Reditux

Reditux é indicado em adultos para as seguintes indicações:

Linfoma não-Hodgkin (NHL)

Reditux é indicado para o tratamento de pacientes previamente não tratados com linfoma folicular estágio III-IV em combinação com quimioterapia.

A terapia de manutenção com Reditux é indicada para o tratamento de pacientes com linfoma folicular que respondem à terapia de indução.

A monoterapia com Reditux é indicada para o tratamento de pacientes com linfoma folicular estágio III-IV que são quimiorresistentes ou que estão em sua segunda recaída ou subsequente após quimioterapia.

Reditux é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma não-Hodgkin difuso de células B CD20 positivo em combinação com quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).

Leucemia linfoblástica crônica (LLC)

Reditux em combinação com quimioterapia é indicado para o tratamento de pacientes com LLC previamente não tratada e recorrente / refratária. Existem dados limitados sobre a eficácia e segurança dos pacientes tratados anteriormente com anticorpos monoclonais, incluindo Reditux ou pacientes refratários à quimioterapia anterior do Reditux plus.

Artrite reumatóide

O reditux em combinação com o metotrexato é indicado para o tratamento de adultos Pacientes com artrite reumatóide ativa grave que tiveram reação ou intolerância inadequada a outros medicamentos anti-inflamatórios modificadores da doença (DMARD), incluindo um ou mais fatores inibitórios do fator de necrose tumoral (TNF) terapias.

Foi demonstrado que o Reditux reduz a taxa de progressão do dano articular medida por raios-X e melhora a função física quando administrado em combinação com o metotrexato.

Granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica

Reditux é indicado em combinação com glicocorticóides para induzir remissão em adultos Pacientes com granulomatose ativa grave com poliangiite (Wegener) (GPA) e poliangiite microscópica (MPA).

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número do lote do medicamento administrado devem ser claramente registrados (ou especificados) no registro do paciente.

Auxiliares: Este medicamento contém 2,3 mmol (ou 52,6 mg) de sódio por frasco para injetáveis de 10 mL. A ser considerado por pacientes com dieta controlada de sódio.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Todos os pacientes tratados com reditux para artrite reumatóide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica devem receber o cartão de aviso do paciente a cada infusão. O cartão de aviso contém informações importantes sobre segurança do paciente sobre um risco potencialmente aumentado de infecção, incluindo leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).

Casos muito raros de PML fatal foram relatados após o uso do Reditux. Os pacientes devem ser monitorados periodicamente quanto a sintomas ou sinais neurológicos novos ou agravados que possam indicar PML. Se houver suspeita de PML, outras doses devem ser suspensas até que a PML seja excluída. O médico deve avaliar o paciente para determinar se os sintomas indicam disfunção neurológica e se esses sintomas podem indicar PML. A consulta com um neurologista deve ser considerada clinicamente indicada.

Em caso de dúvida, deve ser considerada uma avaliação mais aprofundada, incluindo ressonância magnética, de preferência com meios de contraste, líquido cefalorraquidiano (líquor cerebrospinalis) no DNA viral da JC e exames neurológicos repetidos.

O médico deve prestar atenção especial aos sintomas que indicam PML que o paciente pode não ter notado (por exemplo,. sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os pacientes também devem ser aconselhados a informar o parceiro ou cuidador do seu tratamento, pois podem notar sintomas dos quais o paciente não está ciente.

Se um paciente desenvolver PML, a dose de Reditux deve ser interrompida permanentemente.

A estabilização ou um resultado melhorado foi observado após a reconstituição do sistema imunológico em pacientes imunocomprometidos com LMP. Ainda não se sabe se a detecção precoce de LMP e a suspensão da terapia com Reditux podem levar a uma estabilização semelhante ou a um resultado melhorado.

Linfoma não-Hodgkin e leucemia linfoblástica crônica

Reações relacionadas à infusão

O Reditux está associado a reações relacionadas à infusão que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e / ou outros mediadores químicos. A síndrome de liberação de citocinas não pode ser clinicamente distinguida das reações agudas de hipersensibilidade.

