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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 26.06.2023
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Câncer de tireóide diferenciado
LENVIMA é indicado para o tratamento de pacientes com recorrente ou metastático local, progressivo DTC refratário a iodo radioativo .
Carcinoma de células renais
LENVIMA está indicado em combinação com everolimus para o tratamento de pacientes com CCR avançado após uma terapia anti-angiogênica prévia.
Dose recomendada para DTC
A dose diária recomendada de LENVIMA é de 24 mg (duas cápsulas de 10 mg e uma cápsula de 4 mg) por via oral, tomados uma vez diariamente com ou sem alimentos. Continue LENVIMA até a progressão da doença ou até toxicidade inaceitável.
Tome LENVIMA ao mesmo tempo cada dia. Se faltar uma dose e não puder ser tomada dentro de 12 horas, pule isso dose e tome a próxima dose no momento habitual da administração.
Dose recomendada para RCC
A dose diária recomendada de LENVIMA é de 18 mg (uma cápsula de 10 mg e duas cápsulas de 4 mg) em combinação com 5 mg de everolimus tomado por via oral uma vez ao dia com ou sem alimentos. Continue LENVIMA mais everolimus até a progressão da doença ou até toxicidade inaceitável.
Tome LENVIMA e everolimus em a mesma hora todos os dias. Se faltar uma dose e não puder ser tomada dentro de 12 horas, pule essa dose e tome a próxima dose no horário habitual de administração.
Instruções de administração
As cápsulas de LENVIMA devem ser engolido inteiro. Alternativamente, as cápsulas podem ser dissolvidas em um copo pequeno de líquido. Meça 1 colher de sopa de água ou suco de maçã e coloque as cápsulas no líquido sem quebrá-los ou esmagá-los. Deixe as cápsulas no líquido por pelo menos 10 minutos. Mexa por pelo menos 3 minutos. Beba a mistura. Depois de beber, adicione a mesma quantidade (1 colher de sopa) de água ou suco de maçã o copo. Agite o conteúdo algumas vezes e engula o líquido adicional.
Modificações de dose para DTC e RCC
Tabela 1: Reações adversas que exigem modificação da dose
de LENVIMA no DTC e RCC
| Reação Adversa | Grau CTCAE | Açao | Reduza e retome a dose LENVIMA |
| Hipertensão | Grau 31 | Aguarde | Resolve para a classe 0, 1 ou 2 |
| Grau 4 | Interromper | Não retome | |
| Disfunção cardíaca | Grau 3 | Aguarde | Resolve para o grau 0, 1 ou linha de base |
| Grau 4 | Interromper | Não retome | |
| Evento Trombótico Arterial | Qualquer nota | Interromper | Não retome |
| Hepatotoxicidade | Grau 3 ou 4 | Segure OU descontinue | Considere retomar com dose reduzida se for resolvido para o grau 0-1 ou linha de base |
| Falha hepática | Grau 3 ou 4 | Interromper | Não retome |
| Proteinúria | Maior ou igual a 2 gm / 24 horas | Aguarde | Resolve para menos de 2 gm / 24 horas |
| Síndrome Nefrótica | Interromper | Não retome | |
| Náusea, vômito e diarréia2 | Grau 3 | Aguarde | Resolve para o grau 0, 1 ou linha de base |
| Vômitos e diarréia2 | Grau 4 | Interromper | Não retome |
| Falha ou Compromisso Renal | Grau 3 ou 4 | Segure OU descontinue | Considere retomar com dose reduzida se for resolvido para o grau 0-1 ou linha de base |
| Perfuração GI | Qualquer nota | Interromper | Não retome |
| Fístula | Grau 3 ou 4 | Interromper | Não retome |
| Prolongamento QTc | Maior que 500 ms | Aguarde | Resolve para menos de 480 ms ou linha de base |
| RPLS | Qualquer nota | Segure OU descontinue | Considere retomar em dose reduzida se resolver para o grau 0 a 1 |
| Hemorragia | Grau 3 | Aguarde | Resolve para a classe 0 a 1 |
| Grau 4 | Interromper | Não retome | |
| 1 Grau 3, apesar do anti-hipertensivo ideal
terapia 2 Inicie o tratamento médico imediato para náusea, vômito ou diarréia. Interrompa permanentemente o vômito e a diarréia da 4a série, apesar de gestão médica |
Gerencie outras reações adversas de acordo com o instruções na Tabela 2 para DTC ou Tabela 3 para RCC
Recomendações para modificações de dose no DTC
Tabela 2: Modificações de dose para LENVIMA para persistente
e Intolerável Reações Adversas de Grau 2 ou Grau 3 ou Laboratório de Grau 4
Anormalidades no DTCa
| Reação Adversa | Modificação | Dose Ajustadab |
| Primeira ocorrência | Interrompa até resolver para o Grau 0-1 ou linha de base | 20 mg (duas cápsulas de 10 mg) por via oral uma vez ao dia |
| Segunda ocorrênciac | Interrompa até resolver para o Grau 0-1 ou linha de base | 14 mg (uma cápsula de 10 mg mais uma cápsula de 4 mg) por via oral uma vez ao dia |
| Terceira ocorrênciac | Interrompa até resolver para o Grau 0-1 ou linha de base | 10 mg (uma cápsula de 10 mg) por via oral uma vez ao dia |
| a Inicie o tratamento médico para náusea, vômito ou
diarréia antes da interrupção ou redução da dose de LENVIMA b Reduza a dose em sucessão com base no nível de dose anterior (24 mg, 20 mg ou 14 mg por dia) c Refere-se à mesma ou a uma reação adversa diferente que requer modificação da dose |
Compromisso renal ou hepático grave no DTC
Para pacientes com DTC, a dose recomendada de LENVIMA é 14 mg tomados por via oral uma vez ao dia em pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina [CLcr] inferior a 30 mL / min calculada pelo Equação de Cockcroft-Gault) ou compromisso hepático grave (Child-Pugh C).
Recomendações para dose Modificações no RCC
Tabela 3: Modificações de dose para LENVIMA para persistente
e Intolerável Reações Adversas de Grau 2 ou Grau 3 ou Laboratório de Grau 4
Anormalidades no CCRa
| Reação Adversa | Modificação | Dose Ajustadab |
| Primeira ocorrência | Interrompa até resolver para o Grau 0-1 ou linha de base | 14 mg (uma cápsula de 10 mg mais uma cápsula de 4 mg) por via oral uma vez ao dia |
| Segunda ocorrênciac | Interrompa até resolver para o Grau 0-1 ou linha de base | 10 mg (uma cápsula de 10 mg) por via oral uma vez ao dia |
| Terceira ocorrênciac | Interrompa até resolver para o Grau 0-1 ou linha de base | 8 mg (duas cápsulas de 4 mg) por via oral uma vez ao dia |
| a Inicie o tratamento médico para náusea, vômito ou
diarréia antes da interrupção ou redução da dose de LENVIMA b Reduza a dose em sucessão com base no nível de dose anterior (18 mg, 14 mg, 10 mg ou 8 mg por dia) c Refere-se à mesma ou a uma reação adversa diferente que requer modificação da dose |
Recomendações para dose Modificação de Everolimus no CCR
Revise a prescrição completa Informações para everolimus para modificações recomendadas na dose. Para toxicidades pensado para estar relacionado apenas ao everolimus, descontinuar, interromper ou usar dosagem alternativa do dia. Para toxicidades consideradas relacionadas ao LENVIMA e everolimus, primeiro reduza LENVIMA e depois everolimus.
Renal ou Hepático Grave Compromisso no CCR
Para pacientes com CCR, o a dose recomendada de LENVIMA é de 10 mg tomados por via oral uma vez ao dia em pacientes com insuficiência renal grave (CLcr inferior a 30 mL / min calculada pelo Cockcroft-Gault equação) ou compromisso hepático grave (Child-Pugh C).
Nenhum.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Hipertensão
No estudo 1 no DTC, a hipertensão foi relatada em 73% Pacientes tratados com LENVIMA e 16% dos pacientes no grupo placebo. O tempo médio para o início de novo ou agravamento a hipertensão foi de 16 dias para pacientes tratados com LENVIMA. A incidência de Grau 3 a hipertensão foi de 44% em comparação com 4% no placebo e a incidência de Grau 4 a hipertensão foi inferior a 1% nos pacientes tratados com LENVIMA e nenhum no placebo grupo.
No Estudo 2 no CCR, a hipertensão foi relatada em 42% dos pacientes do grupo tratado com LENVIMA + everolimus e 10% dos pacientes no grupo tratado com everolimus. O tempo médio para o início de novo ou agravamento a hipertensão foi de 35 dias para pacientes tratados com LENVIMA + everolimus. O a incidência de hipertensão de grau 3 foi de 13% no LENVIMA + tratado com everolimus grupo em comparação com 2% no grupo tratado com everolimus. Sangue sistólico pressão ≥ 160mmHg ocorreu em 29% e 21% dos pacientes tinham sangue diastólico pressão ≥100 no grupo tratado com LENVIMA + everolimus.
