Treanda

Formas e pontos fortes da dosagem

• TREANDA Injeção: 45 mg / 0,5 mL ou 180 mg / 2 mL em um frasco para injetáveis de dose única.
• TREANDA para injeção: 25 mg ou 100 mg de pó liofilizado branco a esbranquiçado em uma singledose frasco para reconstituição.

Armazenamento e manuseio

Manuseio e descarte seguros

TREANDA é um medicamento citotóxico. Siga os procedimentos especiais de manuseio e descarte aplicáveis¹ Cuidado. deve ser exercido no manuseio e preparação de soluções preparadas a partir da injeção de TREANDA e TREANDA para injeção. Recomenda-se o uso de luvas e óculos de segurança para evitar a exposição em caso de quebra do frasco para injetáveis ou outro derramamento acidental. Se as luvas entrarem em contato com a TREANDA Injeção antes da diluição, remova as luvas e siga os procedimentos de descarte¹ Se uma solução de TREANDA. contata a pele, lave a pele imediatamente e completamente com água e sabão. Se TREANDA entrar em contato as mucosas, lave bem com água.

Injeção de TREANDA (cloridrato de bendamustina) é fornecido como uma cor clara de 90 mg / mL para solução amarela em caixas individuais, como se segue :

• NDC 63459-395-02: 45 mg / 0,5 mL de solução em um frasco para injetáveis âmbar de dose única
• NDC 63459-396-02: 180 mg / 2 mL de solução em um frasco para injetáveis âmbar de dose única

TREANDA (cloridrato de bendamustina) para injeção é fornecido em caixas individuais da seguinte forma:

• NDC 63459-390-08: 25 mg de pó liofilizado branco a esbranquiçado em uma dose única de 8 mL de âmbar frasco
• NDC 63459-391-20: 100 mg de pó liofilizado branco a esbranquiçado em uma singledose de âmbar de 20 mL frasco

Armazenamento

Injeção de TREANDA (solução de 45 mg / 0,5 mL ou 180 mg / 2 mL)

A injeção de TREANDA deve ser armazenada refrigerada entre 2-8 ° C (36-46 ° F). Mantenha-se no pacote original até o tempo de uso para proteger da luz.

TREANDA para injeção (25 mg / frasco ou 100 mg / frasco para injetáveis)

O TREANDA para injeção pode ser armazenado até 25 ° C (77 ° F) com excursões permitidas até 30 ° C (86 ° F) (consulte Temperatura controlada da sala da USP). Mantenha-se na embalagem original até o momento do uso para proteger luz.

Distribuído por: Teva Pharmaceuticals USA, Inc. North Wales, PA 19454. Revisado: setembro de 2017

Leucemia linfocítica crônica (LLC)

TREANDA^® é indicado para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica. Eficácia em relação às terapias de primeira linha que não o clorambucil não foi estabelecido.

Linfoma não-Hodgkin (NHL)

TREANDA está indicado no tratamento de pacientes com linfoma indolente de células B não-Hodgkin que progrediu durante ou dentro de seis meses após o tratamento com rituximabe ou contendo rituximabe regime.

Seleção da formulação do TREANDA para administrar

O TREANDA está disponível em duas formulações, uma solução (injeção de TREANDA) e uma liofilizada pó (TREANDA para injeção).

Não use TREANDA Injection se pretender usar dispositivos de transferência de sistema fechado (CSTDs) adaptadores e seringas contendo policarbonato ou acrilonitrila-butadieno-estireno (ABS) antes de diluição no saco de infusão.

Se estiver a utilizar uma seringa para retirar e transferir a injeção de TREANDA do frasco para injetáveis para a perfusão saco, use apenas uma seringa de polipropileno com uma agulha de metal e um cubo de polipropileno para retirar e transfira TREANDA Injeção para o saco de infusão. As seringas de polipropileno são translúcidas aparência.

A injeção de TREANDA e o TREANDA reconstituído para injeção têm diferentes concentrações de cloridrato de bendamustina. A concentração de cloridrato de bendamustina na solução é 90 mg / mL e a concentração de cloridrato de bendamustina na solução reconstituída de liofilizada pó é de 5 mg / mL . Não misture ou combine as duas formulações.

A injeção de TREANDA deve ser retirada e transferida para diluição em um gabinete de biossegurança (BSC) ou isolador de contenção usando uma seringa de polipropileno com uma agulha de metal e um cubo de polipropileno.

Se um CSTD ou adaptador que contenha policarbonato ou ABS for usado como proteção suplementar antes diluição¹, use apenas TREANDA para injeção, a formulação em pó liofilizado.

Instruções de dosagem para CLL

Dosagem recomendada

A dose recomendada é de 100 mg / m² administrado por via intravenosa durante 30 minutos nos dias 1 e 2 de a Ciclo de 28 dias, até 6 ciclos.

Atrasos na dose, modificações na dose e reinício da terapia para CLL

A administração de TREANDA deve ser adiada no caso de toxicidade hematológica de Grau 4 ou clinicamente toxicidade não hematológica significativa ≥ Grau 2. Uma vez que a toxicidade não hematológica tenha se recuperado para ≤ Grau 1 e / ou a contagem sanguínea melhorou [Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) ≥ 1 x 10⁹/EU, plaquetas ≥ 75 x 10⁹/ L], o TREANDA pode ser reiniciado a critério do médico assistente. No adição, a redução da dose pode ser justificada.

Modificações de dose para toxicidade hematológica: para toxicidade de grau 3 ou superior, reduza a dose para 50 mg / m² nos dias 1 e 2 de cada ciclo; se a toxicidade de grau 3 ou superior se repetir, reduza a dose para 25 mg / m² nos dias 1 e 2 de cada ciclo.

Modificações de dose para toxicidade não hematológica: para toxicidade clinicamente significativa de Grau 3 ou superior reduza a dose para 50 mg / m² nos dias 1 e 2 de cada ciclo.

A nova escalada da dose nos ciclos subsequentes pode ser considerada a critério do médico assistente.

Instruções de dosagem para NHL

Dosagem recomendada

A dose recomendada é de 120 mg / m² administrado por via intravenosa durante 60 minutos nos dias 1 e 2 de a Ciclo de 21 dias, até 8 ciclos.

