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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 31.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Leucemia linfocítica crônica (LLC)
A injeção de Treakisym ™ (cloridrato de bendamustina) é indicada para o tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica. A eficácia em relação às terapias de primeira linha que não sejam o clorambucil não foi estabelecida.
Linfoma não-Hodgkin (NHL)
A injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) é indicada para o tratamento de pacientes com linfoma indolente de células B não-Hodgkin que progrediu durante ou dentro de seis meses após o tratamento com rituximabe ou um regime contendo rituximabe.
Instruções de dosagem para CLL
Dosagem recomendada
A dose recomendada é de 100 mg / m2 administrado por via intravenosa durante 10 minutos nos dias 1 e 2 de um ciclo de 28 dias, até 6 ciclos.
Atrasos na dose, modificações na dose e reinício da terapia para CLL
A administração da injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) deve ser atrasada no caso de toxicidade hematológica de Grau 4 ou clinicamente significativa maior ou igual à toxicidade não hematológica de Grau 2. Depois que a toxicidade não hematológica se recuperar menor ou igual ao Grau 1 e / ou as contagens sanguíneas melhorarem [Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) maior ou igual a 1 x 109 / L, plaquetas iguais ou superiores a 75 x 109 / L], a injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) pode ser reiniciada a critério do médico assistente. Além disso, a redução da dose pode ser justificada.
Modificações de dose para toxicidade hematológica: para toxicidade de grau 3 ou superior, reduza a dose para 50 mg / m2 nos dias 1 e 2 de cada ciclo; se a toxicidade de grau 3 ou superior se repetir, reduza a dose para 25 mg / m2 nos dias 1 e 2 de cada ciclo.
Modificações de dose para toxicidade não hematológica: para toxicidade clinicamente significativa de Grau 3 ou superior, reduza a dose para 50 mg / m2 nos dias 1 e 2 de cada ciclo.
A nova escalada da dose nos ciclos subsequentes pode ser considerada a critério do médico assistente.
Instruções de dosagem para NHL
Dosagem recomendada
A dose recomendada é de 120 mg / m2 administrado por via intravenosa durante 10 minutos nos dias 1 e 2 de um ciclo de 21 dias, até 8 ciclos.
Atrasos na dose, modificações na dose e reinício da terapia para a NHL
A administração da injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) deve ser atrasada no caso de uma toxicidade hematológica de Grau 4 ou clinicamente significativa maior ou igual à toxicidade não hematológica de Grau 2. Depois que a toxicidade não hematológica se recuperar menor ou igual ao Grau 1 e / ou as contagens sanguíneas melhorarem [Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) maior ou igual a 1 x 109 / L, plaquetas iguais ou superiores a 75 x 109 / L], a injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) pode ser reiniciada a critério do médico assistente. Além disso, a redução da dose pode ser justificada.
Modificações de dose para toxicidade hematológica: para toxicidade de Grau 4, reduza a dose para 90 mg / m2 nos dias 1 e 2 de cada ciclo; se a toxicidade do grau 4 ocorrer, reduza a dose para 60 mg / m2 nos dias 1 e 2 de cada ciclo.
Modificações de dose para toxicidade não hematológica: para toxicidade de grau 3 ou superior, reduza a dose para 90 mg / m2 nos dias 1 e 2 de cada ciclo; se a toxicidade de grau 3 ou superior se repetir, reduza a dose para 60 mg / m2 nos dias 1 e 2 de cada ciclo.
Preparação para administração intravenosa
A injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) é um medicamento citotóxico. Siga os procedimentos especiais de manuseio e descarte aplicáveis.1
Treakisym está em um frasco para injetáveis de doses múltiplas. À temperatura ambiente, o Treakisym é uma solução clara e incolor a amarela, pronta a diluir. Armazene Treakisym nas condições recomendadas de armazenamento refrigerado (2-8 ° C ou 36-46 ° F). Quando refrigerado, o conteúdo pode congelar parcialmente. Deixe o frasco atingir a temperatura ambiente (15-30 ° C ou 59-86 ° F) antes de usar. Se o material particulado for observado após atingir a temperatura ambiente, o produto não deve ser usado.
Infusão intravenosa
- Retire assepticamente o volume necessário para a dose necessária dos 25 mg / m2Solução L conforme Tabela A abaixo e transfira imediatamente a solução para um saco de infusão de 50 mL de um dos seguintes diluentes :
- Injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP; ou
- Injeção de cloreto de sódio a 2,5% de Dextrose / 0,45%, USP; ou
- Injeção de Dextrose a 5%, USP .
A concentração final resultante de cloridrato de bendamustina no saco de infusão deve estar entre 1,85 mg / mL - 5,6 mg / mL. Após a transferência, misture bem o conteúdo do saco de infusão. A mistura deve ser uma solução clara e incolor a amarela.
Nenhum outro diluente demonstrou ser compatível. A injeção de de dextrose a 5%, USP, oferece um método de administração sem sódio para pacientes com certas condições médicas que requerem ingestão restrita de sódio.