Controle a pressão arterial antes do tratamento com LENVIMA Monitore a pressão arterial após 1 semana e depois a cada 2 semanas nos primeiros 2 meses e depois pelo menos mensalmente depois durante o tratamento com LENVIMA. Retenção LENVIMA para hipertensão de grau 3, apesar da terapia anti-hipertensiva ideal; retomar em dose reduzida quando a hipertensão for controlada em menos ou igual para o grau 2. Interrompa o LENVIMA quanto à hipertensão com risco de vida.
Disfunção cardíaca
No Estudo 1 em DTC, disfunção cardíaca, definida como função ventricular esquerda ou direita diminuída, insuficiência cardíaca ou pulmonar edema, foi relatado em 7% dos pacientes tratados com LENVIMA (2% de grau 3 ou superior) e 2% (sem grau 3 ou superior) dos pacientes no grupo placebo. A maioria destes casos em doentes tratados com LENVIMA (14 de 17 casos) foram baseados achados de diminuição da fração de ejeção, avaliados por ecocardiografia. Seis de 261 (2%) Os pacientes tratados com LENVIMA no Estudo 1 tiveram uma redução superior a 20% no fração de ejeção medida por ecocardiografia em comparação com nenhum paciente que recebeu placebo.
No Estudo 2 no CCR, diminuiu a fração de ejeção e o cardíaco foram relatadas falhas em 10% dos pacientes tratados com LENVIMA + everolimus grupo e 6% dos pacientes no grupo everolimustreated. Eventos de 3a série ocorreu em 3% dos pacientes tratados com LENVIMA + everolimus e em 2% pacientes tratados com everolimus. No grupo tratado com LENVIMA + everolimus lá foram dois pacientes com uma diminuição de grau 2 a 4 na FEVE, avaliada pelo MUGA
Monitore os pacientes quanto a sintomas clínicos ou sinais de descompensação cardíaca. Retenha o LENVIMA para o desenvolvimento do cardíaco de grau 3 disfunção até melhorar para o grau 0 ou 1 ou linha de base. Qualquer um retoma em a dose reduzida ou descontinuar LENVIMA, dependendo da gravidade e persistência de disfunção cardíaca. Interrompa o LENVIMA para disfunção cardíaca de grau 4.
Eventos tromboembólicos arteriais
No Estudo 1 no DTC, foram eventos tromboembólicos arteriais relatado em 5% dos pacientes tratados com LENVIMA e 2% dos pacientes no placebo grupo. A incidência de eventos tromboembólicos arteriais de grau 3 ou superior foi de 3% em pacientes tratados com LENVIMA e 1% no grupo placebo.
No estudo 2 no CCR, 2% dos pacientes no LENVIMA + grupo tratado com everolimus e 6% dos pacientes no grupo tratado com everolimus tiveram eventos tromboembólicos arteriais relatados. A incidência de arteriais eventos tromboembólicos de grau 3 ou superior foram de 2% com LENVIMA + pacientes tratados com everolimus e 4% no grupo tratado com everolimus.
Interrompa o LENVIMA após um trombótico arterial evento. A segurança de retomar o LENVIMA após um evento tromboembólico arterial não foi estabelecido e o LENVIMA não foi estudado em pacientes que o fizeram teve um evento tromboembólico arterial nos 6 meses anteriores.
Hepatotoxicidade
Em estudos clínicos em que 1160 pacientes receberam LENVIMA em monoterapia, insuficiência hepática (incluindo eventos fatais) foi relatada em 3 pacientes e hepatite aguda foram relatados em 1 paciente.
No estudo 1 em DTC, 4% dos pacientes tratados com LENVIMA experimentou um aumento na alanina aminotransferase (ALT) e 5% experimentaram um aumento da aspartato aminotransferase (AST) que foi de grau 3 ou superior. Não os pacientes do grupo placebo apresentaram aumentos de grau 3 ou mais na ALT ou AST .
A incidência de elevação de ALT e AST foi semelhante em Estudo 2 no CCR. No Estudo 2, 3% dos pacientes tratados com LENVIMA + everolimus experimentou um aumento na ALT e 3% experimentaram um aumento na AST Grau 3 ou superior. Dois por cento dos pacientes no grupo tratado com everolimus experimentou um aumento na ALT e nenhum experimentou um aumento na AST Grau 3 ou superior.
Monitore a função hepática antes do início do LENVIMA, então a cada 2 semanas nos primeiros 2 meses e pelo menos mensalmente depois durante tratamento. Retenha o LENVIMA para o desenvolvimento de fígado de grau 3 ou superior redução ao valor recuperável até a classificação 0 a 1 ou a linha de base. Qualquer um retoma em a dose reduzida ou descontinuar LENVIMA, dependendo da gravidade e persistência de hepatotoxicidade. Interrompa o LENVIMA quanto a insuficiência hepática.
Proteinúria
No Estudo 1 no DTC, a proteinúria foi relatada em 34% Pacientes tratados com LENVIMA e 3% dos pacientes no grupo placebo. A incidência de proteinúria de Grau 3 em pacientes tratados com LENVIMA foi de 11% comparado a nenhum no grupo placebo.
No Estudo 2 do CCR, a proteinúria foi relatada em 31% pacientes do grupo tratado com LENVIMA + everolimus e 14% dos pacientes no grupo tratado com everolimus. A incidência de proteinúria de Grau 3 no LENVIMA + os pacientes tratados com everolimus foram de 8% em comparação com 2% nos tratados com everolimus pacientes.
Monitore a proteinúria antes do início e periodicamente durante todo o tratamento. Se a proteinúria da vareta de urina for maior que ou igual a 2+ é detectado, obtenha uma proteína de urina de 24 horas. Retenha LENVIMA por ≥2 gramas de proteinúria / 24 horas e retomar com uma dose reduzida quando proteinúria é <2 gm / 24 horas. Interrompa o LENVIMA para síndrome nefrótica.
Diarréia
No Estudo 2 do CCR, a diarréia foi relatada em 81% Pacientes tratados com LENVIMA + everolimus e 34% dos pacientes tratados com everolimus. Eventos de grau 3 ou 4 ocorreram em 19% dos pacientes tratados com LENVIMA + everolimus e 2% dos pacientes tratados com everolimus. A diarréia foi a causa mais frequente de interrupção / redução da dose e recorrente apesar da redução da dose. Diarréia resultou em descontinuação em um paciente.
Iniciar gerenciamento médico imediato para o desenvolvimento de diarréia. Monitore a desidratação. Interrompa o LENVIMA para diarréia de grau 3 ou 4. Para diarréia de grau 3, retome com uma dose reduzida de LENVIMA quando houver diarréia resolve para o grau 1 ou a linha de base. Interrompa permanentemente o LENVIMA para o grau 4 diarréia apesar do tratamento médico.
Fracasso e Comprometimento Renal
No Estudo 1 no DTC, foram eventos de insuficiência renal relatado em 14% dos pacientes tratados com LENVIMA em comparação com 2% dos pacientes no grupo placebo. A incidência de insuficiência renal ou insuficiência renal de grau 3 ou superior foi de 3% em pacientes tratados com LENVIMA e 1% no grupo placebo.
No estudo 2 do CCR, a insuficiência renal foi relatada em 18% do grupo LENVIMA + everolimustreated e 12% no grupo tratado com everolimus. A incidência de insuficiência renal ou insuficiência renal de grau 3 ou superior foi de 10% no Grupo tratado com LENVIMA + everolimus e 2% no grupo tratado com everolimus.
Um fator de risco para insuficiência renal grave em Os pacientes tratados com LENVIMA foram desidratação / hipovolemia devido a diarréia e vômito. Gerenciamento ativo da diarréia e quaisquer outros sintomas gastrointestinais deve ser iniciado para eventos de grau 1.
Retenha o LENVIMA para o desenvolvimento de renais de grau 3 ou 4 falha / comprometimento até ser resolvido para o grau 0 a 1 ou a linha de base. Qualquer um retoma em uma dose reduzida ou descontinuar LENVIMA, dependendo da gravidade e persistência de insuficiência renal.
Perfuração gastrointestinal e formação de fístula
No Estudo 1 no DTC, eventos de perfuração gastrointestinal ou fístula foram relatadas em 2% dos pacientes tratados com LENVIMA e 0,8% dos pacientes no grupo placebo.
No estudo 2 no CCR, grau 3 ou superior gastrointestinal perfuração, abscesso ou fístula foram relatados em 2% dos pacientes no LENVIMA + grupo tratado com everolimus e nenhum paciente do grupo tratado com everolimus. O eventos resolvidos em todos os pacientes.
