Ribovact

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Mielossupressão

O cloridrato de bendamustina causou mielossupressão grave (Grau 3-4) em 98% dos pacientes nos dois estudos da NHL (ver Tabela 4). Três pacientes (2%) morreram de reações adversas relacionadas à mielossupressão; um de sepse neutropênica, hemorragia alveolar difusa com trombocitopenia de Grau 3 e pneumonia por infecção oportunista (CMV).

A injeção de Ribovact (cloridrato de bendamustina) causa mielossupressão. Monitore contagens sanguíneas completas, incluindo leucócitos, plaquetas, hemoglobina (Hgb) e neutrófilos com frequência. Nos ensaios clínicos, as contagens sanguíneas eram monitoradas todas as semanas inicialmente. Nadirs hematológicos ocorreram predominantemente na terceira semana de terapia. A mielossupressão pode exigir atrasos na dose e / ou reduções subsequentes da dose se a recuperação dos valores recomendados não ocorrer no primeiro dia do próximo ciclo programado. Antes do início do próximo ciclo de terapia, o ANC deve ser ≥1 x 10⁹ / L e a contagem de plaquetas deve ser ≥ 75 x 10⁹ /EU.

Infecções

Infecção, incluindo pneumonia, sepse, choque séptico, hepatite e morte, ocorreu em pacientes adultos e pediátricos em ensaios clínicos e em relatórios pós-comercialização de cloridrato de bendamustina. Pacientes com mielossupressão após tratamento com cloridrato de bendamustina são mais suscetíveis a infecções. Aconselhe os pacientes com mielossupressão após o tratamento com injeção de Ribovact (cloridrato de bendamustina) a entrar em contato com um médico imediatamente se tiverem sintomas ou sinais de infecção.

Os pacientes tratados com cloridrato de bendamustina correm risco de reativação de infecções, incluindo (mas não limitado a) hepatite B, citomegalovírus, Mycobacterium tuberculosis e herpes zoster. Os pacientes devem ser submetidos a medidas apropriadas (incluindo monitoramento clínico e laboratorial, profilaxia e tratamento) para reativação de infecções e infecções antes da administração.

Anafilaxia e reações de infusão

As reações de infusão ao cloridrato de bendamustina ocorreram comumente em ensaios clínicos. Os sintomas incluem febre, calafrios, prurido e erupção cutânea. Em casos raros, ocorreram reações anafiláticas e anafilactóides graves, particularmente no segundo e subsequente ciclo de terapia. Monitore clinicamente e interrompa o medicamento quanto a reações graves. Pergunte aos pacientes sobre sintomas sugestivos de reações à infusão após o primeiro ciclo de terapia. Pacientes que apresentaram reações alérgicas de grau 3 ou piores não foram tipicamente re-desafiados. Considere medidas para prevenir reações graves, incluindo anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteróides em ciclos subsequentes em pacientes que sofreram reações de infusão de Grau 1 ou 2. Interrompa a injeção de Ribovact (cloridrato de bendamustina) em pacientes com reações à infusão de Grau 4. Considere a descontinuação das reações de infusão de Grau 3 como clinicamente apropriada, considerando benefícios individuais, riscos e cuidados de suporte.

Síndrome de Lise tumoral

A síndrome de lise tumoral associada ao cloridrato de bendamustina ocorreu em pacientes em ensaios clínicos e em relatórios pós-comercialização. O início tende a estar dentro do primeiro ciclo de tratamento do cloridrato de bendamustina e, sem intervenção, pode levar a insuficiência renal aguda e morte. As medidas preventivas incluem hidratação vigorosa e monitoramento rigoroso da química do sangue, particularmente os níveis de potássio e ácido úrico. O alopurinol também foi utilizado durante o início da terapia com cloridrato de bendamustina. No entanto, pode haver um risco aumentado de toxicidade grave da pele quando o cloridrato de bendamustina e o alopurinol são administrados concomitantemente.

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas fatais e graves com o tratamento com injeção de cloridrato de bendamustina em ensaios clínicos e relatórios de segurança pós-comercialização, incluindo reações tóxicas na pele [Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (RTE) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)], exantema bolhema e erupção cutânea. Ocorreram eventos quando a injeção de cloridrato de bendamustina foi administrada como um agente único e em combinação com outros agentes anticâncer ou alopurinol.

