Asegur

Diabetes mellitus tipo 2:

- para controle glicêmico com ineficácia da terapia nutricional ou monoterapia com derivados de tiazolidinediona ou metformina, ou com terapia combinada prévia com tiazolidinediona e metformina (terapia de dois componentes),

- para controle glicêmico em combinação com derivados de sulfonilureia (terapia de três componentes).

Diabetes mellitus tipo 2:

- para controle glicêmico com ineficácia da terapia nutricional ou monoterapia com derivados de tiazolidinediona ou metformina, ou com terapia combinada prévia com tiazolidinediona e metformina (terapia de dois componentes),

- para controle glicêmico em combinação com derivados de sulfonilureia (terapia de três componentes).

Para dentro. A droga é prescrita para adultos.

O modo de dosagem é selecionado e definido individualmente.

Avandamet pode ser tomado independentemente da ingestão de alimentos. Tomar Avandamet durante ou após as refeições reduz as reações indesejáveis do sistema digestivo causadas pela metformina.

A dose inicial recomendada para adultos da combinação rosiglitazona/metformina é de 4 mg/1000 mg.a dose diária da combinação rosiglitazona / metformina pode ser aumentada para manter o controle glicêmico individual. A dose deve ser aumentada gradualmente para o máximo-8 mg de rosiglitazona/2000 mg de metformina por dia.

Um aumento lento da dose pode atenuar reações indesejáveis do sistema digestivo (causadas principalmente pela metformina). A dose deve ser aumentada em incrementos de 4 mg/dia para rosiglitazona e/ou 500 mg/dia para metformina. O efeito terapêutico após o ajuste da dose pode não aparecer por 6-8 semanas para rosiglitazona e por 1-2 semanas para metformina.

Ao mudar de outros medicamentos hipoglicêmicos orais para uma combinação de rosiglitazona e metformina, a atividade e a duração da ação dos medicamentos anteriores devem ser levadas em consideração.

Ao mudar da terapia com rosiglitazona metformina na forma de drogas monopé para o tratamento com Avandametom, a dose inicial da combinação de rosiglitazona e metformina deve ser baseada nas doses já tomadas de rosiglitazona e metformina.

Em pacientes idosos, as doses iniciais e de manutenção de Avandamet devem ser adequadamente ajustadas, dada a provável diminuição da função renal. Qualquer ajuste da dose deve ser feito dependendo da função renal, que deve ser monitorada constantemente.

Em pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A (6 pontos ou menos) na escala Child-Pugh), a correção do regime de dosagem de rosiglitazona não é necessária. Como o comprometimento da função hepática é um dos fatores de risco para acidose láctica no tratamento com metformina, a combinação de rosiglitazona com metformina não é recomendada para pacientes com insuficiência hepática.

Em pacientes que recebem Avandamet em combinação com sulfonilureia, a dose inicial de rosiglitazona ao tomar Avandamet deve ser de 4 mg/dia. Aumentar a dose de rosiglitazona para 8 mg / dia deve ser feito com cautela após avaliar o risco de desenvolver reações adversas associadas à retenção de líquidos no corpo.

Para dentro. A droga é prescrita para adultos.

O modo de dosagem é selecionado e definido individualmente.

Asegur pode ser tomado independentemente da ingestão de alimentos. Tomar Asediga durante ou após as refeições reduz as reações indesejáveis do sistema digestivo causadas pela metformina.

A dose inicial recomendada para adultos da combinação rosiglitazona/metformina é de 4 mg/1000 mg.a dose diária da combinação rosiglitazona / metformina pode ser aumentada para manter o controle glicêmico individual. A dose deve ser aumentada gradualmente para o máximo-8 mg de rosiglitazona/2000 mg de metformina por dia.

Um aumento lento da dose pode atenuar reações indesejáveis do sistema digestivo (causadas principalmente pela metformina). A dose deve ser aumentada em incrementos de 4 mg/dia para rosiglitazona e/ou 500 mg/dia para metformina. O efeito terapêutico após o ajuste da dose pode não aparecer por 6-8 semanas para rosiglitazona e por 1-2 semanas para metformina.

Ao mudar de outros medicamentos hipoglicêmicos orais para uma combinação de rosiglitazona e metformina, a atividade e a duração da ação dos medicamentos anteriores devem ser levadas em consideração.

Ao mudar da terapia com rosiglitazona metformina na forma de drogas monopé para o tratamento com Asedig, a dose inicial da combinação de rosiglitazona e metformina deve ser baseada nas doses já tomadas de rosiglitazona e metformina.

Em pacientes idosos, as doses iniciais e de manutenção de Asediga devem ser adequadamente ajustadas, dada a provável diminuição da função renal. Qualquer ajuste da dose deve ser feito dependendo da função renal, que deve ser monitorada constantemente.

