BENDEKA

Bendeka

Apresentações E Dosagens

Injecção: 100 mg / 4 mL (25 mg / m²L) como solução límpida e incolor a amarela pronta a diluir numa solução aquosa frasco para injectáveis de dose múltipla.

Armazenagem E Manuseamento

Manuseamento E Eliminação Seguros

A injecção de BENDEKA (cloridrato de bendamustina) é um medicamento citotóxico. Seguir especial aplicável procedimentos de manuseamento e eliminação.¹ Deve ter-se o cuidado de manusear e preparar soluções preparadas a partir de BENDEKA (cloridrato de bendamustina) injectável. O uso de luvas e recomenda-se a utilização de óculos de segurança para evitar a exposição em caso de ruptura do frasco para injectáveis ou de outros derramamento. Se uma solução injectável de BENDEKA (cloridrato de bendamustina) entrar em contacto com a pele, lave o pele imediatamente e completamente com água e sabão. If BENDEKA (bendamustina, cloridrato)) a injecção entra em contacto com as membranas mucosas, lave cuidadosamente com água.

Como Fornecido

BENDEKA (cloridrato de bendamustina) injectável é fornecida em embalagens individuais de 5 mL límpidas frascos para injectáveis de dose múltipla contendo 100 mg de cloridrato de bendamustina como um solução amarela pronta a diluir.

• NDC 63459-348-04, 100 mg / 4 mL (25 mg / m²L)

Armazenamento

Conservar BENDEKA (cloridrato de bendamustina) Injecção no frigorífico, 2° - 8°C (36°-46°F). Manter em embalagem de origem até ao momento de utilização para proteger da luz.

REFERÊNCIA

1. Drogas perigosas da OSHA. FRASECOMMENT. [Accessed on 09/09/2015, from http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html]

Distribuido por: Teva Pharmaceuticals USA, Inc. North Wales, PA 19454. Revisto: Nov 2017

Leucemia linfocítica crónica (LLC))

BENDEKA™ (cloridrato de bendamustina) a injecção está indicada para o tratamento de doentes com leucemia linfocítica crónica. A eficácia relativa às terapêuticas de primeira linha, para além do clorambucil, não foi foi estabelecida.

Linfoma não-Hodgkin (NHL))

BENDEKA (cloridrato de bendamustina) a injecção está indicada para o tratamento de doentes com linfoma não-Hodgkin indolente das células B que progrediu durante ou no período de seis meses após o tratamento com rituximab ou um regime contendo rituximab.

Instruções de dosagem para LLC

Posologia Recomendada

A dose recomendada é de 100 mg / m² administrado por via intravenosa durante 10 minutos nos dias 1 e 2 de a Ciclo de 28 dias, até 6 ciclos.

Atrasos na Dose, modificações da Dose e reiniciação da terapêutica para LLC

BENDEKA (cloridrato de bendamustina) a administração da injecção deve ser adiada no caso de Toxicidade hematológica de grau 4 ou clinicamente significativa superior ou igual a Grau 2 não hematológico toxicidade. Uma vez que a toxicidade não hematológica tenha recuperado para menos ou igual a Grau 1 e / ou o sangue as contagens melhoraram [contagem absoluta de neutrófilos (can) superior ou igual a 1 x 10⁹ / L, plaquetas igual ou superior a 75 x 10⁹ / L], BENDEKA (cloridrato de bendamustina) a injecção pode ser reiniciado a critério do médico assistente. Adicionalmente, pode ser necessária uma redução da dose.

Alterações da Dose para toxicidade hematológica: para toxicidade de Grau 3 ou superior, reduzir a dose para 50 mg / m² nos dias 1 e 2 de cada ciclo, se a toxicidade de Grau 3 ou superior se repetir, reduzir a dose para 25 mg / m² nos dias 1 e 2 de cada ciclo.

Alterações da Dose para toxicidade não hematológica: para toxicidade clinicamente significativa de Grau 3 ou superior, reduzir a dose para 50 mg / m² nos dias 1 e 2 de cada ciclo.

O aumento da Dose em ciclos subsequentes pode ser considerado ao critério do médico assistente.

Instruções de dosagem para LNH

Posologia Recomendada

A dose recomendada é de 120 mg / m² administrado por via intravenosa durante 10 minutos nos dias 1 e 2 de a Ciclo de 21 dias, até 8 ciclos.

Atrasos na Dose, modificações da Dose e reiniciação da terapêutica na LNH

BENDEKA (cloridrato de bendamustina) Toxicidade hematológica de grau 4 ou clinicamente significativa superior ou igual a Grau 2 não hematológico toxicidade. Uma vez que a toxicidade não hematológica tenha recuperado para menos ou igual a Grau 1 e / ou o sangue as contagens melhoraram [contagem absoluta de neutrófilos (can) superior ou igual a 1 x 10⁹ / L, plaquetas igual ou superior a 75 x 10⁹ / L], BENDEKA (cloridrato de bendamustina) a injecção pode ser reiniciado a critério do médico assistente. Adicionalmente, pode ser necessária uma redução da dose.

Alterações da Dose para toxicidade hematológica: para toxicidade de grau 4, reduzir a dose para 90 mg / m² no Dias 1 e 2 de cada ciclo, se se repetir a toxicidade de grau 4, reduzir a dose para 60 mg / m² nos dias 1 e 2 de cada ciclo.

Alterações da Dose para toxicidade não hematológica: para toxicidade de Grau 3 ou superior, reduzir a dose para 90 mg / m² nos dias 1 e 2 de cada ciclo, se a toxicidade de Grau 3 ou superior se repetir, reduzir a dose para 60 mg / m² nos dias 1 e 2 de cada ciclo.

Preparação Para Administração Intravenosa

A injecção de BENDEKA (cloridrato de bendamustina) é um medicamento citotóxico. Seguir especial aplicável procedimentos de manuseamento e eliminação.¹

BENDEKA está num frasco para injectáveis de dose múltipla. À temperatura ambiente, BENDEKA é uma clara, e incolor para solução amarela pronta a diluir. Conservar BENDEKA nas condições recomendadas de conservação refrigerada (2-8°C ou 36-46° F). Quando refrigerado, o conteúdo pode congelar parcialmente. Deixar que o frasco para injectáveis atinja a sala temperatura (15-30 ° C ou 59-86°F) antes da utilização. Se forem observadas partículas após a obtenção do espaço temperatura, o produto não deve ser utilizado.

Perfusão Intravenosa

• Retirar imediatamente o volume necessário para a dose requerida de 25 mg / m²L solução Tabela a abaixo e transferir imediatamente a solução para um saco de perfusão de 50 mL de um dos na sequência de diluentes:
  • 0, 9% de cloreto de sódio injectável, USP, ou
  • 2, 5% de Dextrose / 0, 45% De Cloreto de Sódio injectável, USP, ou
  • 5% de Dextrose injectável, USP.

A concentração final resultante de cloridrato de bendamustina no saco de perfusão deve estar dentro de 1, 85 mg / mL-5, 6 mg/mL. Após a transferência, misture cuidadosamente o conteúdo do saco de perfusão. O a mistura deve ser uma solução límpida e incolor a amarela.

