Пролейкин

Пролейкин deve ser administrado por via intravenosa por infusão contínua ou por injeção subcutânea. O seguinte regime posológico é recomendado para tratar pacientes adultos com carcinoma metastático de células renais.

Infusão intravenosa contínua

18 x 10⁶ UI por m² por 24 horas é administrado como uma infusão contínua por 5 dias, seguido por 2-6 dias sem terapia com Пролейкин, mais 5 dias de Пролейкин intravenoso como infusão contínua e 3 semanas sem terapia com Пролейкин. Isso constitui um ciclo de indução. Após o período de terapia de 3 semanas sem Пролейкин do primeiro ciclo, um segundo ciclo de indução deve ser administrado.

Manutenção: Até quatro ciclos de manutenção (18 x 10⁶ UI por m² como infusão contínua por 5 dias) pode ser administrada com intervalos de 4 semanas a pacientes que respondem ou têm estabilização da doença.

Injeção subcutânea

18 x 10⁶ UI como subcutâneo (s.c.) a injeção é administrada todos os dias por 5 dias, seguida por 2 dias sem terapia com Пролейкин. Nas 3 semanas seguintes, 18 x 10⁶ UI s.c. é administrado nos dias 1 e 2 de cada semana, seguido de 9 x 10⁶ UI nos dias 3-5. Nos dias 6 e 7, nenhum tratamento é administrado. Após 1 semana sem terapia com Пролейкин, esse ciclo de 4 semanas deve ser repetido.

Manutenção: O mesmo ciclo descrito acima pode ser administrado a pacientes que respondem ou têm estabilização da doença.

Se um paciente não tolerar o regime posológico recomendado, a dose deve ser reduzida ou a administração interrompida até que a toxicidade seja moderada. Não se sabe até que ponto a redução da dose afeta as taxas de resposta e a sobrevida mediana.

Compromisso renal ou hepático

Não foram realizados estudos formais para avaliar a farmacocinética, a segurança e a tolerabilidade do Пролейкин em pacientes com insuficiência renal ou hepática preexistente.

Pacientes idosos

Não foram realizados ensaios clínicos formais para comparar a farmacocinética, eficácia ou segurança de Пролейкин em pacientes geriátricos com os de pacientes mais jovens. Havia um número muito pequeno de pacientes com 65 anos ou mais de idade em ensaios clínicos de Пролейкин. Os médicos devem ter cautela ao prescrever Пролейкин a pacientes geriátricos, pois pode ocorrer declínio na função renal e hepática com o aumento da idade. Portanto, pacientes idosos podem ser mais suscetíveis aos efeitos colaterais de Пролейкин.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Пролейкин em crianças e adolescentes ainda não foram estabelecidas.

Triagem do paciente

Estudos clínicos demonstraram que pacientes com carcinoma metastático de células renais podem ser divididos em 4 grupos de risco distintos, preditivo para sobrevivência e, em certa medida, resposta, após a terapia com Пролейкин.3, presente no início do tratamento: o grupo de risco muito baixo não possui fator de risco, o fator de risco do grupo de baixo risco, o grupo mediano qualquer combinação de 2 fatores de risco, e o grupo de alto risco tem a presença simultânea de todos os três fatores de risco. As taxas de resposta e a sobrevida média diminuem com o número de fatores de risco presentes. Pacientes positivos para todos os três fatores de risco não devem ser tratados com Пролейкин.

Os fatores de risco associados à diminuição das taxas de resposta e sobrevida mediana são:

- Um status de desempenho de ECOG 1 ou superior

- Mais de um órgão com locais de doenças metastáticas

- Um período <24 meses entre o diagnóstico inicial de tumor primário e a data em que o paciente é avaliado para o tratamento com Пролейкин.

Síndrome de vazamento capilar

A administração de Пролейкин tem sido associada à síndrome do vazamento capilar (SLC), caracterizada por uma perda de tom vascular e extravasamento de proteínas plasmáticas e líquidos no espaço extravascular. O CLS resulta em hipotensão, taquicardia e perfusão de órgãos reduzida. CLS grave resultando em morte foi relatado. A frequência e gravidade são mais baixas após administração subcutânea do que com infusão intravenosa.

A síndrome do vazamento capilar geralmente começa poucas horas após o início do tratamento com Пролейкин e sintomas clínicos (ou seja,. hipotensão, taquicardia, dispnéia, edema pulmonar) são relatadas após 2 a 12 horas. É necessária uma monitorização cuidadosa da função circulatória e respiratória, particularmente em pacientes que recebem Пролейкин intravenoso (consulte o laboratório da seção e os testes clínicos).

Em alguns pacientes, a hipotensão desaparece sem terapia. Em outros, é necessário tratamento com o uso cauteloso de fluidos intravenosos. Em casos mais refratários, são necessárias catecolaminas em baixa dose para manter a pressão arterial e a perfusão de órgãos. O uso prolongado ou doses mais altas de catecolaminas podem estar associados a distúrbios do ritmo cardíaco.

