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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 06.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca
A pioglitazona pode causar retenção de líquidos, o que pode piorar ou causar insuficiência cardíaca. No tratamento de pacientes que têm pelo menos um fator de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva (por exemplo,. antes de um infarto do miocárdio ou doença arterial coronariana sintomática ou idosos), os médicos devem começar com a dose mais baixa disponível e aumentar gradualmente a dose. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, ganho de peso ou edema; especialmente aqueles com reserva cardíaca reduzida. Casos de insuficiência cardíaca pós-comercialização foram relatados usando pioglitazona em combinação com insulina ou na história anterior em pacientes com insuficiência cardíaca. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, ganho de peso e edema quando a pioglitazona é usada em combinação com insulina. Como a insulina e a pioglitazona estão associadas à retenção de líquidos, a administração concomitante pode aumentar o risco de edema. Casos pós-comercialização de edema periférico e insuficiência cardíaca também foram relatados em pacientes com uso concomitante de pioglitazona e anti-inflamatórios não esteróides, incluindo inibidores seletivos da COX-2. A pioglitazona deve ser descontinuada se a aparência do status cardíaco piorar.
Um estudo de resultados de pioglitazona cardiovascular foi realizado em pacientes com menos de 75 anos de idade com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular grave preexistente. A pioglitazona ou placebo foi adicionada à terapia antidiabética e cardiovascular existente por até 3,5 anos. Este estudo mostrou um aumento nos relatos de insuficiência cardíaca, mas isso não levou a um aumento na mortalidade neste estudo.
Mais velho
O uso combinado com insulina deve ser considerado com cautela em idosos, devido ao risco aumentado de insuficiência cardíaca grave.
Dados os riscos relacionados à idade (especialmente câncer de bexiga, fraturas e insuficiência cardíaca), o equilíbrio entre os riscos deve ser cuidadosamente considerado antes e durante o tratamento em idosos.
Câncer de bexiga
Casos de câncer de bexiga foram relatados com mais frequência em uma metanálise de ensaios clínicos controlados com pioglitazona (19 casos em 12506 pacientes, 0,15%) do que em grupos controle (7 casos em 10212 pacientes, 0,07%) HR = 2,64 (95%) 1,11-6,31, P2. Depois de excluir pacientes que foram expostos ao medicamento por menos de um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 7 casos (0,06%) de pioglitazona e 2 casos (0,02%) em grupos controle. Estudos epidemiológicos também sugeriram um baixo risco aumentado de câncer de bexiga em diabéticos tratados com pioglitazona, embora nem todos os estudos tenham identificado um risco estatisticamente significativamente aumentado.
Os fatores de risco para o câncer de bexiga devem ser avaliados antes do início do tratamento com pioglitazona (os riscos incluem idade, histórico de fumantes, exposição a alguns medicamentos ocupacionais ou quimioterápicos, por exemplo,. ciclofosfamida ou tratamento prévio contra radiação na área pélvica). Qualquer hematúria macroscópica deve ser examinada antes do início da terapia com pioglitazona.
Os pacientes devem ser aconselhados a procurar a atenção do seu médico imediatamente se houver hematúria macroscópica ou outros sintomas como disúria ou micção durante o tratamento.
Monitorando a função hepática
Houve raros relatos de disfunção hepatocelular durante a experiência pós-comercialização. Portanto, recomenda-se que os pacientes tratados com pioglitazona monitorem regularmente as enzimas hepáticas. As enzimas hepáticas devem ser verificadas em todos os pacientes antes do início da terapia com pioglitazona. A terapia com pioglitazona deve ocorrer em pacientes com níveis elevados de enzimas hepáticas (ALT> 2,5 X limite superior do valor normal) ou com outros sinais de doença hepática.
Após o início da terapia com pioglitazona, recomenda-se que as enzimas hepáticas sejam monitoradas regularmente com base na avaliação clínica. Se o nível de ALT for aumentado para 3 vezes o limite superior do valor normal durante o tratamento com pioglitazona, os níveis de enzimas hepáticas devem ser reavaliados o mais rápido possível. Se os níveis de ALT permanecerem> 3 X no limite superior do normal, a terapia deve ser interrompida. Se um paciente desenvolver sintomas que indiquem disfunção hepática, que podem incluir náusea inexplicável, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia e / ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão de continuar a terapia do paciente com pioglitazona deve ser avaliada clinicamente até que sejam realizados testes laboratoriais. Se for observada icterícia, o medicamento deve ser descontinuado.
Ganho de peso
Estudos clínicos com pioglitazona mostraram ganho de peso relacionado à dose, que pode ser devido ao acúmulo de gordura e, em alguns casos, à retenção de líquidos. Em alguns casos, o ganho de peso pode ser um sintoma de insuficiência cardíaca; portanto, o peso deve ser monitorado de perto. Parte do tratamento do diabetes é o controle da dieta. Os pacientes devem ser aconselhados a aderir estritamente a uma dieta controlada por calorias.
