raramente - <1/1000000.

A combinação de rosiglitazona + metformina

As reações indesejadas decorrentes do uso do medicamento Avandamet podem ser causadas pelos dois componentes ativos que compõem o medicamento.

Rosiglitazon

As categorias de frequência são determinadas em comparação com a frequência de reações indesejadas no tratamento do placebo ou na preparação da comparação, em vez de valores absolutos para as reações indesejadas que podem estar associadas à rosiglitazona. Para reações indesejadas dependentes da dose, as categorias de frequência refletem a dose máxima de rosiglitazona. As categorias de frequência não levam em consideração outros fatores, incluindo diferenças na duração dos estudos, status anterior e características iniciais dos pacientes. A frequência de reações indesejadas é determinada com base em ensaios clínicos e pode não refletir a frequência de reações indesejadas na prática clínica normal.

Dados obtidos em ensaios clínicos

P - rosiglitazona, M - metformina, C - sulfonilureia

No período pós-comercialização, são registradas as seguintes reações indesejadas

Reações alérgicas: muito raramente - reações anafiláticas.

Do sistema cardiovascular: raramente - insuficiência cardíaca crônica / edema pulmonar.

Relatórios sobre o desenvolvimento de dados de reações indesejáveis foram obtidos para a rosiglitazona, usada em monoterapia e em combinação com outros medicamentos hipoglicêmicos. Sabe-se que o risco de desenvolver insuficiência cardíaca aumenta significativamente em pacientes com diabetes mellitus em comparação com pacientes sem diabetes.

Do sistema digestivo: Relatos de distúrbios da função hepática, acompanhados por um aumento das enzimas hepáticas, raramente foram relatados, mas não foi estabelecida uma relação causal entre o tratamento com roseiglitazona e disfunção hepática.

Reações alérgicas: muito raramente - inchaço angioneurótico, urticária, erupção cutânea, coceira na pele.

Do lado dos órgãos de vista : muito raramente - edema macular.

Metformina

Dados de pesquisa clínica e pós-comercialização

Do sistema digestivo: muitas vezes - fenômenos dispersivos (náusea, vômito, diarréia, dor abdominal, anorexia). Eles se desenvolvem principalmente ao prescrever o medicamento em altas doses e no início do tratamento, na maioria dos casos eles sofrem de forma independente. Muitas vezes - um sabor metálico na boca.

Reações dermatológicas: muito raramente - eritema. Foi observado em pacientes com hipersensibilidade e foi principalmente de grau leve.

De outros: muito raramente - lactacidose, deficiência de vitamina B₁₂.

A frequência das reações laterais é apresentada de acordo com a seguinte gradação: muitas vezes - ≥1 / 10; frequentemente - ≥1 / 100, <1/10; às vezes - ≥1 / 1000, <1/100; raramente - ≥1 / 10000, <1/1000; muito raramente - <1/1000000.

A combinação de rosiglitazona + metformina

As reações indesejadas decorrentes do uso de Sensimet podem ser causadas por ambos os componentes ativos que compõem o medicamento.

Rosiglitazon

As categorias de frequência são determinadas em comparação com a frequência de reações indesejadas no tratamento do placebo ou na preparação da comparação, em vez de valores absolutos para as reações indesejadas que podem estar associadas à rosiglitazona. Para reações indesejadas dependentes da dose, as categorias de frequência refletem a dose máxima de rosiglitazona. As categorias de frequência não levam em consideração outros fatores, incluindo diferenças na duração dos estudos, status anterior e características iniciais dos pacientes. A frequência de reações indesejadas é determinada com base em ensaios clínicos e pode não refletir a frequência de reações indesejadas na prática clínica normal.

Dados obtidos em ensaios clínicos

P - rosiglitazona, M - metformina, C - sulfonilureia

No período pós-comercialização, são registradas as seguintes reações indesejadas

Reações alérgicas: muito raramente - reações anafiláticas.