Onde ocorrem reações cutâneas, elas podem ser progressivas e aumentar a gravidade com mais tratamento. Monitore pacientes com reações cutâneas de perto. Se as reações cutâneas forem graves ou progressivas, retenha ou interrompa a injeção de Ribovact (cloridrato de bendamustina).

Hepatotoxicidade

Foram notificados casos fatais e graves de lesão hepática com injeção de cloridrato de bendamustina. Terapia combinada, doença progressiva ou reativação da hepatite B foram fatores de confusão em alguns pacientes. A maioria dos casos foi relatada nos primeiros três meses após o início da terapia. Monitore os testes de química do fígado antes e durante a terapia com bendamustina.

Outras malignidades

Há relatos de doenças pré-malignas e malignas que se desenvolveram em pacientes que foram tratados com cloridrato de bendamustina, incluindo síndrome mielodisplásica, distúrbios mieloproliferativos, leucemia mielóide aguda e carcinoma brônquico. A associação com a terapia de injeção de Ribovact (cloridrato de bendamustina) não foi determinada.

Lesão por extravasamento

Foram relatados extravasamentos de cloridrato de bendamustina no pós-comercialização, resultando em hospitalizações por eritema, inchaço acentuado e dor. Garanta um bom acesso venoso antes do início da infusão de drogas e monitore o local da infusão intravenosa quanto a vermelhidão, inchaço, dor, infecção e necrose durante e após a administração da injeção de Ribovact (cloridrato de bendamustina).

Toxicidade embrionária-fetal

O cloridrato de bendamustina pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Doses intraperitoneais únicas de bendamustina em camundongos e ratos administrados durante a organogênese causaram um aumento nas reabsorções, malformações esqueléticas e viscerais e diminuição do peso corporal fetal.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

A bendamustina era cancerígena em camundongos. Após injeções intraperitoneais a 37,5 mg / m² / dia (12,5 mg / kg / dia, a dose mais baixa testada) e 75 mg / m² / dia (25 mg / kg / dia) por quatro dias, sarcomas peritoneais em camundongos AB / jena foram produzidos. Administração oral a 187,5 mg / m² / dia (62,5 mg / kg / dia, a única dose testada) por quatro dias induzidos carcinomas mamários e adenomas pulmonares.

A bendamustina é um mutagênico e clastogênio. Em um ensaio de mutação bacteriana reversa (ensaio de Ames), a bendamustina demonstrou aumentar a frequência reversa na ausência e presença de ativação metabólica. A bendamustina era clastogênica em linfócitos humanos in vitroe em células da medula óssea de ratos in vivo (aumento de eritrócitos policromáticos micronucleados) de 37,5 mg / m² , a dose mais baixa testada.

Spermatogênese prejudicada, azoospermia e aplasia germinal total foram relatadas em pacientes do sexo masculino tratados com agentes alquilantes, especialmente em combinação com outros medicamentos. Em alguns casos, a espermatogênese pode retornar em pacientes em remissão, mas isso pode ocorrer apenas vários anos após a interrupção da quimioterapia intensiva. Os pacientes devem ser avisados do risco potencial para suas capacidades reprodutivas.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez D

Resumo do risco

O cloridrato de bendamustina pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. A bendamustina causou malformações em animais, quando uma dose única foi administrada a animais prenhes. Aconselhe as mulheres a evitar engravidar enquanto recebem injeção de Ribovact (cloridrato de bendamustina) e por 3 meses após a interrupção da terapia. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver recebendo este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto. Aconselhe os homens que recebem injeção de Ribovact (cloridrato de bendamustina) a usar contracepção confiável pelo mesmo período.