Hematologia
Durante a terapia com pioglitazona, houve uma ligeira diminuição na hemoglobina média (redução relativa de 4%) e hematócrito (redução relativa de 4,1%), de acordo com a hemodiluição. Alterações semelhantes foram observadas na metformina (hemoglobina 3-4% e hematócrito 3,6-4,1% de reduções relativas) e, em menor grau, na sulfonilureia e insulina (hemoglobina 1-2% e hematócrito 1-3, reduções relativas de 2%) em estudos comparativos controlados com pioglitazona.
Hipoglicemia
Como resultado do aumento da sensibilidade à insulina, os pacientes que recebem pioglitazona em terapia oral dupla ou tripla com sulfonilureia ou em terapia dupla com insulina podem estar em risco de hipoglicemia relacionada à dose e podem precisar reduzir a dose de sulfonilureia ou insulina.
Distúrbios oculares
Após a colocação no mercado, foram relatados relatos de edema macular diabético emergente ou agravado com diminuição da acuidade visual com tiazolidinediões, incluindo pioglitazona. Muitos desses pacientes relataram edema periférico simultâneo. Não está claro se existe uma ligação direta entre pioglitazona e edema macular ou não, mas os prescritores devem estar cientes da possibilidade de edema macular quando os pacientes relatam distúrbios visuais; referência oftalmológica apropriada deve ser considerada.
De outros
Foi observada uma incidência aumentada de ossos quebrados em mulheres em uma análise conjunta dos efeitos colaterais de ossos quebrados de ensaios clínicos randomizados e controlados em dupla ocultação em mais de 8100 pacientes tratados com pioglitazona e 7400 pacientes tratados com comparadores. Tratamento por até 3,5 anos.
Foram observadas fraturas em 2,6% das mulheres que receberam pioglitazona em comparação com 1,7% das mulheres tratadas com um comparador. Não foi observado aumento nas taxas de fratura em comparação com o comparador (1,5%) em homens tratados com pioglitazona (1,3%).
A incidência calculada de fratura foi de 1,9 fraturas por 100 pacientes-ano em mulheres tratadas com pioglitazona e 1,1 fraturas por 100 pacientes-ano em mulheres tratadas com um comparador. O risco excessivo observado de fratura para as mulheres neste conjunto de dados sobre pioglitazona é, portanto, 0,8 fraturas por 100 pacientes-ano.
No estudo cardiovascular proativo ao risco de 3,5 anos, ocorreram fraturas em 44/870 (5, 1%; 1, 0 fraturas por 100 pacientes-ano) de pacientes tratados com pioglitazona, em comparação com 23/905 (2, 5%; 0,5 fraturas por 100 pacientes-ano. Não foi observado aumento nas taxas de fratura em comparação com o comparador (2,1%) em homens tratados com pioglitazona (1,7%).
Alguns estudos epidemiológicos indicam um risco similar de fraturas em homens e mulheres.
O risco de fraturas deve ser levado em consideração no tratamento prolongado de pacientes tratados com pioglitazona.
Como resultado da melhora nos efeitos da insulina, o tratamento com pioglitazona em pacientes com síndrome do ovário policístico pode levar à recorrência da ovulação. Esses pacientes podem estar em risco de gravidez. As pacientes devem estar cientes do risco de gravidez e, se uma paciente quiser engravidar ou se estiver grávida, o tratamento deve ser interrompido.
A pioglitazona deve ser usada com cautela ao co-administrar inibidores do citocromo P450 2C8 (por exemplo,. gemfibrozil) ou indutores (por exemplo,. rifampicina). O controle do açúcar no sangue deve ser monitorado de perto. O ajuste da dose de pioglitazona na dose recomendada ou alterações no tratamento diabético deve ser considerado.
Os comprimidos de Prioten contêm lactose monohidratada e, portanto, não devem ser administrados a pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose.
Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca
A priotenazona pode causar retenção de líquidos, o que pode piorar ou falhar na insuficiência cardíaca. No tratamento de pacientes que têm pelo menos um fator de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva (por exemplo,. antes de um infarto do miocárdio ou doença arterial coronariana sintomática ou idosos), os médicos devem começar com a dose mais baixa disponível e aumentar gradualmente a dose. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, ganho de peso ou edema; especialmente aqueles com reserva cardíaca reduzida. Casos de insuficiência cardíaca pós-comercialização foram relatados usando priotenazona em combinação com insulina ou em um histórico de pacientes com insuficiência cardíaca. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, ganho de peso e edema quando a priotenazona é usada em combinação com insulina. Como a insulina e a priotenazona estão associadas à retenção de líquidos, a administração concomitante pode aumentar o risco de edema. Priotenazon deve ser descontinuado se a aparência do status cardíaco piorar.