Interrompa o LENVIMA em pacientes que se desenvolvem perfuração gastrointestinal ou fístula com risco de vida.
Prolongamento do intervalo QT
No Estudo 1 no DTC, o prolongamento do intervalo QT / QTc foi relatado em 9% dos pacientes tratados com LENVIMA e 2% dos pacientes no placebo grupo. A incidência de prolongamento do intervalo QT superior a 500 ms foi de 2% em pacientes tratados com LENVIMA em comparação com nenhum relato no grupo placebo.
No Estudo 2 no CCR, o intervalo QTc aumenta mais de 60 ms foram relatados em 11% dos pacientes no grupo tratado com LENVIMA + everolimus. A incidência de intervalo QTc superior a 500 ms foi de 6% no LENVIMA + grupo tratado com everolimus. Não há relatos de prolongamento do intervalo QTc maior que Ocorreu um aumento de 500 ms ou superior a 60 ms no grupo tratado com everolimus.
Monitore e corrija as anormalidades eletrolíticas em todos pacientes. Monitore eletrocardiogramas em pacientes com QT longo congênito síndrome, insuficiência cardíaca congestiva, bradiarritmias ou quem está tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, incluindo as classes Ia e III antiarrítmicos. Retenha o LENVIMA para o desenvolvimento do intervalo QTc prolongamento superior a 500 ms. Retomar LENVIMA em uma dose reduzida quando prolongar o intervalo QTc resolve a linha de base.
Hipocalcemia
No Estudo 1 em DTC, 9% dos pacientes tratados com LENVIMA experimentou hipocalcemia de grau 3 ou superior em comparação com 2% no placebo grupo. Na maioria dos casos, a hipocalcemia respondeu à substituição e dose interrupção / redução de dose.
No estudo 2 no CCR, 6% dos pacientes no LENVIMA + grupo tratado com everolimus e 2% dos pacientes no grupo tratado com everolimus hipocalcemia de grau 3 ou superior. Nenhum paciente foi descontinuado devido a hipocalcemia.
Monitore os níveis de cálcio no sangue pelo menos mensalmente e substitua cálcio conforme necessário durante o tratamento com LENVIMA. Interrompa e ajuste o LENVIMA dosagem conforme necessário, dependendo da gravidade, presença de alterações no ECG e persistência da hipocalcemia.
Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível
Em estudos clínicos em que 1160 pacientes receberam LENVIMA em monoterapia, houve 4 eventos relatados de reversível posterior síndrome de leucoencefalopatia (RPLS). Confirme o diagnóstico de RPLS com ressonância magnética Retenha o RPLS até que esteja totalmente resolvido. Após a resolução, retome com uma redução dose ou descontinue LENVIMA, dependendo da gravidade e persistência de sintomas neurológicos.
Eventos hemorrágicos
Em estudos clínicos em que 1160 pacientes receberam LENVIMA em monoterapia, hemorragia de grau 3 ou superior foi relatada em 2% da pacientes.
No Estudo 1 no DTC, ocorreram eventos hemorrágicos em 35% dos Pacientes tratados com LENVIMA e em 18% do grupo placebo. No entanto, o a incidência de hemorragia de grau 3 a 5 foi semelhante entre os braços em 2% e 3% respectivamente. Houve 1 caso de hemorragia intracraniana fatal entre 16 pacientes que receberam LENVIMA e tiveram metástases no SNC no início do estudo. O máximo O evento hemorrágico frequentemente relatado foi epistaxe (11% de grau 1 e 1% de grau) 2). A descontinuação devido a eventos hemorrágicos ocorreu em 1% dos tratados com LENVIMA pacientes.
No Estudo 2 do CCR, ocorreram eventos hemorrágicos em 34% dos pacientes do grupo tratado com LENVIMA + everolimus e 26% dos pacientes no grupo tratado com everolimus. O evento hemorrágico mais frequentemente relatado foi epistaxe (LENVIMA + everolimus 23% e everolimus 24%). Grau 3 ou superior eventos ocorreram em 8% dos pacientes tratados com LENVIMA + everolimus e em 2% dos pacientes tratados com everolimus. Nos pacientes tratados com LENVIMA + everolimus, isso incluiu uma hemorragia cerebral fatal. Descontinuação devido a uma hemorrágica evento ocorreu em 3% dos pacientes no grupo LENVIMA + everolimustreated.
Sangramentos graves relacionados ao tumor, incluindo hemorrágica fatal eventos em pacientes tratados com LENVIMA, ocorreram em ensaios clínicos e ocorreram relatado na experiência pós-comercialização. Na vigilância pós-comercialização, sério e hemorragias fatais da artéria carótida foram observadas com mais frequência em pacientes com carcinoma anaplásico da tireóide (ATC) do que em outros tipos de tumores. A segurança e a eficácia do LENVIMA em pacientes com ATC não foi demonstrada ensaios clínicos.
Considere o risco de hemorragia grave ou fatal associado à invasão / infiltração de tumores dos principais vasos sanguíneos (por exemplo,. artéria carótida). Retenha o LENVIMA para o desenvolvimento de hemorragia de Grau 3 até resolvido para o grau 0 a 1. Retome em dose reduzida ou interrompa LENVIMA, dependendo da gravidade e persistência da hemorragia. Interromper LENVIMA em pacientes que sofrem hemorragia de grau 4.
Compromisso do hormônio estimulante da tireóide Supressão / Disfunção Tireóide
LENVIMA prejudica a supressão exógena da tireóide. No estudo 1 no DTC, 88% de todos os pacientes apresentaram hormônio estimulante da tireóide basal (TSH) nível inferior ou igual a 0,5 mU / L. Naqueles pacientes com um TSH normal em linha de base, a elevação do nível de TSH acima de 0,5 mU / L foi observada após a linha de base em 57% dos pacientes tratados com LENVIMA em comparação com 14% dos pacientes que recebem placebo.
No Estudo 2 do CCR, ocorreu hipotireoidismo de Grau 1 ou 2 em 24% dos pacientes do grupo tratado com LENVIMA + everolimus e 2% dos pacientes no grupo tratado com everolimus. Nos pacientes com um TSH normal ou baixo em linha de base, uma elevação do TSH foi observada após a linha de base em 60% do LENVIMA + pacientes tratados com everolimus em comparação com 3% dos pacientes que recebem monoterapia com everolimus.
Monitore a função da tireóide antes do início e às menos mensalmente, tratamento com LENVIMA. Trate o hipotireoidismo de acordo com a prática médica padrão para manter um estado de eutireóide.
Toxicidade embrionária
Com base em seu mecanismo de ação e dados de animais estudos de reprodução, LENVIMA pode causar danos fetais quando administrado a mulher grávida. Em estudos de reprodução animal, administração oral de lenvatinib durante a organogênese em doses abaixo da dose humana recomendada resultou em embriotoxicidade, fetotoxicidade e teratogenicidade em ratos e coelhos. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto. Aconselhe as mulheres de potencial reprodutivo para usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com LENVIMA e por pelo menos 2 semanas após a conclusão da terapia.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA rotulagem (INFORMAÇÃO PATIENTE).
Hipertensão
Aconselhe os pacientes a sofrer pressão arterial regular monitorar e entrar em contato com seu médico se houver pressão arterial elevado.
Disfunção cardíaca
Informe os pacientes que o LENVIMA pode causar cardíacos disfunção e entrar em contato imediatamente com o médico, se eles experimente qualquer sintoma clínico de disfunção cardíaca, como falta de respiração ou inchaço dos tornozelos.
Eventos trombóticos arteriais
Aconselhe os pacientes a procurar atendimento médico imediato nova dor no peito ou sintomas neurológicos agudos consistentes com o miocárdio infarto ou derrame.
Hepatotoxicidade
Informe os pacientes que eles precisarão se submeter ao laboratório testes para monitorar a função hepática e relatar novos sintomas indicando toxicidade ou falha hepática.
Diarréia
Aconselhe os pacientes quando iniciar o anti-diarréico padrão terapia e para manter a hidratação adequada. Aconselhe os pacientes a entrar em contato com eles prestador de cuidados de saúde se não conseguirem manter uma hidratação adequada.
Proteinúria e falha / comprometimento renal
Informe os pacientes que eles precisarão se submeter regularmente testes laboratoriais para monitorar a função renal e a proteína na urina.
Perfuração gastrointestinal ou formação de fístula
Informe os pacientes de que o LENVIMA pode aumentar o risco de perfuração ou fístula gastrointestinal e procurar atendimento médico imediato para dor abdominal intensa.
Prolongamento do intervalo QTc
Aconselhe os pacientes que estão em risco de prolongamento do intervalo QTc eles precisarão passar por ECGs regulares. Aconselhe todos os pacientes de que eles precisarão passar por testes de laboratório para monitorar eletrólitos.