Dados de animais

Doses intraperitoneais únicas de bendamustina a partir de 210 mg / m² (70 mg / kg) em camundongos administrados durante a organogênese causou um aumento nas reabsorções, malformações esqueléticas e viscerais (exencefalia, fissura palatina, costela acessória e deformidades espinhais) e diminuição do peso corporal fetal. Esta dose não parecia ser tóxica para a mãe e doses mais baixas não foram avaliadas. A administração intraperitoneal repetida em camundongos nos dias de gestação 7-11 resultou em um aumento nas reabsorções de 75 mg / m² (25 mg / kg) e um aumento nas anormalidades de 112,5 mg / m² (37,5 mg / kg) semelhante aos observados após uma única administração intraperitoneal. Doses intraperitoneais únicas de bendamustina a partir de 120 mg / m² (20 mg / kg) em ratos administrados nos dias 4, 7, 9, 11 ou 13 da gestação causaram letalidade embrionária e fetal, conforme indicado pelo aumento de reabsorções e uma diminuição nos fetos vivos. Um aumento significativo nas malformações externas [efeito na cauda, cabeça e hérnia de órgãos externos (exomphalos)] e internas (hidronefrose e hidrocefalia) foram observadas em ratos doseados. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.

Mães de enfermagem

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Porque muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes e tumorigenicidade demonstrada para bendamustina em estudos com animais, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Uso pediátrico

A eficácia do cloridrato de bendamustina em pacientes pediátricos não foi estabelecida. O cloridrato de bendamustina foi avaliado em um único estudo de Fase 1/2 em pacientes pediátricos com leucemia. O perfil de segurança do cloridrato de bendamustina em pacientes pediátricos era consistente com o observado em adultos e nenhum novo sinal de segurança foi identificado.

O estudo incluiu pacientes pediátricos de 1 a 19 anos de idade com leucemia aguda recidivada ou refratária, incluindo 27 pacientes com leucemia linfocítica aguda (LLA) e 16 pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA). O cloridrato de bendamustina foi administrado como uma infusão intravenosa por 60 minutos nos dias 1 e 2 de cada ciclo de 21 dias. Doses de 90 e 120 mg / m² foram avaliados. A parte da Fase 1 do estudo determinou que a dose recomendada da Fase 2 de cloridrato de bendamustina em pacientes pediátricos era de 120 mg / m².

Um total de 32 pacientes entrou na parte da Fase 2 do estudo na dose recomendada e foi avaliado quanto à resposta. Não houve resposta ao tratamento (CR + CRp) em nenhum paciente nesta dose. No entanto, houve 2 pacientes com LLA que atingiram um CR na dose de 90 mg / m² na parte da fase 1 do estudo.

No ensaio pediátrico acima mencionado, a farmacocinética do cloridrato de bendamustina a 90 e 120 mg / m² as doses foram avaliadas em 5 e 38 pacientes, respectivamente, com idades entre 1 e 19 anos (idade média de 10 anos).

A depuração média geométrica da bendamustina ajustada na superfície corporal foi de 14,2 L / h / m. As exposições (AUC e C) à bendamustina em pacientes pediátricos após 120 mg / m² infusão intravenosa ao longo de 60 minutos foi semelhante à dos pacientes adultos após os mesmos 120 mg / m² dose.

Uso geriátrico

Nos estudos de LLC e NHL, não houve diferenças clinicamente significativas no perfil de reação adversa entre pacientes geriátricos (≥ 65 anos de idade) e pacientes mais jovens.

Leucemia linfocítica crônica

No estudo clínico randomizado da LLC, 153 pacientes receberam cloridrato de bendamustina. A taxa de resposta geral para pacientes com menos de 65 anos de idade foi de 70% (n = 82) para cloridrato de bendamustina e 30% (n = 69) para clorambucil. A taxa de resposta geral para pacientes com 65 anos ou mais foi de 47% (n = 71) para cloridrato de bendamustina e 22% (n = 79) para clorambucil. Em pacientes com menos de 65 anos de idade, a sobrevida média livre de progressão foi de 19 meses no grupo cloridrato de bendamustina e 8 meses no grupo clorambucil. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida média livre de progressão foi de 12 meses no grupo cloridrato de bendamustina e 8 meses no grupo clorambucil.

Linfoma não-Hodgkin

A eficácia (Taxa de resposta geral e Duração da resposta) foi semelhante em pacientes com menos de 65 anos de idade e pacientes com idade ≥ 65 anos. Independentemente da idade, todos os 176 pacientes apresentaram pelo menos uma reação adversa.