Se fluidos intravenosos forem administrados, deve-se tomar cuidado para avaliar os benefícios potenciais da expansão do volume intravascular contra o risco de edema pulmonar, ascite, derrames pleurais ou pericárdicos secundários a vazamentos capilares. Se essas medidas não forem bem-sucedidas, a terapia com Пролейкин deve ser interrompida.

Doença autoimune

Пролейкин pode exacerbar doenças autoimunes pré-existentes, resultando em complicações com risco de vida. A ativação da doença de Crohn, que é inativo, foi relatada após o tratamento com Пролейкин.

Como nem todos os pacientes que desenvolvem fenômenos autoimunes associados à interleucina-2 têm um histórico preexistente de doença autoimune, é necessária conscientização e monitoramento rigoroso de anormalidades da tireóide ou outros fenômenos potencialmente autoimunes.

Efeitos do sistema nervoso central

A administração de Пролейкин deve ser descontinuada em pacientes que desenvolvam letargia ou sonolência graves; administração continuada pode resultar em coma.

Пролейкин pode exacerbar os sintomas da doença em pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC) clinicamente não reconhecidas ou não tratadas. Todos os pacientes devem ter avaliação e tratamento adequados das metástases do SNC antes de receber a terapia com Пролейкин.

Os pacientes podem sofrer alterações no estado mental, incluindo irritabilidade, confusão ou depressão ao receber Пролейкин. Embora geralmente reversíveis quando a administração do medicamento é interrompida, essas alterações no estado mental podem persistir por vários dias. Пролейкин pode alterar a resposta do paciente a medicamentos psicotrópicos.

Compromisso renal ou hepático

A administração resulta em elevação reversível de transaminases hepáticas, bilirrubina sérica, uréia sérica e creatinina sérica. O metabolismo renal ou hepático ou a excreção de medicamentos administrados concomitantemente podem ser alterados pela administração de Пролейкин. Outros medicamentos com potencial nefrotóxico ou hepatotóxico conhecido devem ser usados com cautela. Um monitoramento rigoroso deve ser aplicado a todos os pacientes com insuficiência renal ou hepática preexistente.

Precauções para uso

O Пролейкин deve ser usado apenas sob a supervisão de um médico qualificado, com experiência no uso de quimioterápicos do câncer. Para administração por infusão intravenosa contínua, recomenda-se que os pacientes sejam admitidos em uma unidade especializada com as instalações de uma unidade de terapia intensiva para monitorar os parâmetros clínicos e laboratoriais relevantes do paciente. O tratamento subcutâneo pode ser administrado em um ambiente ambulatorial por profissionais de saúde qualificados.

É importante observar que as reações adversas, embora às vezes graves ou em casos raros com risco de vida, são gerenciáveis e geralmente, embora não invariavelmente, resolvem dentro de 1 ou 2 dias após a interrupção da terapia com Пролейкин. A decisão de retomar a terapia deve basear-se na gravidade e no espectro da toxicidade clínica.

Evolução das superfícies serosas

Пролейкин pode exacerbar efusões de superfícies serosas. Deve-se considerar o tratamento destes antes do início da terapia com Пролейкин, particularmente quando as efusões estão localizadas em locais anatômicos onde o agravamento pode levar ao comprometimento da função dos principais órgãos (por exemplo,. derrames pericárdicos).

Infecções

As infecções bacterianas pré-existentes devem ser tratadas antes do início da terapia com Пролейкин. As toxicidades associadas à administração de Пролейкин podem ser exacerbadas por infecção bacteriana simultânea.

A administração de Пролейкин pode estar associada a um aumento da incidência e / ou gravidade da infecção bacteriana, incluindo septicemia, endocardite bacteriana, tromboflebite séptica, peritonite e pneumonia. Isso foi relatado principalmente após administração intravenosa. Exceto por vários casos devido a Escherichia coli, organismos causais foram Staphylococcus aureus ou Staphylococcus epidermidis Durante a infusão intravenosa contínua de Пролейкин, foi relatada uma incidência e / ou gravidade aumentada da infecção local do cateter. Pacientes com linhas centrais no local devem ser tratados profilaticamente com antibióticos. Em pacientes em tratamento subcutâneo, as reações no local da injeção são comuns, às vezes com necrose. Os efeitos podem ser reduzidos alterando o local da injeção sobre o corpo.

Distúrbios do metabolismo da glicose

Existe a possibilidade de perturbações no metabolismo da glicose durante o tratamento com Пролейкин. A glicose no sangue deve ser monitorada; atenção especial deve ser dada aos pacientes com diabetes pré-existente.