Atrasos na dose, modificações na dose e reinício da terapia para a NHL

A administração de TREANDA deve ser adiada no caso de toxicidade hematológica de Grau 4 ou clinicamente significativo ≥ toxicidade não hematológica de grau 2. Uma vez que a toxicidade não hematológica tenha recuperado para ≤ Grau 1 e / ou as contagens sanguíneas melhoraram [Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) ≥ 1 x 10⁹/ L, plaquetas ≥ 75 x 10⁹/ L], o TREANDA pode ser reiniciado a critério do médico assistente. Além disso, a redução da dose pode ser justificada.

Modificações de dose para toxicidade hematológica: para toxicidade de Grau 4, reduza a dose para 90 mg / m² em Dias 1 e 2 de cada ciclo; se a toxicidade do grau 4 ocorrer, reduza a dose para 60 mg / m² nos dias 1 e 2 de cada ciclo.

Modificações de dose para toxicidade não hematológica: para toxicidade de grau 3 ou superior, reduza a dose para 90 mg / m² nos dias 1 e 2 de cada ciclo; se a toxicidade de grau 3 ou superior se repetir, reduza a dose para 60 mg / m² nos dias 1 e 2 de cada ciclo.

Preparação para administração intravenosa

TREANDA é um medicamento citotóxico. Siga os procedimentos especiais de manuseio e descarte aplicáveis.

Injeção de TREANDA (solução de 45 mg / 0,5 mL ou 180 mg / 2 mL)

A injeção de TREANDA deve ser diluída em um gabinete de biossegurança (BSC) ou isolador de contenção.

• Ao preparar e transferir a solução concentrada de injeção de TREANDA para o saco de infusão, não use dispositivos que contenham policarbonato ou ABS. No entanto, após a diluição Injeção de TREANDA na bolsa de infusão, dispositivos que contêm policarbonato ou ABS incluindo conjuntos de infusão, pode ser usado.
  A injeção de TREANDA contém N, N-dimetilacetamida (DMA), que é incompatível com dispositivos que contêm policarbonato ou ABS. Dispositivos, incluindo CSTDs, adaptadores e seringas que foi demonstrado que o policarbonato ou o ABS se dissolvem quando entram em contato com o DMA que está presente no produto. Essa incompatibilidade leva à falha do dispositivo (por exemplo,., vazando, quebra ou falha operacional dos componentes CSTD), possível contaminação do produto e possíveis conseqüências adversas graves à saúde do médico, incluindo reações na pele; ou para o paciente, incluindo, entre outros, o risco de bloqueio de pequenos vasos sanguíneos, se receber produto contaminado com ABS dissolvido ou policarbonato. Dispositivos compatíveis para uso na diluição da injeção de TREANDA estão disponíveis.
• Se estiver a utilizar uma seringa para retirar e transferir a injeção de TREANDA do frasco para injetáveis saco de infusão, use apenas uma seringa de polipropileno com uma agulha de metal e um cubo de polipropileno retirar e transferir a injeção de TREANDA para o saco de infusão.
• Cada frasco para injetáveis de TREANDA Injection destina-se apenas a uma dose única.
• Retire assepticamente o volume necessário para a dose necessária da solução de 90 mg / mL usando uma seringa de polipropileno com uma agulha de metal e um cubo de polipropileno.
• Transfira imediatamente a solução para um saco de infusão de 500 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9% USP (solução salina normal). Como alternativa à injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP (solução salina normal), a Saco de infusão de 500 mL de 2,5% de Dextrose / 0,45% de injeção de cloreto de sódio, USP, pode ser considerado. A concentração final resultante de bendamustina HCl no saco de infusão deve ser dentro de 0,2 - 0,7 mg / mL .
• Após a diluição da injeção de TREANDA na bolsa de infusão, podem ser utilizados dispositivos que contenham policarbonato ou ABS, incluindo conjuntos de infusão.
• Inspecione visualmente a seringa cheia e a bolsa de infusão preparada para garantir a falta de visibilidade material particulado antes da administração. A mistura deve ser clara, incolor a amarela solução.

Use Injeção de Cloreto de Sódio a 0,9%, USP ou Injeção de Cloreto de Sódio a 2,5% Dextrose / 0,45% USP, para diluição, conforme descrito acima. Nenhum outro diluente demonstrou ser compatível.

TREANDA para injeção (25 mg / frasco ou 100 mg / frasco para injetáveis liofilizado em pó)

Se um dispositivo ou adaptador de transferência de sistema fechado que contenha policarbonato ou ABS for usado como proteção suplementar durante a preparação, use apenas TREANDA para injeção, o liofilizado formulação.

• Cada frasco para injetáveis de TREANDA para injeção destina-se apenas a uma dose.
• Reconstitua assepticamente cada TREANDA para frasco para injetáveis de injeção da seguinte maneira:
  • 25 mg TREANDA para frasco para injetáveis: Adicione 5 mL de água estéril para injeção, USP .
  • 100 mg TREANDA para frasco para injetáveis: Adicione 20 mL de apenas água estéril para injeção, USP .
• Agite bem para produzir uma solução límpida, incolor a uma solução amarela pálida com um HCl bendamustina concentração de 5 mg / mL. O pó liofilizado deve dissolver completamente em 5 minutos. O a solução reconstituída deve ser transferida para o saco de infusão dentro de 30 minutos após a reconstituição. Se for observado material particulado, o produto reconstituído não deve ser usado.
• Retire assepticamente o volume necessário para a dose necessária (com base na concentração de 5 mg / mL) e transfira imediatamente para uma bolsa de infusão de 500 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP (solução salina normal). Como alternativa à injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP (solução salina normal), um 500 pode ser considerado um saco de infusão de mL de 2,5% de injeção de cloreto de sódio de Dextrose / 0,45%, USP. A concentração final resultante de bendamustina HCl no saco de infusão deve estar dentro de 0,2 - 0,6 mg / mL. Após a transferência, misture bem o conteúdo do saco de infusão.
• Inspecione visualmente a seringa cheia e a bolsa de infusão preparada para garantir a falta de visibilidade material particulado antes da administração. A mistura deve ser clara e incolor a ligeiramente solução amarela.

Use Água estéril para injeção, USP, para reconstituição e depois 0,9% de injeção de cloreto de sódio USP, ou injeção de cloreto de sódio a 2,5% de dextrose / 0,45%, USP, para diluição, conforme descrito acima. Não outros diluentes demonstraram ser compatíveis.

Informações gerais

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes administração sempre que a solução e o recipiente permitirem. Qualquer solução não utilizada deve ser descartada de acordo com procedimentos institucionais para antineoplásticos.