Compromisso renal

Não foram realizados estudos formais que avaliem o impacto da insuficiência renal na farmacocinética da bendamustina. A injeção de Ribovact (cloridrato de bendamustina) deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A injeção de Ribovact (cloridrato de bendamustina) não deve ser usada em pacientes com CrCL <40 mL / min.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos formais que avaliem o impacto da insuficiência hepática na farmacocinética da bendamustina. A injeção de Ribovact (cloridrato de bendamustina) deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve. A injeção de Ribovact (cloridrato de bendamustina) não deve ser usada em pacientes com comprometimento hepático moderado (AST ou ALT 2,5-10 X LSN e bilirrubina total 1,5-3 X LSN) ou grave (bilirrubina total> 3 X LSN).

Efeito do gênero

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre os sexos nas incidências gerais de reações adversas nos estudos de CLL ou NHL.

Leucemia linfocítica crônica

No estudo clínico randomizado da LLC, a taxa de resposta geral (ORR) para homens (n = 97) e mulheres (n = 56) no grupo cloridrato de bendamustina foi de 60% e 57%, respectivamente. O ORR para homens (n = 90) e mulheres (n = 58) no grupo clorambucil foi de 24% e 28%, respectivamente. Neste estudo, a sobrevida média livre de progressão para homens foi de 19 meses no grupo de tratamento com cloridrato de bendamustina e 6 meses no grupo de tratamento com clorambucil. Para as mulheres, a sobrevida média livre de progressão foi de 13 meses no grupo de tratamento com cloridrato de bendamustina e 8 meses no grupo de tratamento com clorambucil.

Linfoma não-Hodgkin

A farmacocinética da bendamustina foi semelhante em pacientes do sexo masculino e feminino com NHL indolente. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre os sexos em eficácia (Taxa de Resposta Geral e Duração da Resposta).

As seguintes reações adversas graves foram associadas ao cloridrato de bendamustina em ensaios clínicos e são discutidas em mais detalhes em outras seções das informações de prescrição.

• Mielossupressão
• Infecções
• Anafilaxia e reações de infusão
• Síndrome de Lise tumoral
• Reações cutâneas
• Hepatotoxicidade
• Outras malignidades
• Lesão por extravasamento

Eventos adversos em ensaios clínicos

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao cloridrato de bendamustina em 329 pacientes que participaram de um estudo controlado ativamente (N = 153) para o tratamento de CLL e dois estudos de braço único (N = 176) para o tratamento da NHL indolente de células B. Porque os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A segurança de Ribovact (cloridrato de bendamustina) a injeção administrada IV como uma mistura de 50 mL durante uma infusão de 10 minutos é apoiada por ensaios clínicos usando cloridrato de bendamustina administrado IV como uma mistura de 500 mL ao longo de 30 a 60 minutos de infusão, bem como um rótulo aberto, estudo cruzado em 81 pacientes com câncer de "fim de vida" tratados com Ribovact. No total, os dados de segurança de estudos clínicos estão disponíveis em mais de 400 pacientes com câncer expostos ao cloridrato de bendamustina em doses na faixa usada no tratamento de LLC e NHL

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas no perfil de eventos adversos entre o cloridrato de bendamustina administrado como uma mistura de 500 mL ao longo do tempo padrão de infusão (30-60 minutos) e Ribovact administrado como uma mistura de 50 mL em uma infusão de 'curto período' por 10 minutos.

A segurança e tolerabilidade do Ribovact foram avaliadas em um estudo clínico de 8 semanas de Ribovact em 81 pacientes com câncer de 'fim da vida', diagnosticados com tumores sólidos e neoplasias hematológicas (excluindo CLL). A população tinha entre 40 e 82 anos, 58% do sexo feminino, 84% branco, 12,3% preto, 1,2% asiático e 2,5% foram classificados como 'outros'. Ribovact foi administrado IV a 120 mg / m² dose como uma mistura de 50 mL por 10 minutos. Os pacientes do estudo receberam Ribovact (50 mL IV, durante 10 minutos) ou cloridrato de bendamustina (500 mL IV, durante 60 minutos) nos dias 1 e 2 a cada 28 dias por dois ciclos consecutivos de 2 dias.

As reações adversas (qualquer grau) que ocorreram com uma frequência superior a 5% durante a infusão de Ribovact e dentro de uma hora após a infusão foram náusea (8,2%) e fadiga (5,5%).

As reações adversas (qualquer grau) que ocorreram com uma frequência superior a 5% nas 24 horas seguintes ao Ribovact foram náusea (10,9%) e fadiga (8,2%).