Do sistema cardiovascular: raramente - insuficiência cardíaca crônica / edema pulmonar.

Relatórios sobre o desenvolvimento de dados de reações indesejáveis foram obtidos para a rosiglitazona, usada em monoterapia e em combinação com outros medicamentos hipoglicêmicos. Sabe-se que o risco de desenvolver insuficiência cardíaca aumenta significativamente em pacientes com diabetes mellitus em comparação com pacientes sem diabetes.

Do sistema digestivo: Relatos de distúrbios da função hepática, acompanhados por um aumento das enzimas hepáticas, raramente foram relatados, mas não foi estabelecida uma relação causal entre o tratamento com roseiglitazona e disfunção hepática.

Reações alérgicas: muito raramente - inchaço angioneurótico, urticária, erupção cutânea, coceira na pele.

Do lado dos órgãos de vista : muito raramente - edema macular.

Metformina

Dados de pesquisa clínica e pós-comercialização

Do sistema digestivo: muitas vezes - fenômenos dispersivos (náusea, vômito, diarréia, dor abdominal, anorexia). Eles se desenvolvem principalmente ao prescrever o medicamento em altas doses e no início do tratamento, na maioria dos casos eles sofrem de forma independente. Muitas vezes - um sabor metálico na boca.

Reações dermatológicas: muito raramente - eritema. Foi observado em pacientes com hipersensibilidade e foi principalmente de grau leve.

De outros: muito raramente - lactacidose, deficiência de vitamina B₁₂.

Atualmente, não há dados sobre a overdose de Avandamet. Em ensaios clínicos, os voluntários toleraram bem doses orais únicas de rosiglitazona a 20 mg.

Sintomas : uma overdose de metformina (ou fatores de risco associados à lactacidose) pode levar ao desenvolvimento de lactacidose.

Tratamento: a lactacidose é uma condição médica urgente e requer tratamento em um hospital. Recomenda-se realizar terapia de suporte, monitorando a condição clínica do paciente. A hemodiálise deve ser usada para remover o lactato e a metformina do corpo, mas a roseiglitazona não é removida por hemodiálise (devido ao alto grau de ligação às proteínas).

Atualmente, não há dados de overdose de sensímetro. Em ensaios clínicos, os voluntários toleraram bem doses orais únicas de rosiglitazona a 20 mg.

Sintomas : uma overdose de metformina (ou fatores de risco associados à lactacidose) pode levar ao desenvolvimento de lactacidose.

Tratamento: a lactacidose é uma condição médica urgente e requer tratamento em um hospital. Recomenda-se realizar terapia de suporte, monitorando a condição clínica do paciente. A hemodiálise deve ser usada para remover o lactato e a metformina do corpo, mas a roseiglitazona não é removida por hemodiálise (devido ao alto grau de ligação às proteínas).

Medicamento hipoglicêmico combinado para uso oral. O Avandamet inclui dois ingredientes ativos com mecanismos de ação complementares que melhoram o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: um maleat roseiglitazona pertencente à classe da tiazolidindion e cloridrato de metformina, um representante da classe das biguanidas. O mecanismo de ação da tiazolidindion é principalmente aumentar a sensibilidade dos tecidos alvo à insulina, enquanto os biguanídeos operam principalmente reduzindo a produção de glicose endógena no fígado.

Rosiglitazon - agonista seletivo do PPAR nuclear_sγ (receptores ativados por proliferador peroxissômico gama)relacionados a medicamentos hipoglicêmicos do grupo da tiazolidindion. Melhora o controle glicêmico, aumentando a sensibilidade à insulina dos principais tecidos-alvo, como tecido adiposo, músculos esqueléticos e fígado.

Sabe-se que a resistência à insulina desempenha um papel importante na patogênese do diabetes tipo 2. A rosiglitazona melhora o controle metabólico, reduzindo a glicose no sangue, a insulina circulante e os ácidos graxos livres.