Em pacientes com insuficiência hepática leve (Classe A (6 pontos ou menos) na escala Child-Pugh), a correção do regime de dosagem de rosiglitazona não é necessária. Como o comprometimento da função hepática é um dos fatores de risco para acidose láctica no tratamento com metformina, a combinação de rosiglitazona com metformina não é recomendada para pacientes com insuficiência hepática.

Em pacientes que recebem Asegur em combinação com sulfonilureia, a dose inicial de rosiglitazona ao tomar Asedig deve ser de 4 mg/dia. Aumentar a dose de rosiglitazona para 8 mg / dia deve ser feito com cautela após avaliar o risco de desenvolver reações adversas associadas à retenção de líquidos no corpo.

A freqüência de reações adversas apresentadas de acordo com a seguinte graduação: é muito comum — ≥1/10, muitas vezes — ≥1/100, <1/10, às vezes — ≥1/1000, <1/100, raramente ≥1/10000, <1/1000 muito raro — <1/10000.

Combinação rosiglitazona metformina

As reações indesejáveis que ocorrem ao tomar o medicamento Avandamet podem ser devidas a ambos os componentes ativos que compõem o medicamento.

Rosiglitazona

As categorias de frequência são definidas em comparação com a incidência de reações adversas no tratamento com placebo ou medicamento de comparação, em vez de valores absolutos para as reações indesejáveis que podem estar associadas à rosiglitazona. Para reações adversas dependentes da dose, as categorias de frequência refletem a dose máxima de rosiglitazona. As categorias de frequência não levam em consideração outros fatores, incluindo diferenças na duração dos estudos, condição prévia e características basais dos pacientes. As categorias de frequência de reações adversas são determinadas com base em estudos clínicos e podem não refletir as taxas de reações adversas na prática clínica de rotina

Dados obtidos em estudos clínicos

P-rosiglitazona, m-metformina, c-sulfonilureia

No período pós-comercialização, as seguintes reações indesejáveis são registradas

Reações alérgicas: muito raramente reações anafiláticas.

Do sistema cardiovascular: raramente insuficiência cardíaca crônica/edema pulmonar.

Relatórios sobre o desenvolvimento dessas reações indesejáveis foram obtidos para a rosiglitazona, usada como monoterapia e em combinação com outros agentes hipoglicêmicos. Sabe-se que o risco de desenvolver insuficiência cardíaca aumenta significativamente em pacientes com diabetes mellitus em comparação com pacientes sem diabetes.

Do lado do sistema digestivo: raramente houve relatos de distúrbios da função hepática acompanhados por um aumento nas concentrações de enzimas hepáticas, no entanto, uma relação causal entre o tratamento com rosiglitazona e disfunção hepática não foi estabelecida.

Reações alérgicas: muito raramente — angioedema, urticária, erupção cutânea, coceira na pele.

Do lado dos órgãos da visão: muito raramente — edema macular.

Metformina

Dados de estudos clínicos e pós-comercialização

Do lado do sistema digestivo: muitas vezes-fenômenos dispépticos (náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal, anorexia). Eles se desenvolvem principalmente quando o medicamento é prescrito em altas doses e no início do tratamento, na maioria dos casos eles passam por conta própria. Muitas vezes-um gosto metálico na boca.

Reações dermatológicas: muito raramente — eritema. Foi observado em pacientes com hipersensibilidade e foi principalmente leve.

Os demais: muito raramente-acidose láctica, deficiência de vitamina B₁₂.

A freqüência de reações adversas apresentadas de acordo com a seguinte graduação: é muito comum — ≥1/10, muitas vezes — ≥1/100, <1/10, às vezes — ≥1/1000, <1/100, raramente ≥1/10000, <1/1000 muito raro — <1/10000.

Combinação rosiglitazona metformina

As reações indesejáveis que ocorrem ao tomar o medicamento Asegur podem ser devidas a ambos os componentes ativos que compõem o medicamento.

Rosiglitazona

As categorias de frequência são definidas em comparação com a incidência de reações adversas no tratamento com placebo ou medicamento de comparação, em vez de valores absolutos para as reações indesejáveis que podem estar associadas à rosiglitazona. Para reações adversas dependentes da dose, as categorias de frequência refletem a dose máxima de rosiglitazona. As categorias de frequência não levam em consideração outros fatores, incluindo diferenças na duração dos estudos, condição prévia e características basais dos pacientes. As categorias de frequência de reações adversas são determinadas com base em estudos clínicos e podem não refletir as taxas de reações adversas na prática clínica de rotina

Dados obtidos em estudos clínicos

P-rosiglitazona, m-metformina, c-sulfonilureia

No período pós-comercialização, as seguintes reações indesejáveis são registradas

Reações alérgicas: muito raramente reações anafiláticas.

Do sistema cardiovascular: raramente insuficiência cardíaca crônica/edema pulmonar.