Estabilidade de mistura

A injeção de TREANDA e o TREANDA para injeção não contêm conservante antimicrobiano. A mistura deve ser preparado o mais próximo possível do tempo de administração do paciente.

Injeção de TREANDA (solução de 45 mg / 0,5 mL ou 180 mg / 2 mL)

Uma vez diluído com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP ou 2,5% de dextrose / 0,45% de sódio Injeção de cloreto, USP, a mistura final é estável por 24 horas quando armazenada sob refrigeração condições a 2-8 ° C (36-46 ° F) ou para 2 horas quando armazenado em temperatura ambiente (15-30 ° C ou 59-86 ° F) e luz ambiente. Administração de A injeção diluída de TREANDA deve ser concluída dentro desse período.

TREANDA para injeção (25 mg / frasco ou 100 mg / frasco para injetáveis liofilizado em pó)

Uma vez diluído com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP ou 2,5% de dextrose / 0,45% de sódio Injeção de cloreto, USP, a mistura final é estável por 24 horas quando armazenada sob refrigeração condições a 2-8 ° C (36-46 ° F) ou para 3 horas quando armazenado em temperatura ambiente (15-30 ° C ou 59-86 ° F) e luz ambiente. Administração de TREANDA reconstituído e diluído para injeção deve ser concluído dentro desse período.

TREANDA está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida (por exemplo,.anafilático e reações anafilactóides) à bendamustina.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Mielossupressão

O TREANDA causou mielossupressão grave (Grau 3-4) em 98% de pacientes nos dois estudos da NHL (ver Tabela 4). Três pacientes (2%) morreram reações adversas relacionadas à mielossupressão; um de sepse neutropênica hemorragia alveolar difusa com trombocitopenia de Grau 3 e pneumonia de uma infecção oportunista (CMV).

No caso de mielossupressão relacionada ao tratamento, monitorar leucócitos, plaquetas, hemoglobina (Hgb) e neutrófilos com frequência. No nos ensaios clínicos, as contagens sanguíneas eram monitoradas todas as semanas inicialmente. Nadirs hematológicos foram observados predominantemente na terceira semana de terapia. A mielossupressão pode exigir atrasos na dose e / ou reduções subsequentes na dose, se a recuperação dos valores recomendados não ocorreu no primeiro dia do próximo ciclo programado. Antes do início do próximo ciclo de terapia, o ANC deve ser ≥ 1 x 10⁹/ L e a contagem de plaquetas deve ser ≥ 75 x 10⁹/EU.

Infecções

Infecção, incluindo pneumonia, sepse, choque séptico hepatite e morte ocorreram em pacientes adultos e pediátricos em clínica ensaios e relatórios de pós-comercialização. Pacientes com mielossupressão a seguir o tratamento com TREANDA é mais suscetível a infecções. Aconselhe os pacientes com mielossupressão após o tratamento com TREANDA para entrar em contato com um médico, se eles apresentar sintomas ou sinais de infecção.

Pacientes tratados com TREANDA estão em risco reativação de infecções, incluindo (mas não limitado a) hepatite B citomegalovírus, Mycobacterium tuberculosis e herpes zoster. Pacientes devem sejam submetidas a medidas apropriadas (incluindo monitoramento clínico e laboratorial) profilaxia e tratamento) para reativação de infecções e infecções antes administração.

Anafilaxia e reações de infusão

As reações de infusão ao TREANDA ocorreram comumente ensaios clínicos. Os sintomas incluem febre, calafrios, prurido e erupção cutânea. Em raro casos ocorreram reações anafiláticas e anafilactóides graves particularmente no segundo e subsequente ciclo de terapia. Monitore clinicamente e descontinuar o medicamento para reações graves. Pergunte aos pacientes sobre os sintomas sugestivo de reações à infusão após seu primeiro ciclo de terapia. Pacientes quem experimenta reações alérgicas de grau 3 ou pior não deve ser recalculado. Considere medidas para evitar reações graves, inclusive anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteróides nos ciclos subsequentes em pacientes que sofreram reações de infusão de Grau 1 ou 2. Interromper TREANDA para pacientes com reações à infusão de Grau 4. Considere a descontinuação para reações de infusões de grau 3, conforme clinicamente apropriado benefícios individuais, riscos e cuidados de suporte.

Síndrome de Lise tumoral

Síndrome de lise tumoral associada ao tratamento com TREANDA ocorreu em pacientes em ensaios clínicos e em relatórios pós-comercialização. O o início tende a estar dentro do primeiro ciclo de tratamento do TREANDA e, sem intervenção, pode levar a insuficiência renal aguda e morte. Medidas preventivas incluem hidratação vigorosa e monitoramento rigoroso da química do sangue particularmente níveis de potássio e ácido úrico. Allopurinol também foi usado durante o início da terapia com TREANDA. No entanto, pode haver um aumento risco de toxicidade cutânea grave quando TREANDA e alopurinol são administrados concomitantemente.

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas com o tratamento com TREANDA em ensaios clínicos e relatórios de segurança pós-comercialização, incluindo erupção cutânea, pele tóxica reações e exantema bolhoso. Alguns eventos ocorreram quando o TREANDA foi entregue combinação com outros agentes anticâncer.

Num estudo de TREANDA (90 mg / m²) em combinação com rituximabe, um caso de necrólise epidérmica tóxica (RTE) ocorreu. Foi relatada RTE para o rituximabe (ver inserção da embalagem de rituximabe). Foram relatados casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e RTE, alguns fatais quando TREANDA foi administrado concomitantemente com alopurinol e outros medicamentos conhecidos por causar essas síndromes. O relacionamento com TREANDA não pode seja determinado.

Onde ocorrem reações cutâneas, elas podem ser progressivas e aumento da gravidade com mais tratamento. Monitore pacientes com pele reações de perto. Se as reações cutâneas forem graves ou progressivas, retenha ou descontinuar TREANDA .

Outras malignidades

Há relatos de doenças pré-malignas e malignas que se desenvolveram em pacientes que foram tratados com TREANDA, inclusive síndrome mielodisplásica, distúrbios mieloproliferativos, leucemia mielóide aguda e carcinoma brônquico. A associação com a terapia TREANDA não foi determinado.

Lesão por extravasamento

As extravasações do TREANDA foram relatadas no correio marketing resultando em hospitalizações por eritema, inchaço acentuado e dor. Garanta um bom acesso venoso antes de iniciar a infusão e o monitor TREANDA o local de infusão intravenosa para vermelhidão, inchaço, dor, infecção e necrose durante e após a administração de TREANDA .