Essas séries de reações, que incluem síndrome de liberação de citocinas, síndrome de lise tumoral e reações anafiláticas e de hipersensibilidade, são descritas abaixo. Eles não estão especificamente relacionados à via de administração do Reditux e podem ser observados nas duas formulações.

Foram relatadas reações fatais graves relacionadas à infusão durante o uso intravenoso de Reditux após a colocação no mercado, começando em 30 minutos a 2 horas após o início da primeira infusão intravenosa de reditux. Eles foram caracterizados por eventos pulmonares e, em alguns casos, incluíram febre, calafrios, fadiga, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas, além de lise tumoral rápida e características da síndrome da lise tumoral.

A síndrome de liberação grave de citocinas é caracterizada por dispnéia grave, geralmente acompanhada de broncoespasmo e hipóxia, além de febre, calafrios, gravidade, urticária e angioedema. Essa síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome da lise tumoral, como hiperuricemia, hipocalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, aumento da desidrogenase de lactato (LDH) e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada de eventos como infiltração intersticial pulmonar ou edema visível em uma radiografia de tórax. A síndrome geralmente se manifesta dentro de uma ou duas horas após o início da primeira infusão. Pacientes com histórico de insuficiência pulmonar ou pacientes com infiltração de tumor pulmonar podem estar em maior risco de resultados ruins e devem ser tratados com maior cautela. Pacientes que desenvolvem síndrome grave de liberação de citocinas devem interromper imediatamente a infusão e receber tratamento sintomático agressivo. Como a melhora inicial nos sintomas clínicos pode resultar em piora, esses pacientes devem ser monitorados de perto até que a síndrome da lise tumoral e a infiltração pulmonar sejam resolvidas ou excluídas. O tratamento adicional dos pacientes após a dissolução completa dos sinais e sintomas raramente levou a uma síndrome de liberação repetida de citocinas.

Pacientes com alta carga tumoral ou com alto número (> 25 x 10₉/ L) as células malignas em circulação, como pacientes com LLC com maior risco de síndrome de liberação de citocinas particularmente grave, devem ser tratadas com extrema cautela. Esses pacientes devem ser monitorados de perto durante a primeira infusão. O uso de uma taxa de infusão reduzida para a primeira infusão nesses pacientes ou uma dose dividida em dois dias durante o primeiro ciclo e todos os ciclos subsequentes devem ser considerados se a contagem de linfócitos ainda for> 25 x 10₉/EU.

<Estes sintomas são geralmente reversíveis com a interrupção A infusão de reditux e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, ocasionalmente, oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glicocorticóides, se necessário. Observe a síndrome de liberação de citocinas acima para reações graves.

Foram relatadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade após administração intravenosa de proteínas em pacientes. Ao contrário da síndrome de liberação de citocinas, reações reais de hipersensibilidade geralmente ocorrem poucos minutos após o início da infusão. Medicamentos para tratar reações de hipersensibilidade, p. Adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticóides devem estar disponíveis para uso imediato no caso de uma reação alérgica durante a administração de Reditux. Manifestações clínicas de anafilaxia podem ocorrer de maneira semelhante às manifestações clínicas da síndrome de liberação de citocinas (descritas acima)). Reações devido à hipersensibilidade foram relatadas com menos frequência do que aquelas devido à liberação de citocinas.

Outras reações relatadas em alguns casos incluíram infarto do miocárdio, fibrilação atrial, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Como a hipotensão pode ocorrer durante a administração de Reditux, deve-se considerar a relutância de medicamentos anti-hipertensivos 12 horas antes da infusão de reditux.

Doença cardíaca

Angina de peito, arritmias cardíacas, como vibração atrial e tremulação, insuficiência cardíaca e / ou infarto do miocárdio ocorreram em pacientes tratados com Reditux. Portanto, pacientes com histórico de doença cardíaca e / ou quimioterapia cardiotóxica devem ser monitorados de perto.

Toxicidades hematológicas

Embora o reditux não seja mielossupressor em monoterapia, deve-se ter cautela ao tratar pacientes com neutrófilos <1,5 x 10₉/ L e / ou contagem de plaquetas <75 x 10₉/ L porque a experiência clínica para este grupo de pacientes é limitada O Reditux foi utilizado em 21 pacientes submetidos a transplante autólogo de medula óssea e outros grupos de risco com uma função presumivelmente reduzida de medula óssea sem induzir mielotoxicidade.