Não foi demonstrado que outros diluentes sejam compatíveis. A injecção de Dextrose de 5%, USP, oferece uma modo de administração sem sódio para doentes com certas condições clínicas que requerem uma ingestão de sódio.

Tabela a: Volume (mL) de BENDEKA necessário para diluição em 50 mL de solução salina a 0, 9%, ou 0, 45% solução salina / 2, 5% de dextrose ou 5% de dextrose para uma dose dada (mg / m² ) e área de superfície corporal (m² )

Os medicamentos para uso parentérico devem ser inspeccionados visualmente para detecção de partículas em suspensão e de descoloração antes da administração. administração sempre que a solução e o recipiente o permitam. Qualquer solução não utilizada deve ser rejeitada de acordo com procedimentos institucionais para antineoplásticos.

Estabilidade Da Mistura

BENDEKA (cloridrato de bendamustina) a injecção não contém conservante antimicrobiano. O a mistura deve ser preparada o mais próximo possível do momento da administração do doente.

Se diluído com solução injectável de cloreto de sódio a 0, 9%, USP, ou 2, 5% de Dextrose/0, 45% De Cloreto De Sódio Injecção, USP, a mistura final é estável durante 24 horas quando conservada refrigerada (2-8 ° C ou 36-46 ° F) ou durante 6 horas, quando conservada à temperatura ambiente (15-30°C ou 59-86°F) e à luz ambiente. Administração de a injecção de BENDEKA diluída (cloridrato de bendamustina) deve ser concluída dentro deste período de tempo.

No caso de injecção de Dextrose de 5%, a USP é utilizada, a mistura final é estável durante 24 horas quando conservada refrigerada (2-8°C ou 36-46°F) ou durante apenas 3 horas, quando conservada à temperatura ambiente (15-30°C). ou 59-86 ° F) E luz do quarto. A administração de BENDEKA diluída deve ser concluída dentro deste período de tempo.

Conservar o frasco para injectáveis parcialmente utilizado na embalagem de origem para proteger da luz e conservar no frigorífico (2-8°C ou 36-46 ° F) Se se pretender retirar a dose adicional do mesmo frasco para injectáveis.

Estabilidade Dos Frascos Parcialmente Utilizados (Frascos Para Injectáveis Perfurados Com Agulha )

BENDEKA é fornecido num frasco para injectáveis de dose múltipla. Embora não contenha antimicrobianos conservante, BENDEKA é bacteriostático. Os frascos para injectáveis parcialmente utilizados são estáveis até 28 dias quando conservar na embalagem de origem sob refrigeração (2-8°C ou 36-46°F). Cada frasco para injectáveis não é recomendado para mais de um total de seis (6) retiradas de dose.

Após a primeira utilização, o frasco para injectáveis parcialmente utilizado deve ser conservado no frigorífico, na embalagem de origem, a 2°.- 8 ° C ou 36-46 ° F e, em seguida, eliminado ao fim de 28 dias.

BENDEKA (cloridrato de bendamustina) a injecção está contra-indicada em doentes com uma hipersensibilidade (por ex., reacções anafilácticas e anafilactóides) à bendamustina, polietilenoglicol 400, propilenoglicol ou monotioglicerol.

AVISO

Incluído como parte da "PRECAUCAO" Seccao

PRECAUCAO

Mielossupressão

O cloridrato de bendamustina causou mielossupressão grave (grau 3-4) em 98% dos doentes nos dois grupos. Estudos da NHL (ver Quadro 4). Três doentes (2%) morreram devido a reacções adversas relacionadas com a mielossupressão., uma, cada, de sépsis neutropénica, hemorragia alveolar difusa com trombocitopenia de Grau 3, e pneumonia por infecção oportunista (CMV).

A injecção de BENDEKA (cloridrato de bendamustina) provoca mielossupressão. Monitorizar o sangue completo contagens, incluindo leucócitos, plaquetas, hemoglobina (Hgb) e neutrófilos frequentemente. Em doentes com insuficiência renal crónica, a inicialmente, os ensaios clínicos, as contagens sanguíneas foram monitorizadas semanalmente. Nadires hematológicos ocorreram predominantemente na terceira semana de terapia. A mielossupressão pode requerer atrasos na dose e / ou doses subsequentes. reduções se a recuperação para os valores recomendados não tiver ocorrido no primeiro dia do próximo ciclo agendado. Antes do início do próximo ciclo de terapêutica, A can deve ser ≥1 x 10⁹ /L e a contagem de plaquetas deve ser ≥ 75 x 10⁹ / L.

Infeccao

Ocorreram infecções, incluindo pneumonia, sepsis, choque séptico, hepatite e morte em adultos e doentes pediátricos em ensaios clínicos e em notificações pós-comercialização de cloridrato de bendamustina. Paciente com mielossupressão após o tratamento com cloridrato de bendamustina são mais susceptíveis a infeccao. Informe os doentes com mielossupressão após BENDEKA (cloridrato de bendamustina) tratamento da injecção contacte imediatamente o médico se apresentar sintomas ou sinais de infecção.

Os doentes tratados com cloridrato de bendamustina estão em risco de reactivação de infecções, incluindo não se limitando a) hepatite B, citomegalovírus, Mycobacterium tuberculosis e herpes zoster. Paciente devem ser submetidas a medidas adequadas (incluindo monitorização clínica e laboratorial, profilaxia, e tratamento) para infecção e reactivação de infecção antes da administração.

Anafilaxia E Reacções À Perfusão

As reacções à perfusão com cloridrato de bendamustina ocorreram frequentemente em ensaios clínicos.. Sintoma incluem febre, arrepios, prurido e erupção cutânea. Em casos raros, anafilácticos e anafilactóides graves ocorreram reacções, particularmente no segundo e nos ciclos subsequentes da terapêutica. . Monitorizar clinicamente e descontinuar o medicamento para reacções graves. Pergunte aos doentes sobre os sintomas sugestivos de infusão reacções após o primeiro ciclo de tratamento. Doentes que tiveram tipo alérgico de Grau 3 ou pior as reacções não foram normalmente reiniciadas. Considerar medidas para prevenir reacções graves, incluindo anti-histamínicos, antipiréticos e corticosteróides em ciclos subsequentes, em doentes que tenham tido anteriormente Reacções à perfusão de grau 1 ou 2. Interromper a injecção de BENDEKA (cloridrato de bendamustina) para doentes com reacções à perfusão de grau 4. Interrupção devido a reacções de perfusão de Grau 3 clinicamente apropriado considerando os benefícios individuais, riscos e cuidados de suporte

Síndrome De Lise Tumoral

A síndrome de lise tumoral associada ao cloridrato de bendamustina ocorreu em doentes em ensaios e relatórios pós-comercialização. O início tende a estar dentro do primeiro ciclo de tratamento da bendamustina o cloridrato e, sem intervenção, pode provocar insuficiência renal aguda e morte. Prevencao incluem hidratação vigorosa e monitorização cuidadosa da química sanguínea, particularmente potássio e úrico. níveis de ácido. Alopurinol também foi utilizado durante o início do cloridrato de bendamustina. terapia. No entanto, pode existir um risco aumentado de toxicidade cutânea grave quando a bendamustina Cloridrato e alopurinol são administrados concomitantemente

Reacções Cutâneas

Foram notificadas reacções cutâneas fatais e graves com tratamento injectável com cloridrato de bendamustina em ensaios clínicos e notificações de segurança pós-comercialização, incluindo reacções cutâneas tóxicas [Stevens-Johnson Síndrome (SJS), necrólise epidérmica tóxica( TEN) e reacção medicamentosa com eosinofilia e sistêmica sintomas (vestido)], exantema bulloso e erupção cutânea. Acontecimentos ocorreram quando o cloridrato de bendamustina a injecção foi administrada em monoterapia e em associação com outros agentes anticancerígenos ou alopurinol.