As reações adversas que levaram à retirada do estudo em 4 pacientes que receberam Ribovact foram pirexia (1,2%), náusea (1,2%), vômito (1,2%), pneumonia (1,2%) e fadiga (1,2%).

Experiência em ensaios clínicos em CLL

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao cloridrato de bendamustina em 153 pacientes. O cloridrato de bendamustina foi estudado em um estudo randomizado controlado por ativos. A população tinha 45-77 anos, 63% do sexo masculino, 100% branco e teve tratamento nave CLL. Todos os pacientes iniciaram o estudo na dose de 100 mg / m² por via intravenosa, mais de 30 minutos nos dias 1 e 2 a cada 28 dias.

As reações adversas foram relatadas de acordo com NCI CTC v.2.0. No estudo clínico randomizado da LLC, as reações adversas não hematológicas (qualquer grau) no grupo cloridrato de bendamustina que ocorreram com uma frequência superior a 15% foram pirexia (24%), náusea (20%) e vômito (16%).

Outras reações adversas observadas com frequência em um ou mais estudos incluíram astenia, fadiga, mal-estar e fraqueza; boca seca; sonolência; tosse; constipação; dor de cabeça; inflamação da mucosa e estomatite.

Foi relatada hipertensão de piora em 4 pacientes tratados com cloridrato de bendamustina no estudo clínico randomizado da LLC e em nenhum tratado com clorambucil. Três dessas quatro reações adversas foram descritas como uma crise hipertensiva e foram gerenciadas com medicamentos orais e resolvidas.

As reações adversas mais frequentes que levaram à retirada do estudo em pacientes recebendo cloridrato de bendamustina foram hipersensibilidade (2%) e pirexia (1%).

A Tabela 1 contém as reações adversas emergentes do tratamento, independentemente da atribuição, que foram relatadas em ≥ 5% dos pacientes em qualquer grupo de tratamento no estudo clínico randomizado da LLC.

Tabela 1: Reações adversas não hematológicas que ocorrem no estudo clínico de LLC aleatório em pelo menos 5% dos pacientes

Os valores dos testes laboratoriais de hematologia de grau 3 e 4 por grupo de tratamento no estudo clínico randomizado da LLC estão descritos na Tabela 2. Esses achados confirmam os efeitos mielossupressores observados em pacientes tratados com cloridrato de bendamustina. Transfusões de células do sangue vermelho foram administradas a 20% dos pacientes que receberam cloridrato de bendamustina em comparação com 6% dos pacientes que receberam clorambucil.

Tabela 2: Incidência de anormalidades laboratoriais de hematologia em pacientes que receberam cloridrato de bendamustina ou clorambucil no estudo clínico aleatório da LLC

No estudo randomizado da LLC, 34% dos pacientes apresentaram elevações da bilirrubina, alguns sem elevações significativas associadas na AST e na ALT. Bilirrubina aumentada de grau 3 ou 4 ocorreu em 3% dos pacientes. Os aumentos no AST e ALT do Grau 3 ou 4 foram limitados a 1% e 3% dos pacientes, respectivamente. Pacientes tratados com cloridrato de bendamustina também podem ter alterações nos níveis de creatinina. Se forem detectadas anormalidades, o monitoramento desses parâmetros deve ser continuado para garantir que não ocorra deterioração significativa.

Experiência em ensaios clínicos na NHL

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao cloridrato de bendamustina em 176 pacientes com NHL indolente de células B tratados em dois estudos de braço único. A população tinha 31-84 anos, 60% do sexo masculino e 40% do sexo feminino. A distribuição da corrida foi de 89% de brancos, 7% de negros, 3% de hispânicos, 1% de outros e <1% de asiáticos.

Esses pacientes receberam cloridrato de bendamustina na dose de 120 mg / m² por via intravenosa nos dias 1 e 2 por até oito ciclos de 21 dias.

As reações adversas que ocorrem em pelo menos 5% dos pacientes da NHL, independentemente da gravidade, são mostradas na Tabela 3. As reações adversas não hematológicas mais comuns (≥30%) foram náusea (75%), fadiga (57%), vômito (40%), diarréia (37%) e pirexia (34%). As reações adversas não hematológicas mais comuns de Grau 3 ou 4 (≥5%) foram fadiga (11%), neutropenia febril (6%) e pneumonia, hipocalemia e desidratação, cada uma relatada em 5% dos pacientes.

