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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 23.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Formas e forças de dosagem
TORISEL® (temsirolimus) é fornecido como um kit que consiste no seguinte:
Injeção de TORISEL (temsirolimus) (25 mg / mL). O frasco para injetáveis TORISEL contém temsirolimus a uma concentração de 25 mg / mL. O frasco para injetáveis contém um transbordamento de 0,2 mL para garantir a capacidade de retirar a dose recomendada.
DILUENTE para TORISEL® O frasco para injetáveis DILUENT inclui um volume de entrega de 1,8 mL. Este frasco para injetáveis contém um transbordamento para garantir que o volume apropriado possa ser retirado.
Armazenamento e manuseio
NDC 0008-1179-01 TORISEL® injeção (temsirolimus), 25 mg / mL
Cada kit é fornecido em uma única caixa contendo um frasco para injetáveis de uso único de 25 mg / mL de temsirolimus e um frasco para injetáveis DILUENT que inclui um volume de entrega de 1,8 mL e deve ser armazenado entre 2o e 8o C (36o e 46o F) . Proteger da luz.
REFERÊNCIAS
1. Alerta NIOSH: Prevenção de exposições ocupacionais a medicamentos antineoplásicos e outros medicamentos perigosos em ambientes de saúde. 2004. Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, Serviço de Saúde Pública, Centros de Controle e Prevenção de Doenças, Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional, Publicação DHHS (NIOSH). 2004-165.
2). Manual Técnico da OSHA, TED 1-0.15A, Seção VI: Capítulo 2. Controlando a exposição ocupacional a medicamentos perigosos. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3). Sociedade Americana de Farmacêuticos do Sistema de Saúde. Diretrizes da ASHP sobre o manuseio de medicamentos perigosos. Am J Health-Syst Pharm. (2006) 63: 1172-1193.
4). Polovich, M., White, J.M. e Kelleher, L.O. (eds.) 2005. Diretrizes e recomendações para quimioterapia e bioterapia (2o. ed.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
Distribuído por: Wyeth Pharmaceuticals Inc, Uma subsidiária da Pfizer Inc, Filadélfia, PA 19101. Revisado: julho de 2016.
TORISEL está indicado no tratamento de carcinoma avançado de células renais.
Carcinoma de células renais avançado
A dose recomendada de TORISEL para carcinoma avançado de células renais é de 25 mg por infusão durante um período de 30 a 60 minutos, uma vez por semana.
O tratamento deve continuar até que ocorra progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
Pré-medicação
Os pacientes devem receber difenidramina intravenosa profilática 25 a 50 mg (ou anti-histamínico semelhante) aproximadamente 30 minutos antes do início de cada dose de TORISEL
Interrupção / Ajuste da Dosagem
TORISEL deve ser mantido para contagem absoluta de neutrófilos (CAN) <1.000 / mm3, contagem de plaquetas <75.000 / mm3, ou reações adversas NCI CTCAE grau 3 ou superior. Depois que as toxicidades forem resolvidas para o grau 2 ou menos, TORISEL poderá ser reiniciado com a dose reduzida em 5 mg / semana para uma dose não inferior a 15 mg / semana.
Diretrizes de modificação de dose
Compromisso hepático
Tenha cuidado ao tratar pacientes com insuficiência hepática. Se TORISEL deve ser administrado em doentes com compromisso hepático ligeiro (bilirrubina> 1 - 1,5 × LULN ou AST> LULN, mas bilirrubina ≤ LULN), reduza a dose de TORISEL para 15 mg / semana. TORISEL está contra-indicado em pacientes com bilirrubina> 1,5 × LULN .
Inibidores fortes do CYP3A4 concomitantes
O uso concomitante de inibidores fortes do CYP3A4 deve ser evitado (por exemplo,. cetoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazol). O suco de toranja também pode aumentar as concentrações plasmáticas de sirolimus (um dos principais metabólitos do temsirolimus) e deve ser evitado. Se os pacientes devem ser co-administrados com um forte inibidor do CYP3A4, com base em estudos farmacocinéticos, deve ser considerada uma redução da dose de TORISEL para 12,5 mg / semana. Prevê-se que esta dose de TORISEL ajuste a AUC à faixa observada sem inibidores. No entanto, não existem dados clínicos com este ajuste de dose em pacientes que recebem fortes inibidores do CYP3A4. Se o inibidor forte for descontinuado, deve ser permitido um período de lavagem de aproximadamente 1 semana antes que a dose de TORISEL seja ajustada novamente à dose usada antes do início do inibidor forte do CYP3A4.
Indutores fortes concomitantes do CYP3A4
O uso de indutores fortes concomitantes do CYP3A4 deve ser evitado (por exemplo,. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifampacina, fenobarbital). Se os pacientes devem ser co-administrados com um forte indutor do CYP3A4, com base em estudos farmacocinéticos, deve-se considerar um aumento da dose de TORISEL de 25 mg / semana até 50 mg / semana. Prevê-se que esta dose de TORISEL ajuste a AUC à faixa observada sem indutores. No entanto, não há dados clínicos com esse ajuste de dose em pacientes que recebem fortes indutores do CYP3A4. Se o indutor forte for descontinuado, a dose de temsirolimus deve ser devolvida à dose usada antes do início do indutor forte do CYP3A4.
Instruções para preparação
TORISEL deve ser armazenado sob refrigeração a 2 ° -8 ° C (36 ° -46 ° F) e protegido da luz. Durante o manuseio e a preparação das misturas, o TORISEL deve ser protegido da luz excessiva da sala e da luz solar. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.