Relatórios sobre o desenvolvimento dessas reações indesejáveis foram obtidos para a rosiglitazona, usada como monoterapia e em combinação com outros agentes hipoglicêmicos. Sabe-se que o risco de desenvolver insuficiência cardíaca aumenta significativamente em pacientes com diabetes mellitus em comparação com pacientes sem diabetes.

Do lado do sistema digestivo: raramente houve relatos de distúrbios da função hepática acompanhados por um aumento nas concentrações de enzimas hepáticas, no entanto, uma relação causal entre o tratamento com rosiglitazona e disfunção hepática não foi estabelecida.

Reações alérgicas: muito raramente — angioedema, urticária, erupção cutânea, coceira na pele.

Do lado dos órgãos da visão: muito raramente — edema macular.

Metformina

Dados de estudos clínicos e pós-comercialização

Do lado do sistema digestivo: muitas vezes-fenômenos dispépticos (náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal, anorexia). Eles se desenvolvem principalmente quando o medicamento é prescrito em altas doses e no início do tratamento, na maioria dos casos eles passam por conta própria. Muitas vezes-um gosto metálico na boca.

Reações dermatológicas: muito raramente — eritema. Foi observado em pacientes com hipersensibilidade e foi principalmente leve.

Os demais: muito raramente-acidose láctica, deficiência de vitamina B₁₂.

Atualmente, não há dados sobre a overdose de Avandamet. Em estudos clínicos, os voluntários toleraram bem doses orais únicas de rosiglitazona até 20 mg.

Sintoma: uma overdose de metformina (ou fatores de risco concomitantes para acidose láctica) pode levar ao desenvolvimento de acidose láctica.

Tratamento: a acidose láctica é uma condição médica de emergência e requer tratamento em um ambiente hospitalar. Recomenda-se a terapia de manutenção, monitorando a condição clínica do paciente. Para remover o lactato e a metformina do corpo, a hemodiálise deve ser usada, mas a rosiglitazona não é removida por hemodiálise (devido ao alto grau de ligação às proteínas).

Atualmente, não há dados sobre uma overdose de Asediga. Em estudos clínicos, os voluntários toleraram bem doses orais únicas de rosiglitazona até 20 mg.

Sintoma: uma overdose de metformina (ou fatores de risco concomitantes para acidose láctica) pode levar ao desenvolvimento de acidose láctica.

Tratamento: a acidose láctica é uma condição médica de emergência e requer tratamento em um ambiente hospitalar. Recomenda-se a terapia de manutenção, monitorando a condição clínica do paciente. Para remover o lactato e a metformina do corpo, a hemodiálise deve ser usada, mas a rosiglitazona não é removida por hemodiálise (devido ao alto grau de ligação às proteínas).

Um medicamento hipoglicêmico combinado para administração oral. A composição do Avandamet inclui dois ingredientes ativos com mecanismos de ação complementares que melhoram o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: maleato de rosiglitazona, pertencente à classe das tiazolidinedionas, e cloridrato de metformina, representante da classe das biguanidas. O mecanismo de ação das tiazolidinedionas consiste principalmente no aumento da sensibilidade dos tecidos alvo à insulina, enquanto as biguanidas atuam principalmente através da redução da produção de glicose endógena no fígado.

Rosiglitazona - agonista seletivo do PPAR Nuclear_sγ(peroxisomal proliferator activated receptors gamma), relacionado a medicamentos hipoglicêmicos do grupo das tiazolidinedionas. Melhora o controle glicêmico aumentando a sensibilidade à insulina dos principais tecidos-alvo, como tecido adiposo, músculo esquelético e fígado.

Sabe-se que a resistência à insulina desempenha um papel importante na patogênese do diabetes mellitus tipo 2. A rosiglitazona melhora o controle metabólico através da redução da glicose no sangue, insulina circulante e ácidos graxos livres.

A atividade hipoglicêmica da rosiglitazona foi demonstrada em estudos experimentais em modelos animais de diabetes mellitus tipo 2. A rosiglitazona preserva a função das células β, como evidenciado pelo aumento da massa das ilhotas pancreáticas de Langerhans e pelo aumento do conteúdo de insulina nelas, além de prevenir o desenvolvimento de hiperglicemia grave. Também foi estabelecido que a rosiglitazona retarda significativamente o desenvolvimento de disfunção renal e hipertensão arterial sistólica. A rosiglitazona não estimula a secreção de insulina pelo pâncreas e não causa hipoglicemia em ratos e camundongos.

A melhoria do controle glicêmico é acompanhada por uma diminuição clinicamente significativa na concentração sérica de insulina. As concentrações de precursores de insulina, que são geralmente consideradas fatores de risco para doenças cardiovasculares, também são reduzidas. Um dos principais resultados do tratamento com rosiglitazona é uma redução significativa nas concentrações de ácidos graxos livres.