Toxicidade embrionária-fetal

TREANDA pode causar danos fetais quando administrado a a mulher grávida. Doses intraperitoneais únicas de bendamustina em camundongos e ratos administrado durante a organogênese causou um aumento nas reabsorções, esqueléticas malformações viscerais e diminuição do peso corporal fetal. [Vejo Use em Populações específicas]

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

A bendamustina era cancerígena em camundongos. Depois de injeções intraperitoneais a 37,5 mg / m² / dia (12,5 mg / kg / dia, o dose mais baixa testada) e 75 mg / m² / dia (25 mg / kg / dia) por quatro dias sarcomas peritoneais em camundongos AB / jena foram produzidos. Administração oral a 187,5 mg / m² / dia (62,5 mg / kg / dia, a única dose testada) para quatro dias induzidos carcinomas mamários e adenomas pulmonares.

A bendamustina é um mutagênico e clastogênio. Ao contrário ensaio de mutação bacteriana (ensaio de Ames), a bendamustina mostrou aumentar frequência reversa na ausência e presença de ativação metabólica. A bendamustina era clastogênica em linfócitos humanos in vitroe no osso do rato células da medula in vivo (aumento de eritrócitos policromáticos micronucleados) de 37,5 mg / m², a dose mais baixa testada.

Espermatogênese prejudicada, azoospermia e germinal total aplasia foram relatadas em pacientes do sexo masculino tratados com agentes alquilantes especialmente em combinação com outros medicamentos. Em alguns casos, espermatogênese pode retornar em pacientes em remissão, mas isso pode ocorrer apenas vários anos após a interrupção da quimioterapia intensiva. Os pacientes devem ser avisados do risco potencial para suas capacidades reprodutivas.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez D

Resumo do risco

TREANDA pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. A bendamustina causou malformações em animais, quando uma dose única foi administrada a animais prenhes. Aconselhe as mulheres para evitar engravidar enquanto estiver recebendo TREANDA e por 3 meses depois a terapia parou. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se o paciente engravida ao receber este medicamento, o paciente deve ser informado o risco potencial para um feto. Aconselhe os homens que recebem TREANDA a usar de forma confiável contracepção para o mesmo período.

Dados em animais

Doses intraperitoneais únicas de bendamustina a partir de 210 mg / m² (70 mg / kg) em camundongos administrados durante a organogênese causou um aumento nas reabsorções, esqueléticas e viscerais malformações (exencefalia, fissura paladares, costela acessória e coluna vertebral deformidades) e diminuição do peso corporal fetal. Esta dose não parecia ser doses maternas tóxicas e mais baixas não foram avaliadas. Repita intraperitoneal a dosagem em camundongos nos dias de gestação 7-11 resultou em um aumento nas reabsorções de 75 mg / m² (25 mg / kg) e um aumento nas anormalidades de 112,5 mg / m² (37,5 mg / kg) semelhante aos observados após um único intraperitoneal administração. Doses intraperitoneais únicas de bendamustina a partir de 120 mg / m² (20 mg / kg) em ratos administrados nos dias 4, 7, 9, 11 ou 13 da gestação causou letalidade embrionária e fetal, conforme indicado pelo aumento de reabsorções e a diminuição de fetos vivos. Um aumento significativo no efeito externo [na cauda, cabeça e hérnia de órgãos externos (exomphalos)] e internos malformações (hidronefrose e hidrocefalia) foram observadas em ratos doseados. Lá não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se esta droga é utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar isso medicamento, o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.

Mães de enfermagem

Não se sabe se isso a droga é excretada no leite humano. Porque muitas drogas são excretadas no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes e tumorigenicidade demonstrada para bendamustina em estudos com animais, uma decisão deve ser feito para interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração levar em conta a importância da droga para a mãe.

Uso pediátrico

A eficácia do TREANDA em pacientes pediátricos não foi estabelecido. TREANDA foi avaliado em um único Estudo de fase ½ em pacientes pediátricos com leucemia. O perfil de segurança para O TREANDA em pacientes pediátricos era consistente com o observado em adultos, e não novos sinais de segurança foram identificados.

O julgamento incluiu pediátrico pacientes de 1 a 19 anos de idade com leucemia aguda recidivada ou refratária, inclusive 27 pacientes com leucemia linfocítica aguda (LLA) e 16 pacientes com doença aguda leucemia mielóide (LMA). TREANDA foi administrado como uma infusão intravenosa mais de 60 minutos nos dias 1 e 2 de cada ciclo de 21 dias. Foram avaliadas doses de 90 e 120 mg / m². A parte da Fase 1 do estudo determinou que o A dose recomendada de Fase 2 de TREANDA em pacientes pediátricos foi de 120 mg / m².

Um total de 32 pacientes entraram a parte da fase 2 do estudo na dose recomendada e foram avaliadas resposta. Não houve resposta ao tratamento (CR + CRp) em nenhum paciente dose. No entanto, houve 2 pacientes com LLA que atingiram um CR na dose de 90 mg / m² na parte da fase 1 do estudo.

No acima mencionado ensaio pediátrico, a farmacocinética do TREANDA em doses de 90 e 120 mg / m² foram avaliados em 5 e 38 pacientes, respectivamente, com idades entre 1 e 19 anos (mediana 10 anos).

A superfície geométrica média do corpo a depuração ajustada da bendamustina foi de 14,2 L / h / m². As exposições (AUC0-24 e Cmax) para bendamustina em pacientes pediátricos após uma infusão intravenosa de 120 mg / m² por 60 minutos foram semelhantes às do adulto pacientes após a mesma dose de 120 mg / m².

Uso geriátrico

Nos estudos da CLL e da NHL, lá não houve diferenças clinicamente significativas no perfil de reação adversa entre pacientes geriátricos (≥ 65 anos de idade) e mais jovens.

Leucemia linfocítica crônica

No clínico randomizado da CLL estudo, 153 pacientes receberam TREANDA. A taxa de resposta geral para os pacientes com menos de 65 anos de idade era de 70% (n = 82) para TREANDA e 30% (n = 69) para clorambucil. A taxa de resposta geral para pacientes com 65 anos ou mais foi de 47% (n = 71) para TREANDA e 22% (n = 79) para clorambucil. Em pacientes com menos de 65 anos anos de idade, a sobrevida média livre de progressão foi de 19 meses no TREANDA grupo e 8 meses no grupo clorambucil. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida média livre de progressão foi de 12 meses no grupo TREANDA e 8 meses no grupo clorambucil.