Tabela 3: Reações adversas não hematológicas que ocorrem em pelo menos 5% dos pacientes com NHL tratados com cloridrato de bendamustina por classe de órgãos do sistema e termo preferido (N = 176)

As toxicidades hematológicas, com base nos valores laboratoriais e no grau CTC, em pacientes com NHL tratados nos dois estudos de braço único combinados são descritas na Tabela 4. Valores laboratoriais químicos clinicamente importantes que eram novos ou piorados desde o início e ocorreram em> 1% dos pacientes nos graus 3 ou 4, em pacientes com NHL tratados nos dois estudos de braço único combinados foram hiperglicemia (3%), creatinina elevada (2%), hiponatremia (2%) e hipocalcemia (2%).

Tabela 4: Incidência de anormalidades laboratoriais de hematologia em pacientes que receberam cloridrato de bendamustina nos estudos da NHL

Nos dois estudos, reações adversas graves, independentemente da causalidade, foram relatadas em 37% dos pacientes que receberam cloridrato de bendamustina. As reações adversas graves mais comuns que ocorreram em ≥5% dos pacientes foram neutropenia febril e pneumonia. Outras reações adversas graves importantes relatadas em ensaios clínicos e / ou experiência pós-comercialização foram insuficiência renal aguda, insuficiência cardíaca, hipersensibilidade, reações cutâneas, fibrose pulmonar e síndrome mielodisplásica.

As reações adversas graves relacionadas a medicamentos relatadas em ensaios clínicos incluíram mielossupressão, infecção, pneumonia, síndrome de lise tumoral e reações à infusão. As reações adversas que ocorreram com menos frequência, mas possivelmente relacionadas ao tratamento com cloridrato de bendamustina, foram hemólise, disgeusia / distúrbio do paladar, pneumonia atípica, sepse, herpes zoster, eritema, dermatite e necrose da pele.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de cloridrato de bendamustina. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Doenças do sangue e dos sistemas linfáticos : Pancitopenia.

Distúrbios cardiovasculares : Fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congestiva (algumas fatais), infarto do miocárdio (algumas fatais), palpitações.

Perturbações gerais e alterações no local de administração : Reações no local da injeção (incluindo flebite, prurido, irritação, dor, inchaço), reações no local da infusão (incluindo flebite, prurido, irritação, dor, inchaço).

Distúrbios do sistema imunológico : Anafilaxia.

Infecções e infestações : Pneumocystis jiroveci pneumonia.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : Pneumonite.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, VESTIDO (reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos)..

Absorção

Num estudo farmacocinético realizado em doentes com cancro (N = 60), uma dose única IV de injeção de Ribovact (cloridrato de bendamustina) (120 mg / m² ; administrado como uma infusão de 10 minutos), resultou em uma concentração plasmática máxima mais alta (Cmax) e exposição sistêmica equivalente (AUC), em comparação com uma dose única de Treanda^® (cloridrato de bendamustina) (120 mg / m² ) infundido por mais de 60 minutos. A Cmax média alcançada foi de 35 μg / mL (variação de 6 a 49 μg / mL), ocorrendo tipicamente no final da infusão.

Distribuição

In vitro, a ligação da bendamustina às proteínas plasmáticas séricas humanas variou de 94 a 96% e foi independente da concentração de 1 a 50 μg / mL. Os dados sugerem que a bendamustina provavelmente não será deslocada ou deslocada por medicamentos altamente ligados às proteínas. As taxas de concentração sanguínea / plasma no sangue humano variaram de 0,84 a 0,86 em uma faixa de concentração de 10 a 100 μg / mL, indicando que a bendamustina se distribui livremente nos glóbulos vermelhos humanos.

Em um estudo de balanço de massa, os níveis plasmáticos de radioatividade foram mantidos por um período maior do que as concentrações plasmáticas de bendamustina, γ hidroxibendamustina (M3) e N desmetilbendamustina (M4). Isso sugere que existem materiais derivados da bendamustina (detectados pelo rótulo radioelétrico), que são rapidamente limpos e têm meia-vida mais longa que a bendamustina e seus metabólitos ativos. O volume médio de distribuição no estado estacionário (Vss) da bendamustina foi de aproximadamente 20-25 L. O volume de distribuição no estado estacionário para radioatividade total foi de aproximadamente 50 L, indicando que nem a bendamustina nem a radioatividade total são amplamente distribuídas nos tecidos.