Metformina é um representante da classe de biguanidas, que atuam principalmente reduzindo a produção de glicose endógena no fígado. A metformina reduz as concentrações plasmáticas basal e pós-prandial de glicose. Não estimula a secreção de insulina e, portanto, não causa hipoglicemia. 3 possíveis mecanismos de ação da metformina são conhecidos: diminuição da produção de Glicose no fígado por inibição da gliconeogênese e glicogenólise, aumento da sensibilidade do tecido muscular à insulina, aumento da ingestão e utilização de glicose pelos tecidos periféricos, atraso na absorção de glicose do intestino.

A metformina estimula a síntese intracelular de glicogênio, ativando a enzima glicogênio sintetase. Aumenta a atividade de todos os tipos de transportadores de glicose transmembranares. Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, a metformina melhora o metabolismo lipídico. Quando a metformina é usada em doses terapêuticas em estudos clínicos de médio e longo prazo, a metformina mostrou reduzir as concentrações de colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos.

Devido a mecanismos de ação diferentes, mas complementares, a terapia combinada com rosiglitazona e metformina leva a uma melhora sinérgica no controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Um medicamento hipoglicêmico combinado para administração oral. A composição do Asedig inclui dois ingredientes ativos com mecanismos de ação complementares que melhoram o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: maleato de rosiglitazona, pertencente à classe das tiazolidinedionas, e cloridrato de metformina, representante da classe das biguanidas. O mecanismo de ação das tiazolidinedionas consiste principalmente no aumento da sensibilidade dos tecidos alvo à insulina, enquanto as biguanidas atuam principalmente através da redução da produção de glicose endógena no fígado.

Rosiglitazona - agonista seletivo do PPAR Nuclear_sγ(peroxisomal proliferator activated receptors gamma), relacionado a medicamentos hipoglicêmicos do grupo das tiazolidinedionas. Melhora o controle glicêmico aumentando a sensibilidade à insulina dos principais tecidos-alvo, como tecido adiposo, músculo esquelético e fígado.

Sabe-se que a resistência à insulina desempenha um papel importante na patogênese do diabetes mellitus tipo 2. A rosiglitazona melhora o controle metabólico através da redução da glicose no sangue, insulina circulante e ácidos graxos livres.

A atividade hipoglicêmica da rosiglitazona foi demonstrada em estudos experimentais em modelos animais de diabetes mellitus tipo 2. A rosiglitazona preserva a função das células β, como evidenciado pelo aumento da massa das ilhotas pancreáticas de Langerhans e pelo aumento do conteúdo de insulina nelas, além de prevenir o desenvolvimento de hiperglicemia grave. Também foi estabelecido que a rosiglitazona retarda significativamente o desenvolvimento de disfunção renal e hipertensão arterial sistólica. A rosiglitazona não estimula a secreção de insulina pelo pâncreas e não causa hipoglicemia em ratos e camundongos.

A melhoria do controle glicêmico é acompanhada por uma diminuição clinicamente significativa na concentração sérica de insulina. As concentrações de precursores de insulina, que são geralmente consideradas fatores de risco para doenças cardiovasculares, também são reduzidas. Um dos principais resultados do tratamento com rosiglitazona é uma redução significativa nas concentrações de ácidos graxos livres.

Metformina é um representante da classe de biguanidas, que atuam principalmente reduzindo a produção de glicose endógena no fígado. A metformina reduz as concentrações plasmáticas basal e pós-prandial de glicose. Não estimula a secreção de insulina e, portanto, não causa hipoglicemia. 3 possíveis mecanismos de ação da metformina são conhecidos: diminuição da produção de Glicose no fígado por inibição da gliconeogênese e glicogenólise, aumento da sensibilidade do tecido muscular à insulina, aumento da ingestão e utilização de glicose pelos tecidos periféricos, atraso na absorção de glicose do intestino.

A metformina estimula a síntese intracelular de glicogênio, ativando a enzima glicogênio sintetase. Aumenta a atividade de todos os tipos de transportadores de glicose transmembranares. Em humanos, independentemente de sua ação na glicemia, a metformina melhora o metabolismo lipídico. Quando a metformina é usada em doses terapêuticas em estudos clínicos de médio e longo prazo, a metformina mostrou reduzir as concentrações de colesterol total, colesterol LDL e triglicerídeos.

Devido a mecanismos de ação diferentes, mas complementares, a terapia combinada com rosiglitazona e metformina leva a uma melhora sinérgica no controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

Aspiração

Avandamet

O estudo de bioequivalência de Avandamet (4 mg/500 mg) mostrou que ambos os Componentes da droga, rosiglitazona e metformina, eram bioequivalentes para comprimidos de maleato de rosiglitazona de 4 mg e comprimidos de cloridrato de metformina de 500 mg quando usados simultaneamente. Este estudo também demonstrou a proporcionalidade das doses de rosiglitazona na preparação combinada de 1 mg/500 mg e 4 mg/500 mg.