Linfoma não-Hodgkin

Eficácia (Taxa de resposta geral e Duração da resposta) foi semelhante em pacientes com menos de 65 anos de idade e pacientes ≥ 65 anos. Independentemente da idade, todos os 176 pacientes experimentou pelo menos uma reação adversa.

Compromisso renal

Não há estudos formais avaliando o o impacto da insuficiência renal na farmacocinética da bendamustina tem sido conduzido. TREANDA deve ser usado com cautela em pacientes com leve ou insuficiência renal moderada. TREANDA não deve ser utilizado em doentes com CrCL <40 mL / min.

Compromisso hepático

Não há estudos formais avaliando o o impacto da insuficiência hepática na farmacocinética da bendamustina tem sido conduzido. TREANDA deve ser utilizado com precaução em doentes com hepático ligeiro deficiência. TREANDA não deve ser utilizado em doentes com moderação (AST ou ALT 2,5-10 X LSN e bilirrubina total 1,5-3 X LSN) ou grave (bilirrubina total> 3 X LSN) compromisso hepático.

Efeito do gênero

Não clinicamente significativo diferenças entre os sexos foram observadas nas incidências gerais de adversos reações em estudos de CLL ou NHL.

Leucemia linfocítica crônica

No estudo clínico randomizado da CLL, o geral taxa de resposta (ORR) para homens (n = 97) e mulheres (n = 56) no grupo TREANDA foi 60% e 57%, respectivamente. A ORR para homens (n = 90) e mulheres (n = 58) no o grupo clorambucil foi de 24% e 28%, respectivamente. Neste estudo, a mediana a sobrevida livre de progressão para homens foi de 19 meses no grupo de tratamento TREANDA e 6 meses no grupo de tratamento com clorambucil. Para as mulheres, a mediana a sobrevida livre de progressão foi de 13 meses no grupo de tratamento TREANDA e 8 meses no grupo de tratamento com clorambucil.

Linfoma não-Hodgkin

A farmacocinética de bendamustina foram semelhantes em pacientes do sexo masculino e feminino com NHL indolente. Não diferenças clinicamente relevantes entre os sexos foram observadas na eficácia (ORR e DR).

EFEITOS SECUNDÁRIOS

As seguintes reações adversas graves foram associadas ao TREANDA em ensaios clínicos e são discutidos em mais detalhes em outras seções do rótulo.

• Mielossupressão
• Infecções
• Anafilaxia e reações de infusão
• Síndrome de Lise tumoral
• Reações cutâneas
• Hepatotoxicidade
• Outras malignidades
• Lesão por extravasamento

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, são observadas taxas de reação adversa nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Leucemia linfocítica crônica

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao TREANDA em 153 pacientes com LLC estudados em um controle ativo julgamento randomizado. A população tinha 45-77 anos, 63% do sexo masculino, 100% do branco e era tratamento ingênuo. Todos os pacientes iniciaram o estudo na dose de 100 mg / m² por via intravenosa, mais de 30 minutos Dias 1 e 2 a cada 28 dias.

As reações adversas foram relatadas de acordo com NCI CTC v.2.0. Reações adversas não hematológicas (qualquer nota) no grupo TREANDA que ocorreu com uma frequência superior a 15% eram pirexia (24%), náusea (20%) e vômito (16%).

Outras reações adversas observadas com frequência em um ou mais estudos incluíram astenia, fadiga, mal-estar e fraqueza; boca seca; sonolência; tosse; constipação; dor de cabeça; inflamação da mucosa e estomatite.

Foi relatada hipertensão agravante em 4 pacientes tratados com TREANDA no estudo CLL e em nenhum tratado com clorambucil. Três dessas quatro reações adversas foram descritas como uma crise hipertensiva e foram administrados com medicamentos orais e resolvidos.

As reações adversas mais frequentes que levaram à retirada do estudo para pacientes que receberam TREANDA hipersensibilidade (2%) e pirexia (1%).

A Tabela 1 contém as reações adversas emergentes do tratamento, independentemente da atribuição, que foram relatadas em ≥ 5% dos pacientes em qualquer grupo de tratamento no estudo clínico randomizado da LLC.

Tabela 1: Reações adversas não hematológicas que ocorrem no estudo clínico aleatório da CLL em pelo menos 5% dos pacientes

Os valores dos testes laboratoriais de hematologia de grau 3 e 4 por grupo de tratamento na clínica aleatória da LLC estudo são descritos na Tabela 2. Esses achados confirmam os efeitos mielossupressores observados nos pacientes tratado com TREANDA. Transfusões de glóbulos vermelhos foram administradas a 20% dos pacientes que receberam TREANDA comparado com 6% dos pacientes que recebem clorambucil.

Tabela 2: Incidência de anormalidades laboratoriais de hematologia em pacientes que receberam TREANDA ou Clorambucil no Estudo Clínico Aleatório da CLL

No estudo da LLC, 34% dos pacientes apresentaram elevações da bilirrubina, algumas sem elevações significativas associadas em AST e ALT. Bilirrubina aumentada de grau 3 ou 4 ocorreu em 3% dos pacientes. Aumentos no AST e A ALT do grau 3 ou 4 foi limitada a 1% e 3% dos pacientes, respectivamente. Pacientes tratados com TREANDA também pode ter alterações nos níveis de creatinina. Se forem detectadas anormalidades, monitore desses parâmetros devem ser continuados para garantir que não ocorra deterioração adicional.

Linfoma não-Hodgkin

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao TREANDA em 176 pacientes com NHL indolente de células B tratado em dois estudos de braço único. A população tinha 31-84 anos, 60% do sexo masculino e 40% do sexo feminino. A distribuição da corrida foi de 89% de brancos, 7% de negros, 3% de hispânicos, 1% de outros e <1% de asiáticos. Estes os pacientes receberam TREANDA na dose de 120 mg / m² por via intravenosa nos dias 1 e 2 por até oito 21- ciclos do dia.

As reações adversas que ocorrem em pelo menos 5% dos pacientes da NHL, independentemente da gravidade, são mostradas na tabela 3. As reações adversas não hematológicas mais comuns (≥30%) foram náusea (75%), fadiga (57%), vômitos (40%), diarréia (37%) e pirexia (34%). O grau 3 não hematológico mais comum ou 4 reações adversas (≥5%) foram fadiga (11%), neutropenia febril (6%) e pneumonia hipocalemia e desidratação, cada uma relatada em 5% dos pacientes.