Um teste cardiovascular de priotenazona foi realizado em pacientes com menos de 75 anos de idade com diabetes mellitus tipo 2 e distúrbios macrovasculares graves pré-existentes. Priotenazona ou placebo foi adicionado à terapia antidiabética e cardiovascular existente por até 3,5 anos. Este estudo mostrou um aumento nos relatos de insuficiência cardíaca, mas isso não levou a um aumento na mortalidade neste estudo.
Mais velho
O uso combinado com insulina deve ser considerado com cautela em idosos, devido ao risco aumentado de insuficiência cardíaca grave.
Dados os riscos relacionados à idade (especialmente câncer de bexiga, fraturas e insuficiência cardíaca), o equilíbrio entre os riscos deve ser cuidadosamente considerado antes e durante o tratamento em idosos.
Câncer de bexiga
Casos de câncer de bexiga foram relatados com mais frequência em uma metanálise de ensaios clínicos controlados com priotenazona (19 casos em 12506 pacientes, 0,15%) do que em grupos controle (7 casos em 10212 pacientes, 0,07%) HR = 2,64 (95%) 1,11-6,31, P2. Depois de excluir pacientes que foram expostos ao medicamento por menos de um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 7 casos (0,06%) em priotenazona e 2 casos (0,02%) em grupos controle. Os dados epidemiológicos disponíveis também indicam um baixo risco aumentado de câncer de bexiga em diabéticos tratados com priotenazona, especialmente em pacientes tratados por um período mais longo e com as doses cumulativas mais altas. Um possível risco após tratamento a curto prazo não pode ser excluído.
Os fatores de risco para o câncer de bexiga devem ser avaliados antes do início do tratamento com priotenazona (os riscos incluem idade, histórico de fumantes, exposição a alguns medicamentos ocupacionais ou quimioterápicos, por exemplo,. ciclofosfamida ou tratamento prévio contra radiação na área pélvica). Qualquer hematúria macroscópica deve ser examinada antes de iniciar o tratamento com priotenazona.
Os pacientes devem ser aconselhados a procurar a atenção do seu médico imediatamente se houver hematúria macroscópica ou outros sintomas como disúria ou micção durante o tratamento.
Monitorando a função hepática
Houve raros relatos de disfunção hepatocelular durante a experiência pós-comercialização. Portanto, recomenda-se que os pacientes tratados com priotenazona monitorem regularmente as enzimas hepáticas. As enzimas hepáticas devem ser verificadas em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com Priotenazon. A terapia com priotenazona deve ser realizada em pacientes com níveis elevados de enzimas hepáticas (ALT> 2,5 X limite superior do valor normal) ou com outros sinais de doença hepática.
Após iniciar o tratamento com priotenazona, recomenda-se monitorar as enzimas hepáticas regularmente com base na avaliação clínica. Se o nível de ALT for aumentado para 3 vezes o limite superior do valor normal durante o tratamento com priotenazona, os níveis de enzimas hepáticas devem ser reavaliados o mais rápido possível. Se os níveis de ALT permanecerem> 3 X no limite superior do normal, a terapia deve ser interrompida. Se um paciente desenvolver sintomas que indiquem disfunção hepática, que podem incluir náusea inexplicável, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia e / ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão sobre se o paciente deve continuar a terapia com priotenazona deve ser baseada na avaliação clínica até as avaliações laboratoriais. Se for observada icterícia, o medicamento deve ser descontinuado.
Ganho de peso
Estudos clínicos com priotenazona mostraram ganho de peso relacionado à dose, que pode ser devido ao acúmulo de gordura e, em alguns casos, à retenção de líquidos. Em alguns casos, o ganho de peso pode ser um sintoma de insuficiência cardíaca; portanto, o peso deve ser monitorado de perto. Parte do tratamento do diabetes é o controle da dieta. Os pacientes devem ser aconselhados a aderir estritamente a uma dieta controlada por calorias.
Hematologia
Durante o tratamento com priotenazona, houve uma ligeira diminuição na hemoglobina média (redução relativa de 4%) e hematócrito (redução relativa de 4,1%) de acordo com a hemodiluição. Alterações semelhantes foram observadas na metformina (hemoglobina 3-4% e hematócrito 3,6-4,1% de reduções relativas) e, em menor grau, na sulfonilureia e insulina (hemoglobina 1-2% e hematócrito 1-3, reduções relativas de 2%) em estudos comparativos controlados com priotenazona.
Hipoglicemia
Como resultado do aumento da sensibilidade à insulina, os pacientes que recebem priotenazona em terapia oral dupla ou tripla com sulfonilureia ou em terapia dupla com insulina podem estar em risco de hipoglicemia relacionada à dose e podem precisar reduzir a dose de sulfonilureia ou insulina.
Distúrbios oculares
Após a colocação no mercado, foram relatados relatos de edema macular diabético emergente ou agravado com diminuição da acuidade visual com tiazolidinediões, incluindo priotenazona. Muitos desses pacientes relataram edema periférico simultâneo. Não está claro se existe uma ligação direta entre priotenazona e edema macular ou não, mas os prescritores devem estar cientes da possibilidade de edema macular quando os pacientes relatam distúrbios visuais; um encaminhamento oftalmológico adequado deve ser considerado.