A ingestão de alimentos não altera a AUC da rosiglitazona e da metformina. No entanto, a ingestão simultânea de alimentos leva a uma diminuição no C_max rosiglitazona — 209 ng / ml em comparação com 270 ng/ml e redução de C_max metformina - 762 ng / ml em comparação com 909 ng / ml, e aumento de T_max rosiglitazona — 2,56 h em comparação com 0,98 h e metformina — 3,96 h em comparação com 3 h.

Rosiglitazona

Após a ingestão de rosiglitazona em doses de 4 mg ou 8 mg, a biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é de cerca de 99%. C_max rosiglitazona é alcançada cerca de 1 h após a sua ingestão. Na faixa de doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas de rosiglitazona são aproximadamente proporcionais à sua dose.

A ingestão de rosiglitazona com alimentos não altera a AUC, mas, em comparação com a ingestão em jejum, há uma ligeira diminuição no C_max (cerca de 20-28%) e um aumento de T_max (1,75 h).

Essas pequenas alterações são clinicamente insignificantes, portanto a rosiglitazona pode ser tomada independentemente da ingestão de alimentos. O aumento do pH do conteúdo gástrico não afeta a absorção de rosiglitazona.

Metformina

Após a ingestão de metformina T_max é de cerca de 2,5 horas, com doses de 500 ou 850 mg, a biodisponibilidade absoluta em pessoas saudáveis é de aproximadamente 50-60%. A absorção de metformina é saturável e incompleta. Após a ingestão, a fração não absorvida encontrada nas fezes foi de 20 a 30% da dose.

Sugere-se que a absorção de metformina seja de natureza não linear. Quando a metformina é usada em doses convencionais e no regime posológico convencional C_SS no plasma são alcançados dentro de 24-48 horas e são geralmente inferiores a 1 µg / ml. em estudos clínicos controlados, C_max a metformina não excede 4 mcg / mL, mesmo após a administração em doses máximas.

A ingestão simultânea de alimentos reduz o grau de absorção da metformina e reduz um pouco a taxa de absorção. Após a ingestão de metformina em uma dose de 850 mg com as refeições com_max reduzido em 40% e AUC-em 25%, T_max o significado clínico dessas alterações não é conhecido.

Distribuição

Rosiglitazona

O volume de distribuição da rosiglitazona é de cerca de 14 L e o CL plasmático total é de cerca de 3 L/H. O alto grau de ligação às proteínas plasmáticas — cerca de 99,8% — é independente da concentração e da Idade do paciente. Atualmente, não há dados sobre a acumulação inesperada de rosiglitazona quando é tomada 1-2 vezes ao dia.

Metformina

A ligação da metformina às proteínas plasmáticas é insignificante. A metformina penetra nos glóbulos vermelhos. C_max no sangue menor que C_max no plasma e alcançado em torno do mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos são provavelmente o compartimento secundário da distribuição.

O volume médio de distribuição varia de 63 a 276 l.

Metabolismo

Rosiglitazona

Submetido a metabolismo intensivo, excretado na forma de metabólitos. As principais vias metabólicas são N-desmetilação e hidroxilação, acompanhadas de conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Os metabólitos da rosiglitazona não possuem atividade farmacológica.

Pesquisa in vitro mostrou que a rosiglitazona é metabolizada principalmente pela isoenzima CYP2C8 e, em muito menor grau, pela isoenzima CYP2C9.

Em condições in vitro a rosiglitazona não tem efeito inibitório significativo nas isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP4A , portanto, é improvável que in vivo ele entrará em interações metabólicas clinicamente significativas com drogas que são metabolizadas por essas isoenzimas do sistema do citocromo P450. In vitro rosiglitazona inibe moderadamente CYP2C8 (IC₅₀ - 18 µmol) e inibe fracamente o CYP2C9 (IC₅₀ - 50 µmol). Estudo da interação da rosiglitazona com a varfarina in vivo mostrou que a rosiglitazona não interage com os substratos do CYP2C9.

A metformina não sofre metabolismo e é excretada inalterada pelos rins. Nenhum metabólito da metformina foi identificado em humanos.

Eliminação

Rosiglitazona

O CL plasmático total da rosiglitazona é de cerca de 3 L / H e seu T final_1/2 - aproximadamente 3-4 h. atualmente, não há dados sobre a acumulação inesperada de rosiglitazona quando é tomado 1-2 vezes ao dia. Cerca de 2/3 da dose de rosiglitazona ingerida é excretada pelos rins, aproximadamente 25% é excretada pelo intestino. Inalterada, a rosiglitazona não é encontrada na urina ou nas fezes. Final T_1/2 metabólitos-cerca de 130 horas, o que indica uma eliminação muito lenta. Com a ingestão repetida de rosiglitazona, a acumulação de seus metabólitos no plasma, em particular o principal metabólito (para-hidroxissulfato), cuja concentração, presumivelmente, pode aumentar em 5 vezes, não é excluída.