Tabela A: Volume (mL) de Treakisym necessário para diluição em 50 mL de solução salina a 0,9% ou solução salina a 0,45% / dextrose a 2,5% ou dextrose a 5% para uma determinada dose (mg / m2 ) e Área da superfície corporal (m2 )
Área da superfície corporal (m2 ) | Volume de Treakisym para retirar (mL) | |||||
120 mg / m2 | 100 mg / m2 | 90 mg / m2 | 60 mg / m2 | 50 mg / m2 | 25 mg / m2 | |
1 | 4.8 | 4 | 3.6 | 2.4 | 2 | 1 |
1.1 | 5.3 | 4.4 | 4 | 2.6 | 2.2 | 1.1 |
1.2 | 5.8 | 4.8 | 4.3 | 2.9 | 2.4 | 1.2 |
1.3 | 6.2 | 5.2 | 5.2 | 3.1 | 2.6 | 1.3 |
1.4 | 6.7 | 5.6 | 5 | 3.4 | 2.8 | 1.4 |
1.5 | 7.2 | 6 | 5.4 | 3.6 | 3 | 1.5 |
1.6 | 7.7 | 6.4 | 5.8 | 3.8 | 3.2 | 1.6 |
1.7 | 8.2 | 6.8 | 6.1 | 4.1 | 3.4 | 1.7 |
1.8 | 8.6 | 7.2 | 6.5 | 4.3 | 3.6 | 1.8 |
1.9 | 9.1 | 7.6 | 6.8 | 4.6 | 3.8 | 1.9 |
2 | 9.6 | 8 | 7.2 | 4.8 | 4 | 2 |
2.1 | 10.1 | 8.4 | 7.6 | 5 | 4.2 | 2.1 |
2.2 | 10.6 | 8.8 | 7.9 | 5.3 | 4.4 | 2.2 |
2.3 | 11 | 9.2 | 8.3 | 5.5 | 4.6 | 2.3 |
2.4 | 11,5 | 9.6 | 8.6 | 5.8 | 4.8 | 2.4 |
2.5 | 12 | 10 | 9 | 6 | 5 | 2.5 |
2.6 | 12,5 | 10.4 | 9.4 | 6.2 | 5.2 | 2.6 |
2.7 | 13 | 10,8 | 9.7 | 6.5 | 5.4 | 2.7 |
2.8 | 13.4 | 11.2 | 10.1 | 6.7 | 5.6 | 2.8 |
2.9 | 13,9 | 11.6 | 10.4 | 10.4 | 5.8 | 2.9 |
3 | 14.4 | 12 | 10,8 | 7.2 | 6 | 3 |
Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração sempre que a solução e o recipiente permitirem. Qualquer solução não utilizada deve ser descartada de acordo com procedimentos institucionais para antineoplásticos.
Estabilidade de mistura
A injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) não contém conservante antimicrobiano. A mistura deve ser preparada o mais próximo possível do tempo de administração do paciente.
Se diluída com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP ou injeção de cloreto de sódio a 2,5% de Dextrose / 0,45%, USP, a mistura final é estável por 24 horas quando armazenada refrigerada (2-8 ° C ou 36-46 ° F) ou por 6 horas quando armazenado em temperatura ambiente (15-30 ° C ou. A administração da injeção diluída de Treakisym (cloridrato de bendamustina) deve ser concluída dentro desse período.
No caso de injeção de dextrose a 5%, a USP é utilizada, a mistura final é estável por 24 horas quando armazenada refrigerada (2-8 ° C ou 36-46 ° F) ou por apenas 3 horas quando armazenada em temperatura ambiente (15- 30 ° C ou 59-86 ° F) e luz ambiente. A administração de Treakisym diluído deve ser concluída dentro desse período.
Mantenha o frasco para injetáveis parcialmente usado na embalagem original para proteger da luz e guarde refrigerado (2-8 ° C ou 36-46 ° F) se pretender uma retirada adicional da dose do mesmo frasco.
Estabilidade de frascos para injetáveis parcialmente utilizados (frascos perfurados com agulha)
O Treakisym é fornecido em um frasco para injetáveis de doses múltiplas. Embora não contenha nenhum conservante antimicrobiano, Treakisym é bacteriostático. Os frascos parcialmente utilizados são estáveis por até 28 dias quando armazenados em sua caixa original sob refrigeração (2-8 ° C ou 36-46 ° F). Cada frasco para injetáveis não é recomendado para mais de um total de seis (6) retiradas de dose.
Após a primeira utilização, o frasco para injetáveis parcialmente utilizado deve ser armazenado no frigorífico na embalagem original a 2 ° - 8 ° C ou 36-46 ° F e depois descartado após 28 dias.
A injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) é contra-indicada em pacientes com hipersensibilidade conhecida (por exemplo,., reações anafiláticas e anafilactóides) à bendamustina, polietileno glicol 400, propileno glicol ou monotioglicerol.
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Mielossupressão
O cloridrato de bendamustina causou mielossupressão grave (Grau 3-4) em 98% dos pacientes nos dois estudos da NHL (ver Tabela 4). Três pacientes (2%) morreram de reações adversas relacionadas à mielossupressão; um de sepse neutropênica, hemorragia alveolar difusa com trombocitopenia de Grau 3 e pneumonia por infecção oportunista (CMV).
A injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) causa mielossupressão. Monitore contagens sanguíneas completas, incluindo leucócitos, plaquetas, hemoglobina (Hgb) e neutrófilos com frequência. Nos ensaios clínicos, as contagens sanguíneas eram monitoradas todas as semanas inicialmente. Nadirs hematológicos ocorreram predominantemente na terceira semana de terapia. A mielossupressão pode exigir atrasos na dose e / ou reduções subsequentes da dose se a recuperação dos valores recomendados não ocorrer no primeiro dia do próximo ciclo programado. Antes do início do próximo ciclo de terapia, o ANC deve ser ≥1 x 109 / L e a contagem de plaquetas deve ser ≥ 75 x 109 /EU.
Infecções
Infecção, incluindo pneumonia, sepse, choque séptico, hepatite e morte, ocorreu em pacientes adultos e pediátricos em ensaios clínicos e em relatórios pós-comercialização de cloridrato de bendamustina. Pacientes com mielossupressão após tratamento com cloridrato de bendamustina são mais suscetíveis a infecções. Aconselhe os pacientes com mielossupressão após o tratamento com injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) a entrar em contato com um médico imediatamente se tiverem sintomas ou sinais de infecção.