Para minimizar a exposição do paciente ao plastificante DEHP (ftalato de di-2-etil-hexil), que pode ser lixiviado de sacos ou conjuntos de infusão de PVC, a diluição final de TORISEL para infusão deve ser armazenada em frascos (vidro, polipropileno) ou sacos plásticos (polipropileno, poliolefina) e administrados através de conjuntos de administração revestidos de polietileno.
A injeção de TORISEL 25 mg / mL deve ser diluída com o diluente fornecido antes de mais diluição em Injeção de Cloreto de Sódio a 0,9%, USP
Observe que os frascos para injetáveis de TORISEL e diluente contêm um transbordamento para garantir que o volume recomendado possa ser retirado.
Siga este processo de diluição em duas etapas de maneira asséptica.
Etapa 1 :
DILUIÇÃO DA INJEÇÃO DE TORISEL 25 MG / ML COM DILUENTE SUPLICADO
- Cada frasco de Torisel (temsirolimus) deve primeiro ser misturado com 1,8 mL do diluente fechado. A solução resultante contém 30 mg / 3 mL (10 mg / mL).
- Misture bem por inversão do frasco para injetáveis. Permita tempo suficiente para as bolhas de ar diminuírem. A solução deve ser límpida a ligeiramente turva, incolor a solução amarelo-claro, essencialmente livre de partículas visuais.
A mistura concentrado-diluente é estável abaixo de 25oC por até 24 horas.
Etapa 2 :
DILUIÇÃO DA MISTURA DE DILUENTES CONCENTRATOS COM INJEÇÃO DE CLORETO DE SÓDIO A 0,9%, USP
- Retire com precisão a quantidade necessária de mistura concentrado-diluente contendo temsirolimus 10 mg / mL, conforme preparado na Etapa 1 do frasco para injetáveis (ou seja,., 2,5 mL para uma dose de temsirolimus de 25 mg) e diluir ainda mais em um saco de infusão contendo 250 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP
- Misture por inversão da bolsa ou garrafa, evitando agitação excessiva, pois isso pode causar espuma.
A solução resultante deve ser inspecionada visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração. A mistura de TORISEL em injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP deve ser protegida da luz ambiente excessiva e da luz solar.
Administração
- A administração da solução final diluída deve ser concluída dentro de seis horas a partir do momento em que o TORISEL é adicionado pela primeira vez a 0,9% de injeção de cloreto de solução, USP
- TORISEL é administrado em infusão durante um período de 30 a 60 minutos, uma vez por semana. O uso de uma bomba de infusão é o método de administração preferido para garantir a entrega precisa do produto.
- Materiais de administração adequados devem ser compostos de vidro, poliolefina ou polietileno para evitar perda excessiva de extração de produto e dietil-hexiltalato (DEHP). Os materiais de administração devem consistir em tubos sem DEHP e sem cloreto de polivinil (PVC) com filtro apropriado. No caso de um conjunto de administração de PVC ter que ser usado, ele não deve conter DEHP. Recomenda-se a administração de um filtro de poliethersulfona em linha com um tamanho de poro não superior a 5 mícrons para evitar a possibilidade de infusão de partículas maiores que 5 mícrons. Se o conjunto de administração disponível não tiver um filtro em linha incorporado, um filtro de poliethersulfone deve ser adicionado ao conjunto (ou seja,., um filtro final) antes da mistura atingir a veia do paciente. Diferentes filtros finais podem ser usados, variando em tamanho de poro de filtro de 0,2 mícrons a 5 mícrons. O uso de um filtro em linha e final não é recomendado.
- TORISEL, quando diluído, contém polissorbato 80, que é conhecido por aumentar a taxa de extração de DEHP do PVC. Isso deve ser considerado durante a preparação e administração de TORISEL, incluindo o tempo de armazenamento decorrido quando em contato direto com o PVC após a constituição.
Compatibilidades e incompatibilidades
A injeção não diluída de TORISEL não deve ser adicionada diretamente às soluções de infusão aquosa. A adição direta da injeção de TORISEL a soluções aquosas resultará na precipitação do medicamento. Sempre combine a injeção de TORISEL com DILUENT para TORISEL antes de adicionar às soluções de infusão. Recomenda-se que TORISEL seja administrado em injeção de cloreto de sódio a 0,9% após combinação com diluente. A estabilidade do TORISEL em outras soluções de infusão não foi avaliada. A adição de outros medicamentos ou agentes nutricionais às misturas de TORISEL em injeção de cloreto de sódio a 0,9% não foi avaliada e deve ser evitada. O temsirolimus é degradado por ácidos e bases e, portanto, combinações de temsirolimus com agentes capazes de modificar o pH da solução devem ser evitadas.
TORISEL está contra-indicado em pacientes com bilirrubina> 1,5 × LULN .
AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Reações de hipersensibilidade / infusão
Reações de hipersensibilidade / infusão, incluindo, entre outras, rubor, dor no peito, dispnéia, hipotensão, apnéia, perda de consciência, hipersensibilidade e anafilaxia, foram associadas à administração de temsirolímus. Essas reações podem ocorrer muito cedo na primeira infusão, mas também podem ocorrer com infusões subsequentes. Os pacientes devem ser monitorados durante a infusão e cuidados de suporte adequados devem estar disponíveis. A infusão de temsirolimus deve ser interrompida em todos os pacientes com reações graves à infusão e terapia médica apropriada administrada.