De outros
Foi observada uma incidência aumentada de ossos quebrados em mulheres em uma análise conjunta dos efeitos colaterais de ossos quebrados de ensaios clínicos randomizados e controlados em dupla ocultação em mais de 8100 pacientes tratados com priotenazona e 7400 pacientes tratados com comparadores. Tratamento por até 3,5 anos.
Foram observadas fraturas em 2,6% das mulheres que receberam priotenazona em comparação com 1,7% das mulheres tratadas com um comparador. Não foi observado aumento nas taxas de fratura em comparação com o comparador (1,5%) em homens tratados com priotenazona (1,3%).
A incidência calculada de fraturas foi de 1,9 fraturas por 100 pacientes-ano em mulheres tratadas com priotenazona e 1,1 fraturas por 100 pacientes-ano em mulheres tratadas com um comparador. O risco excessivo observado de fratura para as mulheres neste conjunto de dados para priotenazona é, portanto, 0,8 fraturas por 100 pacientes-ano.
No estudo cardiovascular proativo ao risco de 3,5 anos, ocorreram fraturas em 44/870 (5, 1%; 1, 0 fraturas por 100 pacientes-ano) de pacientes tratados com priotenazona, em comparação com 23/905 (2, 5%; 0, 5 fraturas por 100 pacientes-ano). Não foi observado aumento nas taxas de fratura em comparação com o comparador (2,1%) em homens tratados com priotenazona (1,7%).
O risco de fraturas deve ser levado em consideração no cuidado a longo prazo de mulheres tratadas com priotenazona.
Como resultado da melhora nos efeitos da insulina, o tratamento com priotenazona em pacientes com síndrome do ovário policístico pode levar à retomada da ovulação. Esses pacientes podem estar em risco de gravidez. As pacientes devem estar cientes do risco de gravidez e, se uma paciente quiser engravidar ou se estiver grávida, o tratamento deve ser interrompido.
A priotenazona deve ser usada com cautela ao co-administrar inibidores do citocromo P450 2C8 (por exemplo,. gemfibrozil) ou indutores (por exemplo,. rifampicina). O controle do açúcar no sangue deve ser monitorado de perto. O ajuste da dose de priotenazona dentro da dose recomendada ou alterações no tratamento diabético deve ser considerado.
Os comprimidos de Priotenazona Actavis contêm lactose monohidratada e, portanto, não devem ser administrados a pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose.
Em ensaios clínicos, os pacientes tomaram pioglitazona a uma dose máxima recomendada de 45 mg por dia. A dose máxima relatada de 120 mg / dia por quatro dias e depois 180 mg / dia por sete dias não foi associada aos sintomas.
Hipoglicemia pode ocorrer em combinação com sulfonilureias ou insulina. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidas de suporte sintomáticas e gerais.
em ensaios clínicos, os pacientes tomaram priotenazona a uma dose máxima recomendada de 45 mg por dia. A dose máxima relatada de 120 mg / dia por quatro dias e depois 180 mg / dia por sete dias não foi associada aos sintomas.
Hipoglicemia pode ocorrer em combinação com sulfonilureias ou insulina. Em caso de sobredosagem, devem ser tomadas medidas de suporte sintomáticas e gerais.
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de diabetes, medicamentos anti-hipertensivos, ed. insulinas; Código ATC: A10BG03.
Os efeitos da pioglitazona podem ser mediados pela redução da resistência à insulina. A pioglitazona parece funcionar ativando receptores nucleares específicos (receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama), o que leva a um aumento da sensibilidade à insulina das células do fígado, gordura e músculo esquelético em animais. Foi demonstrado que o tratamento com pioglitazona reduz os níveis de glicose no fígado e aumenta os níveis periféricos de glicose na resistência à insulina.
O jejum e o controle glicêmico pós-prandial são aprimorados em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Um controle glicêmico aprimorado está associado a uma redução nas concentrações plasmáticas de insulina em jejum e pós-prandial. Um estudo clínico de pioglitazona vs. a gliclazida em monoterapia foi estendida para dois anos para avaliar o tempo até a falha do tratamento (definido como ocorrendo pela HbA1c > 8,0% após os primeiros seis meses de terapia). A análise de Kaplan-Meier mostrou um tempo mais curto para a falha do tratamento em pacientes tratados com gliclazida em comparação com a pioglitazona. Após dois anos de controle glicêmico (definido como HbA1c <8,0%) foi mantido em 69% dos pacientes tratados com pioglitazona em comparação com 50% dos pacientes tratados com gliclazida. Em um estudo de terapia combinada de dois anos comparando pioglitazona com gliclazida quando adicionado à metformina, o controle glicêmico foi medido como a alteração média da linha de base na HbA1c, semelhante entre os grupos de tratamento após um ano. A taxa de deterioração do HbA1c no segundo ano, a pioglitazona foi menor que a gliclazida.