Metabolismo

In vitro os dados indicam que a bendamustina é metabolizada principalmente por hidrólise em metabólitos monohirdroxi (HP1) e di-hidroxibendamustina (HP2) com baixa atividade citotóxica. In vitro, estudos indicam que dois metabólitos menores ativos, M3 e M4, são formados principalmente via CYP1A2. No entanto, as concentrações desses metabólitos no plasma são 1/10^th e 1/100^th a do composto original, respectivamente, sugerindo que a atividade citotóxica se deve principalmente à bendamustina.

Os resultados de um estudo de balanço de massa humano confirmam que a bendamustina é extensamente metabolizada por vias hidrolíticas, oxidativas e conjugativas. In vitro estudos utilizando microssomas hepáticos humanos indicam que a bendamustina não inibe o CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 ou 3A4 / 5. A bendamustina não induziu metabolismo das enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5 em culturas primárias de hepatócitos humanos.

Eliminação

Recuperação média da radioatividade total em pacientes com câncer após infusão intravenosa de [¹⁴C] o cloridrato de bendamustina foi de aproximadamente 76% da dose. Aproximadamente 50% da dose foi recuperada na urina e aproximadamente 25% da dose foi recuperada nas fezes. A excreção urinária foi confirmada como uma via relativamente menor de eliminação da bendamustina, com aproximadamente 3,3% da dose recuperada na urina como progenitor. Menos de 1% da dose foi recuperada na urina como M3 e M4 e menos de 5% da dose foi recuperada na urina como HP2.

Após uma dose única de 120 mg / m² bendamustina IV por 1 hora, o t½ intermediário do composto original é de aproximadamente 40 minutos. A eliminação terminal aparente média t½ de M3 e M4 é de aproximadamente 3 horas e 30 minutos, respectivamente. Espera-se pouca ou nenhuma acumulação no plasma para a bendamustina administrada nos dias 1 e 2 de um ciclo de 28 dias. A depuração da bendamustina em humanos é de aproximadamente 700 mL / minuto.

Compromisso renal

Numa análise farmacocinética populacional de bendamustina em doentes a receber 120 mg / m² , não houve efeito significativo da insuficiência renal (CrCL 40 - 80 mL / min, N = 31) na farmacocinética da bendamustina. A bendamustina não foi estudada em doentes com CrCL <40 mL / min.

Contudo, estes resultados são limitados e, por conseguinte, a bendamustina deve ser utilizada com precaução em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. Bendamustina não deve ser utilizado em doentes com CrCL <40 mL / min.

Compromisso hepático

Numa análise farmacocinética populacional de bendamustina em doentes a receber 120 mg / m² , não houve efeito significativo de comprometimento hepático leve (bilirrubina total ≤ LSN, AST ≥ LSN a 2,5 x LSN e / ou ALP ≥ LSN a 5 x LSN, N = 26) na farmacocinética da bendamustina. A bendamustina não foi estudada em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.

Contudo, estes resultados são limitados e, por conseguinte, a bendamustina deve ser utilizada com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro. A bendamustina não deve ser usada em pacientes com comprometimento hepático moderado (AST ou ALT 2,5 - 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 - 3 x LSN) ou grave (bilirrubina total> 3 x LSN).

Efeito da idade

A exposição à bendamustina (medida pela AUC e Cmax) foi estudada em pacientes com idades entre 31 e 84 anos. A farmacocinética da bendamustina (AUC e Cmax) não foi significativamente diferente entre pacientes com idade igual ou superior a 65 anos.

Efeito do gênero

A farmacocinética da bendamustina foi semelhante em pacientes do sexo masculino e feminino.

Efeito da raça

O efeito da raça na segurança e / ou eficácia do cloridrato de bendamustina não foi estabelecido. Com base em uma comparação entre estudos, os indivíduos japoneses (n = 6) tiveram, em média, exposições 40% maiores que os não japoneses que receberam a mesma dose. O significado dessa diferença na segurança e eficácia do cloridrato de bendamustina em indivíduos japoneses não foi estabelecido.