TORISEL deve ser utilizado com precaução em pessoas com hipersensibilidade conhecida ao temsirolímus ou aos seus metabolitos (incluindo sirolimus), polissorbato 80 ou a qualquer outro componente (incluindo os excipientes) do TORISEL
Um H1 anti-histamínico deve ser administrado a pacientes antes do início da infusão intravenosa de temsirolimus. TORISEL deve ser usado com cautela em pacientes com hipersensibilidade conhecida a um anti-histamínico ou em pacientes que não podem receber um anti-histamínico por outros motivos médicos.
Se um paciente desenvolver uma reação de hipersensibilidade durante a infusão de TORISEL, a infusão deve ser interrompida e o paciente deve ser observado por pelo menos 30 a 60 minutos (dependendo da gravidade da reação). A critério do médico, o tratamento pode ser retomado com a administração de um H1antagonista do receptor (como difenidramina), se não administrado anteriormente, e / ou um H2antagonista do receptor (como famotidina intravenosa 20 mg ou ranitidina intravenosa 50 mg) aproximadamente 30 minutos antes de reiniciar a infusão de TORISEL. A infusão pode ser retomada em uma taxa mais lenta (até 60 minutos).
Uma avaliação benefício-risco deve ser feita antes da continuação da terapia com temsirolimus em pacientes com reações graves ou com risco de vida.
Compromisso hepático
A segurança e a farmacocinética do TORISEL foram avaliadas em um estudo de fase 1 de escalada da dose em 110 pacientes com graus normais ou variados de insuficiência hepática. Pacientes com bilirrubina basal> 1,5 × LULN apresentaram maior toxicidade do que pacientes com bilirrubina basal ≤1,5 × LULN quando tratados com TORISEL. A frequência geral de reações e mortes adversas ≥ grau 3, incluindo mortes por doença progressiva, foram maiores em pacientes com bilirrubina basal> 1,5 × LULN devido ao aumento do risco de morte.
Tenha cuidado ao tratar pacientes com insuficiência hepática leve. As concentrações de temsirolimus e seu metabólito sirolimus aumentaram em pacientes com níveis elevados de AST ou bilirrubina. Se TORISEL deve ser administrado em doentes com compromisso hepático ligeiro (bilirrubina> 1 - 1,5 × LULN ou AST> LULN, mas bilirrubina ≤ LULN), reduza a dose de TORISEL para 15 mg / semana.
Intolerância à hiperglicemia / glicose
É provável que o uso de TORISEL resulte em aumentos na glicose sérica. No estudo de fase 3, 89% dos pacientes que receberam TORISEL apresentaram pelo menos uma glicose sérica elevada durante o tratamento e 26% dos pacientes relataram hiperglicemia como um evento adverso. Isso pode resultar na necessidade de um aumento na dose ou no início de terapia com insulina e / ou agente hipoglicêmico oral. A glicose sérica deve ser testada antes e durante o tratamento com TORISEL. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar sede excessiva ou qualquer aumento no volume ou na frequência da micção.
Infecções
O uso de TORISEL pode resultar em imunossupressão. Os pacientes devem ser cuidadosamente observados quanto à ocorrência de infecções, incluindo infecções oportunistas.
Pneumocystis jiroveci pneumonia (PJP), incluindo mortes, foi relatada em pacientes que receberam temsirolimus. Isso pode estar associado ao uso concomitante de corticosteróides ou outros agentes imunossupressores. A profilaxia da PJP deve ser considerada quando é necessário o uso concomitante de corticosteróides ou outros agentes imunossupressores.
Doença pulmonar intersticial
Casos de doença pulmonar intersticial, alguns resultando em morte, ocorreram em pacientes que receberam TORISEL. Alguns pacientes eram assintomáticos ou apresentavam sintomas mínimos, com infiltrados detectados na tomografia computadorizada ou na radiografia do tórax. Outros apresentaram sintomas como dispnéia, tosse, hipóxia e febre. Alguns pacientes necessitaram da descontinuação do TORISEL e / ou tratamento com corticosteróides e / ou antibióticos, enquanto alguns pacientes continuaram o tratamento sem intervenção adicional. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar prontamente quaisquer sintomas respiratórios novos ou agravados.
Recomenda-se que os pacientes sejam submetidos a uma avaliação radiográfica basal por tomografia computadorizada do pulmão ou radiografia torácica antes do início da terapia com TORISEL. Siga essas avaliações periodicamente, mesmo na ausência de sintomas respiratórios clínicos.
Recomenda-se que os pacientes sejam acompanhados de perto quanto à ocorrência de sintomas respiratórios clínicos. Se ocorrerem sintomas respiratórios clinicamente significativos, considere reter a administração de TORISEL até depois da recuperação dos sintomas e melhora dos achados radiográficos relacionados à pneumonite. O tratamento empírico com corticosteróides e / ou antibióticos pode ser considerado. Infecções oportunistas como PJP devem ser consideradas no diagnóstico diferencial. Para pacientes que necessitam de corticosteróides, a profilaxia da PJP pode ser considerada.
Hiperlipemia
É provável que o uso de TORISEL resulte em aumentos nos triglicerídeos séricos e no colesterol. No estudo de fase 3, 87% dos pacientes que receberam TORISEL apresentaram pelo menos um valor elevado de colesterol sérico e 83% tiveram pelo menos um valor elevado de triglicerídeos séricos. Isso pode exigir o início ou aumento da dose de agentes hipolipemiantes. O colesterol sérico e os triglicerídeos devem ser testados antes e durante o tratamento com TORISEL
Perfuração intestinal
Casos de perfuração intestinal fatal ocorreram em pacientes que receberam TORISEL. Esses pacientes apresentaram febre, dor abdominal, acidose metabólica, fezes sangrentas, diarréia e / ou abdômen agudo. Os pacientes devem ser aconselhados a relatar prontamente qualquer dor ou sangue abdominal novo ou agravado em suas fezes.