Em um estudo controlado por placebo, pacientes com controle glicêmico inadequado foram randomizados para pioglitazona ou placebo por 12 meses, apesar de um período de otimização de insulina de três meses. Os pacientes que receberam pioglitazona tiveram uma redução média na HbA1c em 0,45% em comparação com pacientes que receberam apenas insulina e uma diminuição na dose de insulina no grupo tratado com pioglitazona.
A análise HOMA mostra que a pioglitazona melhora o beta e aumenta a sensibilidade à insulina. Ensaios clínicos de dois anos mostraram que esse efeito é mantido.
Em estudos clínicos de um ano, a pioglitazona mostrou consistentemente uma redução estatisticamente significativa na razão albumina / creatinina em comparação com a linha de base.
Os efeitos da pioglitazona (45 mg em monoterapia vs. placebo) foi examinado em um pequeno estudo de 18 semanas em diabéticos tipo 2. A pioglitazona foi associada a um ganho de peso significativo. A gordura visceral foi significativamente reduzida enquanto a massa de gordura extra-abdominal aumentou. Alterações semelhantes na distribuição de gordura corporal na pioglitazona foram acompanhadas por uma melhora na sensibilidade à insulina. Na maioria dos estudos clínicos, foram observados aumentos reduzidos de triglicerídeos plasmáticos e ácidos graxos livres, bem como um aumento do nível de colesterol HDL com aumentos baixos, mas não clinicamente significativos, nos níveis de colesterol LDL em comparação ao placebo.
Em estudos clínicos com duração de até dois anos, a pioglitazona reduziu o total de triglicerídeos e ácidos graxos livres no plasma e aumentou o nível de colesterol HDL em comparação com placebo, metformina ou gliclazida. A pioglitazona não causou um aumento estatisticamente significativo no colesterol LDL em comparação ao placebo, enquanto uma diminuição foi observada na metformina e na gliclazida. Em um estudo de 20 semanas e para reduzir os triglicerídeos em jejum, a pioglitazona reduziu a hipertrigliceridemia pós-prandial, agindo com triglicerídeos absorvidos e sintetizados hepaticamente. Esses efeitos foram independentes dos efeitos da pioglitazona na glicemia e diferiram estatisticamente significativamente da glibenclamida.
No PROactive, um estudo de resultados cardiovasculares, 5238 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doenças macrovasculares graves pré-existentes foram randomizados para pioglitazona ou placebo, além da terapia antidiabética e cardiovascular existente por até 3,5 anos. A população estudada tinha uma idade média de 62 anos; a duração média da fraude no diabetes 9,5 anos. Cerca de um terço dos pacientes recebeu insulina em combinação com metformina e / ou uma sulfonilureia. Para serem considerados, os pacientes devem ter tido uma ou mais das seguintes condições: infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, intervenção cardíaca percutânea ou transplante de desvio de artérias coronárias, síndrome coronariana aguda, doença arterial coronariana ou doença obstrutiva arterial periférica. Quase metade dos pacientes teve um infarto do miocárdio anterior e cerca de 20% tiveram um derrame. Cerca de metade da população estudada tinha pelo menos dois dos critérios para entrar no histórico médico cardiovascular. Quase todos os indivíduos (95%) receberam medicamentos cardiovasculares (bloqueadores beta, inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).
Embora o estudo tenha falhado em relação ao seu desfecho primário, que foi uma combinação de mortalidade, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome coronariana aguda, amputação grave das pernas, revascularização coronariana e revascularização das pernas, os resultados sugerem que não há longo prazo. preocupações cardiovasculares a longo prazo em relação ao uso de pioglitazona. No entanto, a frequência de edema, ganho de peso e insuficiência cardíaca aumentou. Não foi observado aumento na mortalidade por insuficiência cardíaca.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos renunciou à obrigação de apresentar os resultados de estudos com pioglitazona em todos os subgrupos da população pediátrica no diabetes mellitus tipo 2.
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de diabetes, medicamentos anti-hipertensivos, ed. insulinas; Código ATC: A10BG03.
Os efeitos da priotenazona podem ser mediados pela redução da resistência à insulina. A priotenazona parece funcionar ativando receptores nucleares específicos (receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama), o que leva ao aumento da sensibilidade à insulina das células do fígado, gordura e músculo esquelético em animais. Foi demonstrado que o tratamento com priotenazona reduz os níveis de glicose no fígado e aumenta os níveis periféricos de glicose na resistência à insulina.