Os pacientes tratados com cloridrato de bendamustina correm risco de reativação de infecções, incluindo (mas não limitado a) hepatite B, citomegalovírus, Mycobacterium tuberculosis e herpes zoster. Os pacientes devem ser submetidos a medidas apropriadas (incluindo monitoramento clínico e laboratorial, profilaxia e tratamento) para reativação de infecções e infecções antes da administração.
Anafilaxia e reações de infusão
As reações de infusão ao cloridrato de bendamustina ocorreram comumente em ensaios clínicos. Os sintomas incluem febre, calafrios, prurido e erupção cutânea. Em casos raros, ocorreram reações anafiláticas e anafilactóides graves, particularmente no segundo e subsequente ciclo de terapia. Monitore clinicamente e interrompa o medicamento quanto a reações graves. Pergunte aos pacientes sobre sintomas sugestivos de reações à infusão após o primeiro ciclo de terapia. Pacientes que apresentaram reações alérgicas de grau 3 ou piores não foram tipicamente re-desafiados. Considere medidas para prevenir reações graves, incluindo anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteróides em ciclos subsequentes em pacientes que sofreram reações de infusão de Grau 1 ou 2. Interrompa a injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) em pacientes com reações à infusão de Grau 4. Considere a descontinuação das reações de infusão de Grau 3 como clinicamente apropriada, considerando benefícios individuais, riscos e cuidados de suporte.
Síndrome de Lise tumoral
A síndrome de lise tumoral associada ao cloridrato de bendamustina ocorreu em pacientes em ensaios clínicos e em relatórios pós-comercialização. O início tende a estar dentro do primeiro ciclo de tratamento do cloridrato de bendamustina e, sem intervenção, pode levar a insuficiência renal aguda e morte. As medidas preventivas incluem hidratação vigorosa e monitoramento rigoroso da química do sangue, particularmente os níveis de potássio e ácido úrico. O alopurinol também foi utilizado durante o início da terapia com cloridrato de bendamustina. No entanto, pode haver um risco aumentado de toxicidade grave da pele quando o cloridrato de bendamustina e o alopurinol são administrados concomitantemente.
Reações cutâneas
Foram relatadas reações cutâneas fatais e graves com o tratamento com injeção de cloridrato de bendamustina em ensaios clínicos e relatórios de segurança pós-comercialização, incluindo reações tóxicas na pele [Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (RTE) e reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS)], exantema bolhema e erupção cutânea. Ocorreram eventos quando a injeção de cloridrato de bendamustina foi administrada como um agente único e em combinação com outros agentes anticâncer ou alopurinol.
Onde ocorrem reações cutâneas, elas podem ser progressivas e aumentar a gravidade com mais tratamento. Monitore pacientes com reações cutâneas de perto. Se as reações cutâneas forem graves ou progressivas, retenha ou interrompa a injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina).
Hepatotoxicidade
Foram notificados casos fatais e graves de lesão hepática com injeção de cloridrato de bendamustina. Terapia combinada, doença progressiva ou reativação da hepatite B foram fatores de confusão em alguns pacientes. A maioria dos casos foi relatada nos primeiros três meses após o início da terapia. Monitore os testes de química do fígado antes e durante a terapia com bendamustina.
Outras malignidades
Há relatos de doenças pré-malignas e malignas que se desenvolveram em pacientes que foram tratados com cloridrato de bendamustina, incluindo síndrome mielodisplásica, distúrbios mieloproliferativos, leucemia mielóide aguda e carcinoma brônquico. A associação com a terapia de injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) não foi determinada.
Lesão por extravasamento
Foram relatados extravasamentos de cloridrato de bendamustina no pós-comercialização, resultando em hospitalizações por eritema, inchaço acentuado e dor. Garanta um bom acesso venoso antes do início da infusão de drogas e monitore o local da infusão intravenosa quanto a vermelhidão, inchaço, dor, infecção e necrose durante e após a administração da injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina).
Toxicidade embrionária-fetal
O cloridrato de bendamustina pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Doses intraperitoneais únicas de bendamustina em camundongos e ratos administrados durante a organogênese causaram um aumento nas reabsorções, malformações esqueléticas e viscerais e diminuição do peso corporal fetal.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
A bendamustina era cancerígena em camundongos. Após injeções intraperitoneais a 37,5 mg / m2 / dia (12,5 mg / kg / dia, a dose mais baixa testada) e 75 mg / m2 / dia (25 mg / kg / dia) por quatro dias, sarcomas peritoneais em camundongos AB / jena foram produzidos. Administração oral a 187,5 mg / m2 / dia (62,5 mg / kg / dia, a única dose testada) por quatro dias induzidos carcinomas mamários e adenomas pulmonares.
A bendamustina é um mutagênico e clastogênio. Em um ensaio de mutação bacteriana reversa (ensaio de Ames), a bendamustina demonstrou aumentar a frequência reversa na ausência e presença de ativação metabólica. A bendamustina era clastogênica em linfócitos humanos in vitroe em células da medula óssea de ratos in vivo (aumento de eritrócitos policromáticos micronucleados) de 37,5 mg / m2 , a dose mais baixa testada.
Espermatogênese prejudicada, azoospermia e aplasia germinal total foram relatadas em pacientes do sexo masculino tratados com agentes alquilantes, especialmente em combinação com outros medicamentos. Em alguns casos, a espermatogênese pode retornar em pacientes em remissão, mas isso pode ocorrer apenas vários anos após a interrupção da quimioterapia intensiva. Os pacientes devem ser avisados do risco potencial para suas capacidades reprodutivas.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez D
Resumo do risco
O cloridrato de bendamustina pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. A bendamustina causou malformações em animais, quando uma dose única foi administrada a animais prenhes. Aconselhe as mulheres a evitar engravidar enquanto recebem injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) e por 3 meses após a interrupção da terapia. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver recebendo este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto. Aconselhe os homens que recebem injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) a usar contracepção confiável pelo mesmo período.