Caso ocorram reacções cutâneas, estas podem ser progressivas e aumentar de gravidade com a continuação do tratamento. Monitorizar cuidadosamente os doentes com reacções cutâneas. Se as reacções cutâneas forem graves ou progressivas, suspender ou interromper a injecção de BENDEKA (cloridrato de bendamustina).

Hepatotoxicidade

Foram notificados casos fatais e graves de lesão hepática com injecção de cloridrato de bendamustina. A terapêutica combinada, a doença progressiva ou a reactivação da hepatite B foram factores de confusão em doentes com hepatite B ou hepatite C crónica. alguns pacientes. A maioria dos casos foi relatada nos três primeiros meses de início da terapia. Monitorizar os testes químicos hepáticos antes e durante a terapêutica com bendamustina.

Outras Neoplasias

Existem notificações de doenças pré-malignas e malignas que se desenvolveram em doentes que foi tratado com cloridrato de bendamustina, incluindo síndrome mielodisplásica, síndrome mieloproliferativa doenças, leucemia mielóide aguda e carcinoma brônquico. A associação com BENDEKA (cloridrato de bendamustina) a terapêutica injectável não foi determinada.

Lesão Por Extravasamento

Foram notificadas extravasamentos de cloridrato de bendamustina na pós-comercialização, resultando em hospitalizações por eritema, inchaço acentuado e dor. Assegurar um bom acesso venoso antes de começar infusão do fármaco e monitorizar o local de perfusão intravenosa para detecção de vermelhidão, inchaço, dor, infecção e necrose durante e após a administração de BENDEKA (cloridrato de bendamustina) injectável.

Toxicidade Embrio-Fetal

O cloridrato de bendamustina pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Unico doses intraperitoneais de bendamustina em ratinhos e ratos, administradas durante a organogénese, provocaram uma aumento das reabsorções, malformações esqueléticas e viscerais e diminuição do peso corporal fetal.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

A bendamustina foi carcinogénica em ratinhos. Após injecções intra-peritoneais com 37, 5 mg / m² /dia (12, 5 mg / kg / dia, a dose mais baixa testada) e 75 mg / m² /dia (25 mg/kg / dia) durante quatro dias, sarcomas peritoneais foram produzidos ratos fêmea AB / jena. Administração Oral a 187, 5 mg / m² /dia (62, 5 mg / kg / dia, apenas a dose testada) durante quatro dias induziu carcinomas mamários e adenomas pulmonares.

A bendamustina é um mutagénico e clastogénio. Num ensaio de mutação bacteriana reversa (teste de Ames), a bendamustina demonstrou aumentar a frequência revertida na ausência e presença de activacao. A bendamustina foi clastogénica em linfócitos humanos in vitro, e em células da medula óssea de rato do vivo (aumento dos eritrócitos policromáticos micronucleados) de 37, 5 mg / m² , a dose mais baixa testada.

Foi notificada espermatogénese diminuída, azoospermia e aplasia germinal total em doentes do sexo masculino. tratado com agentes alquilantes, especialmente em combinação com outros medicamentos. Em alguns casos a espermatogénese pode voltar em doentes em remissão, mas esta pode ocorrer apenas vários anos após a quimioterapia intensiva foi interrompida. Os doentes devem ser alertados para o risco potencial para os seus capacidades reprodutivas.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria D

Resumo Do Risco

O cloridrato de bendamustina pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. A bendamustina causou malformações em animais, quando uma dose única foi administrada a Grávidas. animal. Aconselhar as mulheres a evitar engravidar durante o tratamento com BENDEKA (bendamustina (cloridrato) injecção e durante 3 meses após o fim da terapêutica. Se este medicamento for utilizado durante gravidez, ou se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, a doente deve ser informada do risco potencial para um feto. Informe os homens a receber BENDEKA (cloridrato de bendamustina)) injecção para utilizar um método contraceptivo fiável durante o mesmo período de tempo.

animal

Doses intraperitoneais únicas de bendamustina de 210 mg / m² (70 mg/kg) em ratinhos administrados durante a organogénese causou um aumento das reabsorções, malformações esqueléticas e viscerais (exencefalia)., fissura palatina, costela acessória e deformidades espinhais) e diminuição do peso corporal fetal. Esta dose não foi parecem ser maternalmente tóxicas e doses mais baixas não foram avaliadas. Repetir a dose intra-peritoneal em ratinhos nos dias 7-11 da gestação resultou num aumento das reabsorções de 75 mg / m² (25 mg/kg) e um aumento alterações de 112, 5 mg / m² (37, 5 mg/kg) semelhante aos observados após uma única intraperitoneal administracao. Doses intraperitoneais únicas de bendamustina de 120 mg / m² (20 mg/kg) em ratos administrada nos dias 4, 7, 9, 11 ou 13 da gestação, causou letalidade embrionária e fetal, tal como indicado pelo aumento das reabsorções e diminuição dos fetos vivos. Um aumento significativo dos efeitos externos na cauda, cabeça e hérnia de órgãos externos (exomphalos)] e internos (hidronefrose e hidrocefalia)) observaram-se malformações em ratos tratados. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. mulher. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, o doente deve ser informado do risco potencial para o feto.

mae

Desconhece-se se este medicamento é excretado no leite humano. Porque muitos medicamentos são excretados em humanos leite e devido ao potencial para reacções adversas graves em lactentes e tumorigenicidade nos estudos em animais com bendamustina, deve ser tomada a decisão de interromper o aleitamento ou descontinuar a droga, levando em conta a importância da droga para a mãe.

Uso Pediátrico

A eficácia do cloridrato de bendamustina em doentes pediátricos não foi estabelecida. O cloridrato de bendamustina foi avaliado num único ensaio de fase 1/2 em doentes pediátricos com leucemia. O perfil de segurança do cloridrato de bendamustina em doentes pediátricos foi consistente com o observado em adultos e não foram identificados novos sinais de segurança.

O ensaio incluiu doentes pediátricos dos 1-19 anos de idade com leucemia aguda recidiva ou refractária, incluindo 27 doentes com leucemia linfocítica aguda (LLA) e 16 doentes com mielóide aguda leucemia (LMA). O cloridrato de bendamustina foi administrado por perfusão intravenosa durante 60 dias. minutos nos dias 1 e 2 de cada ciclo de 21 dias. Doses de 90 e 120 mg / m² foram avaliados. A Fase 1 parte do estudo determinou que a dose de Fase 2 recomendada de cloridrato de bendamustina em os doentes pediátricos foram de 120 mg / m².