Tabela 3: Reações adversas não hematológicas que ocorrem em pelo menos 5% dos pacientes com NHL Tratado com TREANDA por Classe de órgãos do sistema e termo preferido (N = 176)

Toxicidades hematológicas, com base nos valores laboratoriais e no grau CTC, em pacientes com NHL tratados em ambos estudos de braço único combinados são descritos na Tabela 4. Valores laboratoriais de química clinicamente importantes que eram novos ou pioraram desde o início e ocorreram em> 1% dos pacientes nos graus 3 ou 4, na NHL os pacientes tratados nos dois estudos de braço único combinados foram hiperglicemia (3%), creatinina elevada (2%) hiponatremia (2%) e hipocalcemia (2%).

Tabela 4: Incidência de anormalidades laboratoriais de hematologia em pacientes que receberam TREANDA nos estudos da NHL

Nos dois estudos, reações adversas graves, independentemente da causalidade, foram relatadas em 37% dos pacientes recebendo TREANDA. As reações adversas graves mais comuns que ocorreram em ≥5% dos pacientes foram neutropenia febril e pneumonia. Outras reações adversas graves importantes relatadas em ensaios clínicos e / ou experiência pós-comercialização foram insuficiência renal aguda, insuficiência cardíaca, hipersensibilidade, pele reações, fibrose pulmonar e síndrome mielodisplásica.

As reações adversas graves relacionadas a medicamentos relatadas em ensaios clínicos incluíram mielossupressão, infecção pneumonia, síndrome de lise tumoral e reações à infusão. Adverso as reações que ocorreram com menos frequência, mas possivelmente relacionadas ao tratamento com TREANDA, foram hemólise disgeusia / distúrbio do paladar, pneumonia atípica, sepse, herpes zoster, eritema, dermatite e pele necrose.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de TREANDA Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Doenças do sangue e dos sistemas linfáticos : Pancitopenia

Distúrbios cardiovasculares : Fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congestiva (alguma fatal), infarto do miocárdio (algumas fatais), palpitações

Perturbações gerais e alterações no local de administração : Reações no local da injeção (incluindo flebite, prurido, irritação, dor, inchaço), reações no local da infusão (incluindo flebite, prurido, irritação, dor, inchaço)

Distúrbios do sistema imunológico : Anafilaxia

Infecções e infestações : Pneumocystis jiroveci pneumonia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : Pneumonite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, VESTIDO (Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos).

INTERAÇÕES DE DROGAS

Nenhuma avaliação clínica formal das interações farmacocinéticas medicamentosas entre o TREANDA e outros medicamentos foram conduzidos.

Metabólitos ativos da bendamustina, gama-hidroxi bendamustina (M3) e N-desmetil-bendamustina (M4), são formados via citocromo P450 CYP1A2. Inibidores do CYP1A2 (por exemplo,., fluvoxamina ciprofloxacina) tem potencial para aumentar as concentrações plasmáticas de bendamustina e diminuir o plasma concentrações de metabolitos ativos. Indutores do CYP1A2 (por exemplo,., omeprazol, fumar) tem potencial para diminuir as concentrações plasmáticas de bendamustina e aumentar as concentrações plasmáticas de seu ativo metabolitos. Deve-se ter cuidado ou tratamentos alternativos considerados se o tratamento concomitante for Inibidores ou indutores do CYP1A2 são necessários.

O papel dos sistemas de transporte ativo na distribuição de bendamustina não foi totalmente avaliado. In vitro os dados sugerem que glicoproteína P, proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) e / ou outro efluxo os transportadores podem ter um papel no transporte de bendamustina.

Baseado em in vitro dados, é provável que a bendamustina não iniba o metabolismo através de isoenzimas humanas do CYP CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 ou 3A4 / 5, ou para induzir o metabolismo de substratos do citocromo P450 enzimas.

Categoria de gravidez D

Resumo do risco

TREANDA pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. A bendamustina causou malformações em animais, quando uma dose única foi administrada a animais prenhes. Aconselhe as mulheres para evitar engravidar enquanto estiver recebendo TREANDA e por 3 meses depois a terapia parou. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se o paciente engravida ao receber este medicamento, o paciente deve ser informado o risco potencial para um feto. Aconselhe os homens que recebem TREANDA a usar de forma confiável contracepção para o mesmo período.

Dados em animais

Doses intraperitoneais únicas de bendamustina a partir de 210 mg / m² (70 mg / kg) em camundongos administrados durante a organogênese causou um aumento nas reabsorções, esqueléticas e viscerais malformações (exencefalia, fissura paladares, costela acessória e coluna vertebral deformidades) e diminuição do peso corporal fetal. Esta dose não parecia ser doses maternas tóxicas e mais baixas não foram avaliadas. Repita intraperitoneal a dosagem em camundongos nos dias de gestação 7-11 resultou em um aumento nas reabsorções de 75 mg / m² (25 mg / kg) e um aumento nas anormalidades de 112,5 mg / m² (37,5 mg / kg) semelhante aos observados após um único intraperitoneal administração. Doses intraperitoneais únicas de bendamustina a partir de 120 mg / m² (20 mg / kg) em ratos administrados nos dias 4, 7, 9, 11 ou 13 da gestação causou letalidade embrionária e fetal, conforme indicado pelo aumento de reabsorções e a diminuição de fetos vivos. Um aumento significativo no efeito externo [na cauda, cabeça e hérnia de órgãos externos (exomphalos)] e internos malformações (hidronefrose e hidrocefalia) foram observadas em ratos doseados. Lá não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se esta droga é utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar isso medicamento, o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.

As seguintes reações adversas graves foram associadas ao TREANDA em ensaios clínicos e são discutidos em mais detalhes em outras seções do rótulo.

• Mielossupressão
• Infecções
• Anafilaxia e reações de infusão
• Síndrome de Lise tumoral
• Reações cutâneas
• Hepatotoxicidade
• Outras malignidades
• Lesão por extravasamento

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, são observadas taxas de reação adversa nos ensaios clínicos de um medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Leucemia linfocítica crônica

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao TREANDA em 153 pacientes com LLC estudados em um controle ativo julgamento randomizado. A população tinha 45-77 anos, 63% do sexo masculino, 100% do branco e era tratamento ingênuo. Todos os pacientes iniciaram o estudo na dose de 100 mg / m² por via intravenosa, mais de 30 minutos Dias 1 e 2 a cada 28 dias.