Falha renal
Casos de insuficiência renal aguda rapidamente progressiva e às vezes fatal não claramente relacionados à progressão da doença ocorreram em pacientes que receberam TORISEL. Alguns desses casos não responderam à diálise.
Complicações de cura de feridas
O uso de TORISEL foi associado a cicatrização anormal de feridas. Portanto, deve-se ter cautela com o uso de TORISEL no período perioperatório.
Hemorragia intracerebral
Pacientes com tumores do sistema nervoso central (tumor primário do SNC ou metástases) e / ou recebendo terapia anticoagulante podem ter um risco aumentado de desenvolver sangramento intracerebral (incluindo resultados fatais) enquanto recebem TORISEL
Co-administração com indutores ou inibidores do metabolismo do CYP3A
Agentes que induzem o metabolismo do CYP3A :
Indutores fortes do CYP3A4 / 5, como dexametasona, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, rifabutina e rifampacina, podem diminuir a exposição do metabolito ativo, sirolimus. Se um tratamento alternativo não puder ser administrado, um ajuste da dose deve ser considerado. St. O mosto de John pode diminuir imprevisivelmente as concentrações plasmáticas de TORISEL. Os doentes a receber TORISEL não devem tomar St. Erva de João concomitantemente.
Agentes que inibem o metabolismo do CYP3A :
Inibidores fortes do CYP3A4, como atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina, podem aumentar as concentrações sanguíneas do metabolito ativo sirolimus. Se tratamentos alternativos não puderem ser administrados, um ajuste da dose deve ser considerado.
Uso concomitante de TORISEL com Sunitinib
A combinação de TORISEL e sunitinib resultou em toxicidade limitante da dose. Toxicidades limitantes da dose (Erupção maculopapular eritematosa de grau 3/4, e gota / celulite que requer hospitalização) foram observados em dois em cada três pacientes tratados na primeira coorte de um estudo de fase 1 em doses de TORISEL 15 mg IV por semana e sunitinibe 25 mg por dia (Dias 1-28, seguidos de um descanso de 2 semanas).
Vacinações
O uso de vacinas vivas e o contato próximo com aqueles que receberam vacinas vivas devem ser evitados durante o tratamento com TORISEL. Exemplos de vacinas vivas são: vacinas contra influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e febre tifóide TY21a.
Use na gravidez
Não há estudos adequados e bem controlados de TORISEL em mulheres grávidas. No entanto, com base em seu mecanismo de ação, TORISEL pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O temsirolimus administrado diariamente como uma formulação oral causou toxicidades embrionárias-fetais e intra-uterinas em ratos e coelhos em exposições sub-terapêuticas humanas. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando o medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento e por 3 meses após a interrupção da terapia com TORISEL.
Os homens devem ser aconselhados sobre os efeitos do TORISEL no feto e no esperma antes de iniciar o tratamento. Homens com parceiros com potencial para engravidar devem usar contracepção confiável durante todo o tratamento e são recomendados que continuem com isso por 3 meses após a última dose de TORISEL
Pacientes idosos
Com base nos resultados de um estudo de fase 3, pacientes idosos podem ter mais chances de sofrer certas reações adversas, incluindo diarréia, edema e pneumonia.
Testes de laboratório de monitoramento
No estudo randomizado, fase 3, as contagens sanguíneas completas (CBCs) foram verificadas semanalmente e os painéis químicos foram verificados a cada duas semanas. O monitoramento laboratorial de pacientes que recebem TORISEL pode precisar ser realizado com mais ou menos frequência, a critério do médico.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com temsirolimus. No entanto, o sirolimus, o principal metabolito do temsirolimus em humanos, era cancerígeno em camundongos e ratos. Os seguintes efeitos foram relatados em camundongos e / ou ratos nos estudos de carcinogenicidade realizados com sirolimus: linfoma, adenoma hepatocelular e carcinoma e adenoma testicular.
O temsirolimus não era genotóxico em uma bateria de in vitro (mutação reversa bacteriana em Salmonella typhimurium e Escherichia coli, mutação direta nas células de linfoma de camundongo e aberrações cromossômicas nas células ovárias de hamster chinês) e in vivo (micronúcleo de camundongo).
Em ratos machos, foram observados os seguintes efeitos de fertilidade: diminuição do número de gestações, diminuição da concentração e motilidade espermáticas, diminuição do peso dos órgãos reprodutivos e degeneração tubular testicular. Estes efeitos foram observados em doses orais de temsirolimus ≥3 mg / m2/ dia (aproximadamente 0,2 vezes a dose intravenosa recomendada pelo homem). A fertilidade estava ausente a 30 mg / m2/ dia.
Em ratos fêmeas, ocorreu um aumento na incidência de perdas pré e pós-implantação em doses orais ≥4,2 mg / m2/ dia (aproximadamente 0,3 vezes a dose intravenosa recomendada pelo homem), resultando em um número reduzido de fetos vivos.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez D .
As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento e por 3 meses após a interrupção da terapia com TORISEL. O temsirolimus pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
O temsirolimus administrado diariamente como uma formulação oral causou toxicidades embrionárias-fetais e intra-uterinas em ratos e coelhos em exposições sub-terapêuticas humanas. Os efeitos adversos embrião-fetais em ratos consistiram em peso fetal reduzido e ossificações reduzidas, e em coelhos incluíram peso fetal reduzido, omfalocele, esternabra bifurcada, costelas entalhadas e ossificações incompletas.