A atividade hipoglicêmica da rosiglitazona é demonstrada em estudos experimentais em modelos de diabetes mellitus tipo 2 em animais. A rosiglitazona mantém a função das células β, como evidenciado pelo aumento da massa das ilhotas do pâncreas de Langergan e pelo aumento do teor de insulina nelas, além de impedir o desenvolvimento de hiperglicemia pronunciada. Também foi estabelecido que a rosiglitazona retarda significativamente o desenvolvimento de disfunção renal e hipertensão arterial sistólica. A rosiglitazona não estimula a secreção de insulina com o pâncreas e não causa hipoglicemia em ratos e camundongos.

Melhorar o controle glicêmico é acompanhado por uma diminuição clinicamente significativa na concentração de insulina no soro sanguíneo. As concentrações de precursores de insulina, que, como se costuma acreditar, são fatores de risco para doenças cardiovasculares, também estão diminuindo. Um dos principais resultados do tratamento com rosiglitazona é uma diminuição significativa na concentração de ácidos graxos livres.

Metformina é um representante da classe das biguanidas, que opera principalmente reduzindo a produção de glicose endógena no fígado. A metformina reduz as concentrações basais e pós-prandiais de glicose no plasma. Não estimula a secreção de insulina e, portanto, não causa hipoglicemia. Existem três mecanismos possíveis para a ação da metformina: uma diminuição na produção de glicose no fígado por inibição da gluconeogênese e glicogenólise; aumento da sensibilidade do tecido muscular à insulina, aumento do consumo e utilização de glicose pelos tecidos periféricos; atraso na absorção intestinal.

A metformina estimula a síntese intracelular de glicogênio, ativando a enzima glicogensíntese. Aumenta a atividade de todos os tipos de vetores de glicose transmembranar. Nos seres humanos, independentemente de seu efeito na glicemia, a metformina melhora o metabolismo lipídico. Ao usar metformina em doses terapêuticas em estudos clínicos de médio e longo prazo, é demonstrado que a metformina reduz a concentração de colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos.

Graças a mecanismos de ação diferentes, mas complementares, a terapia combinada com rosiglitazona e metformina leva a uma melhora sinérgica no controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2.

Medicamento hipoglicêmico combinado para uso oral. O Sensimeta inclui dois ingredientes ativos com mecanismos de ação complementares que melhoram o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: um maleat roseiglitazona pertencente à classe da tiazolidindion e cloridrato de metformina, um representante da classe das biguanidas. O mecanismo de ação da tiazolidindion é principalmente aumentar a sensibilidade dos tecidos alvo à insulina, enquanto os biguanídeos operam principalmente reduzindo a produção de glicose endógena no fígado.

Rosiglitazon - agonista seletivo do PPAR nuclear_sγ (receptores ativados por proliferador peroxissômico gama)relacionados a medicamentos hipoglicêmicos do grupo da tiazolidindion. Melhora o controle glicêmico, aumentando a sensibilidade à insulina dos principais tecidos-alvo, como tecido adiposo, músculos esqueléticos e fígado.

Sabe-se que a resistência à insulina desempenha um papel importante na patogênese do diabetes tipo 2. A rosiglitazona melhora o controle metabólico, reduzindo a glicose no sangue, a insulina circulante e os ácidos graxos livres.

A atividade hipoglicêmica da rosiglitazona é demonstrada em estudos experimentais em modelos de diabetes mellitus tipo 2 em animais. A rosiglitazona mantém a função das células β, como evidenciado pelo aumento da massa das ilhotas do pâncreas de Langergan e pelo aumento do teor de insulina nelas, além de impedir o desenvolvimento de hiperglicemia pronunciada. Também foi estabelecido que a rosiglitazona retarda significativamente o desenvolvimento de disfunção renal e hipertensão arterial sistólica. A rosiglitazona não estimula a secreção de insulina com o pâncreas e não causa hipoglicemia em ratos e camundongos.