Um total de 32 doentes entraram na Fase 2 do estudo com a dose recomendada e foram avaliação da resposta. Não houve resposta ao tratamento (Pcrc) em qualquer doente com esta dose. No entanto, houve 2 doentes com todos os que atingiram uma CR numa dose de 90 mg / m² na fase 1 parte do estudo.

No ensaio pediátrico acima mencionado, a farmacocinética do cloridrato de bendamustina em 120 mg / m² as doses foram avaliadas em 5 e 38 doentes, respectivamente, com idades entre 1 e 19 anos (Idade Média de 10 anos).

A depuração média geométrica da bendamustina ajustada à superfície corporal foi de 14, 2 L / h / M. As exposições (AUC e C ) a bendamustina em doentes pediátricos após administração de uma dose de 120 mg / m² perfusão intravenosa durante 60 minutos foram semelhantes aos observados em doentes adultos após a mesma dose de 120 mg / m² dose.

Uso Geriátrico

Nos estudos LLC e NHL, não houve diferenças clinicamente significativas no perfil de reacções adversas entre doentes geriátricos (≥65 anos de idade) e doentes mais jovens.

Leucemia Linfocítica Crónica

No estudo clínico aleatorizado da LLC, 153 doentes receberam cloridrato de bendamustina. Geral a taxa de resposta para doentes com menos de 65 anos de idade foi de 70% (n=82) para a bendamustina Cloridrato e 30% (N = 69) de clorambucil. A taxa de resposta global para doentes com 65 anos ou o mais antigo foi 47% (N = 71) para o cloridrato de bendamustina e 22% (n = 79) para o clorambucil. Em doentes com menos de 65 anos de idade, a mediana da sobrevivência sem progressão foi de 19 meses na bendamustina. grupo de cloridrato e 8 meses no grupo de clorambucil. Em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, a mediana da a sobrevivência sem progressão foi de 12 meses no grupo do cloridrato de bendamustina e de 8 meses no grupo do placebo. grupo do clorambucil

Linfoma Não-Hodgkin

A eficácia (taxa global de resposta e duração da resposta) foi semelhante em doentes com < 65 anos de idade. doentes com idade ≥ 65 anos. Independentemente da idade, todos os 176 doentes apresentaram pelo menos um reaccao.

Compromisso Renal

Não existem estudos formais que avaliem o impacto da insuficiência renal na farmacocinética da bendamustina. foram conduzidos. BENDEKA (cloridrato de bendamustina) a injecção deve ser usada com precaução. em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. BENDEKA (cloridrato de bendamustina) injectável não deve ser utilizado em doentes com ClCr < 40 mL / min.

hepatica

Não existem estudos formais que avaliem o impacto do compromisso hepático na farmacocinética da bendamustina. foram conduzidos. BENDEKA (cloridrato de bendamustina) a injecção deve ser usada com precaução. em doentes com compromisso hepático ligeiro. BENDEKA (cloridrato de bendamustina) 2, 5-10 X LSN e bilirrubina total 1, 5-3 X LSN) ou compromisso hepático grave (bilirrubina total > 3 X LSN).

Efeito Do Género

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre os sexos na incidência global de reacções nos estudos da LLC ou da NHL.

Leucemia Linfocítica Crónica

No estudo clínico da LLC aleatorizado, a taxa de resposta global (ORR) para homens (N = 97) e mulheres (n = 56) no grupo do cloridrato de bendamustina foi de 60% e 57%, respectivamente. A ORR para os homens (n = 90) e as mulheres (n = 58) no grupo do clorambucil foram de 24% e 28%, respectivamente. Neste estudo, a mediana da a sobrevivência sem progressão no homem foi de 19 meses no grupo de tratamento com cloridrato de bendamustina e 6 meses no grupo de tratamento com clorambucil. Na mulher, a mediana da sobrevivência sem progressão foi de 13 meses no grupo de tratamento com cloridrato de bendamustina e de 8 meses no grupo de tratamento com clorambucil grupo de tratamento.

Linfoma Não-Hodgkin

A farmacocinética da bendamustina foi semelhante em doentes do sexo masculino e feminino com LNH indolente. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes entre os sexos na eficácia (taxa de resposta global e Duração da resposta).

SECUNDARIO

As seguintes reacções adversas graves foram associadas ao cloridrato de bendamustina em os ensaios clínicos e são discutidos em maior detalhe noutras secções da informação de prescrição.

• Mielossupressão
• Infeccao
• Anfilaxia e reacções à perfeição
• Sondrome De Lise Tumoral
• Reacções Cortadas
• Hepatotoxicidade
• Outras Neoplasias
• Leão Por Extravasamento

Acontecimentos Adversos Em Ensaios Clínicos

Os dados a seguir descritos reflectem a exposição ao cloridrato de bendamustina em 329 doentes que participou num ensaio controlado activamente (n=153) para o tratamento de LLC e dois estudos de braço único (N = 176) for the treatment of indolent B cell NHL. Porque os ensaios clínicos são realizados sob condições variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser comparado com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e pode não reflectir as taxas observadas na prática.

A segurança da injecção de BENDEKA (cloridrato de bendamustina) administrada por via IV sob a forma de mistura de 50 mL. a perfusão durante 10 minutos é suportada por ensaios clínicos utilizando cloridrato de bendamustina administrado IV como Mistura de 500 mL durante 30-60 minutos de perfusão, bem como um estudo cruzado aberto em 81 doentes com cancro em fim de vida tratados com BENDEKA. No total, os dados de segurança dos estudos clínicos são disponível em mais de 400 doentes com cancro expostos ao cloridrato de bendamustina em doses no intervalo usado no tratamento de LLC e NHL.

Não se observaram diferenças clinicamente significativas no perfil de acontecimentos adversos entre a bendamustina cloridrato administrado sob a forma de mistura de 500 mL durante o tempo de perfusão padrão (30-60 minutos) e BENDEKA administrado como Mistura de 50 mL numa perfusão de "curto prazo" durante 10 minutos.

A segurança e a tolerabilidade de BENDEKA foram avaliadas num estudo clínico de 8 semanas com BENDEKA em doentes com insuficiência renal crónica. 81 doentes oncológicos em fim de vida, diagnosticados com tumores sólidos e neoplasias hematológicas (excluindo CLL). < Br clear = left > = = ligações externas = = 2,5% foram classificados como "outros". BENDEKA foi administrado por via intravenosa com uma dose de 120 mg / m² dose de 50 mL mistura mais de 10 minutos. Os doentes no estudo receberam BENDEKA (50 mL IV, durante 10 minutos) ou cloridrato de bendamustina (500 mL IV, mais de 60 minutos) nos dias 1 e 2 de 28 em 28 dias durante dois ciclos consecutivos de 2 dias.

Reacções adversas (qualquer grau) que ocorreram com uma frequência superior a 5% durante BENDEKA a perfusão e no período de uma hora após a perfusão foram náuseas (8, 2%) e fadiga (5, 5%).

Reacções adversas (qualquer grau) que ocorreram com uma frequência superior a 5% no período de 24 horas após BENDEKA foi náusea (10, 9%) e fadiga (8, 2%).