As reações adversas foram relatadas de acordo com NCI CTC v.2.0. Reações adversas não hematológicas (qualquer nota) no grupo TREANDA que ocorreu com uma frequência superior a 15% eram pirexia (24%), náusea (20%) e vômito (16%).

Outras reações adversas observadas com frequência em um ou mais estudos incluíram astenia, fadiga, mal-estar e fraqueza; boca seca; sonolência; tosse; constipação; dor de cabeça; inflamação da mucosa e estomatite.

Foi relatada hipertensão agravante em 4 pacientes tratados com TREANDA no estudo CLL e em nenhum tratado com clorambucil. Três dessas quatro reações adversas foram descritas como uma crise hipertensiva e foram administrados com medicamentos orais e resolvidos.

As reações adversas mais frequentes que levaram à retirada do estudo para pacientes que receberam TREANDA hipersensibilidade (2%) e pirexia (1%).

A Tabela 1 contém as reações adversas emergentes do tratamento, independentemente da atribuição, que foram relatadas em ≥ 5% dos pacientes em qualquer grupo de tratamento no estudo clínico randomizado da LLC.

Tabela 1: Reações adversas não hematológicas que ocorrem no estudo clínico aleatório da CLL em pelo menos 5% dos pacientes

Os valores dos testes laboratoriais de hematologia de grau 3 e 4 por grupo de tratamento na clínica aleatória da LLC estudo são descritos na Tabela 2. Esses achados confirmam os efeitos mielossupressores observados nos pacientes tratado com TREANDA. Transfusões de glóbulos vermelhos foram administradas a 20% dos pacientes que receberam TREANDA comparado com 6% dos pacientes que recebem clorambucil.

Tabela 2: Incidência de anormalidades laboratoriais de hematologia em pacientes que receberam TREANDA ou Clorambucil no Estudo Clínico Aleatório da CLL

No estudo da LLC, 34% dos pacientes apresentaram elevações da bilirrubina, algumas sem elevações significativas associadas em AST e ALT. Bilirrubina aumentada de grau 3 ou 4 ocorreu em 3% dos pacientes. Aumentos no AST e A ALT do grau 3 ou 4 foi limitada a 1% e 3% dos pacientes, respectivamente. Pacientes tratados com TREANDA também pode ter alterações nos níveis de creatinina. Se forem detectadas anormalidades, monitore desses parâmetros devem ser continuados para garantir que não ocorra deterioração adicional.

Linfoma não-Hodgkin

Os dados descritos abaixo refletem a exposição ao TREANDA em 176 pacientes com NHL indolente de células B tratado em dois estudos de braço único. A população tinha 31-84 anos, 60% do sexo masculino e 40% do sexo feminino. A distribuição da corrida foi de 89% de brancos, 7% de negros, 3% de hispânicos, 1% de outros e <1% de asiáticos. Estes os pacientes receberam TREANDA na dose de 120 mg / m² por via intravenosa nos dias 1 e 2 por até oito 21- ciclos do dia.

As reações adversas que ocorrem em pelo menos 5% dos pacientes da NHL, independentemente da gravidade, são mostradas na tabela 3. As reações adversas não hematológicas mais comuns (≥30%) foram náusea (75%), fadiga (57%), vômitos (40%), diarréia (37%) e pirexia (34%). O grau 3 não hematológico mais comum ou 4 reações adversas (≥5%) foram fadiga (11%), neutropenia febril (6%) e pneumonia hipocalemia e desidratação, cada uma relatada em 5% dos pacientes.

Tabela 3: Reações adversas não hematológicas que ocorrem em pelo menos 5% dos pacientes com NHL Tratado com TREANDA por Classe de órgãos do sistema e termo preferido (N = 176)

Toxicidades hematológicas, com base nos valores laboratoriais e no grau CTC, em pacientes com NHL tratados em ambos estudos de braço único combinados são descritos na Tabela 4. Valores laboratoriais de química clinicamente importantes que eram novos ou pioraram desde o início e ocorreram em> 1% dos pacientes nos graus 3 ou 4, na NHL os pacientes tratados nos dois estudos de braço único combinados foram hiperglicemia (3%), creatinina elevada (2%) hiponatremia (2%) e hipocalcemia (2%).

Tabela 4: Incidência de anormalidades laboratoriais de hematologia em pacientes que receberam TREANDA nos estudos da NHL

Nos dois estudos, reações adversas graves, independentemente da causalidade, foram relatadas em 37% dos pacientes recebendo TREANDA. As reações adversas graves mais comuns que ocorreram em ≥5% dos pacientes foram neutropenia febril e pneumonia. Outras reações adversas graves importantes relatadas em ensaios clínicos e / ou experiência pós-comercialização foram insuficiência renal aguda, insuficiência cardíaca, hipersensibilidade, pele reações, fibrose pulmonar e síndrome mielodisplásica.

As reações adversas graves relacionadas a medicamentos relatadas em ensaios clínicos incluíram mielossupressão, infecção pneumonia, síndrome de lise tumoral e reações à infusão. Adverso as reações que ocorreram com menos frequência, mas possivelmente relacionadas ao tratamento com TREANDA, foram hemólise disgeusia / distúrbio do paladar, pneumonia atípica, sepse, herpes zoster, eritema, dermatite e pele necrose.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de TREANDA Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Doenças do sangue e dos sistemas linfáticos : Pancitopenia

Distúrbios cardiovasculares : Fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congestiva (alguma fatal), infarto do miocárdio (algumas fatais), palpitações

Perturbações gerais e alterações no local de administração : Reações no local da injeção (incluindo flebite, prurido, irritação, dor, inchaço), reações no local da infusão (incluindo flebite, prurido, irritação, dor, inchaço)

Distúrbios do sistema imunológico : Anafilaxia

Infecções e infestações : Pneumocystis jiroveci pneumonia

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : Pneumonite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, VESTIDO (Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos).

O LD intravenoso de bendamustina HCl é de 240 mg / m² no rato e rato. Toxicidades incluídas sedação, tremor, ataxia, convulsões e dificuldade respiratória.

Em toda a experiência clínica, a dose única máxima relatada recebida foi de 280 mg / m² Três de. quatro pacientes tratados com esta dose mostraram alterações no ECG consideradas limitantes da dose aos 7 e 21 dias após a administração. Essas alterações incluíram prolongamento do intervalo QT (um paciente), taquicardia sinusal (um paciente), ST e T desvios de onda (dois pacientes) e bloqueio fascicular anterior esquerdo (um paciente). Enzimas cardíacas e frações de ejeção permaneceram normais em todos os pacientes.