Metformina

É excretado inalterado pelos rins através de filtração glomerular e secreção tubular. CL renal de metformina-mais de 400 ml / min. após administração oral, T final_1/2 metformina-cerca de 6,5 horas.

Farmacocinética em casos clínicos especiais

Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da rosiglitazona, dependendo do sexo, idade.

Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da rosiglitazona em pacientes com insuficiência renal, bem como em diálise crônica.

Em pacientes com comprometimento moderado a grave da função hepática (classes B E C na escala Child-Pugh) C_max e a AUC foi 2-3 vezes maior, resultante do aumento da ligação às proteínas plasmáticas e da diminuição da depuração da rosiglitazona.

Em pacientes com insuficiência renal, a depuração renal diminui proporcionalmente à diminuição da depuração da creatinina e, portanto, a meia-vida de eliminação aumenta, como resultado, as concentrações plasmáticas de metformina aumentam.

Aspiração

Asegur

O estudo da bioequivalência de Asedig (4 mg/500 mg) mostrou que ambos os Componentes da droga, rosiglitazona e metformina, eram bioequivalentes para comprimidos de maleato de rosiglitazona de 4 mg e comprimidos de cloridrato de metformina de 500 mg quando usados simultaneamente. Este estudo também demonstrou a proporcionalidade das doses de rosiglitazona na preparação combinada de 1 mg/500 mg e 4 mg/500 mg.

A ingestão de alimentos não altera a AUC da rosiglitazona e da metformina. No entanto, a ingestão simultânea de alimentos leva a uma diminuição no C_max rosiglitazona — 209 ng / ml em comparação com 270 ng/ml e redução de C_max metformina - 762 ng / ml em comparação com 909 ng / ml, e aumento de T_max rosiglitazona — 2,56 h em comparação com 0,98 h e metformina — 3,96 h em comparação com 3 h.

Rosiglitazona

Após a ingestão de rosiglitazona em doses de 4 mg ou 8 mg, a biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é de cerca de 99%. C_max rosiglitazona é alcançada cerca de 1 h após a sua ingestão. Na faixa de doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas de rosiglitazona são aproximadamente proporcionais à sua dose.

A ingestão de rosiglitazona com alimentos não altera a AUC, mas, em comparação com a ingestão em jejum, há uma ligeira diminuição no C_max (cerca de 20-28%) e um aumento de T_max (1,75 h).

Essas pequenas alterações são clinicamente insignificantes, portanto a rosiglitazona pode ser tomada independentemente da ingestão de alimentos. O aumento do pH do conteúdo gástrico não afeta a absorção de rosiglitazona.

Metformina

Após a ingestão de metformina T_max é de cerca de 2,5 horas, com doses de 500 ou 850 mg, a biodisponibilidade absoluta em pessoas saudáveis é de aproximadamente 50-60%. A absorção de metformina é saturável e incompleta. Após a ingestão, a fração não absorvida encontrada nas fezes foi de 20 a 30% da dose.

Sugere-se que a absorção de metformina seja de natureza não linear. Quando a metformina é usada em doses convencionais e no regime posológico convencional C_SS no plasma são alcançados dentro de 24-48 horas e são geralmente inferiores a 1 µg / ml. em estudos clínicos controlados, C_max a metformina não excede 4 mcg / mL, mesmo após a administração em doses máximas.

A ingestão simultânea de alimentos reduz o grau de absorção da metformina e reduz um pouco a taxa de absorção. Após a ingestão de metformina em uma dose de 850 mg com as refeições com_max reduzido em 40% e AUC-em 25%, T_max o significado clínico dessas alterações não é conhecido.

Distribuição

Rosiglitazona

O volume de distribuição da rosiglitazona é de cerca de 14 L e o CL plasmático total é de cerca de 3 L/H. O alto grau de ligação às proteínas plasmáticas — cerca de 99,8% — é independente da concentração e da Idade do paciente. Atualmente, não há dados sobre a acumulação inesperada de rosiglitazona quando é tomada 1-2 vezes ao dia.

Metformina

A ligação da metformina às proteínas plasmáticas é insignificante. A metformina penetra nos glóbulos vermelhos. C_max no sangue menor que C_max no plasma e alcançado em torno do mesmo tempo. Os glóbulos vermelhos são provavelmente o compartimento secundário da distribuição.

O volume médio de distribuição varia de 63 a 276 l.

Metabolismo

Rosiglitazona

Submetido a metabolismo intensivo, excretado na forma de metabólitos. As principais vias metabólicas são N-desmetilação e hidroxilação, acompanhadas de conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Os metabólitos da rosiglitazona não possuem atividade farmacológica.

Pesquisa in vitro mostrou que a rosiglitazona é metabolizada principalmente pela isoenzima CYP2C8 e, em muito menor grau, pela isoenzima CYP2C9.