Eventos hemorrágicos
Informe os pacientes que o LENVIMA pode aumentar o risco sangramento e entrar em contato com o médico para sangrar ou sintomas de sangramento grave.
Toxicidade embrionária
Aconselhe as fêmeas sobre o potencial reprodutivo do potencial risco para um feto e informar o profissional de saúde de um conhecido ou suspeito gravidez.
Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a serem eficazes contracepção durante o tratamento com LENVIMA e durante pelo menos 2 semanas após conclusão da terapia.
Aleitamento
Aconselhe as mulheres que amamentam a interromper a amamentação durante tratamento com LENVIMA .
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade lenvatinib. O mesilato de lenvatinibe não foi mutagênico no in vitro bacteriano ensaio de mutação reversa (Ames). O lenvatinibe não era clastogênico no in vitro ensaio de linfoma de camundongo timidina quinase ou o in vivo ensaio de micronúcleos de ratos.
Não foram realizados estudos específicos com lenvatinib em animais para avaliar o efeito na fertilidade; no entanto, resulta de geral estudos toxicológicos em ratos, macacos e cães sugerem que há um potencial para isso lenvatinib para prejudicar a fertilidade. Cães machos exibiram hipocelularidade testicular do epitélio seminífero e células epiteliais seminíferas desquamadas os epidídimos no lenvatinib expõem aproximadamente 0,02 a 0,09 vezes o exposição clínica pela AUC na dose humana recomendada. Atresia folicular de os ovários foram observados em macacos e ratos nas exposições 0,2 a 0,8 vezes e 10 a 44 vezes a exposição clínica da AUC na dose clínica de 24 mg respectivamente. Além disso, em macacos, uma incidência reduzida de menstruação foi relatado em exposições ao lenvatinibe inferiores às dos seres humanos nos 24 mg dose clínica.
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Com base em seu mecanismo de ação e dados de animais estudos de reprodução, LENVIMA pode causar danos fetais quando administrado a mulher grávida. Na reprodução animal estudos, administração oral de lenvatinib durante a organogênese em doses abaixo a dose humana recomendada resultou em embriotoxicidade, fetotoxicidade e teratogenicidade em ratos e coelhos. Não há disponível dados humanos informando o risco associado a medicamentos. Aconselhe as mulheres grávidas do risco potencial para um feto.
O risco de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido; no entanto, o fundo o risco na população geral dos EUA de grandes defeitos congênitos é de 2-4% e de o aborto espontâneo é de 15 a 20% das gestações clinicamente reconhecidas.
Dados
Dados de animais
Em um estudo de desenvolvimento embriofetal, oral diariamente administração de mesilato de lenvatinibe em doses iguais ou superiores a 0,3 mg / kg [aproximadamente 0,14 vezes a dose humana recomendada com base no corpo área de superfície (BSA)] para ratos prenhes durante a organogênese resultou em diminuições relacionadas à dose no peso corporal fetal médio, ossificações fetal atrasadas e aumentos relacionados à dose no exterior fetal (edema e cauda parietais) anormalidades), anomalias viscerais e esqueléticas. Maior que 80% a perda pós-implantação foi observada em 1,0 mg / kg / dia (aproximadamente 0,5 vezes a dose humana recomendada com base na BSA).
Administração oral diária de mesilato de lenvatinibe a coelhos prenhes durante a organogênese resultaram em externo fetal (cauda curta) anomalias viscerais (artéria subclávia retroesofágica) e esqueléticas em doses maior ou igual a 0,03 mg / kg (aproximadamente 0,03 vezes a dose humana de 24 mg com base na área da superfície corporal). Na dose de 0,03 mg / kg, aumentou também foi observada perda pós-implantação, incluindo 1 morte fetal. Lenvatinib foi abortivo em coelhos, resultando em abortos tardios em aproximadamente um terço dos coelhos tratados com um nível de dose de 0,5 mg / kg / dia (aproximadamente 0,5 vezes a dose clínica recomendada de 24 mg com base na ASC).
Aleitamento
Resumo do risco
Não se sabe se o LENVIMA está presente no leite humano. No entanto, o lenvatinibe e seus metabólitos são excretados no leite de rato em concentrações superiores às do plasma materno. Por causa do potencial para reações adversas graves em lactentes da LENVIMA, aconselha mulheres para interromper a amamentação durante o tratamento com LENVIMA .
Dados
Dados de animais
Após a administração de lenvatinib radiomarcado em em ratos Sprague Dawley em lactação, a radioatividade relacionada ao lenvatinibe foi aproximadamente 2 vezes maior (com base na AUC) no leite em comparação com o materno plasma.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Contracepção
Com base em seu mecanismo de ação, o LENVIMA pode causar fetal danos quando administrado a uma mulher grávida. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante tratamento com LENVIMA e durante pelo menos 2 semanas após a conclusão de terapia.
Infertilidade
Mulheres
LENVIMA pode resultar em fertilidade reduzida em mulheres de potencial reprodutivo.
Homens
LENVIMA pode resultar em danos aos tecidos reprodutivos masculinos levando a uma fertilidade reduzida de duração desconhecida.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do LENVIMA em pediatria pacientes não foram estabelecidos.
Dados de animais juvenis
Administração oral diária de mesilato de lenvatinibe a ratos juvenis por 8 semanas a partir do dia 21 pós-natal (aproximadamente igual a uma idade pediátrica humana de 2 anos) resultou em retardo de crescimento (diminuído ganho de peso corporal, diminuição do consumo de alimentos e diminuição da largura e / ou comprimento do fêmur e da tíbia) e atrasos secundários no desenvolvimento físico e imaturidade dos órgãos reprodutivos em doses iguais ou superiores a 2 mg / kg (aproximadamente 1,2 a 5 vezes a exposição clínica da AUC no recomendado dose humana). O comprimento reduzido do fêmur e da tíbia persistiu após 4 semanas de recuperação. Em geral, o perfil toxicológico do lenvatinib era semelhante entre ratos juvenis e adultos, embora toxicidades, incluindo quebradas dentes em todos os níveis de dose e mortalidade no nível de dose de 10 mg / kg / dia (atribuído a lesões duodenais primárias) ocorreu em tratamento anterior pontos de tempo em ratos juvenis.
Uso geriátrico
Dos 261 pacientes que receberam LENVIMA no Estudo 1, 118 (45,2%) eram maiores ou iguais a 65 anos e 29 (11,1%) eram maior ou igual a 75 anos de idade. Não há diferenças gerais de segurança ou eficácia foi observada entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens. Do Foram 62 pacientes que receberam LENVIMA + everolimus no Estudo 2, 22 (35,5%) maior ou igual a 65 anos de idade. As conclusões são limitadas devido ao tamanho pequeno da amostra, mas parecia não haver diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses assuntos e os mais jovens.
Compromisso renal
Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com leveza ou insuficiência renal moderada. Em pacientes com insuficiência renal grave, o a dose recomendada é de 14 mg no tratamento de DTC e 10 mg no tratamento de RCC, tomado por via oral uma vez ao dia. Pacientes com doença renal em estágio terminal foram não estudado.
Compromisso hepático
Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com leveza ou compromisso hepático moderado. Em pacientes com insuficiência hepática grave, o a dose recomendada é de 14 mg no tratamento de DTC e 10 mg no tratamento de RCC, tomado por via oral uma vez ao dia.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
As seguintes reações adversas são discutidas em outros lugares no rótulo:
- Hipertensão
- Disfunção cardíaca
- Eventos tromboembólicos arteriais
- Hepatotoxicidade
- Proteinúria
- Diarréia
- Fracasso e Compromisso Renal
- Perfuração gastrointestinal e formação de fístula
- Prolongamento do intervalo QT
- Hipocalcemia
- Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível
- Eventos hemorrágicos
- Compromisso do hormônio estimulante da tireóide Supressão / Disfunção Tireóide
Experiência em ensaios clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.
Os dados na seção Avisos e precauções refletem exposição ao LENVIMA como agente único em 261 pacientes com DTC (Estudo 1) e LENVIMA + everolimus em 62 pacientes com CCR (Estudo 2). Dados de segurança obtidos em 1160 pacientes com tumores sólidos avançados que receberam LENVIMA como agente único em vários estudos clínicos foi usado para caracterizar ainda mais os riscos de reações adversas graves. No todo população de agentes únicos, a idade média foi de 60 anos (variação de 21 a 89 anos), o o intervalo de doses foi de 0,2 mg a 32 mg e a duração média da exposição foi de 5,5 meses.