Melhorar o controle glicêmico é acompanhado por uma diminuição clinicamente significativa na concentração de insulina no soro sanguíneo. As concentrações de precursores de insulina, que, como se costuma acreditar, são fatores de risco para doenças cardiovasculares, também estão diminuindo. Um dos principais resultados do tratamento com rosiglitazona é uma diminuição significativa na concentração de ácidos graxos livres.

Metformina é um representante da classe das biguanidas, que opera principalmente reduzindo a produção de glicose endógena no fígado. A metformina reduz as concentrações basais e pós-prandiais de glicose no plasma. Não estimula a secreção de insulina e, portanto, não causa hipoglicemia. Existem três mecanismos possíveis para a ação da metformina: uma diminuição na produção de glicose no fígado por inibição da gluconeogênese e glicogenólise; aumento da sensibilidade do tecido muscular à insulina, aumento do consumo e utilização de glicose pelos tecidos periféricos; atraso na absorção intestinal.

A metformina estimula a síntese intracelular de glicogênio, ativando a enzima glicogensíntese. Aumenta a atividade de todos os tipos de vetores de glicose transmembranar. Nos seres humanos, independentemente de seu efeito na glicemia, a metformina melhora o metabolismo lipídico. Ao usar metformina em doses terapêuticas em estudos clínicos de médio e longo prazo, é demonstrado que a metformina reduz a concentração de colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos.

Graças a mecanismos de ação diferentes, mas complementares, a terapia combinada com rosiglitazona e metformina leva a uma melhora sinérgica no controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2.

Sucção

Avandamet

Um estudo da bioequivalência de Avandamet (4 mg / 500 mg) mostrou que ambos os componentes do medicamento, rosiglitazona e metformina, eram bioequivalentes a comprimidos de maleaglitasona a 4 mg e comprimidos de cloridrato de metformina a 500 mg com seu uso simultâneo. Este estudo também demonstrou a proporcionalidade das doses de rosiglitazona em um medicamento combinado de 1 mg / 500 mg e 4 mg / 500 mg.

Comer não altera a AUC da roseglitazona e da metformina. No entanto, a ingestão simultânea leva a uma diminuição em C_máx Roshiglitazona - 209 ng / ml em comparação com 270 ng / ml e uma diminuição de C_máx metformina - 762 ng / ml em comparação com 909 ng / ml; e aumente T_máx Roshiglitazona - 2,56 h em comparação com 0,98 he metformina - 3,96 h em comparação com 3 h.

Rosiglitazon

Após tomar a roseiglitazona em doses de 4 mg ou 8 mg, a biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é de cerca de 99%. C_máx A rosiglitazona é atingida aproximadamente 1 h após a ingestão. Na faixa de doses terapêuticas, as concentrações de rosiglitazona no plasma são aproximadamente proporcionais à sua dose.

Tomar dewyglitazona com alimentos não altera a AUC, mas comparado a tomar o estômago vazio, há uma ligeira diminuição na C_máx (aproximadamente 20-28%) e um aumento em T_máx (1,75 h).

Essas pequenas alterações são clinicamente insignificantes, portanto, a desparasitação pode ser tomada independentemente da ingestão. Um aumento no pH do conteúdo gástrico não afeta a absorção da rosiglitazona.

Metformina

Depois de tomar dentro da metformina T_máx é de cerca de 2,5 horas, com doses de 500 ou 850 mg, a biodisponibilidade absoluta em pessoas saudáveis é de aproximadamente 50 a 60%. A absorção de metformina é saturada e incompleta. Após ser tomada dentro, a fração não absorvida encontrada nas fezes foi de 20 a 30% da dose.

Presume-se que a absorção de metformina não seja linear. Ao usar metformina em doses normais e modo de dosagem normal C_SS no plasma são atingidos dentro de 24 a 48 horas e, em regra, são inferiores a 1 μg / ml. Em ensaios clínicos controlados C_máx a metformina não excede 4 μg / ml, mesmo após tomar doses máximas.