O jejum e o controle glicêmico pós-prandial são aprimorados em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Um controle glicêmico aprimorado está associado a uma redução nas concentrações plasmáticas de insulina em jejum e pós-prandial. Um estudo clínico com priotenazona vs. a gliclazida em monoterapia foi estendida para dois anos para avaliar o tempo até a falha do tratamento (definido como ocorrendo pela HbA1c > 8,0% após os primeiros seis meses de terapia). A análise de Kaplan-Meier mostrou um tempo mais curto para a falha do tratamento em pacientes tratados com gliclazida em comparação com a priotenazona. Após dois anos de controle glicêmico (definido como HbA1c <8,0%) foi mantido em 69% dos pacientes tratados com priotenazona, em comparação com 50% dos pacientes em uso de gliclazida. Em um estudo de terapia combinada de dois anos comparando priotenazona com gliclazida quando adicionado à metformina, o controle glicêmico foi medido como a alteração média da linha de base na HbA1c, semelhante entre os grupos de tratamento após um ano. A taxa de deterioração do HbA1c no segundo ano foi menor para a priotenazona do que para a gliclazida.
Em um estudo controlado por placebo, pacientes com controle glicêmico inadequado foram randomizados para priotenazona ou placebo por 12 meses, apesar de um período de otimização de insulina de três meses. Os pacientes que receberam priotenazona tiveram uma redução média de 0,45% na HbA1c em comparação com os pacientes que receberam insulina isoladamente e uma diminuição na dose de insulina no grupo tratado com priotenazona.
A análise HOMA mostra que a priotenazona melhora o beta e aumenta a sensibilidade à insulina. Ensaios clínicos de dois anos mostraram que esse efeito é mantido.
Em ensaios clínicos de um ano, a priotenazona mostrou consistentemente uma redução estatisticamente significativa na razão albumina / creatinina em comparação com a linha de base.
Os efeitos da priotenazona (45 mg em monoterapia vs. placebo) foi examinado em um pequeno estudo de 18 semanas em diabéticos tipo 2. A priotenazona foi associada a um ganho de peso significativo. A gordura visceral foi significativamente reduzida enquanto a massa de gordura extra-abdominal aumentou. Alterações semelhantes na distribuição de gordura corporal na priotenazona foram acompanhadas por uma melhora na sensibilidade à insulina. Na maioria dos estudos clínicos, foram observados aumentos reduzidos de triglicerídeos plasmáticos e ácidos graxos livres, bem como um aumento do nível de colesterol HDL com aumentos baixos, mas não clinicamente significativos, nos níveis de colesterol LDL em comparação ao placebo.
Em estudos clínicos com duração de até dois anos, a priotenazona reduziu os triglicerídeos totais e os ácidos graxos livres no plasma e aumentou os níveis de colesterol HDL em comparação com placebo, metformina ou gliclazida. A priotenazona não causou um aumento estatisticamente significativo no colesterol LDL em comparação ao placebo, enquanto foram observadas reduções com metformina e gliclazida. Em um estudo de 20 semanas e para reduzir os triglicerídeos em jejum, a priotenazona reduziu a hipertrigliceridemia pós-prandial, agindo com triglicerídeos absorvidos e sintetizados hepaticamente. Esses efeitos foram independentes dos efeitos do priotenazon na glicemia e foram estatisticamente significativamente diferentes da glibenclamida.
No PROactive, um estudo de resultados cardiovasculares, 5238 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e distúrbios macrovasculares graves preexistentes foram randomizados para priotenazona ou placebo, além da terapia antidiabética e cardiovascular existente por até 3,5 anos. A população estudada tinha uma idade média de 62 anos; a duração média da fraude no diabetes 9,5 anos. Cerca de um terço dos pacientes recebeu insulina em combinação com metformina e / ou uma sulfonilureia. Para serem considerados, os pacientes devem ter tido uma ou mais das seguintes condições: infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, intervenção cardíaca percutânea ou transplante de desvio de artérias coronárias, síndrome coronariana aguda, doença arterial coronariana ou doença obstrutiva arterial periférica. Quase metade dos pacientes teve um infarto do miocárdio anterior e cerca de 20% tiveram um derrame. Cerca de metade da população estudada tinha pelo menos dois dos critérios para entrar no histórico médico cardiovascular. Quase todos os indivíduos (95%) receberam medicamentos cardiovasculares (bloqueadores beta, inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores dos canais de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).
Embora o estudo tenha falhado em relação ao seu desfecho primário, que foi uma combinação de mortalidade, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome coronariana aguda, amputação grave das pernas, revascularização coronariana e revascularização das pernas, os resultados sugerem que não há longo prazo. preocupações cardiovasculares a longo prazo em relação ao uso de priotenazona. No entanto, a frequência de edema, ganho de peso e insuficiência cardíaca aumentou. Não foi observado aumento na mortalidade por insuficiência cardíaca.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos renunciou à obrigação de apresentar os resultados de estudos com priotenazona em todos os subgrupos da população pediátrica no diabetes mellitus tipo 2.