Administração de drogas

A administração resulta em febre e reações adversas gastrointestinais na maioria dos pacientes tratados na dose recomendada. A terapia concomitante com paracetamol pode ser instituída no momento da administração de Пролейкин para reduzir a febre. A petidina pode ser adicionada para controlar os rigores associados à febre. Anti-eméticos e antidiarréicos podem ser usados conforme necessário para tratar outras reações adversas gastrointestinais. Alguns pacientes com erupção cutânea prurítica se beneficiam da administração concomitante de anti-histamínicos.

Testes laboratoriais e clínicos : Além dos testes normalmente necessários para monitorar pacientes com carcinoma metastático de células renais, os seguintes testes são recomendados para todos os pacientes em terapia com Пролейкин, antes do início do tratamento e depois periodicamente depois :

- Testes hematológicos padrão - incluindo leucócitos (com contagem diferencial e plaquetária). A administração de Пролейкин pode causar anemia e trombocitopenia.

- Química do sangue - incluindo equilíbrio de líquidos e eletrólitos, glicose no sangue, testes de função renal e hepática. Um monitoramento rigoroso deve ser aplicado a todos os pacientes com insuficiência renal ou hepática preexistente.

- Radiografias de tórax e ECG - A avaliação pré-tratamento deve incluir radiografias e eletrocardiograma torácico (ECG, mais teste de estresse, se indicado) e gases do sangue arterial. Anormalidades ou outras evidências de isquemia cardíaca devem ser acompanhadas por testes adicionais para excluir doenças significativas da artéria coronária.

Para pacientes que recebem função circulatória intravenosa de Пролейкин, deve ser monitorado por avaliação regular da pressão arterial e do pulso e monitorando outras funções dos órgãos, incluindo estado mental e produção de urina. Avaliações mais frequentes devem ser realizadas em pacientes com diminuição da pressão arterial. A hipovolemia deve ser avaliada pelo monitoramento do monitoramento da pressão central.

A função pulmonar deve ser monitorada de perto em pacientes que desenvolvem estertores ou aumento da frequência respiratória ou que se queixam de dispneia. O monitoramento da função pulmonar durante o tratamento inclui oximetria de pulso e determinação de gases no sangue arterial.

Пролейкин é essencialmente livre de sódio, consulte a seção 2.

Os parâmetros farmacocinéticos da IL-2, após administração intravenosa ou subcutânea de aldesleucina em pacientes com carcinoma metastático de células renais e melanoma maligno metastático, são os seguintes:

Absorção e distribuição

O perfil farmacocinético da aldesleucina é caracterizado por altas concentrações plasmáticas após uma infusão intravenosa curta, seguida por uma rápida distribuição no espaço extravascular.

Após administração subcutânea, os níveis plasmáticos máximos são atingidos 2 a 6 horas após a injeção.

A biodisponibilidade absoluta da aldesleucina subcutânea varia entre 31-47%.

Após uma infusão intravenosa contínua, fixa por infusão e contínua, administração de decrescendo por infusão intravenosa de aldesleucina, a média t_máx da IL-2 foi de 11 horas e 4,4 horas, respectivamente. Comparados aos níveis séricos após a administração subcutânea, os níveis séricos observados após a administração intravenosa contínua de infusão intravenosa e decrescendo por infusão intravenosa de aldesleucina são 3,20 e 1,95 vezes maiores.

Os níveis séricos observados de aldesleucina após administração intravenosa são proporcionais à dose de Пролейкин.

Biotransformação e eliminação

As curvas séricas de meia-vida da aldesleucina em humanos após administração intravenosa curta (bolus) podem ser descritas como bi-exponenciais. A meia-vida na fase Î ± é de 13 minutos e a meia-vida na fase β é de 85 minutos. A fase Î ± representa uma depuração de 87% de uma injeção em bolus. A taxa média de depuração da Пролейкин aldesleukin em pacientes com câncer é de 155 a 420 mL / min. Parâmetros farmacocinéticos baseados em um estudo recente, onde Пролейкин foi administrado por via intravenosa em pacientes com carcinoma metastático de células renais e melanoma metastático, (n = 4 MRCC, Melanoma metastático) foi comparável aos resultados dos estudos anteriores, com uma depuração média de 243,2 a 346,3 mL / min e meia-vida terminal (t_1/2) de 100,4 a 123,9 min.

A cinética subcutânea pode ser descrita por um modelo de um compartimento. A meia-vida de absorção da IL-2 é de 45 minutos, enquanto a meia-vida de eliminação é de 3-5 horas. A estimativa de meia-vida mais longa, em comparação com o resultado intravenoso, é provável devido à absorção contínua de IL-2 do local da injeção subcutânea durante a fase de eliminação plasmática.