As reacções adversas que levaram à suspensão do estudo em 4 doentes tratados com BENDEKA foram pirexia (1, 2%), náuseas (1, 2%), vómitos (1, 2%), pneumonia (1, 2%) e fadiga (1, 2%).

Ensaios clínicos experiência na LLC

Os dados abaixo descritos reflectem a exposição ao cloridrato de bendamustina em 153 doentes. O cloridrato de bendamustina foi estudado num ensaio aleatorizado controlado com activo. A população era de habitantes. 45-77 anos de idade, 63% do sexo masculino, 100% branco, e teve tratamento NAÃVE CLL. Todos os doentes iniciaram o estudo numa dose de 100 mg / m² por via intravenosa durante 30 minutos nos dias 1 e 2 de 28 em 28 dias.

As reacções adversas foram notificadas de acordo com NCI CTC v. 2.0. No estudo clínico da LLC aleatorizado, reacções adversas não hematológicas (qualquer grau) no grupo do cloridrato de bendamustina que ocorreram com uma frequência superior a 15% foram pirexia (24%), náuseas (20%) e vómitos (16%).

Outras reacções adversas observadas frequentemente num ou mais estudos incluíram astenia, fadiga, mal-estar, e fraqueza, boca seca, sonolência, tosse, obstipação, dores de cabeça, inflamação das mucosas e estomatite.

Foi notificado agravamento da hipertensão em 4 doentes tratados com cloridrato de bendamustina na estudo clínico da LLC aleatorizado e em nenhum tratado com clorambucil. Três destes 4 as reacções foram descritas como uma crise hipertensiva e foram tratadas com medicamentos orais e resolvido.

As reacções adversas mais frequentes que levaram à suspensão do estudo em doentes tratados com bendamustina o cloridrato foi hipersensibilidade (2%) e pirexia (1%).

A tabela 1 contém as reacções adversas emergentes do tratamento, independentemente da atribuição, que foram notificadas em ≥ 5% dos doentes em qualquer dos grupos de tratamento no estudo clínico da LLC aleatorizado.

Tabela 1: não-Hematológicas, leituras Adversas que Ocorrem em aleatorizados CLL Estudo Clínico em Menos 5% dos doentes

Os valores dos testes laboratoriais de hematologia de Grau 3 e 4 por grupo de tratamento na LLC aleatória o estudo é descrito na Tabela 2. Estes resultados confirmam os efeitos mielossupressores observados nos doentes tratada com cloridrato de bendamustina. Foram administradas transfusões de glóbulos vermelhos a 20% dos doentes. doentes a receber cloridrato de bendamustina em comparação com 6% dos doentes a receber clorambucil.

Tabela 2: incidência de alterações laboratoriais hematológicas em dias que recebem cloridrato de bendamustina ou clorambucil no estudo clínico da LLC aleatorizado

No ensaio clínico aleatorizado da LLC, 34% dos doentes apresentaram elevações da bilirrubina, algumas sem elevação significativa da AST e ALT. Ocorreu aumento da bilirrubina de grau 3 ou 4 em 3% dos doentes. Os aumentos na AST e na ALT de Grau 3 ou 4 foram limitados a 1% e 3% dos doentes, respectivamente. Os doentes tratados com cloridrato de bendamustina podem também ter alterações nos seus níveis de creatinina. Se se forem detectadas anomalias, A monitorização destes parâmetros deve ser continuada de modo a assegurar que não ocorre deterioração.

Ensaios clínicos experiência na LNH

Os dados a seguir descritos reflectem a exposição ao cloridrato de bendamustina em 176 doentes indolentes. A NHL das células B foi tratada em dois estudos de braço único. A população era de 31-84 anos de idade, 60% do sexo masculino, e 40% do sexo feminino. A distribuição racial foi de 89% brancos, 7% Negros, 3% hispânicos, 1% outros, e <1% Asiáticos.

Estes doentes receberam cloridrato de bendamustina numa dose de 120 mg / m² via intravenosa nos dias 1 e 2 por até oito ciclos de 21 dias.

As reacções adversas que ocorreram em pelo menos 5% dos doentes da LNH, independentemente da gravidade, são demonstradas na Tabela 3. As reacções adversas não hematológicas mais frequentes (≥30%) foram náuseas( 75%), fadiga (57%), vómitos (40%), diarreia (37%) e pirexia (34%). O grau não hematológico mais comum 3 as reacções adversas (≥5%) foram fadiga (11%), neutropenia febril (6%) e pneumonia., hipocaliemia e desidratação, cada uma notificada em 5% dos doentes.

Tabela 3: reacções adversas não hematológicas que afectam em pelo menos 5% dos doentes com LNH Tratado com cloridrato de bendamustina por classes de Sistemas de órgãos e termo preferencial (N = 176)

Toxicidades hematológicas, com base nos valores laboratoriais e grau CTC, em doentes com LNH tratados em ambos os estudos de braço único combinados são descritos na Tabela 4. Valores laboratoriais de química clinicamente importantes que foram novos ou se agravaram a partir do início e ocorreram em >1% dos doentes de grau 3 ou 4, na NHL os doentes tratados em ambos os estudos com um único braço foram hiperglicémia( 3%), creatinina elevada (2%), hiponatremia (2%) e hipocalcemia (2%).

Tabela 4: incidência de alterações laboratoriais hematológicas em doentes que receberam cloridrato de bendamustina nos estudos da NHL

Em ambos os estudos, foram notificadas reacções adversas graves, independentemente da causalidade, em 37% dos doentes. a receber cloridrato de bendamustina. As reacções adversas graves mais frequentes que ocorreram em ≥5% dos doentes foram neutropenia febril e pneumonia. Outras reacções adversas graves importantes notificadas em ensaios clínicos e/ou experiência pós-comercialização foram insuficiência renal aguda, insuficiência cardíaca, hipersensibilidade, reacções cutâneas, fibrose pulmonar e síndrome mielodisplásica.

As reacções adversas graves relacionadas com o fármaco notificadas em ensaios clínicos incluíram mielossupressão, infecção, pneumonia, síndrome de lise tumoral e reacções à perfusão. Adverso reacções que ocorreram menos frequentemente mas possivelmente relacionadas com o tratamento com cloridrato de bendamustina foram hemólise, disgeusia/alterações do paladar, pneumonia atípica, sépsis, herpes zoster, eritema, dermatite e necrose da pele.

Experiência Pós-Comercialização

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação da bendamustina: cloridrato. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com o fármaco exposicao.

Doenças do sangue e do sistema linfático: Pancitopenia.

Doenças cardiovasculares: Fibrilhação auricular, insuficiência cardíaca congestiva (algumas fatais), enfarte do miocárdio (alguns fatais), palpitações.

Perturbações gerais e alterações no local de administração: Reacções no local de injecção (incluindo flebite, prurido, irritação, dor, inchaço), reacções no local de perfusão (incluindo flebite, prurido, irritação, dor, inchaço).

Doenças do sistema monetário: Anafilaxia.

Infecções e infestações: Pneumonia por Pneumocystis jiroveci.

Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino: Pneumonite.

Operações dos tecidos: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, (Reacção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos)..

INTERACCAO

Não existem avaliações clínicas formais das interacções farmacocinéticas fármaco-fármaco entre a bendamustina Cloridrato e outros medicamentos foram conduzidos.

Metabolitos activos da bendamustina, gama-hidroxi bendamustina (M3) e N-desmetil-bendamustina (M4), são formados através do citocromo P450 CYP1A2. Inibidores do CYP1A2 (p. ex. fluvoxamina), ciprofloxacina) tem potencial para aumentar as concentrações plasmáticas de bendamustina e diminuir as concentrações plasmáticas concentrações de metabolitos activos. Os indutores da CYP1A2 (por ex., omeprazol, tabagismo) têm potencial para diminuir as concentrações plasmáticas de bendamustina e aumentar as concentrações plasmáticas da sua substância activa metabolitos. Deve ter-se precaução ou considerar tratamentos alternativos se o tratamento concomitante com São necessários inibidores ou indutores do CYP1A2.

O papel dos sistemas de transporte activos na distribuição de bendamustina não foi totalmente avaliado. In vitro os dados sugerem que a glicoproteína-P, A proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP) e/ou outro efluxo os transportadores podem ter um papel no transporte de bendamustina.

Baseado em in vitro dados, não é provável que a bendamustina iniba o metabolismo através das isoenzimas CYP humanas CYP1A2, 2C9 / 10, 2D6, 2E1 ou 3A4 / 5, ou para induzir o metabolismo de substratos do citocromo P450 enzima.

Gravidez Categoria D

Resumo Do Risco

O cloridrato de bendamustina pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. A bendamustina causou malformações em animais, quando uma dose única foi administrada a Grávidas. animal. Aconselhar as mulheres a evitar engravidar durante o tratamento com BENDEKA (bendamustina (cloridrato) injecção e durante 3 meses após o fim da terapêutica. Se este medicamento for utilizado durante gravidez, ou se a doente engravidar durante o tratamento com este medicamento, a doente deve ser informada do risco potencial para um feto. Informe os homens a receber BENDEKA (cloridrato de bendamustina)) injecção para utilizar um método contraceptivo fiável durante o mesmo período de tempo.

animal

Doses intraperitoneais únicas de bendamustina de 210 mg / m² (70 mg/kg) em ratinhos administrados durante a organogénese causou um aumento das reabsorções, malformações esqueléticas e viscerais (exencefalia)., fissura palatina, costela acessória e deformidades espinhais) e diminuição do peso corporal fetal. Esta dose não foi parecem ser maternalmente tóxicas e doses mais baixas não foram avaliadas. Repetir a dose intra-peritoneal em ratinhos nos dias 7-11 da gestação resultou num aumento das reabsorções de 75 mg / m² (25 mg/kg) e um aumento alterações de 112, 5 mg / m² (37, 5 mg/kg) semelhante aos observados após uma única intraperitoneal administracao. Doses intraperitoneais únicas de bendamustina de 120 mg / m² (20 mg/kg) em ratos administrada nos dias 4, 7, 9, 11 ou 13 da gestação, causou letalidade embrionária e fetal, tal como indicado pelo aumento das reabsorções e diminuição dos fetos vivos. Um aumento significativo dos efeitos externos na cauda, cabeça e hérnia de órgãos externos (exomphalos)] e internos (hidronefrose e hidrocefalia)) observaram-se malformações em ratos tratados. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. mulher. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, o doente deve ser informado do risco potencial para o feto.

As seguintes reacções adversas graves foram associadas ao cloridrato de bendamustina em os ensaios clínicos e são discutidos em maior detalhe noutras secções da informação de prescrição.

• Mielossupressão
• Infeccao
• Anfilaxia e reacções à perfeição
• Sondrome De Lise Tumoral
• Reacções Cortadas
• Hepatotoxicidade
• Outras Neoplasias
• Leão Por Extravasamento

Acontecimentos Adversos Em Ensaios Clínicos

Os dados a seguir descritos reflectem a exposição ao cloridrato de bendamustina em 329 doentes que participou num ensaio controlado activamente (n=153) para o tratamento de LLC e dois estudos de braço único (N = 176) for the treatment of indolent B cell NHL. Porque os ensaios clínicos são realizados sob condições variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser comparado com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e pode não reflectir as taxas observadas na prática.

A segurança da injecção de BENDEKA (cloridrato de bendamustina) administrada por via IV sob a forma de mistura de 50 mL. a perfusão durante 10 minutos é suportada por ensaios clínicos utilizando cloridrato de bendamustina administrado IV como Mistura de 500 mL durante 30-60 minutos de perfusão, bem como um estudo cruzado aberto em 81 doentes com cancro em fim de vida tratados com BENDEKA. No total, os dados de segurança dos estudos clínicos são disponível em mais de 400 doentes com cancro expostos ao cloridrato de bendamustina em doses no intervalo usado no tratamento de LLC e NHL.

Não se observaram diferenças clinicamente significativas no perfil de acontecimentos adversos entre a bendamustina cloridrato administrado sob a forma de mistura de 500 mL durante o tempo de perfusão padrão (30-60 minutos) e BENDEKA administrado como Mistura de 50 mL numa perfusão de "curto prazo" durante 10 minutos.

A segurança e a tolerabilidade de BENDEKA foram avaliadas num estudo clínico de 8 semanas com BENDEKA em doentes com insuficiência renal crónica. 81 doentes oncológicos em fim de vida, diagnosticados com tumores sólidos e neoplasias hematológicas (excluindo CLL). < Br clear = left > = = ligações externas = = 2,5% foram classificados como "outros". BENDEKA foi administrado por via intravenosa com uma dose de 120 mg / m² dose de 50 mL mistura mais de 10 minutos. Os doentes no estudo receberam BENDEKA (50 mL IV, durante 10 minutos) ou cloridrato de bendamustina (500 mL IV, mais de 60 minutos) nos dias 1 e 2 de 28 em 28 dias durante dois ciclos consecutivos de 2 dias.

Reacções adversas (qualquer grau) que ocorreram com uma frequência superior a 5% durante BENDEKA a perfusão e no período de uma hora após a perfusão foram náuseas (8, 2%) e fadiga (5, 5%).

Reacções adversas (qualquer grau) que ocorreram com uma frequência superior a 5% no período de 24 horas após BENDEKA foi náusea (10, 9%) e fadiga (8, 2%).

As reacções adversas que levaram à suspensão do estudo em 4 doentes tratados com BENDEKA foram pirexia (1, 2%), náuseas (1, 2%), vómitos (1, 2%), pneumonia (1, 2%) e fadiga (1, 2%).

Ensaios clínicos experiência na LLC

Os dados abaixo descritos reflectem a exposição ao cloridrato de bendamustina em 153 doentes. O cloridrato de bendamustina foi estudado num ensaio aleatorizado controlado com activo. A população era de habitantes. 45-77 anos de idade, 63% do sexo masculino, 100% branco, e teve tratamento NAÃVE CLL. Todos os doentes iniciaram o estudo numa dose de 100 mg / m² por via intravenosa durante 30 minutos nos dias 1 e 2 de 28 em 28 dias.