Absorção
Após administração oral, a pioglitazona é rapidamente absorvida e as concentrações plasmáticas máximas de pioglitazona inalterada são geralmente atingidas 2 horas após a administração. Aumentos proporcionais nas concentrações plasmáticas foram observados para doses de 2-60 mg. O estado estacionário é atingido após 4-7 dias de administração. Dosagem repetida não leva ao acúmulo do composto ou metabolitos. A absorção não é afetada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade absoluta é superior a 80%.
Distribuição
O volume estimado de distribuição em humanos é de 0,25 l / kg.
A pioglitazona e todos os metabólitos ativos estão amplamente ligados à proteína plasmática (> 99%).
Biotransformação
A pioglitazona está sujeita a extenso metabolismo hepático por hidroxilação de grupos metileno alifáticos. Isso é feito predominantemente via citocromo P450 2C8, embora outras isoformas possam estar envolvidas em menor grau. Três dos seis metabólitos identificados estão ativos (M-II, M-III e M-IV). Se a atividade, concentrações e ligação às proteínas forem levadas em consideração, a pioglitazona e o metabólito M-III contribuem igualmente para a eficácia. Nesta base, a contribuição do m-IV para a eficácia é aproximadamente três vezes a da pioglitazona, enquanto a eficácia relativa do M-II é mínima.
in vitro Estudos não mostraram evidências de que a pioglitazona inibe um subtipo de citocromo P450. Não há indução das principais isoenzimas P450 induzíveis 1A, 2C8 / 9 e 3A4 em humanos.
Estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não afeta a farmacocinética ou a farmacodinâmica da digoxina, varfarina, fenprocumônio e metformina. A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) ou rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) é relatada para aumentar ou diminuir a concentração plasmática de pioglitazona.
Eliminação
Após administração oral de pioglitazona radicalmente rotulada para humanos, a recuperação ocorreu principalmente nas fezes (55%) e em menor quantidade na urina (45%). Nos animais, apenas uma pequena quantidade de pioglitazona inalterada pode ser detectada na urina ou nas fezes. A meia-vida média de eliminação plasmática da pioglitazona inalterada em humanos é de 5 a 6 horas e 16 a 23 horas para seus metabólitos totais ativos.
Mais velho
A farmacocinética no estado estacionário é semelhante em pacientes com 65 anos ou mais e em indivíduos jovens.
Pacientes com insuficiência renal
Em pacientes com insuficiência renal, as concentrações plasmáticas de pioglitazona e seus metabólitos são mais baixas do que em pacientes com função renal normal, mas a depuração oral da substância é semelhante. A concentração livre (não ligada) de pioglitazona é, portanto, inalterada.
Pacientes com disfunção hepática
A concentração plasmática total de pioglitazona permanece inalterada, mas com um volume aumentado de distribuição. A depuração intrínseca é, portanto, reduzida, juntamente com uma fração não ligada mais alta de pioglitazona.
Absorção
Após administração oral, a priotenazona é rapidamente absorvida e as concentrações plasmáticas máximas de priotenazona inalterada são geralmente atingidas 2 horas após a administração. Aumentos proporcionais nas concentrações plasmáticas foram observados para doses de 2-60 mg. O estado estacionário é atingido após 4-7 dias de administração. Dosagem repetida não leva ao acúmulo do composto ou metabolitos. A absorção não é afetada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade absoluta é superior a 80%.
Distribuição
O volume estimado de distribuição em humanos é de 0,25 l / kg.
A priotenazona e todos os metabólitos ativos estão amplamente ligados à proteína plasmática (> 99%).
Biotransformação
A priotenazona está sujeita a extenso metabolismo hepático por hidroxilação de grupos metileno alifáticos. Isso é feito predominantemente via citocromo P450 2C8, embora outras isoformas possam estar envolvidas em menor grau. Três dos seis metabólitos identificados estão ativos (M-II, M-III e M-IV). Se a atividade, concentrações e ligação às proteínas forem levadas em consideração, a priotenazona e o metabólito M-III contribuem igualmente para a eficácia. Nesta base, a contribuição do M-IV para a eficácia é aproximadamente três vezes a da priotenazona, enquanto a eficácia relativa do M-II é mínima.
in vitro Estudos não mostraram evidências de que a priotenazona inibe um subtipo de citocromo P450. Não há indução das principais isoenzimas P450 induzíveis 1A, 2C8 / 9 e 3A4 em humanos.
Estudos de interação demonstraram que a priotenazona não tem um efeito relevante na farmacocinética ou na farmacodinâmica da digoxina, varfarina, fenprocumom e metformina. A administração concomitante de priotenazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) ou com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) é relatada para aumentar ou diminuir a concentração plasmática de priotenazona.
Eliminação
Após administração oral de priotenazona radiomarcada em humanos, a recuperação ocorreu principalmente nas fezes (55%) e em quantidades menores na urina (45%). Nos animais, apenas uma pequena quantidade de priotenazons inalterados pode ser detectada na urina ou nas fezes. A meia-vida média de eliminação plasmática da priotenazona inalterada em humanos é de 5 a 6 horas e, para seus metabólitos totais ativos, de 16 a 23 horas.