A alimentação simultânea reduz a taxa de absorção da metanfetamina e reduz ligeiramente a taxa de absorção. Depois de tomar dentro da metformina na dose de 850 mg enquanto estiver a ingerir C_máx reduzido em 40% e AUC - em 25%, T_máx aumenta em 35 minutos. O valor clínico dessas alterações não é conhecido.

Distribuição

Rosiglitazon

O volume de distribuição da Roshiglitazona é de cerca de 14 l e o Cl plasmático total é de cerca de 3 l / h. Um alto grau de ligação com proteínas plasmáticas - cerca de 99,8% - não depende da concentração e idade do paciente. Atualmente, não há dados sobre a acumulação inesperada da Roshiglitazone em sua recepção 1-2 vezes ao dia.

Metformina

Vincular a metanfetamina às proteínas plasmáticas é insignificante. A metformina penetra nos glóbulos vermelhos. C_máx no sangue inferior a C_máx no plasma e é alcançado aproximadamente ao mesmo tempo. os glóbulos vermelhos são provavelmente um compacto de distribuição secundária.

A distribuição média varia de 63 a 276 litros.

Metabolismo

Rosiglitazon

Está sujeito a metabolismo intenso, derivado na forma de metabólitos. Os principais caminhos do metabolismo são N-desmetilação e hidroxilação, acompanhados por conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Os metabolitos da rosiglitazona não têm atividade farmacológica.

Pesquisa in vitro mostrou que a roseiglitazona é metabolizada principalmente pela isoenzima CYP2C8 e, em menor grau, pela isoenzima CYP2C9.

Em condições in vitro A rosiglitazona não tem um efeito inibitório significativo nos isóperos CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP4A, por isso é improvável in vivo ele entrará em interações metabólicas clinicamente significativas com medicamentos metabolizados por esses isopurmentos do sistema do citocromo P450. In vitro A rosiglitazona inibe moderadamente o CYP2C8 (IC₅₀ - 18 mícrons) e inibe fracamente o CYP2C9 (IC₅₀ - 50 mícrons). Um estudo da interação da Roshiglitazona com a varfarina in vivo mostrou que a rosiglitazona não interage com substratos do CYP2C9.

A metformina não está sujeita ao metabolismo e é exibida inalterada pelos rins. Uma pessoa não identificou nenhum metabólito da metaforemina.

A conclusão

Rosiglitazon

O Cl plasmático total da usina é de cerca de 3 l / h e seu T final_1/2 - aproximadamente 3-4 horas. Atualmente, não há dados sobre a acumulação inesperada da Roshiglitazone em sua recepção 1-2 vezes ao dia. Cerca de 2/3 da dose tomada para dentro da roseglitazona é excretada pelos rins, aproximadamente 25% é excretada pelo intestino. Na sua forma inalterada, a rosiglitazona não é encontrada na urina ou nas fezes. Fim T_1/2 metabolitos - cerca de 130 horas, o que indica uma retirada muito lenta. Quando readmitida no interior da rosiglitazona, a acumulação de seus metabólitos no plasma, em particular o principal metabólito (paragidroxissulfato), cuja concentração, presumivelmente, pode aumentar em 5 vezes, não é excluída.

Metformina

É exibido inalterado pelos rins através da filtragem de esferas e secreção de canais. Formina de metanfetamina Renal Cl - mais de 400 ml / min. Depois de levar para dentro do T. final_1/2 metformina - aproximadamente 6,5 horas.

Farmacocinética em casos clínicos especiais

Não houve diferenças significativas na farmacocinética da rosiglitazona, dependendo do sexo, idade.

Não houve diferenças significativas na farmacocinética da rosiglitazona em pacientes com insuficiência renal, bem como na diálise crônica.

Em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (classes B e C na escala Child-Pew) C_máx e a AUC foi 2-3 vezes maior, o que resultou do aumento da ligação das proteínas plasmáticas e da diminuição da depuração da rosiglitazona.