As reacções adversas foram notificadas de acordo com NCI CTC v. 2.0. No estudo clínico da LLC aleatorizado, reacções adversas não hematológicas (qualquer grau) no grupo do cloridrato de bendamustina que ocorreram com uma frequência superior a 15% foram pirexia (24%), náuseas (20%) e vómitos (16%).

Outras reacções adversas observadas frequentemente num ou mais estudos incluíram astenia, fadiga, mal-estar, e fraqueza, boca seca, sonolência, tosse, obstipação, dores de cabeça, inflamação das mucosas e estomatite.

Foi notificado agravamento da hipertensão em 4 doentes tratados com cloridrato de bendamustina na estudo clínico da LLC aleatorizado e em nenhum tratado com clorambucil. Três destes 4 as reacções foram descritas como uma crise hipertensiva e foram tratadas com medicamentos orais e resolvido.

As reacções adversas mais frequentes que levaram à suspensão do estudo em doentes tratados com bendamustina o cloridrato foi hipersensibilidade (2%) e pirexia (1%).

A tabela 1 contém as reacções adversas emergentes do tratamento, independentemente da atribuição, que foram notificadas em ≥ 5% dos doentes em qualquer dos grupos de tratamento no estudo clínico da LLC aleatorizado.

Tabela 1: não-Hematológicas, leituras Adversas que Ocorrem em aleatorizados CLL Estudo Clínico em Menos 5% dos doentes

Os valores dos testes laboratoriais de hematologia de Grau 3 e 4 por grupo de tratamento na LLC aleatória o estudo é descrito na Tabela 2. Estes resultados confirmam os efeitos mielossupressores observados nos doentes tratada com cloridrato de bendamustina. Foram administradas transfusões de glóbulos vermelhos a 20% dos doentes. doentes a receber cloridrato de bendamustina em comparação com 6% dos doentes a receber clorambucil.

Tabela 2: incidência de alterações laboratoriais hematológicas em dias que recebem cloridrato de bendamustina ou clorambucil no estudo clínico da LLC aleatorizado

No ensaio clínico aleatorizado da LLC, 34% dos doentes apresentaram elevações da bilirrubina, algumas sem elevação significativa da AST e ALT. Ocorreu aumento da bilirrubina de grau 3 ou 4 em 3% dos doentes. Os aumentos na AST e na ALT de Grau 3 ou 4 foram limitados a 1% e 3% dos doentes, respectivamente. Os doentes tratados com cloridrato de bendamustina podem também ter alterações nos seus níveis de creatinina. Se se forem detectadas anomalias, A monitorização destes parâmetros deve ser continuada de modo a assegurar que não ocorre deterioração.

Ensaios clínicos experiência na LNH

Os dados a seguir descritos reflectem a exposição ao cloridrato de bendamustina em 176 doentes indolentes. A NHL das células B foi tratada em dois estudos de braço único. A população era de 31-84 anos de idade, 60% do sexo masculino, e 40% do sexo feminino. A distribuição racial foi de 89% brancos, 7% Negros, 3% hispânicos, 1% outros, e <1% Asiáticos.

Estes doentes receberam cloridrato de bendamustina numa dose de 120 mg / m² via intravenosa nos dias 1 e 2 por até oito ciclos de 21 dias.

As reacções adversas que ocorreram em pelo menos 5% dos doentes da LNH, independentemente da gravidade, são demonstradas na Tabela 3. As reacções adversas não hematológicas mais frequentes (≥30%) foram náuseas( 75%), fadiga (57%), vómitos (40%), diarreia (37%) e pirexia (34%). O grau não hematológico mais comum 3 as reacções adversas (≥5%) foram fadiga (11%), neutropenia febril (6%) e pneumonia., hipocaliemia e desidratação, cada uma notificada em 5% dos doentes.

Tabela 3: reacções adversas não hematológicas que afectam em pelo menos 5% dos doentes com LNH Tratado com cloridrato de bendamustina por classes de Sistemas de órgãos e termo preferencial (N = 176)

Toxicidades hematológicas, com base nos valores laboratoriais e grau CTC, em doentes com LNH tratados em ambos os estudos de braço único combinados são descritos na Tabela 4. Valores laboratoriais de química clinicamente importantes que foram novos ou se agravaram a partir do início e ocorreram em >1% dos doentes de grau 3 ou 4, na NHL os doentes tratados em ambos os estudos com um único braço foram hiperglicémia( 3%), creatinina elevada (2%), hiponatremia (2%) e hipocalcemia (2%).

Tabela 4: incidência de alterações laboratoriais hematológicas em doentes que receberam cloridrato de bendamustina nos estudos da NHL

Em ambos os estudos, foram notificadas reacções adversas graves, independentemente da causalidade, em 37% dos doentes. a receber cloridrato de bendamustina. As reacções adversas graves mais frequentes que ocorreram em ≥5% dos doentes foram neutropenia febril e pneumonia. Outras reacções adversas graves importantes notificadas em ensaios clínicos e/ou experiência pós-comercialização foram insuficiência renal aguda, insuficiência cardíaca, hipersensibilidade, reacções cutâneas, fibrose pulmonar e síndrome mielodisplásica.

As reacções adversas graves relacionadas com o fármaco notificadas em ensaios clínicos incluíram mielossupressão, infecção, pneumonia, síndrome de lise tumoral e reacções à perfusão. Adverso reacções que ocorreram menos frequentemente mas possivelmente relacionadas com o tratamento com cloridrato de bendamustina foram hemólise, disgeusia/alterações do paladar, pneumonia atípica, sépsis, herpes zoster, eritema, dermatite e necrose da pele.

Experiência Pós-Comercialização

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização pós-aprovação da bendamustina: cloridrato. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com o fármaco exposicao.

Doenças do sangue e do sistema linfático: Pancitopenia.

Doenças cardiovasculares: Fibrilhação auricular, insuficiência cardíaca congestiva (algumas fatais), enfarte do miocárdio (alguns fatais), palpitações.

Perturbações gerais e alterações no local de administração: Reacções no local de injecção (incluindo flebite, prurido, irritação, dor, inchaço), reacções no local de perfusão (incluindo flebite, prurido, irritação, dor, inchaço).

Doenças do sistema monetário: Anafilaxia.

Infecções e infestações: Pneumonia por Pneumocystis jiroveci.

Doenças respiratorias, torácicas e do mediastino: Pneumonite.

Operações dos tecidos: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, (Reacção medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos)..

A DL intravenosa de cloridrato de bendamustina é de 240 mg / m² no rato e no rato. Toxicidade incluindo sedação, tremor, ataxia, convulsões e dificuldade respiratória.

Ao longo de toda a experiência clínica, a dose única máxima notificada recebida foi de 280 mg / m². Três quatro doentes tratados com esta dose mostraram alterações no ECG consideradas limitadoras de dose aos 7 e 21 dias após a administração. Estas alterações incluíram prolongamento do intervalo QT( um doente), taquicardia sinusal( um doente), ST E T desvios de onda (dois doentes) e bloqueio fascicular anterior esquerdo (um doente). Enzimas cardíacas e as fracções de ejecção permaneceram normais em todos os doentes.