Mais velho
A farmacocinética no estado estacionário é semelhante em pacientes com 65 anos ou mais e em indivíduos jovens.
Pacientes com insuficiência renal
As concentrações plasmáticas de priotenazona e seus metabólitos são mais baixas em pacientes com insuficiência renal do que em pacientes com função renal normal, mas a depuração oral da substância é semelhante. A concentração livre (não ligada) de priotenazona é, portanto, inalterada.
Pacientes com disfunção hepática
A concentração plasmática total de priotenazona é inalterada, mas com um aumento no volume de distribuição. A depuração intrínseca é, portanto, reduzida, juntamente com uma proporção não ligada mais alta de priotenazona.
Em estudos toxicológicos, a expansão do volume plasmático com hemodiluição, anemia e hipertrofia cardíaca excêntrica reversível após doses repetidas de camundongos, ratos, cães e macacos foi consistentemente evidente. Além disso, foram observados aumento da deposição e infiltração de gordura. Esses resultados foram observados em espécies em concentrações plasmáticas - 4 vezes a exposição clínica. Uma restrição do crescimento fetal foi demonstrada em experimentos com animais com pioglitazona. Isso ocorreu devido aos efeitos da pioglitazona na redução da hiperinsulinemia materna e no aumento da resistência à insulina durante a gravidez, o que reduziu a disponibilidade de substratos metabólicos para o crescimento fetal.
A pioglitazona estava livre do potencial genotóxico em uma coleção abrangente de in vivo e in vitro ensaios de genotoxicidade. Foi encontrada uma incidência aumentada de hiperplasia (homens e mulheres) e tumores (homens) do epitélio da bexiga urinária em ratos tratados com pioglitazona por até 2 anos.
A formação e presença de pedras urinárias com subsequente irritação e hiperplasia foi postulada como base mecanicista para a reação tumoral observada no rato macho. Um estudo mecanicista de 24 meses em ratos machos mostrou que a administração de pioglitazona levou a uma incidência aumentada de alterações hiperplásicas na bexiga. A acidificação dos alimentos diminuiu significativamente, mas não eliminou a frequência dos tumores. A presença de microcristais piorou a reação hiperplásica, mas não foi considerada a principal causa de alterações hiperplásicas. A relevância dos achados tumorais no rato macho para humanos não pode ser descartada.
Não houve reação tumorigênica em camundongos de ambos os sexos. A hiperplasia da bexiga não foi observada em cães ou macacos tratados com pioglitazona por até 12 meses.
Em um modelo animal de polipose adenomatosa familiar (FAP), o tratamento com outras duas tiazolidinediões aumentou a variedade de tumores no intestino grosso. A relevância desse achado é desconhecida.
Avaliação de risco ambiental (ERA):
Não é esperado impacto ambiental do uso clínico da pioglitazona.
Em estudos toxicológicos, a expansão do volume plasmático com hemodiluição, anemia e hipertrofia cardíaca excêntrica reversível após doses repetidas de camundongos, ratos, cães e macacos foi consistentemente evidente. Além disso, foram observados aumento da deposição e infiltração de gordura. Esses resultados foram observados em espécies em concentrações plasmáticas - ‰ ¤4 vezes a exposição clínica. Uma restrição do crescimento fetal foi demonstrada em experimentos com animais com priotenazona. Isso ocorreu devido ao efeito da priotenazona na redução da hiperinsulinemia materna e no aumento da resistência à insulina durante a gravidez, o que reduziu a disponibilidade de substratos metabólicos para o crescimento fetal.
A priotenazona estava livre do potencial genotóxico em uma bateria abrangente de in vivo e in vitro ensaios de genotoxicidade. Foi encontrada uma incidência aumentada de hiperplasia (homens e mulheres) e tumores (homens) do epitélio da bexiga urinária em ratos tratados com priotenazona por até 2 anos.
A formação e presença de pedras urinárias com subsequente irritação e hiperplasia foi postulada como base mecanicista para a reação tumoral observada no rato macho. Um estudo mecanicista de 24 meses em ratos machos mostrou que a administração de priotenazona levou a um aumento da incidência de alterações hiperplásicas na bexiga. A acidificação dos alimentos diminuiu significativamente, mas não eliminou a frequência dos tumores. A presença de microcristais piorou a reação hiperplásica, mas não foi considerada a principal causa de alterações hiperplásicas. A relevância dos achados tumorais no rato macho para humanos não pode ser descartada.
Não houve reação tumorigênica em camundongos de ambos os sexos. A hiperplasia da bexiga não foi observada em cães ou macacos tratados com priotenazona por até 12 meses.
Em um modelo animal de polipose adenomatosa familiar (FAP), o tratamento com outras duas tiazolidinediões aumentou a variedade de tumores no intestino grosso. A relevância desse achado é desconhecida.
Avaliação de risco ambiental: Não é esperado impacto ambiental do uso clínico de priotenazona.