Câncer de tireóide diferenciado
Os dados de segurança descritos abaixo são derivados do Estudo 1 que randomizou (2: 1) pacientes com refratário a iodo radioativo câncer de tireóide diferenciado (CTC refratário a RAI) para LENVIMA (n = 261) ou placebo (n = 131). A duração média do tratamento foi de 16,1 meses para LENVIMA e 3,9 meses para placebo. Entre 261 pacientes que recebeu LENVIMA no Estudo 1, a idade média foi de 64 anos, 52% eram mulheres, 80% eram Branco, 18% eram asiáticos e 2% eram negros; 4% se identificaram como tendo Etnia hispânica ou latina.
No estudo 1, as reações adversas mais comuns observadas em Pacientes tratados com LENVIMA (maior ou igual a 30%) foram, em ordem de frequência decrescente, hipertensão, fadiga, diarréia, artralgia / mialgia, diminuição do apetite, diminuição do peso, náusea, estomatite, dor de cabeça, vômito proteinúria, síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar (EPI), dor abdominal e disfonia. As reações adversas graves mais comuns (pelo menos 2%) foram pneumonia (4%), hipertensão (3%) e desidratação (3%).
As reações adversas levaram a reduções de dose em 68% dos pacientes recebendo LENVIMA e 5% dos pacientes que receberam placebo; 18% de os pacientes interromperam o LENVIMA e 5% interromperam o placebo por reações adversas. As reações adversas mais comuns (pelo menos 10%) resultando em reduções de dose de LENVIMA foram hipertensão (13%), proteinúria (11%), diminuição do apetite (10%) e diarréia (10%); as reações adversas mais comuns (pelo menos 1%) resultando na descontinuação do LENVIMA foram hipertensão (1%) e astenia (1%).
A Tabela 4 apresenta a porcentagem de pacientes no Estudo 1 experimentando reações adversas a uma taxa mais alta em pacientes tratados com LENVIMA do que pacientes que receberam placebo na fase duplo-cega do estudo DTC.
Tabela 4: Reações adversas que ocorrem em pacientes com
uma diferença entre grupos maior ou igual a 5% em todas as séries ou
Maior ou igual a 2% nas séries 3 e 4
| Reação Adversa | LENVIMA 24 mg N = 261 |
Placebo N = 131 |
||
| Todas as séries (%) | Notas 34 (%) | Todas as séries (%) | Notas 34 (%) | |
| Distúrbios vasculares | ||||
| Hipertensãoa | 73 | 44 | 16 | 4 |
| Hipotensão | 9 | 2 | 2 | 0 |
| Distúrbios gastrointestinais | ||||
| Diarréia | 67 | 9 | 17 | 0 |
| Náusea | 47 | 2 | 25 | 1 |
| Estomatiteb | 41 | 5 | 8 | 0 |
| Vômitos | 36 | 2 | 15 | 0 |
| Dor abdominalc | 31 | 2 | 11 | 1 |
| Constipação | 29 | 0.4 | 15 | 1 |
| Dor orald | 25 | 1 | 2 | 0 |
| Boca seca | 17 | 0.4 | 8 | 0 |
| Dispepsia | 13 | 0.4 | 4 | 0 |
| Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||||
| Fadigae | 67 | 11 | 35 | 4 |
| Edema periférico | 21 | 0.4 | 8 | 0 |
| Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos | ||||
| Artralgia / Mialgiaf | 62 | 5 | 28 | 3 |
| Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
| O peso diminuiu | 51 | 13 | 15 | 1 |
| Diminuição do apetite | 54 | 7 | 18 | 1 |
| Desidratação | 9 | 2 | 2 | 1 |
| Distúrbios do sistema nervoso | ||||
| Dor de cabeça | 38 | 3 | 11 | 1 |
| Disgeusia | 18 | 0 | 3 | 0 |
| Tontura | 15 | 0.4 | 9 | 0 |
| Distúrbios renais e urinários | ||||
| Proteinúria | 34 | 11 | 3 | 0 |
| Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||
| Eritrodisestesia palmar-plantar | 32 | 3 | 1 | 0 |
| Erupção cutâneag | 21 | 0.4 | 3 | 0 |
| Alopecia | 12 | 0 | 5 | 0 |
| Hiperqueratose | 7 | 0 | 2 | 0 |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||
| Disfonia | 31 | 1 | 5 | 0 |
| Tosse | 24 | 0 | 18 | 0 |
| Epistaxe | 12 | 0 | 1 | 0 |
| Distúrbios psiquiátricos | ||||
| Insônia | 12 | 0 | 3 | 0 |
| Infecções e infestações | ||||
| Infecções dentárias e oraish | 10 | 1 | 1 | 0 |
| Infecção do trato urinário | 11 | 1 | 5 | 0 |
| Distúrbios cardíacos | ||||
| Electrocardiograma QT prolongado | 9 | 2 | 2 | 0 |
| a Inclui hipertensão, crise hipertensiva, aumentada
pressão arterial diastólica e aumento da pressão arterial b Inclui estomatite aftosa, estomatite, glossite, boca ulceração e inflamação da mucosa c Inclui desconforto abdominal, dor abdominal, parte inferior do abdome dor, dor abdominal superior, sensibilidade abdominal, desconforto epigástrico e dor gastrointestinal d Inclui dor oral, glossodynia e dor orofaríngea e Inclui astenia, fadiga e mal-estar f Inclui dor musculoesquelética, dor nas costas, dor nas extremidades artralgia e mialgia g Inclui erupção cutânea macular, erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea generalizada e erupção cutânea h Inclui gengivite, infecção oral, parotite, pericoronite periodontite, sialoadenite, abscesso dentário e infecção dentária |
||||
Um adverso clinicamente importante reação ocorrendo com mais frequência em pacientes tratados com LENVIMA do que em pacientes recebendo placebo, mas com uma incidência inferior a 5% foi embolia pulmonar (3%, incluindo relatórios fatais vs 2%, respectivamente).
Tabela 5: Anormalidades laboratoriais com diferença de
pelo menos ≥2% nos eventos de grau 3 - 4 e com maior incidência em
Pacientes tratados com LENVIMAa
| Anormalidade laboratorial | LENVIMA 24 mg N = 258b |
Placebo N = 131b |
| Notas 3-4 (%) | Notas 3-4 (%) | |
| Química | ||
| A creatinina aumentou | 3 | 0 |
| Alanina aminotransferase (ALT) aumentou | 4 | 0 |
| Aspartato aminotransferase (AST) aumentou | 5 | 0 |
| Hipocalcemia | 9 | 2 |
| Hipocalemia | 6 | 1 |
| Lipase aumentou | 4 | 1 |
| Hematologia | ||
| A contagem de plaquetas diminuiu | 2 | 0 |
| a Com pelo menos 1 grau de aumento da linha de base b Assunto com pelo menos 1 valor laboratorial pós-linha de base |
||
Além disso, as seguintes anormalidades laboratoriais (todas as séries) ocorreram em mais de 5% Pacientes tratados com LENVIMA e a uma taxa dupla ou superior à de pacientes que receberam placebo: hipoalbuminemia, aumento da fosfatase alcalina, hipomagnesemia, hipoglicemia, hiperbilirrubinemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, aumento da amilase sérica e hipercalemia.
Carcinoma de células renais
Os dados descritos abaixo são derivado do Estudo 2, que randomizou (1: 1: 1) pacientes com ressecamento carcinoma de células renais avançado ou metastático (CCR) a LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 51), LENVIMA 24 mg (n = 52) ou everolimus 10 mg (n = 50) uma vez ao dia. Esses dados também incluem pacientes com aumento da dose parte do estudo que recebeu LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 11). O a duração média do tratamento foi de 8,1 meses para LENVIMA + everolimus e 4,1 meses para everolimus. Entre 62 pacientes que receberam LENVIMA + everolimus Estudo 2, a idade média foi de 61 anos, 71% eram homens e 98% eram brancos.
As reações adversas mais comuns observados no grupo tratado com LENVIMA + everolimus (> 30%) foram, em ordem de frequência decrescente, diarréia, fadiga, artralgia / mialgia, diminuiu apetite, vômito, náusea, estomatite / inflamação oral, hipertensão edema periférico, tosse, dor abdominal, dispnéia, erupção cutânea, diminuição de peso, eventos hemorrágicos e proteinúria. As reações adversas graves mais comuns (≥ 5%) foram insuficiência renal (11%), desidratação (10%), anemia (6%) trombocitopenia (5%), diarréia (5%), vômito (5%) e dispnéia (5%).
Reações adversas levaram à dose reduções ou interrupções em 89% dos pacientes que recebem LENVIMA + everolimus e 54% em pacientes recebendo everolimus. As reações adversas mais comuns (≥ 5%), resultando em reduções de dose no LENVIMA + tratado com everolimus o grupo apresentava diarréia (21%), fadiga (8%), trombocitopenia (6%), vômito (6%) náusea (5%) e proteinúria (5%).