Em ratos, foram observados efeitos adversos intra-uterinos e embrião-fetais na dose oral de 2,7 mg / m2/ dia (aproximadamente 0,04 vezes a AUC em pacientes com câncer na dose recomendada pelo homem). Nos coelhos, foram observados efeitos adversos intra-uterinos e embrião-fetais na dose oral de ≥7,2 mg / m2/ dia (aproximadamente 0,12 vezes a AUC em pacientes com câncer na dose humana recomendada).
Mães de enfermagem
Não se sabe se TORISEL é excretado no leite humano, e devido ao potencial de tumorigenicidade mostrado para sirolimus (metabolito ativo de TORISEL) em estudos com animais, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o TORISEL, levando em consideração a importância da droga para a mãe.
Uso pediátrico
Dados limitados estão disponíveis sobre o uso de temsirolimus em pacientes pediátricos. A eficácia do temsirolimus em pacientes pediátricos com tumores sólidos recorrentes / refratários avançados não foi estabelecida.
O TORISEL foi estudado em 71 pacientes (59 pacientes com idades entre 1 e 17 anos e 12 pacientes com idades entre 18 e 21 anos) com tumores sólidos recidivados / refratários em um estudo farmacodinâmico exploratório e de segurança de fase 1-2.
Na fase 1, 19 pacientes pediátricos com tumores sólidos recorrentes / refratários avançados receberam TORISEL em doses variando de 10 mg / m2 a 150 mg / m2 como uma infusão intravenosa de 60 minutos uma vez por semana em ciclos de três semanas.
Na fase 2, 52 pacientes pediátricos com neuroblastoma recorrente / recidivado, rabdomiossarcoma ou glioma de alto grau receberam TORISEL na dose semanal de 75 mg / m2 Um dos 19 pacientes com neuroblastoma obteve uma resposta parcial. Não houve respostas objetivas em pacientes pediátricos com rabdomiossarcoma recorrente / recidivada ou glioma de alto grau.
As reações adversas associadas ao TORISEL foram semelhantes às observadas em adultos. As reações adversas mais comuns (≥20%) em pacientes pediátricos que recebem 75 mg / m2 a dose incluiu trombocitopenia, infecções, astenia / fadiga, febre, dor, leucopenia, erupção cutânea, anemia, hiperlipidemia, aumento da tosse, estomatite, anorexia, aumento dos níveis plasmáticos de alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase, hipercolesterolemia, hiperglicemia, dor abdominal, dor de cabeça, artralgia,.
Farmacocinética
Na fase 1 do ensaio pediátrico acima mencionado, a dose única e a exposição sistêmica total (AUC) de doses múltiplas de temsirolimus e sirolimus foram inferiores à proporcional à dose no intervalo de doses de 10 a 150 mg / m2.
Na porção da fase 2, a farmacocinética de doses múltiplas (dia 1, ciclo 2) de TORISEL 75 mg / m2 foram caracterizados em mais 35 pacientes com idades entre 28 e 21 anos (idade média de 8 anos). A depuração média geométrica da superfície corporal ajustada do temsirolimus e sirolimus foi de 9,45 L / h / m2 e 9,26 L / h / m2, respectivamente. A meia-vida média de eliminação do temsirolimus e sirolimus foi de 31 horas e 44 horas, respectivamente.
A exposição (AUCss) ao temsirolimus e sirolimus foi aproximadamente 6 vezes e 2 vezes maior, respectivamente do que a exposição em pacientes adultos que receberam uma infusão intravenosa de 25 mg.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos de TORISEL não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Com base nos resultados de um estudo de fase 3, pacientes idosos podem ter mais chances de sofrer certas reações adversas, incluindo diarréia, edema e pneumonia.
Compromisso renal
Não foram realizados estudos clínicos com TORISEL em pacientes com função renal diminuída. Menos de 5% da radioatividade total foi excretada na urina após uma dose intravenosa de 25 mg de temsirolimus marcado com [14C] em indivíduos saudáveis. Não se espera que o comprometimento renal influencie acentuadamente a exposição ao medicamento, e nenhum ajuste posológico de TORISEL é recomendado em pacientes com insuficiência renal.
TORISEL não foi estudado em doentes em hemodiálise.
Compromisso hepático
O TORISEL foi avaliado em um estudo de fase 1 de escalada da dose em 110 pacientes com graus normais ou variados de comprometimento hepático, conforme definido pelos níveis de AST e bilirrubina e pacientes com transplante de fígado (Tabela 3). Pacientes com insuficiência hepática moderada e grave apresentaram taxas aumentadas de reações e mortes adversas, incluindo mortes por doença progressiva, durante o estudo (Tabela 3).