Em pacientes com insuficiência renal, a depuração renal diminui proporcionalmente a uma diminuição na depuração da creatinina e, portanto, a meia-vida aumenta, como resultado das quais aumentam as concentrações de metanfetina no plasma.

Sucção

Sensimet

Um estudo da bioequivalência Sensimeta (4 mg / 500 mg) mostrou que ambos os componentes do medicamento, rosiglitazona e metformina, eram bioequivalentes a 4 mg de comprimidos de reestiglitazona maleato e 500 mg de comprimidos de cloridrato com uso simultâneo. Este estudo também demonstrou a proporcionalidade das doses de rosiglitazona em um medicamento combinado de 1 mg / 500 mg e 4 mg / 500 mg.

Comer não altera a AUC da roseglitazona e da metformina. No entanto, a ingestão simultânea leva a uma diminuição em C_máx Roshiglitazona - 209 ng / ml em comparação com 270 ng / ml e uma diminuição de C_máx metformina - 762 ng / ml em comparação com 909 ng / ml; e aumente T_máx Roshiglitazona - 2,56 h em comparação com 0,98 he metformina - 3,96 h em comparação com 3 h.

Rosiglitazon

Após tomar a roseiglitazona em doses de 4 mg ou 8 mg, a biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é de cerca de 99%. C_máx A rosiglitazona é atingida aproximadamente 1 h após a ingestão. Na faixa de doses terapêuticas, as concentrações de rosiglitazona no plasma são aproximadamente proporcionais à sua dose.

Tomar dewyglitazona com alimentos não altera a AUC, mas comparado a tomar o estômago vazio, há uma ligeira diminuição na C_máx (aproximadamente 20-28%) e um aumento em T_máx (1,75 h).

Essas pequenas alterações são clinicamente insignificantes, portanto, a desparasitação pode ser tomada independentemente da ingestão. Um aumento no pH do conteúdo gástrico não afeta a absorção da rosiglitazona.

Metformina

Depois de tomar dentro da metformina T_máx é de cerca de 2,5 horas, com doses de 500 ou 850 mg, a biodisponibilidade absoluta em pessoas saudáveis é de aproximadamente 50 a 60%. A absorção de metformina é saturada e incompleta. Após ser tomada dentro, a fração não absorvida encontrada nas fezes foi de 20 a 30% da dose.

Presume-se que a absorção de metformina não seja linear. Ao usar metformina em doses normais e modo de dosagem normal C_SS no plasma são atingidos dentro de 24 a 48 horas e, em regra, são inferiores a 1 μg / ml. Em ensaios clínicos controlados C_máx a metformina não excede 4 μg / ml, mesmo após tomar doses máximas.

A alimentação simultânea reduz a taxa de absorção da metanfetamina e reduz ligeiramente a taxa de absorção. Depois de tomar dentro da metformina na dose de 850 mg enquanto estiver a ingerir C_máx reduzido em 40% e AUC - em 25%, T_máx aumenta em 35 minutos. O valor clínico dessas alterações não é conhecido.

Distribuição

Rosiglitazon

O volume de distribuição da Roshiglitazona é de cerca de 14 l e o Cl plasmático total é de cerca de 3 l / h. Um alto grau de ligação com proteínas plasmáticas - cerca de 99,8% - não depende da concentração e idade do paciente. Atualmente, não há dados sobre a acumulação inesperada da Roshiglitazone em sua recepção 1-2 vezes ao dia.

Metformina

Vincular a metanfetamina às proteínas plasmáticas é insignificante. A metformina penetra nos glóbulos vermelhos. C_máx no sangue inferior a C_máx no plasma e é alcançado aproximadamente ao mesmo tempo. os glóbulos vermelhos são provavelmente um compacto de distribuição secundária.

A distribuição média varia de 63 a 276 litros.

Metabolismo

Rosiglitazon

Está sujeito a metabolismo intenso, derivado na forma de metabólitos. Os principais caminhos do metabolismo são N-desmetilação e hidroxilação, acompanhados por conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Os metabolitos da rosiglitazona não têm atividade farmacológica.