Descontinuação do tratamento devido a uma reação adversa ocorreu em 29% dos pacientes no LENVIMA + grupo tratado com everolimus e 12% dos pacientes no grupo tratado com everolimus.
A tabela 6 apresenta os adversos reações em> 15% dos pacientes no braço LENVIMA + Everolimus.
Tabela 6: Classes 1-4 Reações adversas em> 15% de
Pacientes no braço LENVIMA + Everolimus
| Termo preferido da classe de órgãos do sistema | LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg (N = 62) |
Everolimus 10 mg (N = 50) |
||
| Grau 1-4 (%) | Grau 3-4 (%) | Grau 1-4 (%) | Grau 3-4 (%) | |
| Distúrbios endócrinos | ||||
| Hipotireoidismo | 24 | 0 | 2 | 0 |
| Distúrbios gastrointestinais | ||||
| Constipação | 16 | 0 | 18 | 0 |
| Diarréia | 81 | 19 | 34 | 2 |
| Dispepsia / refluxo gastroesofágico | 21 | 0 | 12 | 0 |
| Dor abdominala | 37 | 3 | 8 | 0 |
| Náusea | 45 | 5 | 16 | 0 |
| Dor oralb | 23 | 2 | 4 | 0 |
| Estomatite / inflamação oralc | 44 | 2 | 50 | 4 |
| Vômitos | 48 | 7 | 12 | 0 |
| Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||||
| Fadigad | 73 | 18 | 40 | 2 |
| Edema periférico | 42 | 2 | 20 | 0 |
| Pirexia / Temperatura corporal aumentada | 21 | 2 | 10 | 2 |
| Investigações | ||||
| O peso diminuiu | 34 | 3 | 8 | 0 |
| Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
| Diminuição do apetite | 53 | 5 | 18 | 0 |
| Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos | ||||
| Artralgia / Mialgiae | 55 | 5 | 32 | 0 |
| Dor no peito músculo-esquelética | 18 | 2 | 4 | 0 |
| Distúrbios do sistema nervoso | ||||
| Dor de cabeça | 19 | 2 | 10 | 2 |
| Distúrbios psiquiátricos | ||||
| Insônia | 16 | 2 | 2 | 0 |
| Distúrbios renais e urinários | ||||
| Proteinúria / proteína urina presente | 31 | 8 | 14 | 2 |
| Evento de falha renalf | 18 | 10 | 12 | 2 |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||
| Tosse | 37 | 0 | 30 | 0 |
| Disfonia | 18 | 0 | 4 | 0 |
| Dispnéia / dispnéia externa | 35 | 5 | 28 | 8 |
| Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||
| Erupção cutâneag | 35 | 0 | 40 | 0 |
| Distúrbios vasculares | ||||
| Eventos hemorrágicosh | 32 | 6 | 26 | 2 |
| Hipertensão / Pressão arterial aumentada | 42 | 13 | 10 | 2 |
| a Inclui desconforto abdominal
dor gastrointestinal, dor abdominal inferior e dor abdominal superior b Inclui dor gengival, glossodynia e dor orofaríngea c Inclui estomatite aftosa, inflamação gengival, glossite e ulceração da boca d Inclui astenia, fadiga, letargia e mal-estar e Inclui artralgia, dor nas costas, dor nas extremidades, músculo-esquelético dor e mialgia f Inclui creatinina no sangue aumentada, uréia no sangue aumentada a depuração renal da creatinina diminuiu, a nefropatia é tóxica, insuficiência renal, renal insuficiência aguda e insuficiência renal g Inclui eritema, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea genital, erupção cutânea macular erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustular e séptica erupção cutânea h Inclui diarréia hemorrágica, epistaxe, hemorragia gástrica, hemartrose, hematoma, hematúria, hemoptise, hemorragia labial, hematoma renal, e hematocele escrotal |
||||
Tabela 7: Anormalidades laboratoriais de grau 3-4 em ≥
3% dos pacientes no braço LENVIMA + Everolimusa, b
| Anormalidade laboratorial | LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg N = 62 |
Everolimus 10 mg N = 50 |
| Notas 3-4 (%) | Notas 3-4 (%) | |
| Química | ||
| Aspartato aminotransferase (AST) aumentou | 3 | 0 |
| Alanina aminotransferase (ALT) aumentou | 3 | 2 |
| A fosfatase alcalina aumentou | 3 | 0 |
| Hipercalemia | 6 | 2 |
| Hipocalemia | 6 | 2 |
| Hiponatremia | 11 | 6 |
| Hipocalcemia | 6 | 2 |
| Hipofosfatemia | 11 | 6 |
| Hiperglicemia | 3 | 16 |
| Hipertrigliceridemia | 18 | 18 |
| Colesterol elevado | 11 | 0 |
| A creatina quinase aumentou | 3 | 4 |
| Lipase aumentou | 13 | 12 |
| Hematologia | ||
| Hemoglobina diminuiu | 8 | 16 |
| A contagem de plaquetas diminuiu | 5 | 0 |
| A contagem de linfócitos diminuiu | 10 | 20 |
| a Com pelo menos 1 grau de aumento da linha de base b Assunto com pelo menos 1 valor laboratorial pós-linha de base |
||
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificados durante o uso pós-aprovação de LENVIMA. Porque estes reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, é isso nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer um causal relação com a exposição a drogas.
Distúrbios gastrointestinais : pancreatite amilase aumentada
Distúrbios hepatobiliares: colecistite
INTERAÇÕES DE DROGAS
Efeito de outras drogas no lenvatinibe
Não é recomendado ajuste da dose de LENVIMA quando co-administrado com CYP3A, glicoproteína (P-gp) e resistência ao câncer de mama inibidores de proteínas (BCRP) e indutores de CYP3A e P-gp.
Resumo do risco
Com base em seu mecanismo de ação e dados de animais estudos de reprodução, LENVIMA pode causar danos fetais quando administrado a mulher grávida. Na reprodução animal estudos, administração oral de lenvatinib durante a organogênese em doses abaixo a dose humana recomendada resultou em embriotoxicidade, fetotoxicidade e teratogenicidade em ratos e coelhos. Não há disponível dados humanos informando o risco associado a medicamentos. Aconselhe as mulheres grávidas do risco potencial para um feto.
O risco de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido; no entanto, o fundo o risco na população geral dos EUA de grandes defeitos congênitos é de 2-4% e de o aborto espontâneo é de 15 a 20% das gestações clinicamente reconhecidas.
Dados
Dados de animais
Em um estudo de desenvolvimento embriofetal, oral diariamente administração de mesilato de lenvatinibe em doses iguais ou superiores a 0,3 mg / kg [aproximadamente 0,14 vezes a dose humana recomendada com base no corpo área de superfície (BSA)] para ratos prenhes durante a organogênese resultou em diminuições relacionadas à dose no peso corporal fetal médio, ossificações fetal atrasadas e aumentos relacionados à dose no exterior fetal (edema e cauda parietais) anormalidades), anomalias viscerais e esqueléticas. Maior que 80% a perda pós-implantação foi observada em 1,0 mg / kg / dia (aproximadamente 0,5 vezes a dose humana recomendada com base na BSA).
Administração oral diária de mesilato de lenvatinibe a coelhos prenhes durante a organogênese resultaram em externo fetal (cauda curta) anomalias viscerais (artéria subclávia retroesofágica) e esqueléticas em doses maior ou igual a 0,03 mg / kg (aproximadamente 0,03 vezes a dose humana de 24 mg com base na área da superfície corporal). Na dose de 0,03 mg / kg, aumentou também foi observada perda pós-implantação, incluindo 1 morte fetal. Lenvatinib foi abortivo em coelhos, resultando em abortos tardios em aproximadamente um terço dos coelhos tratados com um nível de dose de 0,5 mg / kg / dia (aproximadamente 0,5 vezes a dose clínica recomendada de 24 mg com base na ASC).
As seguintes reações adversas são discutidas em outros lugares no rótulo:
- Hipertensão
- Disfunção cardíaca
- Eventos tromboembólicos arteriais
- Hepatotoxicidade
- Proteinúria
- Diarréia
- Fracasso e Compromisso Renal
- Perfuração gastrointestinal e formação de fístula
- Prolongamento do intervalo QT
- Hipocalcemia
- Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível
- Eventos hemorrágicos
- Compromisso do hormônio estimulante da tireóide Supressão / Disfunção Tireóide
Experiência em ensaios clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.
Os dados na seção Avisos e precauções refletem exposição ao LENVIMA como agente único em 261 pacientes com DTC (Estudo 1) e LENVIMA + everolimus em 62 pacientes com CCR (Estudo 2). Dados de segurança obtidos em 1160 pacientes com tumores sólidos avançados que receberam LENVIMA como agente único em vários estudos clínicos foi usado para caracterizar ainda mais os riscos de reações adversas graves. No todo população de agentes únicos, a idade média foi de 60 anos (variação de 21 a 89 anos), o o intervalo de doses foi de 0,2 mg a 32 mg e a duração média da exposição foi de 5,5 meses.