Dados de animais
Doses intraperitoneais únicas de bendamustina a partir de 210 mg / m2 (70 mg / kg) em camundongos administrados durante a organogênese causou um aumento nas reabsorções, malformações esqueléticas e viscerais (exencefalia, fissura palatina, costela acessória e deformidades espinhais) e diminuição do peso corporal fetal. Esta dose não parecia ser tóxica para a mãe e doses mais baixas não foram avaliadas. A administração intraperitoneal repetida em camundongos nos dias de gestação 7-11 resultou em um aumento nas reabsorções de 75 mg / m2 (25 mg / kg) e um aumento nas anormalidades de 112,5 mg / m2 (37,5 mg / kg) semelhante aos observados após uma única administração intraperitoneal. Doses intraperitoneais únicas de bendamustina a partir de 120 mg / m2 (20 mg / kg) em ratos administrados nos dias 4, 7, 9, 11 ou 13 da gestação causaram letalidade embrionária e fetal, conforme indicado pelo aumento de reabsorções e uma diminuição nos fetos vivos. Um aumento significativo nas malformações externas [efeito na cauda, cabeça e hérnia de órgãos externos (exomphalos)] e internas (hidronefrose e hidrocefalia) foram observadas em ratos doseados. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
Mães de enfermagem
Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Porque muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes e tumorigenicidade demonstrada para bendamustina em estudos com animais, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância da droga para a mãe.
Uso pediátrico
A eficácia do cloridrato de bendamustina em pacientes pediátricos não foi estabelecida. O cloridrato de bendamustina foi avaliado em um único estudo de Fase 1/2 em pacientes pediátricos com leucemia. O perfil de segurança do cloridrato de bendamustina em pacientes pediátricos era consistente com o observado em adultos e nenhum novo sinal de segurança foi identificado.
O estudo incluiu pacientes pediátricos de 1 a 19 anos de idade com leucemia aguda recidivada ou refratária, incluindo 27 pacientes com leucemia linfocítica aguda (LLA) e 16 pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA). O cloridrato de bendamustina foi administrado como uma infusão intravenosa por 60 minutos nos dias 1 e 2 de cada ciclo de 21 dias. Doses de 90 e 120 mg / m2 foram avaliados. A parte da Fase 1 do estudo determinou que a dose recomendada da Fase 2 de cloridrato de bendamustina em pacientes pediátricos era de 120 mg / m2.
Um total de 32 pacientes entrou na parte da Fase 2 do estudo na dose recomendada e foi avaliado quanto à resposta. Não houve resposta ao tratamento (CR + CRp) em nenhum paciente nesta dose. No entanto, houve 2 pacientes com LLA que atingiram um CR na dose de 90 mg / m2 na parte da fase 1 do estudo.
No estudo pediátrico acima mencionado, a farmacocinética do cloridrato de bendamustina a 90 e 120 mg / m2 as doses foram avaliadas em 5 e 38 pacientes, respectivamente, com idades entre 1 e 19 anos (idade média de 10 anos).
A depuração média geométrica da bendamustina ajustada na superfície corporal foi de 14,2 L / h / m. As exposições (AUC e C) à bendamustina em pacientes pediátricos após 120 mg / m2 infusão intravenosa ao longo de 60 minutos foi semelhante à dos pacientes adultos após os mesmos 120 mg / m2 dose.
Uso geriátrico
Nos estudos de LLC e NHL, não houve diferenças clinicamente significativas no perfil de reação adversa entre pacientes geriátricos (≥ 65 anos de idade) e pacientes mais jovens.
Leucemia linfocítica crônica
No estudo clínico randomizado da LLC, 153 pacientes receberam cloridrato de bendamustina. A taxa de resposta geral para pacientes com menos de 65 anos de idade foi de 70% (n = 82) para cloridrato de bendamustina e 30% (n = 69) para clorambucil. A taxa de resposta geral para pacientes com 65 anos ou mais foi de 47% (n = 71) para cloridrato de bendamustina e 22% (n = 79) para clorambucil. Em pacientes com menos de 65 anos de idade, a sobrevida média livre de progressão foi de 19 meses no grupo cloridrato de bendamustina e 8 meses no grupo clorambucil. Em pacientes com 65 anos ou mais, a sobrevida média livre de progressão foi de 12 meses no grupo cloridrato de bendamustina e 8 meses no grupo clorambucil.
Linfoma não-Hodgkin
A eficácia (Taxa de resposta geral e Duração da resposta) foi semelhante em pacientes com menos de 65 anos de idade e pacientes com idade ≥ 65 anos. Independentemente da idade, todos os 176 pacientes apresentaram pelo menos uma reação adversa.
Compromisso renal
Não foram realizados estudos formais que avaliem o impacto da insuficiência renal na farmacocinética da bendamustina. A injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) não deve ser usada em pacientes com CrCL <40 mL / min.
Compromisso hepático
Não foram realizados estudos formais que avaliem o impacto da insuficiência hepática na farmacocinética da bendamustina. A injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) deve ser usada com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve. A injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) não deve ser usada em pacientes com comprometimento hepático moderado (AST ou ALT 2,5-10 X LSN e bilirrubina total 1,5-3 X LSN) ou grave (bilirrubina total> 3 X LSN).
Efeito do gênero
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre os sexos nas incidências gerais de reações adversas nos estudos de CLL ou NHL.