Nenhum antídoto específico para a overdose de TREANDA é conhecido. O gerenciamento de superdosagem deve incluir medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento de parâmetros hematológicos e ECGs.

Com base nas análises farmacocinéticas / farmacodinâmicas dos dados de pacientes adultos com NHL, náusea aumentado com o aumento da Cmax da bendamustina.

Eletrofisiologia Cardíaca

O efeito da bendamustina no intervalo QTc foi avaliado em 53 pacientes com NHL indolente e linfoma de células do manto no dia 1 do ciclo 1 após a administração de rituximabe a 375 mg / m² intravenoso infusão seguida de uma infusão intravenosa de 30 minutos de bendamustina a 90 mg / m² / dia. Não significa alterações superiores a 20 milissegundos foram detectadas até uma hora após a infusão. O potencial para efeitos retardados no intervalo QT após uma hora não foram avaliados.

Absorção

Após uma dose IV única de cloridrato de bendamustina, a Cmax geralmente ocorreu no final de infusão. A proporcionalidade da dose de bendamustina não foi estudada.

Distribuição

In vitro, a ligação da bendamustina às proteínas plasmáticas séricas humanas variou de 94 a 96% e foi concentração independente de 1-50 μg / m²L. Os dados sugerem que a bendamustina provavelmente não será deslocada ou ser deslocado por drogas altamente ligadas a proteínas. As razões de concentração sanguínea / plasma no sangue humano variou de 0,84 a 0,86 em uma faixa de concentração de 10 a 100 μg / m²L indicando essa bendamustina distribui livremente nos glóbulos vermelhos humanos.

Em um estudo de balanço de massa, os níveis de radioatividade plasmática foram mantidos por um período maior do que concentrações plasmáticas de bendamustina, γ hidroxibendamustina (M3) e N desmetilbendamustina (M4). Isso sugere que existem materiais derivados de bendamustina (detectados pelo rótulo radioativo) limpou rapidamente e tem uma meia-vida mais longa que a bendamustina e seus metabólitos ativos.

O volume médio de distribuição no estado estacionário (Vss) da bendamustina foi de aproximadamente 20 a 25 L. Steadystate o volume de distribuição para a radioatividade total foi de aproximadamente 50 L, indicando que nenhum deles bendamustina nem radioatividade total são amplamente distribuídas nos tecidos.

Metabolismo

In vitro os dados indicam que a bendamustina é metabolizada principalmente por hidrólise em monohidroxi (HP1) e metabolitos di-hidroxi-bendamustina (HP2) com baixa atividade citotóxica. Dois menores ativos metabolitos, M3 e M4, são formados principalmente via CYP1A2. No entanto, concentrações destes metabolitos no plasma são 1/10^th e 1/100^th o do composto original, respectivamente, sugerindo isso a atividade citotóxica é principalmente devida à bendamustina.

Os resultados de um estudo de balanço de massa humana confirmam que a bendamustina é extensamente metabolizada via vias hidrolíticas, oxidativas e conjugativas.

In vitro estudos utilizando microssomas hepáticos humanos indicam que a bendamustina não inibe o CYP1A2 2C9 / 10, 2D6, 2E1 ou 3A4 / 5. A bendamustina não induziu metabolismo do CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6 Enzimas CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5 em culturas primárias de hepatócitos humanos.

Eliminação

Recuperação média da radioatividade total em pacientes com câncer após infusão intravenosa de [¹⁴C] bendamustina o cloridrato foi de aproximadamente 76% da dose. Aproximadamente 50% da dose foi recuperada a urina e aproximadamente 25% da dose foram recuperados nas fezes. Excreção urinária foi confirmado como uma via relativamente pequena de eliminação da bendamustina, com aproximadamente 3,3% da dose recuperada na urina como progenitor. Menos de 1% da dose foi recuperada na urina como M3 e M4 e menos de 5% da dose foi recuperada na urina como HP2.

A depuração da bendamustina em humanos é de aproximadamente 700 mL / m²inute. Após uma dose única de 120 mg / m² bendamustina IV por 1 hora o intermediário t_1/2 do composto original é de aproximadamente 40 minutos. A média aparente eliminação terminal t_1/2 M3 e M4 são aproximadamente 3 horas e 30 minutos respectivamente. Espera-se pouca ou nenhuma acumulação no plasma para a bendamustina administrada nos dias 1 e 2 de um ciclo de 28 dias.

Compromisso renal

Numa análise farmacocinética populacional de bendamustina em doentes a receber 120 mg / m² não havia efeito significativo da insuficiência renal (CrCL 30 - 80 mL / m²em, N = 31) sobre a farmacocinética de bendamustine. A bendamustina não foi estudada em doentes com CrCL <30 mL / m²dentro e não deveria estar usado nesses pacientes.

Compromisso hepático

Numa análise farmacocinética populacional de bendamustina em doentes a receber 120 mg / m² não havia efeito significativo de leve (bilirrubina total ≤ LSN, AST ≥ LSN a 2,5 x LSN e / ou ALP ≥ LSN a 5,0 x LSN, N = 26) compromisso hepático na farmacocinética da bendamustina. Bendamustine não foi estudado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.

Esses resultados são limitados e, portanto, a bendamustina deve ser usada com cautela em pacientes com compromisso hepático leve. Bendamustina não deve ser utilizado em doentes com moderação (AST ou ALT 2,5 - 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 - 3 x LSN) ou hepático grave (bilirrubina total> 3 x LSN) deficiência.

Efeito da idade

A exposição à bendamustina (medida pela AUC e pela Cmax) foi estudada em pacientes adultos com 31 anos até 84 anos. A farmacocinética da bendamustina (AUC e Cmax) não foi significativa diferente entre pacientes com idade igual ou superior a 65 anos.

Efeito do gênero

A farmacocinética da bendamustina foi semelhante em pacientes do sexo masculino e feminino.

Efeito da raça

O efeito da raça na segurança e / ou eficácia do TREANDA não foi estabelecido. Baseado em um comparação entre estudos, indivíduos japoneses (n = 6) tiveram, em média, exposições 40% maiores que indivíduos não japoneses que recebem a mesma dose. O significado dessa diferença na segurança e a eficácia do TREANDA em indivíduos japoneses não foi estabelecida.