Não é conhecido Nenhum antídoto específico para sobredosagem com cloridrato de bendamustina. Gestão da sobredosagem deve incluir medidas gerais de suporte, incluindo monitorização dos parâmetros hematológicos e ECGs.

Com base na análise farmacocinética/farmacodinâmica dos dados de doentes adultos na NHL, náuseas aumento da Cmax da bendamustina.

Electrofisiologia Cardíaca

O efeito da bendamustina no intervalo QTc foi avaliado em 53 doentes com LNH indolente e linfoma de células do manto no dia 1 do ciclo 1 após a administração de rituximab a 375 mg / m² intravenoso perfusão seguida de uma perfusão intravenosa de bendamustina durante 30 minutos a 90 mg / m² /dia. Sem média foram detectadas alterações superiores a 20 milisegundos até uma hora após a perfusão. O potencial de os efeitos retardados no intervalo QT após uma hora não foram avaliados.

Absorcao

Num estudo farmacocinético realizado em doentes com cancro( n = 60), uma dose IV única de BENDEKA (cloridrato de bendamustina) injectável (120 mg / m² administradas como uma viagem de 10 minutos de infusão), resultou em um concentrações plasmáticas máximas (Cmáx ) mais elevadas e exposição sistémica equivalente (AUC), quando comparadas com dose única de Treanda^® (cloridrato de bendamustina) (120 mg / m² ) administrado por perfusão durante 60 minutos. Meio A Cmax atingida foi de 35 µg/mL (intervalo 6 a 49 µg / mL), ocorrendo tipicamente no final da perfusão.

Distribuicao

In vitro a ligação da bendamustina às proteínas plasmáticas séricas humanas variou entre 94-96% e foi concentração independente de 1-50 µg / mL. Dados sugerem que a bendamustina não é susceptível de deslocar ou ser deslocado por drogas altamente ligadas às proteínas. Rácios de concentração sangue / plasma no sangue humano variou de 0, 84 a 0, 86 numa gama de concentrações de 10 a 100 µg / mL, indicando que a bendamustina distribui-se livremente nos glóbulos vermelhos humanos.

Num estudo de balanço de massa, os níveis plasmáticos de radioactividade foram mantidos durante um período de tempo superior ao concentrações plasmáticas de bendamustina, γ hidroxibendamustina (M3) e N desmetilbendamustina (M4). Isto sugere que existem materiais derivados da bendamustina (detectados através do radiolabel), que são depuradas rapidamente e têm uma semi-vida mais longa do que a bendamustina e os seus metabolitos activos. Meio o volume de distribuição da bendamustina no estado estacionário (Vss) foi de aproximadamente 20-25 L. Estado estacionário o volume de distribuição da radioactividade total foi de aproximadamente 50 L, O que indica que nenhuma das a bendamustina e a radioactividade total são extensamente distribuídas nos tecidos

Metabolismo

In vitro os dados indicam que a bendamustina é principalmente metabolizada através da hidrólise em monohirdroxi (HP1) e metabolitos da di-hidroxibendamustina (HP2) com baixa actividade citotóxica. In vitro, estudos indicam que dois metabolitos menores activos, o M3 e o M4, são primariamente formados via CYP1A2. Contudo, as concentrações destes metabolitos no plasma são 1 / 10^para e 1/100^para a do composto original, respectivamente, sugerindo que a actividade citotóxica se deve principalmente à bendamustina.

Os resultados de um estudo de balanço de massa humano confirmam que a bendamustina é extensamente metabolizada através de vias hidrolítica, oxidativa e conjugativa. In vitro estudos com microssomas hepáticos humanos indicam que a bendamustina não inibe o CYP1A2, 2C9/10, 2D6, 2E1 ou 3A4/5. A bendamustina não induziu metabolismo de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4 / 5 enzimas em culturas primárias de hepatócitos humanos.

Eliminacao

Recuperação média da radioactividade total em doentes oncológicos após perfusão IV de [¹⁴C] bendamustina o cloridrato foi aproximadamente 76% da dose. Aproximadamente 50% da dose foi recuperada em doentes com insuficiência renal crónica. a urina e aproximadamente 25% da dose foram recuperados nas fezes. A excreção urinária foi confirmada como uma via relativamente menor de eliminação da bendamustina, com cerca de 3, 3% da dose recuperada na urina como progenitora. Menos de 1% da dose foi recuperada na urina em M3 e M4, e menos de 5% da dose foi recuperada na urina como HP2.

Após uma dose única de 120 mg / m² bendamustina IV durante 1 hora o t½ intermédio do progenitor o composto é de aproximadamente 40 minutos. A eliminação terminal média aparente t½ de M3 e M4 é aproximadamente 3 horas e 30 minutos, respectivamente. Pouco ou nenhum acúmulo no plasma é esperado para bendamustina administrada nos dias 1 e 2 de um ciclo de 28 dias. A depuração da bendamustina em seres humanos é aproximadamente 700 mL / minuto.

Compromisso Renal

Numa análise farmacocinética populacional da bendamustina em doentes tratados com 120 mg / m² , não havia efeito significativo do compromisso renal (ClCr 40-80 mL / min, N = 31) na farmacocinética de bendamustina. A bendamustina não foi estudada em doentes com ClCr < 40 mL/min.

Estes resultados são, no entanto, limitados, pelo que a bendamustina deve ser utilizada com precaução nos doentes. com compromisso renal ligeiro a moderado. Bendamustina não deve ser utilizada em doentes com ClCr < 40 mL/min.

hepatica

Numa análise farmacocinética populacional da bendamustina em doentes tratados com 120 mg / m² , não havia efeito significativo da bilirrubina total ≤ LSN, AST ≥ LSN a 2, 5 x LSN e / ou ALP ≥ LSN a 5 x LSN, N = 26) compromisso hepático sobre a farmacocinética da bendamustina. Bendamustina não foi estudo em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.

Estes resultados são, no entanto, limitados, pelo que a bendamustina deve ser utilizada com precaução nos doentes. com compromisso hepático ligeiro. A bendamustina não deve ser utilizada em doentes com 2, 5 - 10 x LSN e bilirrubina total 1, 5-3 x LSN) ou grave (bilirrubina total > 3 x LSN) imparidade.

Efeito Da Idade

A exposição à bendamustina (medida pela AUC e Cmax ) foi estudada em doentes com idades compreendidas entre os 31 e os 64 anos. 84 anos. A farmacocinética da bendamustina (AUC e Cmax ) não foi significativamente diferente. entre doentes com idade inferior ou igual a 65 anos.

Efeito Do Género

A farmacocinética da bendamustina foi semelhante em doentes do sexo masculino e feminino.

Efeito Da Raça

O efeito da raça na segurança e/ou eficácia do cloridrato de bendamustina não foi estabelecido. Com base numa comparação inter-estudo, indivíduos japoneses (n = 6) apresentaram em média exposições foram 40% superiores aos indivíduos não japoneses que receberam a mesma dose. O significado deste a diferença na segurança e eficácia do cloridrato de bendamustina em indivíduos japoneses não foi estabelecido.

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Nov 2017