Contagens regulares de sangue total, incluindo contagem de neutrófilos e plaquetas, devem ser realizadas durante o tratamento com reditux.

Infecções

Infecções graves, incluindo mortes, podem ocorrer durante o tratamento com Reditux. Reditux não deve ser administrado a pacientes com uma infecção ativa e grave.

Os médicos devem ter cautela ao considerar o uso do Reditux em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou em doenças subjacentes que podem predispor os pacientes a uma infecção grave.

Foram relatados casos de reativação da hepatite B em pacientes recebendo Reditux, incluindo hepatite fulminante fatal. A maioria desses indivíduos também foi exposta à quimioterapia citotóxica. Informações limitadas de um estudo em pacientes com LLC recidivada / refratária sugerem que o tratamento com Reditux também pode piorar o resultado de infecções primárias por hepatite B. A triagem do vírus da hepatite B (HBV) deve ser realizada em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com Reditux. Isso deve incluir pelo menos o status HBsAg e o status HBcAb. De acordo com as diretrizes locais, elas podem ser complementadas por outros marcadores adequados. Pacientes com doença ativa da hepatite B não devem ser tratados com Reditux. Pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e ser monitorados e administrados de acordo com os padrões médicos locais para evitar a reativação da hepatite B.

Casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) foram relatados durante o uso pós-comercialização do Reditux na NHL e na LLC. A maioria dos pacientes recebeu Reditux em combinação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células-tronco hematopoiéticas.

Imunizações

A segurança da imunização com vacinas vivas após a terapia com Reditux não foi estudada em pacientes com LNH e LLC e a vacinação com vacinas vivas contra vírus não é recomendada. Pacientes tratados com Reditux não podem ser vacinados vivos. No caso de vacinas não vivas, no entanto, as taxas de resposta podem ser reduzidas. Em um estudo não randomizado, pacientes com NHL de baixo grau que receberam monoterapia com reditux em comparação com controles saudáveis não tratados tiveram uma taxa de resposta mais baixa à vacinação com antígeno tétano (16% vs. 81%) e neo-antígeno de hemocianina de limite de fechadura (KLH) (4% vs. 76% se classificado para um aumento> 2 vezes no título de anticorpos). Resultados semelhantes podem ser assumidos para pacientes com LLC, levando em consideração as semelhanças entre as duas doenças, que não foram examinadas em estudos clínicos.

Os títulos médios de anticorpos pré-terapêuticos contra um grupo de antígenos (Streptococcus pneumoniae, influenza A, caxumba, rubéola, varicela) foram mantidos por pelo menos 6 meses após o tratamento com Reditux.

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultado fatal. No caso de um evento com suspeita de conexão com o Reditux, o tratamento deve ser interrompido permanentemente.

Artrite reumatóide, granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica

Populações de metotrexato (MTX) naÃve com artrite reumatóide

O Reditux não é recomendado para uso em pacientes com MTX, porque nenhuma relação uso-risco favorável foi estabelecida.

Reações relacionadas à infusão

O Reditux está associado a reações relacionadas à infusão (IRRs) que podem estar relacionadas à liberação de citocinas e / ou outros mediadores químicos. A pré-medicação que consiste em um medicamento analgésico / antipirético e anti-histamínico deve sempre ser administrada antes de cada infusão de Reditux. Na artrite reumatóide, a pré-medicação com glicocorticóides também deve ser administrada antes de cada infusão de Reditux para reduzir a frequência e a gravidade das IRRs.