Leucemia linfocítica crônica
No estudo clínico randomizado da LLC, a taxa de resposta geral (ORR) para homens (n = 97) e mulheres (n = 56) no grupo cloridrato de bendamustina foi de 60% e 57%, respectivamente. O ORR para homens (n = 90) e mulheres (n = 58) no grupo clorambucil foi de 24% e 28%, respectivamente. Neste estudo, a sobrevida média livre de progressão para homens foi de 19 meses no grupo de tratamento com cloridrato de bendamustina e 6 meses no grupo de tratamento com clorambucil. Para as mulheres, a sobrevida média livre de progressão foi de 13 meses no grupo de tratamento com cloridrato de bendamustina e 8 meses no grupo de tratamento com clorambucil.
Linfoma não-Hodgkin
A farmacocinética da bendamustina foi semelhante em pacientes do sexo masculino e feminino com NHL indolente. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre os sexos em eficácia (Taxa de Resposta Geral e Duração da Resposta).
The following serious adverse reactions have been associated with bendamustine hydrochloride in clinical trials and are discussed in greater detail in other sections of the prescribing information.
- Myelosuppression
- Infections
- Anaphylaxis and Infusion Reactions
- Tumor Lysis Syndrome
- Skin Reactions
- Hepatotoxicity
- Other Malignancies
- Extravasation Injury
Adverse Events In Clinical Trials
The data described below reflect exposure to bendamustine hydrochloride in 329 patients who participated in an actively controlled trial (N=153) for the treatment of CLL and two single arm studies (N=176) for the treatment of indolent B cell NHL. Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
The safety of Treakisym (bendamustine hydrochloride) injection administered IV as a 50 mL admixture over a 10-minute infusion is supported by clinical trials using bendamustine hydrochloride administered IV as a 500 mL admixture over 30-60 minutes infusion time, as well as an open-label, crossover study in 81 ‘end-of-life’ cancer patients treated with Treakisym. In total, safety data from clinical studies are available from over 400 cancer patients exposed to bendamustine hydrochloride at doses in the range used in the treatment of CLL and NHL.
No clinically significant differences in the adverse event profile were noted among bendamustine hydrochloride administered as a 500 mL admixture over standard infusion time (30-60 minutes) and Treakisym administered as a 50 mL admixture in a ‘short-time’ infusion over 10 minutes.
The safety and tolerability of Treakisym was evaluated in an 8-week clinical study of Treakisym in 81 ‘end-of-life’ cancer patients, diagnosed with solid tumors and hematologic malignancies (excluding CLL). The population was 40-82 years of age, 58% females, 84% white, 12.3% Black, 1.2% Asian and 2.5% were classified as ‘other’. Treakisym was administered IV at a 120 mg/m2 dose as a 50 mL admixture over 10 minutes. Patients in the study received Treakisym(50 mL IV, over 10 minutes) or bendamustine hydrochloride (500 mL IV, over 60 minutes) on Days 1 and 2 every 28 days for two consecutive 2-day cycles.
Adverse reactions (any grade) that occurred with a frequency greater than 5% during Treakisym infusion and within one hour post-infusion were nausea (8.2%) and fatigue (5.5%).
Adverse reactions (any grade) that occurred with a frequency greater than 5% within 24 hours of Treakisym were nausea (10.9%) and fatigue (8.2%).
Adverse reactions leading to study withdrawal in 4 patients receiving Treakisym were pyrexia (1.2%), nausea (1.2%), vomiting (1.2%), pneumonia (1.2%) and fatigue (1.2%).
Clinical Trials Experience In CLL
The data described below reflect exposure to bendamustine hydrochloride in 153 patients. Bendamustine hydrochloride was studied in an active-controlled randomized trial. The population was 45-77 years of age, 63% male, 100% white, and had treatment naïve CLL. All patients started the study at a dose of 100 mg/m2 intravenously over 30 minutes on Days 1 and 2 every 28 days.
Adverse reactions were reported according to NCI CTC v.2.0. In the randomized CLL clinical study, non-hematologic adverse reactions (any grade) in the bendamustine hydrochloride group that occurred with a frequency greater than 15% were pyrexia (24%), nausea (20%), and vomiting (16%).
Other adverse reactions seen frequently in one or more studies included asthenia, fatigue, malaise, and weakness; dry mouth; somnolence; cough; constipation; headache; mucosal inflammation and stomatitis.
Worsening hypertension was reported in 4 patients treated with bendamustine hydrochloride in the randomized CLL clinical study and in none treated with chlorambucil. Three of these 4 adverse reactions were described as a hypertensive crisis and were managed with oral medications and resolved.
The most frequent adverse reactions leading to study withdrawal for patients receiving bendamustine hydrochloride were hypersensitivity (2%) and pyrexia (1%).
Table 1 contains the treatment emergent adverse reactions, regardless of attribution, that were reported in ≥ 5% of patients in either treatment group in the randomized CLL clinical study.