Tabela 3 - Reações adversas em pacientes com doenças avançadas e função hepática normal ou prejudicada
Função hepática * | Faixa de dose de TORISEL | Reações adversas Grau ≥ 3 ** n (%) |
Morte*** n (%) |
Normal (n = 25) | 25 - 175 | 20 (80,0) | 2 (8,0) |
Leve (n = 39) | 10 - 25 | 32 (82,1) | 5 (12,8) |
Moderado (n = 20) |
10 - 25 | 19 (95,0) | 8 (40,0) |
Grave (n = 24) | 7,5 - 15 | 23 (95,8) | 13 (54,2) |
Transplante de fígado (n = 2) | 10 | 1 (50,0) | 0 (0) |
* Grupos de funções hepáticas: normal = bilirrubina e AST ≤ULN; leve = bilirrubina> 1 - 1,5 × LULN ou AST> LULN mas bilirrubina ≤ULN; moderado = bilirrubina> 1,5 - 3 × LULN; grave = bilirrubina> 3 × LULN; transplante de fígado ** Critérios comuns de terminologia para eventos adversos, versão 3.0, incluindo toda causalidade. *** Inclui mortes devido a doenças progressivas e reações adversas. |
TORISEL está contra-indicado em pacientes com bilirrubina> 1,5 × LULN. Tenha cuidado ao tratar pacientes com insuficiência hepática leve. Se TORISEL deve ser administrado em doentes com compromisso hepático ligeiro (bilirrubina> 1-1,5 × LULN ou AST> LULN, mas bilirrubina ≤ LULN), reduza a dose de TORISEL para 15 mg / semana. Como é necessário um ajuste posológico com base na função hepática, recomenda-se a avaliação dos níveis de AST e bilirrubina antes do início do TORISEL e periodicamente a partir de então.
Efeito do temsirolímus no CYP2D6 ou no CYP3A
A concentração de desipramina, um substrato do CYP2D6, não foi afetada quando 25 mg de temsirolimus foram co-administrados. Não é esperado efeito clinicamente significativo quando 25 mg de temsirolimus são co-administrados com agentes metabolizados pelo CYP2D6 ou CYP3A
Categoria de gravidez D .
As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento e por 3 meses após a interrupção da terapia com TORISEL. O temsirolimus pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
O temsirolimus administrado diariamente como uma formulação oral causou toxicidades embrionárias-fetais e intra-uterinas em ratos e coelhos em exposições sub-terapêuticas humanas. Os efeitos adversos embrião-fetais em ratos consistiram em peso fetal reduzido e ossificações reduzidas, e em coelhos incluíram peso fetal reduzido, omfalocele, esternabra bifurcada, costelas entalhadas e ossificações incompletas.
Em ratos, foram observados efeitos adversos intra-uterinos e embrião-fetais na dose oral de 2,7 mg / m2/ dia (aproximadamente 0,04 vezes a AUC em pacientes com câncer na dose recomendada pelo homem). Nos coelhos, foram observados efeitos adversos intra-uterinos e embrião-fetais na dose oral de ≥7,2 mg / m2/ dia (aproximadamente 0,12 vezes a AUC em pacientes com câncer na dose humana recomendada).
As seguintes reações adversas graves foram associadas ao TORISEL em ensaios clínicos e são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo.
- Reações de hipersensibilidade / infusão
- Compromisso hepático
- Intolerância à hiperglicemia / glicose
- Infecções
- Doença pulmonar intersticial
- Hiperlipemia
- Perfuração intestinal
- Falha renal
- Complicações de cura de feridas
- Hemorragia intracerebral
As reações adversas mais comuns (≥30%) observadas com TORISEL são erupção cutânea, astenia, mucosite, náusea, edema e anorexia. As anormalidades laboratoriais mais comuns (≥30%) observados com TORISEL são anemia, hiperglicemia, hiperlipemia, hipertrigliceridemia, linfopenia, fosfatase alcalina elevada, creatinina sérica elevada, hipofosfatemia, trombocitopenia, AST elevada e leucopenia.
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas não podem ser diretamente comparadas às taxas de outros ensaios e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
No estudo randomizado e aberto de fase 3, apenas com interferon alfa (IFN-α), TORISEL sozinho e TORISEL e IFN-α, foram tratados 616 pacientes. Duzentos pacientes receberam IFN-α semanalmente, 208 receberam TORISEL 25 mg por semana e 208 pacientes receberam uma combinação de TORISEL e IFN-α semanalmente.
O tratamento com a combinação de TORISEL 15 mg e IFN-α foi associado a um aumento da incidência de múltiplas reações adversas e não resultou em um aumento significativo na sobrevida global quando comparado apenas com IFN-α.