Pesquisa in vitro mostrou que a roseiglitazona é metabolizada principalmente pela isoenzima CYP2C8 e, em menor grau, pela isoenzima CYP2C9.

Em condições in vitro A rosiglitazona não tem um efeito inibitório significativo nos isóperos CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP4A, por isso é improvável in vivo ele entrará em interações metabólicas clinicamente significativas com medicamentos metabolizados por esses isopurmentos do sistema do citocromo P450. In vitro A rosiglitazona inibe moderadamente o CYP2C8 (IC₅₀ - 18 mícrons) e inibe fracamente o CYP2C9 (IC₅₀ - 50 mícrons). Um estudo da interação da Roshiglitazona com a varfarina in vivo mostrou que a rosiglitazona não interage com substratos do CYP2C9.

A metformina não está sujeita ao metabolismo e é exibida inalterada pelos rins. Uma pessoa não identificou nenhum metabólito da metaforemina.

A conclusão

Rosiglitazon

O Cl plasmático total da usina é de cerca de 3 l / h e seu T final_1/2 - aproximadamente 3-4 horas. Atualmente, não há dados sobre a acumulação inesperada da Roshiglitazone em sua recepção 1-2 vezes ao dia. Cerca de 2/3 da dose tomada para dentro da roseglitazona é excretada pelos rins, aproximadamente 25% é excretada pelo intestino. Na sua forma inalterada, a rosiglitazona não é encontrada na urina ou nas fezes. Fim T_1/2 metabolitos - cerca de 130 horas, o que indica uma retirada muito lenta. Quando readmitida no interior da rosiglitazona, a acumulação de seus metabólitos no plasma, em particular o principal metabólito (paragidroxissulfato), cuja concentração, presumivelmente, pode aumentar em 5 vezes, não é excluída.

Metformina

É exibido inalterado pelos rins através da filtragem de esferas e secreção de canais. Formina de metanfetamina Renal Cl - mais de 400 ml / min. Depois de levar para dentro do T. final_1/2 metformina - aproximadamente 6,5 horas.

Farmacocinética em casos clínicos especiais

Não houve diferenças significativas na farmacocinética da rosiglitazona, dependendo do sexo, idade.

Não houve diferenças significativas na farmacocinética da rosiglitazona em pacientes com insuficiência renal, bem como na diálise crônica.

Em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave (classes B e C na escala Child-Pew) C_máx e a AUC foi 2-3 vezes maior, o que resultou do aumento da ligação das proteínas plasmáticas e da diminuição da depuração da rosiglitazona.

Em pacientes com insuficiência renal, a depuração renal diminui proporcionalmente a uma diminuição na depuração da creatinina e, portanto, a meia-vida aumenta, como resultado das quais aumentam as concentrações de metanfetina no plasma.

Специальных исследований, касающихся взаимодействия Авандамета, не проводилось. Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Авандамета (росиглитазона и метформина).

Росиглитазон

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки увеличивал C_SS росиглитазона в 2 раза. Такое повышение концентрации росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Авандамета с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал концентрацию росиглитазона на 65%. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.

Повторный прием росиглитазона увеличивает C_max и AUC метотрексата на 18% (90% CI: 11–26%) и 15% (90% CI: 8–23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствии росиглитазона.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Было показано, что росиглитазон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрат фермента CYP2C9).

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (состоявших из этинилэстрадиола и норэтистерона) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются при участии CYP3A4.

Метформин

При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией росиглитазон + метформин повышается риск развития лактацидоза, обусловленный метформином.

Катионные препараты, которые выводятся путем почечной клубочковой секреции (в т.ч. циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения (необходимо проводить тщательный контроль уровня глюкозы в крови и изменять в случае необходимости лечение при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции).

В/в введение рентгеноконтрастных препаратов, содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактацидоза (применение метформина следует отменить до начала рентгенографии, возможно возобновление приема метформина не менее чем через 48 ч после проведения рентгенографии и положительной повторной оценки функции почек).