Câncer de tireóide diferenciado
Os dados de segurança descritos abaixo são derivados do Estudo 1 que randomizou (2: 1) pacientes com refratário a iodo radioativo câncer de tireóide diferenciado (CTC refratário a RAI) para LENVIMA (n = 261) ou placebo (n = 131). A duração média do tratamento foi de 16,1 meses para LENVIMA e 3,9 meses para placebo. Entre 261 pacientes que recebeu LENVIMA no Estudo 1, a idade média foi de 64 anos, 52% eram mulheres, 80% eram Branco, 18% eram asiáticos e 2% eram negros; 4% se identificaram como tendo Etnia hispânica ou latina.
No estudo 1, as reações adversas mais comuns observadas em Pacientes tratados com LENVIMA (maior ou igual a 30%) foram, em ordem de frequência decrescente, hipertensão, fadiga, diarréia, artralgia / mialgia, diminuição do apetite, diminuição do peso, náusea, estomatite, dor de cabeça, vômito proteinúria, síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar (EPI), dor abdominal e disfonia. As reações adversas graves mais comuns (pelo menos 2%) foram pneumonia (4%), hipertensão (3%) e desidratação (3%).
As reações adversas levaram a reduções de dose em 68% dos pacientes recebendo LENVIMA e 5% dos pacientes que receberam placebo; 18% de os pacientes interromperam o LENVIMA e 5% interromperam o placebo por reações adversas. As reações adversas mais comuns (pelo menos 10%) resultando em reduções de dose de LENVIMA foram hipertensão (13%), proteinúria (11%), diminuição do apetite (10%) e diarréia (10%); as reações adversas mais comuns (pelo menos 1%) resultando na descontinuação do LENVIMA foram hipertensão (1%) e astenia (1%).
A Tabela 4 apresenta a porcentagem de pacientes no Estudo 1 experimentando reações adversas a uma taxa mais alta em pacientes tratados com LENVIMA do que pacientes que receberam placebo na fase duplo-cega do estudo DTC.
Tabela 4: Reações adversas que ocorrem em pacientes com
uma diferença entre grupos maior ou igual a 5% em todas as séries ou
Maior ou igual a 2% nas séries 3 e 4
| Reação Adversa | LENVIMA 24 mg N = 261 |
Placebo N = 131 |
||
| Todas as séries (%) | Notas 34 (%) | Todas as séries (%) | Notas 34 (%) | |
| Distúrbios vasculares | ||||
| Hipertensãoa | 73 | 44 | 16 | 4 |
| Hipotensão | 9 | 2 | 2 | 0 |
| Distúrbios gastrointestinais | ||||
| Diarréia | 67 | 9 | 17 | 0 |
| Náusea | 47 | 2 | 25 | 1 |
| Estomatiteb | 41 | 5 | 8 | 0 |
| Vômitos | 36 | 2 | 15 | 0 |
| Dor abdominalc | 31 | 2 | 11 | 1 |
| Constipação | 29 | 0.4 | 15 | 1 |
| Dor orald | 25 | 1 | 2 | 0 |
| Boca seca | 17 | 0.4 | 8 | 0 |
| Dispepsia | 13 | 0.4 | 4 | 0 |
| Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||||
| Fadigae | 67 | 11 | 35 | 4 |
| Edema periférico | 21 | 0.4 | 8 | 0 |
| Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos | ||||
| Artralgia / Mialgiaf | 62 | 5 | 28 | 3 |
| Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
| O peso diminuiu | 51 | 13 | 15 | 1 |
| Diminuição do apetite | 54 | 7 | 18 | 1 |
| Desidratação | 9 | 2 | 2 | 1 |
| Distúrbios do sistema nervoso | ||||
| Dor de cabeça | 38 | 3 | 11 | 1 |
| Disgeusia | 18 | 0 | 3 | 0 |
| Tontura | 15 | 0.4 | 9 | 0 |
| Distúrbios renais e urinários | ||||
| Proteinúria | 34 | 11 | 3 | 0 |
| Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||
| Eritrodisestesia palmar-plantar | 32 | 3 | 1 | 0 |
| Erupção cutâneag | 21 | 0.4 | 3 | 0 |
| Alopecia | 12 | 0 | 5 | 0 |
| Hiperqueratose | 7 | 0 | 2 | 0 |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||
| Disfonia | 31 | 1 | 5 | 0 |
| Tosse | 24 | 0 | 18 | 0 |
| Epistaxe | 12 | 0 | 1 | 0 |
| Distúrbios psiquiátricos | ||||
| Insônia | 12 | 0 | 3 | 0 |
| Infecções e infestações | ||||
| Infecções dentárias e oraish | 10 | 1 | 1 | 0 |
| Infecção do trato urinário | 11 | 1 | 5 | 0 |
| Distúrbios cardíacos | ||||
| Electrocardiograma QT prolongado | 9 | 2 | 2 | 0 |
| a Inclui hipertensão, crise hipertensiva, aumentada
pressão arterial diastólica e aumento da pressão arterial b Inclui estomatite aftosa, estomatite, glossite, boca ulceração e inflamação da mucosa c Inclui desconforto abdominal, dor abdominal, parte inferior do abdome dor, dor abdominal superior, sensibilidade abdominal, desconforto epigástrico e dor gastrointestinal d Inclui dor oral, glossodynia e dor orofaríngea e Inclui astenia, fadiga e mal-estar f Inclui dor musculoesquelética, dor nas costas, dor nas extremidades artralgia e mialgia g Inclui erupção cutânea macular, erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea generalizada e erupção cutânea h Inclui gengivite, infecção oral, parotite, pericoronite periodontite, sialoadenite, abscesso dentário e infecção dentária |
||||
Um adverso clinicamente importante reação ocorrendo com mais frequência em pacientes tratados com LENVIMA do que em pacientes recebendo placebo, mas com uma incidência inferior a 5% foi embolia pulmonar (3%, incluindo relatórios fatais vs 2%, respectivamente).
Tabela 5: Anormalidades laboratoriais com diferença de
pelo menos ≥2% nos eventos de grau 3 - 4 e com maior incidência em
Pacientes tratados com LENVIMAa
| Anormalidade laboratorial | LENVIMA 24 mg N = 258b |
Placebo N = 131b |
| Notas 3-4 (%) | Notas 3-4 (%) | |
| Química | ||
| A creatinina aumentou | 3 | 0 |
| Alanina aminotransferase (ALT) aumentou | 4 | 0 |
| Aspartato aminotransferase (AST) aumentou | 5 | 0 |
| Hipocalcemia | 9 | 2 |
| Hipocalemia | 6 | 1 |
| Lipase aumentou | 4 | 1 |
| Hematologia | ||
| A contagem de plaquetas diminuiu | 2 | 0 |
| a Com pelo menos 1 grau de aumento da linha de base b Assunto com pelo menos 1 valor laboratorial pós-linha de base |
||
Além disso, as seguintes anormalidades laboratoriais (todas as séries) ocorreram em mais de 5% Pacientes tratados com LENVIMA e a uma taxa dupla ou superior à de pacientes que receberam placebo: hipoalbuminemia, aumento da fosfatase alcalina, hipomagnesemia, hipoglicemia, hiperbilirrubinemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, aumento da amilase sérica e hipercalemia.
Carcinoma de células renais
Os dados descritos abaixo são derivado do Estudo 2, que randomizou (1: 1: 1) pacientes com ressecamento carcinoma de células renais avançado ou metastático (CCR) a LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 51), LENVIMA 24 mg (n = 52) ou everolimus 10 mg (n = 50) uma vez ao dia. Esses dados também incluem pacientes com aumento da dose parte do estudo que recebeu LENVIMA 18 mg + everolimus 5 mg (n = 11). O a duração média do tratamento foi de 8,1 meses para LENVIMA + everolimus e 4,1 meses para everolimus. Entre 62 pacientes que receberam LENVIMA + everolimus Estudo 2, a idade média foi de 61 anos, 71% eram homens e 98% eram brancos.
As reações adversas mais comuns observados no grupo tratado com LENVIMA + everolimus (> 30%) foram, em ordem de frequência decrescente, diarréia, fadiga, artralgia / mialgia, diminuiu apetite, vômito, náusea, estomatite / inflamação oral, hipertensão edema periférico, tosse, dor abdominal, dispnéia, erupção cutânea, diminuição de peso, eventos hemorrágicos e proteinúria. As reações adversas graves mais comuns (≥ 5%) foram insuficiência renal (11%), desidratação (10%), anemia (6%) trombocitopenia (5%), diarréia (5%), vômito (5%) e dispnéia (5%).