A Tabela 1 mostra a porcentagem de pacientes que apresentam reações adversas emergentes ao tratamento. As reações relatadas em pelo menos 10% dos pacientes que receberam TORISEL 25 mg isoladamente ou IFN-α isoladamente estão listadas. A Tabela 2 mostra a porcentagem de pacientes que apresentam anormalidades laboratoriais selecionadas. Os dados para as mesmas reações adversas e anormalidades laboratoriais no braço isolado IFN-α são mostrados para comparação :
Tabela 1 - Reações adversas relatadas em pelo menos 10% dos pacientes que receberam 25 mg de IV TORISEL ou IFN-α no estudo aleatório
Reação Adversa | TORISEL 25 mg n = 208 |
IFN-α n = 200 |
||
Todas as séries * n (%) | Notas 3 e 4 * n (%) |
Todas as séries * n (%) | Notas 3 e 4 * n (%) |
|
Distúrbios gerais | ||||
Astenia | 106 (51) | 23 (11) | 127 (64) | 52 (26) |
Edemaa | 73 (35) | 7 (3) | 21 (11) | 1 (1) |
Dor | 59 (28) | 10 (5) | 31 (16) | 4 (2) |
Pirexia | 50 (24) | 1 (1) | 99 (50) | 7 (4) |
Perda de peso | 39 (19) | 3 (1) | 50 (25) | 4 (2) |
Dor de cabeça | 31 (15) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Dor no peito | 34 (16) | 2 (1) | 18 (9) | 2 (1) |
Calafrios | 17 (8) | 1 (1) | 59 (30) | 3 (2) |
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Mucositeb | 86 (41) | 6 (3) | 19 (10) | 0 (0) |
Anorexia | 66 (32) | 6 (3) | 87 (44) | 8 (4) |
Náusea | 77 (37) | 5 (2) | 82 (41) | 9 (5) |
Diarréia | 56 (27) | 3 (1) | 40 (20) | 4 (2) |
Dor abdominal | 44 (21) | 9 (4) | 34 (17) | 3 (2) |
Constipação | 42 (20) | 0 (0) | 36 (18) | 1 (1) |
Vômitos | 40 (19) | 4 (2) | 57 (29) | 5 (3) |
Infecções | ||||
Infecçõesc | 42 (20) | 6 (3) | 19 (10) | 4 (2) |
Infecção do trato urináriod | 31 (15) | 3 (1) | 24 (12) | 3 (2) |
Faringite | 25 (12) | 0 (0) | 3 (2) | 0 (0) |
Rinite | 20 (10) | 0 (0) | 4 (2) | 0 (0) |
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos | ||||
Dor nas costas | 41 (20) | 6 (3) | 28 (14) | 7 (4) |
Artralgia | 37 (18) | 2 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Mialgia | 16 (8) | 1 (1) | 29 (15) | 2 (1) |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||
Dispnéia | 58 (28) | 18 (9) | 48 (24) | 11 (6) |
Tosse | 53 (26) | 2 (1) | 29 (15) | 0 (0) |
Epistaxe | 25 (12) | 0 (0) | 7 (4) | 0 (0) |
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | ||||
Erupção cutâneae | 97 (47) | 10 (5) | 14 (7) | 0 (0) |
Prurido | 40 (19) | 1 (1) | 16 (8) | 0 (0) |
Transtorno das unhas | 28 (14) | 0 (0) | 1 (1) | 0 (0) |
Pele seca | 22 (11) | 1 (1) | 14 (7) | 0 (0) |
Acne | 21 (10) | 0 (0) | 2 (1) | 0 (0) |
Distúrbios do sistema nervoso | ||||
Disgeusiaf | 41 (20) | 0 (0) | 17 (9) | 0 (0) |
Insônia | 24 (12) | 1 (1) | 30 (15) | 0 (0) |
Depressão | 9 (4) | 0 (0) | 27 (14) | 4 (2) |
* Critérios comuns de toxicidade para eventos adversos (CTCAE), versão 3.0.
a Inclui edema, edema facial e edema periférico b Inclui estomatite aftosa, glossite, ulceração bucal, mucosite e estomatite c Inclui infecções não especificadas de outra forma (NOS) e as seguintes infecções que ocorreram com pouca frequência como entidades distintas: abscesso, bronquite, celulite, herpes simplex e herpes zosterd d Inclui cistite, disúria, hematúria, frequência urinária e infecção do trato urinário e Inclui eczema, dermatite esfoliativa, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustular, erupção cutânea (SNV) e erupção cutânea vesiculobulosa f Inclui perda de sabor e perversão do paladar |
As seguintes reações adversas selecionadas foram relatadas com menos frequência (<10%).
Distúrbios gastrointestinais - Hemorragia gastrointestinal (1%), hemorragia retal (1%).
Distúrbios oculares - Conjuntivite (incluindo distúrbio de lacrimação) (8%).
Sistema imunológico - Reações angioneuróticas do tipo edema (incluindo reações tardias ocorrendo dois meses após o início da terapia) foram observados em alguns pacientes que receberam Inibidores de TORISEL e ECA concomitantemente.
Infecções - Pneumonia (8%), infecção do trato respiratório superior (7%), infecção da ferida / infecção pós-operatória da ferida (1%), sepse (1%).
Distúrbios gerais e condições do local de administração -Diabetes mellitus (5%).
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais - Derrame pleural (4%).
Vascular - Hipertensão (7%), tromboembolismo venoso (incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar [incluindo resultados fatais]) (2%), tromboflebite (1%), pericárdico efusão (1%).
Distúrbios do sistema nervoso - Convulsão (1%).
Tabela 2 - Incidência de anormalidades laboratoriais selecionadas em pacientes que receberam 25 mg IV TORISEL ou IFN-α no estudo aleatório
Anormalidade laboratorial | TORISEL 25 mg n = 208 |
IFN-α n = 200 |
||
Todas as séries * n (%) |
Notas 3 e 4 * n (%) |
Todas as séries * n (%) |
Notas 3 e 4 * n (%) |
|
Qualquer | 208 (100) | 162 (78) | 195 (98) | 144 (72) |
Hematologia | ||||
Hemoglobina diminuída | 195 (94) | 41 (20) | 180 (90) | 43 (22) |
Linfócitos diminuídos ** | 110 (53) | 33 (16) | 106 (53) | 48 (24) |
Neutrófilos diminuídos ** | 39 (19) | 10 (5) | 58 (29) | 19 (10) |
Plaquetas diminuídas | 84 (40) | 3 (1) | 51 (26) | 0 (0) |
Leucócitos diminuídos | 67 (32) | 1 (1) | 93 (47) | 11 (6) |
Química | ||||
A fosfatase alcalina aumentou | 141 (68) | 7 (3) | 111 (56) | 13 (7) |
AST aumentou | 79 (38) | 5 (2) | 103 (52) | 14 (7) |
A creatinina aumentou | 119 (57) | 7 (3) | 97 (49) | 2 (1) |
Glicose aumentada | 186 (89) | 33 (16) | 128 (64) | 6 (3) |
Fósforo diminuído | 102 (49) | 38 (18) | 61 (31) | 17 (9) |
Bilirrubina total aumentada | 16 (8) | 2 (1) | 25 (13) | 4 (2) |
Colesterol total aumentado | 181 (87) | 5 (2) | 95 (48) | 2 (1) |
Triglicerídeos aumentaram | 173 (83) | 92 (44) | 144 (72) | 69 (35) |
Potássio diminuído | 43 (21) | 11 (5) | 15 (8) | 0 (0) |
* NCI CTC versão 3.0 ** A toxicidade de grau 1 pode ser subnotificada para linfócitos e neutrófilos |
Pós-Marketing e outras experiências clínicas
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de TORISEL. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar prontamente sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.