Препараты, при применении которых требуется особая осторожность

ГКС (системные и для местного применения), агонисты β₂-адренорецепторов, диуретики могут вызывать гипергликемию, поэтому при необходимости одновременного применения с Авандаметом требуется более частый контроль концентрации глюкозы крови, особенно в начале лечения; может потребоваться коррекция дозы Авандамета, в т.ч. при отмене препаратов.

Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости одновременного применения или отмены препаратов следует адекватно скорректировать дозу Авандамета.

Специальных исследований, касающихся взаимодействия Sensimetа, не проводилось. Приведенные ниже данные отражают имеющуюся информацию о взаимодействиях отдельных активных компонентов Sensimetа (росиглитазона и метформина).

Росиглитазон

Гемфиброзил (ингибитор CYP2C8) в дозе 600 мг 2 раза в сутки увеличивал C_SS росиглитазона в 2 раза. Такое повышение концентрации росиглитазона связано с риском возникновения дозозависимых побочных эффектов, поэтому при сочетанном применении Sensimetа с ингибиторами CYP2C8 может потребоваться снижение дозы росиглитазона.

Другие ингибиторы CYP2C8 вызывали незначительное повышение системной концентрации росиглитазона.

Рифампицин (индуктор CYP2C8) в дозе 600 мг/сут снижал концентрацию росиглитазона на 65%. Поэтому у пациентов, которые получают одновременно росиглитазон и индукторы фермента CYP2C8, необходимо проводить тщательный контроль глюкозы крови и изменять в случае необходимости дозу росиглитазона.

Повторный прием росиглитазона увеличивает C_max и AUC метотрексата на 18% (90% CI: 11–26%) и 15% (90% CI: 8–23%), соответственно, по сравнению с такой же дозой метотрексата в отсутствии росиглитазона.

Росиглитазон в терапевтических дозах не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику одновременно применяемых других пероральных гипогликемических препаратов, включая метформин, глибенкламид, глимепирид и акарбозу.

Было показано, что росиглитазон не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику S(-)-варфарина (субстрат фермента CYP2C9).

Росиглитазон не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина или варфарина и не изменяет антикоагулянтную активность последнего.

Не наблюдалось также клинически значимого взаимодействия росиглитазона и нифедипина или пероральных контрацептивов (состоявших из этинилэстрадиола и норэтистерона) при одновременном применении, что подтверждает низкую вероятность взаимодействия росиглитазона с препаратами, которые метаболизируются при участии CYP3A4.

Метформин

При острой алкогольной интоксикации на фоне лечения комбинацией росиглитазон + метформин повышается риск развития лактацидоза, обусловленный метформином.

Катионные препараты, которые выводятся путем почечной клубочковой секреции (в т.ч. циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общую систему выведения (необходимо проводить тщательный контроль уровня глюкозы в крови и изменять в случае необходимости лечение при одновременном применении катионных препаратов, выводимых путем почечной клубочковой секреции).

В/в введение рентгеноконтрастных препаратов, содержащих йод, может приводить к развитию почечной недостаточности, результатом которой может быть кумуляция метформина и развитие лактацидоза (применение метформина следует отменить до начала рентгенографии, возможно возобновление приема метформина не менее чем через 48 ч после проведения рентгенографии и положительной повторной оценки функции почек).

Препараты, при применении которых требуется особая осторожность

ГКС (системные и для местного применения), агонисты β₂-адренорецепторов, диуретики могут вызывать гипергликемию, поэтому при необходимости одновременного применения с Sensimetом требуется более частый контроль концентрации глюкозы крови, особенно в начале лечения; может потребоваться коррекция дозы Sensimetа, в т.ч. при отмене препаратов.

Ингибиторы АПФ могут уменьшать уровень глюкозы крови. При необходимости одновременного применения или отмены препаратов следует адекватно скорректировать дозу Sensimetа.