Table 1: Non-Hematologic Adverse Reactions Occurring in Randomized CLL Clinical Study in at Least 5% of Patients
Number (%) of patients | ||||
Bendamus tine Hydrochloride (N=153) | Chlorambucil (N=143) | |||
System organ class Preferred term | All Grades | Grade 3/4 | All Grades | Grade 3/4 |
Total number of patients with at least 1 adverse reaction | 121 (79) | 52 (34) | 96 (67) | 25 (17) |
Gastrointestinal disorders | ||||
Nausea | 31 (20) | 1 (<1) | 21 (15) | 1 (<1) |
Vomiting | 24 (16) | 1 (<1) | 9 (6) | 0 |
Diarrhea | 14 (9) | 2 (1) | 5 (3) | 0 |
General disorders and administration site conditions | ||||
Pyrexia | 36 (24) | 6 (4) | 8 (6) | 2 (1) |
Fatigue | 14 (9) | 2 (1) | 8 (6) | 0 |
Asthenia | 13 (8) | 0 | 6 (4) | 0 |
Chills | 9 (6) | 0 | 1 (<1) | 0 |
Immune system dis orders | ||||
Hypersensitivity | 7 (5) | 2 (1) | 3 (2) | 0 |
Infections and infestations | ||||
Nasopharyngitis | 10 (7) | 0 | 12 (8) | 0 |
Infection | 9 (6) | 3 (2) | 1 (<1) | 1 (<1) |
Herpes simplex | 5 (3) | 0 | 7 (5) | 0 |
Investigations | ||||
Weight decreased | 11 (7) | 0 | 5 (3) | 0 |
Metabolism and nutrition disorders | ||||
Hyperuricemia | 11 (7) | 3 (2) | 2 (1) | 0 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | ||||
Cough | 6 (4) | 1 (<1) | 7 (5) | 1 (<1) |
Skin and subcutaneous tissue disorders | ||||
Rash | 12 (8) | 4 (3) | 7 (5) | 3 (2) |
Pruritus | 8 (5) | 0 | 2 (1) | 0 |
The Grade 3 and 4 hematology laboratory test values by treatment group in the randomized CLL clinical study are described in Table 2. These findings confirm the myelosuppressive effects seen in patients treated with bendamustine hydrochloride. Red blood cell transfusions were administered to 20% of patients receiving bendamustine hydrochloride compared with 6% of patients receiving chlorambucil.
Table 2: Incidence of Hematology Laboratory Abnormalities in Patients Who Received bendamustine hydrochloride or Chlorambucil in the Randomized CLL Clinical Study
Laboratory Abnormality | Bendamus tine Hydrochloride N=150 | Chlorambucil N=141 | ||
All Grades n (%) | Grade 3/4 n (%) | All Grades n (%) | Grade 3/4 n (%) | |
Hemoglobin Decreased | 134 (89) | 20 (13) | 115 (82) | 12 (9) |
Platelets Decreased | 116 (77) | 16 (11) | 110 (78) | 14 (10) |
Leukocytes Decreased | 92 (61) | 42 (28) | 26 (18) | 4 (3) |
Lymphocytes Decreased | 102 (68) | 70 (47) | 27 (19) | 6 (4) |
Neutrophils Decreased | 113 (75) | 65 (43) | 86 (61) | 30 (21) |
In the randomized CLL trial, 34% of patients had bilirubin elevations, some without associated significant elevations in AST and ALT. Grade 3 or 4 increased bilirubin occurred in 3% of patients. Increases in AST and ALT of Grade 3 or 4 were limited to 1% and 3% of patients, respectively. Patients treated with bendamustine hydrochloride may also have changes in their creatinine levels. If abnormalities are detected, monitoring of these parameters should be continued to ensure that significant deterioration does not occur.
Clinical Trials Experience In NHL
The data described below reflect exposure to bendamustine hydrochloride in 176 patients with indolent B-cell NHL treated in two single-arm studies. The population was 31-84 years of age, 60% male, and 40% female. The race distribution was 89% White, 7% Black, 3% Hispanic, 1% other, and <1% Asian.
These patients received bendamustine hydrochloride at a dose of 120 mg/m2 intravenously on Days 1 and 2 for up to eight 21-day cycles.
The adverse reactions occurring in at least 5% of the NHL patients, regardless of severity, are shown in Table 3. The most common non-hematologic adverse reactions (≥30%) were nausea (75%), fatigue (57%), vomiting (40%), diarrhea (37%) and pyrexia (34%). The most common non-hematologic Grade 3 or 4 adverse reactions (≥5%) were fatigue (11%), febrile neutropenia (6%), and pneumonia, hypokalemia and dehydration, each reported in 5% of patients.
Table 3: Non-Hematologic Adverse Reactions Occurring in at Least 5% of NHL Patients Treated with bendamustine hydrochloride by System Organ Class and Preferred Term (N=176)
System organ class | Number (%) of patients * | |
Preferred Term | All Grades | Grade 3/4 |
Total number of patients with at least 1 adverse reaction | 176 (100) | 94 (53) |
Cardiac Disorders | ||
Tachycardia | 13 (7) | 0 |
Gastrointestinal disorders | ||
Nausea | 132 (75) | 7 (4) |
Vomiting | 71 (40) | 5 (3) |
Diarrhea | 65 (37) | 6 (3) |
Constipation | 51 (29) | 1 (<1) |
Stomatitis | 27 (15) | 1 (<1) |
Abdominal pain | 22 (13) | 2 (1) |
Dyspepsia | 20 (11) | 0 |
Gastroesophageal reflux disease | 18 (10) | 0 |
Dry mouth | 15 (9) | 1 (<1) |
Abdominal pain upper | 8 (5) | 0 |
Abdominal distension | 8 (5) | 0 |
General disorders and administration site conditions | ||
Fatigue | 101 (57) | 19 (11) |
Pyrexia | 59 (34) | 3 (2) |
Chills | 24 (14) | 0 |
Edema peripheral | 23 (13) | 1 (<1) |
Asthenia | 19 (11) | 4 (2) |
Chest pain | 11 (6) | 1 (<1) |
Infusion site pain | 11 (6) | 0 |
Pain | 10 (6) | 0 |
Catheter site pain | 8 (5) | 0 |
Infections and infestations | ||
Herpes zoster | 18 (10) | 5 (3) |
Upper respiratory tract infection | 18 (10) | 0 |
Urinary tract infection | 17 (10) | 4 (2) |
Sinusitis | 15 (9) | 0 |
Pneumonia | 14 (8) | 9 (5) |
Febrile neutropenia | 11 (6) | 11 (6) |
Oral candidiasis | 11 (6) | 2 (1) |
Nasopharyngitis | 11 (6) | 0 |
Investigations | ||
Weight decreased | 31 (18) | 3 (2) |