TIRs fatais graves foram relatadas em pacientes com artrite reumatóide pós-comercialização. Na artrite reumatóide, a maioria dos eventos relacionados à infusão relatados em ensaios clínicos foi leve a moderada. Os sintomas mais comuns foram reações alérgicas, como dor de cabeça, coceira, irritação, vermelhidão, erupção cutânea, urticária, pressão alta e pirexia. Em geral, a proporção de pacientes que apresentaram reação à infusão foi maior após a primeira infusão do que após a segunda infusão de um curso de tratamento. A incidência de TIR diminuiu com os cursos subsequentes. As reações relatadas eram geralmente reversíveis com uma diminuição na taxa ou interrupção da infusão de reditux e administração de um antipirético, um anti-histamínico e, ocasionalmente, oxigênio, solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glicocorticóides, se necessário. Monitore de perto pacientes com doença cardíaca existente e pacientes com efeitos colaterais cardiopulmonares anteriores. Dependendo da gravidade da TIR e das intervenções necessárias, o Reditux é cancelado temporária ou permanentemente. Na maioria dos casos, a infusão pode ser retomada com uma redução de 50% na taxa (por exemplo,. de 100 mg / ha 50 mg / h) se os sintomas tiverem sido completamente resolvidos.

Medicamentos para tratar reações de hipersensibilidade, p. adrenalina (adrenalina), anti-histamínicos e glicocorticóides, devem poder ser usados imediatamente no caso de uma reação alérgica durante a administração do Reditux.

Não há dados sobre a segurança do Reditux em pacientes com insuficiência cardíaca moderada (classe III da NYHA) ou doenças cardiovasculares graves e não controladas. Observou-se que pacientes tratados com Reditux apresentam doença cardíaca isquêmica preexistente que se tornou sintomática, como angina de peito, além de fibrilação atrial e vibração. Portanto, em pacientes com histórico cardíaco conhecido e em pacientes com efeitos colaterais cardiopulmonares anteriores, o risco de complicações cardiovasculares devido a reações à infusão antes do tratamento com Reditux deve ser considerado e os pacientes devem ser monitorados de perto durante a administração. Como a hipotensão pode ocorrer durante a infusão de reditux, a cautela dos medicamentos anti-hipertensivos deve ser considerada 12 horas antes da infusão de reditux.

As IRRs para pacientes com granulomatose com poliangiite e poliangiite microscópica foram semelhantes às de pacientes com artrite reumatóide em estudos clínicos .

Doença cardíaca

Angina de peito, arritmias cardíacas, como vibração atrial e tremulação, insuficiência cardíaca e / ou infarto do miocárdio ocorreram em pacientes tratados com Reditux. Portanto, pacientes com histórico de doença cardíaca devem ser monitorados de perto (veja as reações relacionadas à infusão acima).

Infecções

Com base no mecanismo de ação do Reditux e sabendo que as células B desempenham um papel importante na manutenção de uma resposta imune normal, os pacientes após a terapia com Reditux têm um risco aumentado de infecção. Infecções graves, incluindo mortes, podem ocorrer durante o tratamento com Reditux. Reditux não deve ser administrado a pacientes com uma infecção ativa e grave ou paciente gravemente imunocomprometido (por exemplo,. onde os níveis de CD4 ou CD8 são muito baixos). Os médicos devem ter cautela ao considerar o uso do Reditux em pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas ou com doenças subjacentes que podem predispor ainda mais os pacientes a uma infecção grave, por exemplo. hipogamaglobulinemia. Recomenda-se determinar os níveis de imunoglobulina antes de iniciar o tratamento com Reditux.

Os pacientes que relatam sinais e sintomas de infecção após o tratamento com Reditux devem ser examinados imediatamente e tratados adequadamente. Antes do tratamento subsequente com Reditux, os pacientes devem ser verificados quanto a um risco potencial de infecção.

Foram relatados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva fatal (LMP) após o uso do Reditux para tratar artrite reumatóide e doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico (LES) e vasculite.

Infecções por hepatite B

Foram relatados casos de reativação da hepatite B, incluindo fatais, em pacientes com artrite reumatóide, granulomatose com poliangite e poliangiite microscópica que receberam Reditux.

A triagem do vírus da hepatite B (HBV) deve ser realizada em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com Reditux. Isso deve incluir pelo menos o status HBsAg e o status HBcAb. De acordo com as diretrizes locais, elas podem ser complementadas por outros marcadores adequados. Pacientes com doença ativa da hepatite B não devem ser tratados com Reditux. Pacientes com sorologia positiva para hepatite B (HBsAg ou HBcAb) devem consultar especialistas em doenças hepáticas antes de iniciar o tratamento e ser monitorados e administrados de acordo com os padrões médicos locais para evitar a reativação da hepatite B.