Em condições in vitro a rosiglitazona não tem efeito inibitório significativo nas isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP4A , portanto, é improvável que in vivo ele entrará em interações metabólicas clinicamente significativas com drogas que são metabolizadas por essas isoenzimas do sistema do citocromo P450. In vitro rosiglitazona inibe moderadamente CYP2C8 (IC₅₀ - 18 µmol) e inibe fracamente o CYP2C9 (IC₅₀ - 50 µmol). Estudo da interação da rosiglitazona com a varfarina in vivo mostrou que a rosiglitazona não interage com os substratos do CYP2C9.

A metformina não sofre metabolismo e é excretada inalterada pelos rins. Nenhum metabólito da metformina foi identificado em humanos.

Eliminação

Rosiglitazona

O CL plasmático total da rosiglitazona é de cerca de 3 L / H e seu T final_1/2 - aproximadamente 3-4 h. atualmente, não há dados sobre a acumulação inesperada de rosiglitazona quando é tomado 1-2 vezes ao dia. Cerca de 2/3 da dose de rosiglitazona ingerida é excretada pelos rins, aproximadamente 25% é excretada pelo intestino. Inalterada, a rosiglitazona não é encontrada na urina ou nas fezes. Final T_1/2 metabólitos-cerca de 130 horas, o que indica uma eliminação muito lenta. Com a ingestão repetida de rosiglitazona, a acumulação de seus metabólitos no plasma, em particular o principal metabólito (para-hidroxissulfato), cuja concentração, presumivelmente, pode aumentar em 5 vezes, não é excluída.

Metformina

É excretado inalterado pelos rins através de filtração glomerular e secreção tubular. CL renal de metformina-mais de 400 ml / min. após administração oral, T final_1/2 metformina-cerca de 6,5 horas.

Farmacocinética em casos clínicos especiais

Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da rosiglitazona, dependendo do sexo, idade.

Não foram observadas diferenças significativas na farmacocinética da rosiglitazona em pacientes com insuficiência renal, bem como em diálise crônica.

Em pacientes com comprometimento moderado a grave da função hepática (classes B E C na escala Child-Pugh) C_max e a AUC foi 2-3 vezes maior, resultante do aumento da ligação às proteínas plasmáticas e da diminuição da depuração da rosiglitazona.

Em pacientes com insuficiência renal, a depuração renal diminui proporcionalmente à diminuição da depuração da creatinina e, portanto, a meia-vida de eliminação aumenta, como resultado, as concentrações plasmáticas de metformina aumentam.

Não foram realizados estudos especiais sobre a interação de Avandamet. Os dados abaixo refletem as informações disponíveis sobre as interações dos componentes ativos individuais do Avandamet (rosiglitazona e metformina).

Rosiglitazona

Gemfibrozil (inibidor do CYP2C8) na dose de 600 mg 2 vezes ao dia aumentou C_SS rosiglitazona 2 vezes. Tal aumento na concentração de rosiglitazona está associado ao risco de efeitos colaterais dependentes da dose, portanto, com o uso combinado de Avandamet com inibidores do CYP2C8, pode ser necessária uma redução na dose de rosiglitazona.

Outros inibidores do CYP2C8 causaram um ligeiro aumento na concentração sistêmica de rosiglitazona.

A rifampicina (indutor CYP2C8) a uma dose de 600 mg/dia reduziu a concentração de rosiglitazona em 65%. Portanto, em pacientes que recebem rosiglitazona e indutores da enzima CYP2C8 ao mesmo tempo, é necessário monitorar cuidadosamente a glicose no sangue e alterar a dose de rosiglitazona, se necessário.

A administração repetida de rosiglitazona aumenta C_max e AUC de metotrexato em 18% (90% CI: 11-26%) e 15% (90% CI: 8-23%), respectivamente, em comparação com a mesma dose de metotrexato na ausência de rosiglitazona.

A rosiglitazona em doses terapêuticas não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética e farmacodinâmica de outros medicamentos hipoglicêmicos orais usados simultaneamente, incluindo metformina, glibenclamida, glimepirida e acarbose.

Foi demonstrado que a rosiglitazona não tem efeito clinicamente significativo na farmacocinética da S(-)-varfarina (substrato da enzima CYP2C9).

A rosiglitazona não afeta a farmacocinética e farmacodinâmica da digoxina ou varfarina e não altera a atividade anticoagulante deste último.

Também não houve interação clinicamente significativa de rosiglitazona e nifedipina ou contraceptivos orais (consistindo de etinilestradiol e noretisterona) com o uso simultâneo, o que confirma a baixa probabilidade de Interação da rosiglitazona com drogas que são metabolizadas com a participação do CYP3A4.

Metformina

Com intoxicação alcoólica aguda no contexto do tratamento com uma combinação de rosiglitazona metformina, o risco de desenvolver acidose láctica, devido à metformina, aumenta.