Metabolism and nutrition disorders | ||
Anorexia | 40 (23) | 3 (2) |
Dehydration | 24 (14) | 8 (5) |
Decreased appetite | 22 (13) | 1 (<1) |
Hypokalemia | 15 (9) | 9 (5) |
Musculos keletal and connective tissue disorders | ||
Back pain | 25 (14) | 5 (3) |
Arthralgia | 11 (6) | 0 |
Pain in extremity | 8 (5) | 2 (1) |
Bone pain | 8 (5) | 0 |
Nervous system disorders | ||
Headache | 36 (21) | 0 |
Dizziness | 25 (14) | 0 |
Dysgeusia | 13 (7) | 0 |
Psychiatric disorder | ||
Insomnia | 23 (13) | 0 |
Anxiety | 14 (8) | 1 (<1) |
Depression | 10 (6) | 0 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | ||
Cough | 38 (22) | 1 (<1) |
Dyspnea | 28 (16) | 3 (2) |
Pharyngolaryngeal pain | 14 (8) | 1 (<1) |
Wheezing | 8 (5) | 0 |
Nasal congestion | 8 (5) | 0 |
Skin and subcutaneous tissue disorders | ||
Rash | 28 (16) | 1 (<1) |
Pruritus | 11 (6) | 0 |
Dry skin | 9 (5) | 0 |
Night sweats | 9 (5) | 0 |
Hyperhidrosis | 8 (5) | 0 |
Vascular disorders | ||
Hypotension | 10 (6) | 2 (1) |
*Patients may have reported more than 1 adverse reaction. NOTE: Patients counted only once in each preferred term category and once in each system organ class category. |
Hematologic toxicities, based on laboratory values and CTC grade, in NHL patients treated in both single arm studies combined are described in Table 4. Clinically important chemistry laboratory values that were new or worsened from baseline and occurred in >1% of patients at grade 3 or 4, in NHL patients treated in both single arm studies combined were hyperglycemia (3%), elevated creatinine (2%), hyponatremia (2%), and hypocalcemia (2%).
Table 4: Incidence of Hematology Laboratory Abnormalities in Patients Who Received bendamustine hydrochloride in the NHL Studies
Hematology Variable | Percent of Patients | |
All Grades | Grade 3/4 | |
Lymphocytes Decreased | 99 | 94 |
Leukocytes Decreased | 94 | 56 |
Hemoglobin Decreased | 88 | 11 |
Neutrophils Decreased | 86 | 60 |
Platelets Decreased | 86 | 25 |
In both studies, serious adverse reactions, regardless of causality, were reported in 37% of patients receiving bendamustine hydrochloride. The most common serious adverse reactions occurring in ≥5% of patients were febrile neutropenia and pneumonia. Other important serious adverse reactions reported in clinical trials and/or postmarketing experience were acute renal failure, cardiac failure, hypersensitivity, skin reactions, pulmonary fibrosis, and myelodysplastic syndrome.
Serious drug-related adverse reactions reported in clinical trials included myelosuppression, infection, pneumonia, tumor lysis syndrome and infusion reactions. Adverse reactions occurring less frequently but possibly related to bendamustine hydrochloride treatment were hemolysis, dysgeusia/taste disorder, atypical pneumonia, sepsis, herpes zoster, erythema, dermatitis, and skin necrosis.
Post-Marketing Experience
The following adverse reactions have been identified during post-approval use of bendamustine hydrochloride. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Blood and lymphatic systems disorders: Pancytopenia.
Cardiovascular disorders: Atrial fibrillation, congestive heart failure (some fatal), myocardial infarction (some fatal), palpitation.
General disorders and administration site conditions: Injection site reactions (including phlebitis, pruritus, irritation, pain, swelling), infusion site reactions (including phlebitis, pruritus, irritation, pain, swelling).
Immune system disorders: Anaphylaxis.
Infections and infestations: Pneumocystis jiroveci pneumonia.
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Pneumonitis.
Skin and subcutaneous tissue disorders: Stevens-Johnson syndrome, Toxic epidermal necrolysis, DRESS (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)..
O LD intravenoso do cloridrato de bendamustina é de 240 mg / m2 no rato e rato. As toxicidades incluíam sedação, tremor, ataxia, convulsões e dificuldade respiratória.
Em toda a experiência clínica, a dose única máxima relatada recebida foi de 280 mg / m2 Três dos quatro pacientes tratados com esta dose mostraram alterações no ECG consideradas limitantes da dose aos 7 e 21 dias após a administração. Essas alterações incluíram prolongamento do intervalo QT (um paciente), taquicardia sinusal (um paciente), desvios das ondas ST e T (dois pacientes) e deixaram o bloqueio fascicular anterior (um paciente). Enzimas cardíacas e frações de ejeção permaneceram normais em todos os pacientes.
Não é conhecido nenhum antídoto específico para a sobredosagem com cloridrato de bendamustina. O gerenciamento de superdosagem deve incluir medidas gerais de suporte, incluindo o monitoramento de parâmetros hematológicos e ECGs.
Com base nas análises farmacocinéticas / farmacodinâmicas dos dados de pacientes adultos com NHL, a náusea aumentou com o aumento da Cmax da bendamustina.
Eletrofisiologia Cardíaca
O efeito da bendamustina no intervalo QTc foi avaliado em 53 pacientes com NHL indolente e linfoma de células do manto no dia 1 do ciclo 1 após a administração de rituximabe a 375 mg / m2 infusão intravenosa seguida de uma infusão intravenosa de 30 minutos de bendamustina a 90 mg / m2 / dia. Nenhuma alteração média superior a 20 milissegundos foi detectada até uma hora após a infusão. O potencial de efeitos retardados no intervalo QT após uma hora não foi avaliado.