Reações adversas levaram à dose reduções ou interrupções em 89% dos pacientes que recebem LENVIMA + everolimus e 54% em pacientes recebendo everolimus. As reações adversas mais comuns (≥ 5%), resultando em reduções de dose no LENVIMA + tratado com everolimus o grupo apresentava diarréia (21%), fadiga (8%), trombocitopenia (6%), vômito (6%) náusea (5%) e proteinúria (5%).
Descontinuação do tratamento devido a uma reação adversa ocorreu em 29% dos pacientes no LENVIMA + grupo tratado com everolimus e 12% dos pacientes no grupo tratado com everolimus.
A tabela 6 apresenta os adversos reações em> 15% dos pacientes no braço LENVIMA + Everolimus.
Tabela 6: Classes 1-4 Reações adversas em> 15% de
Pacientes no braço LENVIMA + Everolimus
| Termo preferido da classe de órgãos do sistema | LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg (N = 62) |
Everolimus 10 mg (N = 50) |
||
| Grau 1-4 (%) | Grau 3-4 (%) | Grau 1-4 (%) | Grau 3-4 (%) | |
| Distúrbios endócrinos | ||||
| Hipotireoidismo | 24 | 0 | 2 | 0 |
| Distúrbios gastrointestinais | ||||
| Constipação | 16 | 0 | 18 | 0 |
| Diarréia | 81 | 19 | 34 | 2 |
| Dispepsia / refluxo gastroesofágico | 21 | 0 | 12 | 0 |
| Dor abdominala | 37 | 3 | 8 | 0 |
| Náusea | 45 | 5 | 16 | 0 |
| Dor oralb | 23 | 2 | 4 | 0 |
| Estomatite / inflamação oralc | 44 | 2 | 50 | 4 |
| Vômitos | 48 | 7 | 12 | 0 |
| Distúrbios gerais e condições do local de administração | ||||
| Fadigad | 73 | 18 | 40 | 2 |
| Edema periférico | 42 | 2 | 20 | 0 |
| Pirexia / Temperatura corporal aumentada | 21 | 2 | 10 | 2 |
| Investigações | ||||
| O peso diminuiu | 34 | 3 | 8 | 0 |
| Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
| Diminuição do apetite | 53 | 5 | 18 | 0 |
| Distúrbios músculo-esqueléticos e dos tecidos conjuntivos | ||||
| Artralgia / Mialgiae | 55 | 5 | 32 | 0 |
| Dor no peito músculo-esquelética | 18 | 2 | 4 | 0 |
| Distúrbios do sistema nervoso | ||||
| Dor de cabeça | 19 | 2 | 10 | 2 |
| Distúrbios psiquiátricos | ||||
| Insônia | 16 | 2 | 2 | 0 |
| Distúrbios renais e urinários | ||||
| Proteinúria / proteína urina presente | 31 | 8 | 14 | 2 |
| Evento de falha renalf | 18 | 10 | 12 | 2 |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||
| Tosse | 37 | 0 | 30 | 0 |
| Disfonia | 18 | 0 | 4 | 0 |
| Dispnéia / dispnéia externa | 35 | 5 | 28 | 8 |
| Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||
| Erupção cutâneag | 35 | 0 | 40 | 0 |
| Distúrbios vasculares | ||||
| Eventos hemorrágicosh | 32 | 6 | 26 | 2 |
| Hipertensão / Pressão arterial aumentada | 42 | 13 | 10 | 2 |
| a Inclui desconforto abdominal
dor gastrointestinal, dor abdominal inferior e dor abdominal superior b Inclui dor gengival, glossodynia e dor orofaríngea c Inclui estomatite aftosa, inflamação gengival, glossite e ulceração da boca d Inclui astenia, fadiga, letargia e mal-estar e Inclui artralgia, dor nas costas, dor nas extremidades, músculo-esquelético dor e mialgia f Inclui creatinina no sangue aumentada, uréia no sangue aumentada a depuração renal da creatinina diminuiu, a nefropatia é tóxica, insuficiência renal, renal insuficiência aguda e insuficiência renal g Inclui eritema, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea genital, erupção cutânea macular erupção cutânea maculo-papular, erupção cutânea papular, erupção cutânea prurítica, erupção cutânea pustular e séptica erupção cutânea h Inclui diarréia hemorrágica, epistaxe, hemorragia gástrica, hemartrose, hematoma, hematúria, hemoptise, hemorragia labial, hematoma renal, e hematocele escrotal |
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Tabela 7: Anormalidades laboratoriais de grau 3-4 em ≥
3% dos pacientes no braço LENVIMA + Everolimusa, b
| Anormalidade laboratorial | LENVIMA 18 mg + Everolimus 5 mg N = 62 |
Everolimus 10 mg N = 50 |
| Notas 3-4 (%) | Notas 3-4 (%) | |
| Química | ||
| Aspartato aminotransferase (AST) aumentou | 3 | 0 |
| Alanina aminotransferase (ALT) aumentou | 3 | 2 |
| A fosfatase alcalina aumentou | 3 | 0 |
| Hipercalemia | 6 | 2 |
| Hipocalemia | 6 | 2 |
| Hiponatremia | 11 | 6 |
| Hipocalcemia | 6 | 2 |
| Hipofosfatemia | 11 | 6 |
| Hiperglicemia | 3 | 16 |
| Hipertrigliceridemia | 18 | 18 |
| Colesterol elevado | 11 | 0 |
| A creatina quinase aumentou | 3 | 4 |
| Lipase aumentou | 13 | 12 |
| Hematologia | ||
| Hemoglobina diminuiu | 8 | 16 |
| A contagem de plaquetas diminuiu | 5 | 0 |
| A contagem de linfócitos diminuiu | 10 | 20 |
| a Com pelo menos 1 grau de aumento da linha de base b Assunto com pelo menos 1 valor laboratorial pós-linha de base |
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Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificados durante o uso pós-aprovação de LENVIMA. Porque estes reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, é isso nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer um causal relação com a exposição a drogas.
Distúrbios gastrointestinais : pancreatite amilase aumentada
Distúrbios hepatobiliares: colecistite
Não existe antídoto específico para sobredosagem com LENVIMA Devido à alta ligação às proteínas plasmáticas, não se espera que o lenvatinib seja dializável. Reações adversas em pacientes receber doses únicas de LENVIMA tão altas quanto 40 mg foi semelhante ao adverso eventos relatados nos estudos clínicos na dose recomendada para DTC e RCC .
Eletrofisiologia Cardíaca
Uma dose única de 32 mg (1,3 vezes o diário recomendado dose) de lenvatinib não prolongou o intervalo QT / QTc em um estudo completo de QT em indivíduos saudáveis. No entanto, o prolongamento do intervalo QT foi observado em estudos clínicos.
Absorção
Após administração oral de LENVIMA, hora de atingir o pico do plasma a concentração (Tmax) ocorreu tipicamente de 1 a 4 horas após a dose. A administração com alimentos não afetou a extensão da absorção, mas diminuiu a taxa de absorção e atrasou a Tmax média de 2 horas para 4 horas.
Em pacientes com tumores sólidos administrados isoladamente e doses múltiplas de LENVIMA uma vez ao dia, o plasma máximo de lenvatinibe concentração (Cmax) e a área sob a curva de concentração-tempo (AUC) aumentou proporcionalmente ao intervalo de doses de 3,2 a 32 mg com uma mediana índice de acumulação de 0,96 (20 mg) a 1,54 (6,4 mg).
Distribuição
In vitro ligação do lenvatinib às proteínas plasmáticas humanas variou de 98% a 99% (0,3 - 30 μg / mL). In vitro, o lenvatinib a razão de concentração de sangue / plasma variou de 0,589 a 0,608 (0,1 - 10 μg / mL).
Baseado em in vitro dados, o lenvatinib é um substrato de P-gp e BCRP, mas não um substrato para transportador de ânions orgânicos (OAT) 1, OAT3 ânion orgânico que transporta polipeptídeo (OATP) 1B1, OATP1B3, cátion orgânico transportador (OCT) 1, OCT2 ou bomba de exportação de sal biliar (BSEP).
Eliminação
As concentrações plasmáticas diminuíram bi-exponencialmente após Cmax. A meia-vida de eliminação terminal do lenvatinib foi de aproximadamente 28 horas.
Metabolismo
O CYP3A é uma das principais enzimas metabólicas do lenvatinibe. As principais vias metabólicas do lenvatinibe em humanos foram identificadas como processos enzimáticos (CYP3A e aldeído oxidase) e não enzimáticos.
Excreção
Dez dias após uma única administração de radiomarcado lenvatinib para 6 pacientes com tumores sólidos, aproximadamente 64% e 25% dos o radiomarcador foi eliminado nas fezes e na urina, respectivamente.