O rim é a principal via de depuração da IL-2 recombinante (RIL-2) em animais, e a maior parte da dose injetada é metabolizada no rim, sem aldesleucina biologicamente ativa aparecendo na urina. Uma via de eliminação secundária é a captação mediada pelo receptor IL-2. Este processo ativo é induzido após dosagem crônica. Após um período livre de aldesleucina entre os ciclos de dosagem (9 a 16 dias), a depuração da IL-2 é restaurada ao seu valor original.

Imunogenicidade

Cinqüenta e sete dos 77 (74%) pacientes com carcinoma metastático de células renais (MRCC) tratados com um regime de Пролейкин a cada 8 horas e 33 de 50 (66%) pacientes com melanoma metastático tratados com uma variedade de i.v. os regimes desenvolveram títulos baixos de anticorpos anti-aldesleucina não neutralizantes. Anticorpos neutralizantes não foram detectados neste grupo de pacientes, mas foram detectados em 1/106 (<1%) pacientes tratados com i.v. Пролейкин usando uma ampla variedade de horários e doses. O significado clínico dos anticorpos anti-aldesleucina é desconhecido.

Um estudo recente examinou a influência de anticorpos anti-IL2 após um ciclo de terapia na farmacocinética de Пролейкин administrada como um i.v de 15 minutos. infusão em pacientes com MRCC ou melanoma metastático. 84,2% dos pacientes desenvolveram anticorpos anti-IL2 neste estudo. A formação de anticorpos anti-IL-2 após um ciclo de terapia não resultou em uma diminuição na exposição à aldesleucina no MRCC ou MM. No geral, a concentração em estado estacionário (Css) e a meia-vida de eliminação (t1 / 2) foram comparáveis entre o Ciclo 1 e o Ciclo 2 em pacientes com presença de anticorpos anti-aldesleucina.

Populações especiais

Compromisso renal

Não foram realizados estudos formais para pacientes com insuficiência renal pré-existente.

A farmacocinética da aldesleucina após a administração intravenosa em bolus de IL-2 foi avaliada em uma pequena população de pacientes de 15 pacientes com câncer que estavam desenvolvendo toxicidade renal. A depuração da creatina (CLcr) diminuiu após doses repetidas de IL-2. A diminuição do CLcr não foi associada a uma diminuição na depuração da IL-2.

Geriatria

Não foram realizados ensaios clínicos formais para comparar a farmacocinética, eficácia ou segurança de Пролейкин em pacientes geriátricos com os de pacientes mais jovens; como pode ocorrer declínio na função renal e hepática com o aumento da idade, recomenda-se cautela no tratamento desses pacientes.

Procedimentos de reconstituição e diluição diferentes dos recomendados podem resultar em administração incompleta de bioatividade e / ou formação de proteína biologicamente inativa.

O uso de água bacteriostática para injeção ou injeção de cloreto de sódio a 0,9% deve ser evitado devido ao aumento da agregação.

Recomenda-se que dispositivos ou conjuntos de administração que contenham filtros em linha não sejam utilizados para a entrega de Пролейкин. Os bioensaios mostraram perda significativa de aldesleucina quando os filtros são usados.

Reconstituição de Пролейкин pó para solução injetável ou para perfusão :

Os frascos para injetáveis (que contêm 22 milhões de UI de aldesleucina) devem ser reconstituídos com 1,2 ml de água para injectáveis. Após reconstituição, a solução obtida contém 18 milhões de UI de aldesleucina por mililitro. A solução reconstituída tem um pH de 7,5 (variação 7,2 - 7,8).

Usando seringa de injeção esterilizada e agulha de injeção, injete 1,2 ml de água para injectáveis no frasco para injetáveis de Пролейкин. Dirija o diluente contra o lado do frasco para evitar espuma excessiva. Agite suavemente para facilitar a dissolução completa do pó. Não agite A dose apropriada pode então ser retirada com uma seringa de injeção estéril e injetada por via subcutânea ou diluída para infusão intravenosa contínua.

Quanto a todos os medicamentos parenterais, inspecione visualmente a solução reconstituída quanto a partículas e descoloração antes da administração. A solução pode ser ligeiramente amarela.

O produto deve ser levado à temperatura ambiente antes da administração.

Instruções de diluição para infusão intravenosa contínua :

A dose diária total de aldesleucina reconstituída deve ser diluída conforme necessário até 500 ml com solução para infusão de glicose a 50 mg / ml (5%) contendo 1 mg / ml (0,1%) de albumina humana e infundida por um período de 24 horas.

Ordem de adição: a albumina humana deve ser adicionada e misturada com a solução de glicose antes da adição da aldesleucina reconstituída. A albumina humana é adicionada para proteger contra a perda de bioatividade.

Apenas para uso único. Qualquer solução não utilizada, o frasco para injetáveis e a seringa utilizada para a solução reconstituída devem ser adequadamente descartados, de acordo com os requisitos locais para o manuseio de resíduos de risco biológico.