Absorção
Num estudo farmacocinético realizado em doentes com cancro (N = 60), uma dose única IV de injeção de Treakisym (cloridrato de bendamustina) (120 mg / m2 ; administrado como uma infusão de 10 minutos), resultou em uma concentração plasmática máxima mais alta (Cmax) e exposição sistêmica equivalente (AUC), em comparação com uma dose única de Treanda® (cloridrato de bendamustina) (120 mg / m2 ) infundido por mais de 60 minutos. A Cmax média alcançada foi de 35 μg / mL (variação de 6 a 49 μg / mL), ocorrendo tipicamente no final da infusão.
Distribuição
In vitro, a ligação da bendamustina às proteínas plasmáticas séricas humanas variou de 94 a 96% e foi independente da concentração de 1 a 50 μg / mL. Os dados sugerem que a bendamustina provavelmente não será deslocada ou deslocada por medicamentos altamente ligados às proteínas. As taxas de concentração sanguínea / plasma no sangue humano variaram de 0,84 a 0,86 em uma faixa de concentração de 10 a 100 μg / mL, indicando que a bendamustina se distribui livremente nos glóbulos vermelhos humanos.
Em um estudo de balanço de massa, os níveis plasmáticos de radioatividade foram mantidos por um período maior do que as concentrações plasmáticas de bendamustina, γ hidroxibendamustina (M3) e N desmetilbendamustina (M4). Isso sugere que existem materiais derivados da bendamustina (detectados pelo rótulo radioelétrico), que são rapidamente limpos e têm meia-vida mais longa que a bendamustina e seus metabólitos ativos. O volume médio de distribuição no estado estacionário (Vss) da bendamustina foi de aproximadamente 20-25 L. O volume de distribuição no estado estacionário para radioatividade total foi de aproximadamente 50 L, indicando que nem a bendamustina nem a radioatividade total são amplamente distribuídas nos tecidos.
Metabolismo
In vitro os dados indicam que a bendamustina é metabolizada principalmente por hidrólise em metabólitos monohirdroxi (HP1) e di-hidroxibendamustina (HP2) com baixa atividade citotóxica. In vitro, estudos indicam que dois metabólitos menores ativos, M3 e M4, são formados principalmente via CYP1A2. No entanto, as concentrações desses metabólitos no plasma são 1/10th e 1/100th a do composto original, respectivamente, sugerindo que a atividade citotóxica se deve principalmente à bendamustina.
Os resultados de um estudo de balanço de massa humano confirmam que a bendamustina é extensamente metabolizada por vias hidrolíticas, oxidativas e conjugativas. In vitro estudos utilizando microssomas hepáticos humanos indicam que a bendamustina não inibe o CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 ou 3A4 / 5. A bendamustina não induziu metabolismo das enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5 em culturas primárias de hepatócitos humanos.
Eliminação
Recuperação média da radioatividade total em pacientes com câncer após infusão intravenosa de [14C] o cloridrato de bendamustina foi de aproximadamente 76% da dose. Aproximadamente 50% da dose foi recuperada na urina e aproximadamente 25% da dose foi recuperada nas fezes. A excreção urinária foi confirmada como uma via relativamente menor de eliminação da bendamustina, com aproximadamente 3,3% da dose recuperada na urina como progenitor. Menos de 1% da dose foi recuperada na urina como M3 e M4 e menos de 5% da dose foi recuperada na urina como HP2.
Após uma dose única de 120 mg / m2 bendamustina IV por 1 hora, o t½ intermediário do composto original é de aproximadamente 40 minutos. A eliminação terminal aparente média t½ de M3 e M4 é de aproximadamente 3 horas e 30 minutos, respectivamente. Espera-se pouca ou nenhuma acumulação no plasma para a bendamustina administrada nos dias 1 e 2 de um ciclo de 28 dias. A depuração da bendamustina em humanos é de aproximadamente 700 mL / minuto.
Compromisso renal
Numa análise farmacocinética populacional de bendamustina em doentes a receber 120 mg / m2 , não houve efeito significativo da insuficiência renal (CrCL 40 - 80 mL / min, N = 31) na farmacocinética da bendamustina. A bendamustina não foi estudada em doentes com CrCL <40 mL / min.
Contudo, estes resultados são limitados e, por conseguinte, a bendamustina deve ser utilizada com precaução em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. Bendamustina não deve ser utilizado em doentes com CrCL <40 mL / min.
Compromisso hepático
Numa análise farmacocinética populacional de bendamustina em doentes a receber 120 mg / m2 , não houve efeito significativo de comprometimento hepático leve (bilirrubina total ≤ LSN, AST ≥ LSN a 2,5 x LSN e / ou ALP ≥ LSN a 5 x LSN, N = 26) na farmacocinética da bendamustina. A bendamustina não foi estudada em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.
Contudo, estes resultados são limitados e, por conseguinte, a bendamustina deve ser utilizada com precaução em doentes com compromisso hepático ligeiro. A bendamustina não deve ser usada em pacientes com comprometimento hepático moderado (AST ou ALT 2,5 - 10 x LSN e bilirrubina total 1,5 - 3 x LSN) ou grave (bilirrubina total> 3 x LSN).
Efeito da idade
A exposição à bendamustina (medida pela AUC e Cmax) foi estudada em pacientes com idades entre 31 e 84 anos. A farmacocinética da bendamustina (AUC e Cmax) não foi significativamente diferente entre pacientes com idade igual ou superior a 65 anos.
Efeito do gênero
A farmacocinética da bendamustina foi semelhante em pacientes do sexo masculino e feminino.
Efeito da raça
O efeito da raça na segurança e / ou eficácia do cloridrato de bendamustina não foi estabelecido. Com base em uma comparação entre estudos, os indivíduos japoneses (n = 6) tiveram, em média, exposições 40% maiores que os não japoneses que receberam a mesma dose. O significado dessa diferença na segurança e eficácia do cloridrato de bendamustina em indivíduos japoneses não foi estabelecido.