Medicamentos catiônicos, que são emissores que atraem a secreção glomerular renal (incluindo cimetidina) podem interagir com a metformina, rivalizando com o sistema de compensação (é necessário realizar um monitoramento adequado dos níveis de glicose no sangue e modificar se necessário o tratamento com aplicação catiônicos de medicamentos, que são exibidos em segredo glomerular renal).

IV a introdução de medicamentos radiopaco contendo iodo pode levar ao desenvolvimento de insuficiência renal, cujo resultado pode ser a acumulação de metformina e o desenvolvimento de acidose láctica (o uso de metformina deve ser cancelado antes do início da radiografia, a retomada da metformina pelo menos 48 horas após a radiografia e avaliação positiva da função renal).

Medicamentos que requerem cuidados especiais

GCS (sistêmico e tópico), agonistas β₂-adrenérgicos, os diuréticos podem causar hiperglicemia, portanto, se necessário, uma aplicação simultânea com o Avandameto requer mais frequente o controle da concentração de glicose no sangue, especialmente no início do tratamento, pode ser necessário ajustar de dose Avandameta, incluindo ao cancelamento de drogas.

Os inibidores da ECA podem reduzir os níveis de Glicose no sangue. Se for necessário o uso simultâneo ou a retirada de medicamentos, a dose de Avandamet deve ser adequadamente ajustada.

Não foram realizados estudos especiais sobre a interação Asediga. Os dados abaixo refletem as informações disponíveis sobre as interações dos componentes ativos individuais da Asediga (rosiglitazona e metformina).

Rosiglitazona

Gemfibrozil (inibidor do CYP2C8) na dose de 600 mg 2 vezes ao dia aumentou C_SS rosiglitazona 2 vezes. Tal aumento na concentração de rosiglitazona está associado ao risco de efeitos colaterais dependentes da dose, portanto, com o uso combinado de Asedig com inibidores do CYP2C8, pode ser necessária uma redução na dose de rosiglitazona.

Outros inibidores do CYP2C8 causaram um ligeiro aumento na concentração sistêmica de rosiglitazona.

A rifampicina (indutor CYP2C8) a uma dose de 600 mg/dia reduziu a concentração de rosiglitazona em 65%. Portanto, em pacientes que recebem rosiglitazona e indutores da enzima CYP2C8 ao mesmo tempo, é necessário monitorar cuidadosamente a glicose no sangue e alterar a dose de rosiglitazona, se necessário.

A administração repetida de rosiglitazona aumenta C_max e AUC de metotrexato em 18% (90% CI: 11-26%) e 15% (90% CI: 8-23%), respectivamente, em comparação com a mesma dose de metotrexato na ausência de rosiglitazona.

A rosiglitazona em doses terapêuticas não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética e farmacodinâmica de outros medicamentos hipoglicêmicos orais usados simultaneamente, incluindo metformina, glibenclamida, glimepirida e acarbose.

Foi demonstrado que a rosiglitazona não tem efeito clinicamente significativo na farmacocinética da S(-)-varfarina (substrato da enzima CYP2C9).

A rosiglitazona não afeta a farmacocinética e farmacodinâmica da digoxina ou varfarina e não altera a atividade anticoagulante deste último.

Também não houve interação clinicamente significativa de rosiglitazona e nifedipina ou contraceptivos orais (consistindo de etinilestradiol e noretisterona) com o uso simultâneo, o que confirma a baixa probabilidade de Interação da rosiglitazona com drogas que são metabolizadas com a participação do CYP3A4.

Metformina

Com intoxicação alcoólica aguda no contexto do tratamento com uma combinação de rosiglitazona metformina, o risco de desenvolver acidose láctica, devido à metformina, aumenta.

Medicamentos catiônicos, que são emissores que atraem a secreção glomerular renal (incluindo cimetidina) podem interagir com a metformina, rivalizando com o sistema de compensação (é necessário realizar um monitoramento adequado dos níveis de glicose no sangue e modificar se necessário o tratamento com aplicação catiônicos de medicamentos, que são exibidos em segredo glomerular renal).

IV a introdução de medicamentos radiopaco contendo iodo pode levar ao desenvolvimento de insuficiência renal, cujo resultado pode ser a acumulação de metformina e o desenvolvimento de acidose láctica (o uso de metformina deve ser cancelado antes do início da radiografia, a retomada da metformina pelo menos 48 horas após a radiografia e avaliação positiva da função renal).

Medicamentos que requerem cuidados especiais

GCS (sistêmico e tópico), agonistas β₂-adrenérgicos, os diuréticos podem causar hiperglicemia, Porto, se necessário, uma aplicação simultânea com a ajuda de exigir mais frequentemente o controle da concentração de glicose no sangue, especialmente no início do tratamento, pode ser necessário ajustar de dose de droga, incluindo ao cancelamento de drogas.

Os inibidores da ECA podem reduzir os níveis de Glicose no sangue. Se for necessário o uso simultâneo ou a retirada de medicamentos, a dose de Asediga deve ser adequadamente ajustada.