Neutropenia tardia

Meça os neutrófilos no sangue antes de cada curso de reditux e regularmente até 6 meses após o final do tratamento e se houver sinais ou sintomas de infecção.

Reações cutâneas

Foram relatadas reações cutâneas graves, como necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas com resultado fatal. No caso de um evento com suspeita de conexão com o Reditux, o tratamento deve ser interrompido permanentemente.

Immuniscebola

Os médicos devem verificar o status da vacinação do paciente e seguir as diretrizes atuais de vacinação antes da terapia com Reditux. A vacinação deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da primeira administração do Reditux.

A segurança da imunização com vacinas vivas após o tratamento com Reditux não foi estudada. Portanto, a vacinação com vacinas vivas contra vírus não é recomendada se você estiver exausto no Reditux ou na célula B periférica.

Pacientes tratados com Reditux não podem ser vacinados vivos. No entanto, as taxas de resposta a vacinas não vivas podem ser reduzidas. Em um estudo randomizado, pacientes com artrite reumatóide tratados com reditux e metotrexato apresentaram taxas de resposta comparáveis ao antígeno tetânico (39% vs. 42%), taxas reduzidas para a vacina pneumocócica polissacarídica (43% vs. 82% a pelo menos 2 sorotipos de anticorpos pneumocócicos) e neoantígeno KLH (47% vs. 93%), 6 meses após o Reditux, em comparação com pacientes que receberam apenas metotrexato. Se não forem necessárias vacinas vivas durante o tratamento com Reditux, elas devem ser concluídas pelo menos 4 semanas antes do início do próximo curso de reditux.

Na experiência geral da terapia de repetição de reditux ao longo de um ano na artrite reumatóide, as proporções de pacientes com títulos positivos de anticorpos contra S. pneumoniae, influenza, caxumba, rubéola, varicela e tetanustoxóide geralmente se assemelhavam às proporções no início do estudo.

Uso simultâneo / seqüencial de outros DMARDs na artrite reumatóide

O uso concomitante de reditux e terapias anti-reumáticas que não sejam as indicadas na artrite reumatóide e nas indicações de dosagem não é recomendado.

Existem dados limitados de estudos clínicos para avaliar completamente a segurança do uso seqüencial de outros DMARDs (incluindo inibidores de TNF e outros produtos biológicos) após o Reditux. Os dados disponíveis mostram que a taxa de infecções clinicamente relevantes permanece inalterada quando essas terapias são usadas em pacientes previamente tratados com Reditux, mas os pacientes devem ser monitorados de perto quanto a sinais de infecção se agentes biológicos e / ou DMARDs após a utilização de uma terapia com Reditux.

Malignidade

Medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de malignidade. Devido à experiência limitada com Reditux em pacientes com artrite reumatóide, os dados disponíveis não parecem sugerir um risco aumentado de malignidade. No entanto, um possível risco para o desenvolvimento de tumores sólidos não pode ser descartado atualmente.

O rituximabe provou ser altamente específico para o antígeno CD20 nas células B. Os estudos de toxicidade em macacos cynomolgus não tiveram outro efeito além da exaustão farmacológica esperada das células B no sangue periférico e no tecido linfático.

Estudos de toxicidade no desenvolvimento foram realizados em macacos cinomolgos em doses de até 100 mg / kg (tratamento nos dias de gestação 20-50) e não mostraram evidências de toxicidade para o feto devido ao rituximabe. No entanto, foi observada exaustão farmacológica dependente da dose das células B nos órgãos linfáticos dos fetos, que durou pós-natal e foi associada a uma diminuição no nível de IgG nos recém-nascidos afetados. A contagem de células B nesses animais voltou ao normal dentro de 6 meses após o nascimento e não afetou a resposta à imunização.

Testes padrão para investigar a mutagenicidade não foram realizados porque esses testes não são relevantes para esta molécula. Não foram realizados testes em animais a longo prazo para determinar o potencial carcinogênico do rituximabe.

Não foram realizados estudos específicos para determinar os efeitos do rituximabe na fertilidade. Em geral, estudos de toxicidade em macacos cynomolgus não mostraram efeitos nocivos nos órgãos reprodutivos em homens ou mulheres.