As seguintes reações adversas foram observadas em pacientes recebendo temsirolímus: rabdomiólise, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome da dor regional complexa (distrofia simpática reflexa), pancreatite, colecistite e colelitíase.
Há também relatos pós-comercialização de extravasamentos de temsirolimus, resultando em inchaço, dor, calor e eritema.
Não existe tratamento específico para a sobredosagem intravenosa de TORISEL. TORISEL foi administrado a pacientes com câncer nos ensaios de fase 1 e 2 com doses intravenosas repetidas até 220 mg / m2 O risco de vários eventos adversos graves, incluindo trombose, perfuração intestinal, doença pulmonar intersticial (DPI), convulsão e psicose, é aumentado com doses de TORISEL superiores a 25 mg.
Efeitos no eletrocardiograma
Não foram observadas alterações clinicamente relevantes no intervalo QT na dose recomendada para TORISEL. Num estudo randomizado, em um único caso, 58 indivíduos saudáveis receberam TORISEL 25 mg, placebo e uma dose oral única de moxifloxacina 400 mg. Uma dose supraterapêutica de TORISEL não foi estudada neste estudo randomizado de QT. A maior diferença entre o IC de 90% dos lados do limite superior para a diferença média entre o intervalo QT corrigido pelo TORISEL e pelo placebo foi inferior a 10 ms. Num estudo diferente em 69 doentes com malignidade hematológica, foram estudadas doses de TORISEL até 175 mg. Nenhum paciente com um QTcF normal no início do estudo teve um aumento no QTcF> 60 ms. Além disso, não havia pacientes com um intervalo QTcF superior a 500 ms.
Absorção
Após a administração de uma dose única de 25 mg de TORISEL em pacientes com câncer, a Cmax média do temsirolimus no sangue total foi de 585 ng / mL (coeficiente de variação, CV = 14%) e a AUC média no sangue foi de 1627 ng • h / mL ( CV = 26%). Normalmente, a Cmax ocorreu no final da infusão. No intervalo de doses de 1 mg a 25 mg, a exposição ao temsirolimus aumentou de maneira proporcional à dose, enquanto a exposição ao sirolimus aumentou proporcionalmente à dose. Após uma dose intravenosa única de 25 mg em pacientes com câncer, a AUC do sirolimus foi 2,7 vezes a da AUC do temsirolimus, devido principalmente à meia-vida mais longa do sirolimus.
Distribuição
Após uma dose intravenosa única de 25 mg, o volume médio de distribuição no estado estacionário de temsirolimus no sangue total de pacientes com câncer foi de 172 litros. Tanto o temsirolimus quanto o sirolimus são extensivamente particionados em elementos sanguíneos formados.
Metabolismo
O citocromo P450 3A4 é a principal isozima responsável pela formação de cinco metabólitos do temsirolimus. O sirolimus, um metabolito ativo do temsirolimus, é o principal metabolito em humanos após tratamento intravenoso. O restante dos metabólitos representa menos de 10% da radioatividade no plasma. Nos microssomas hepáticos humanos, o temsirolimus foi um inibidor do CYP2D6 e 3A4. No entanto, não houve efeito observado in vivo quando o temsirolimus foi administrado com desipramina (um substrato do CYP2D6), e nenhum efeito é esperado com substratos do metabolismo do CYP3A4.
Eliminação
A eliminação é principalmente através das fezes. Após uma dose IV única de [14C] -temsirolimus, aproximadamente 82% da radioatividade total foi eliminada em 14 dias, com 4,6% e 78% da radioatividade administrada recuperada na urina e nas fezes, respectivamente. Após uma dose única de 25 mg de TORISEL em pacientes com câncer, a depuração sistêmica média do temsirolimus (CV) foi de 16,2 (22%) L / h. O temsirolimus exibe um declínio bi-exponencial nas concentrações sanguíneas inteiras e as meias-vidas médias do temsirolimus e sirolimus foram de 17,3 horas e 54,6 horas, respectivamente.
Sistemas de transporte de drogas - glicoproteína P
O temsirolimus é um substrato do transportador de efluxo P-glicoproteína (Pgp) in vitro Se TORISEL for administrado com medicamentos que inibem a Pgp, é provável que concentrações aumentadas de temsirolimus e deve-se ter cautela.
In vitro, o temsirolimus inibiu a Pgp humana (IC50 valor de 2 μM). Se TORISEL for administrado com medicamentos que são substratos de Pgp, é provável que haja concentrações aumentadas do medicamento do substrato e deve-se ter cautela.
Efeitos da idade e do gênero
Nas análises de dados farmacocinéticas da população, não havia relação aparente entre a exposição ao medicamento e a idade ou sexo do paciente.