Mirapex ER

Formas e forças de dosagem

• 0,375 mg branco a esbranquiçado, redondo, com bisel, comprimidos de liberação prolongada com a gravação "ER" em um lado e "0,375" no outro lado
• 0,75 mg branco a esbranquiçado, redondo, com bisel, comprimidos de liberação prolongada com a gravação “ER” em um lado e “0,75” no outro lado
• Comprimidos de liberação prolongada de 1,5 mg de branco a esbranquiçado, oval gravado com "ER" em um lado e "1.5" no outro lado
• 2,25 mg de branco a esbranquiçado, oval, liberação prolongada comprimidos com a gravação "ER" de um lado e "2.25" do outro lado
• 3 mg de comprimidos de liberação prolongada, brancos a esbranquiçados, ovais gravado com "ER" em um lado e "3.0" no outro lado
• 3,75 mg de branco a esbranquiçado, oval, liberação prolongada comprimidos com a gravação "ER" de um lado e "3,75" do outro lado
• 4,5 mg comprimidos brancos a esbranquiçados, ovais e de liberação prolongada gravado com "ER" em um lado e "4.5" no outro lado

MIRAPEX ER os comprimidos estão disponíveis da seguinte forma:

0,375 mg: branco a esbranquiçado, redondo, com bisel, comprimidos de liberação prolongada com a gravação "ER" em um lado e "0,375" no outro lado.

Unidade de uso Garrafas de 7 NDC 0597-0109-17
Unidade de uso Garrafas de 30 NDC 0597-0109-30

0,75 mg: branco a esbranquiçado, redondo, com bisel, comprimidos de liberação prolongada com a gravação “ER” em um lado e “0,75” no outro lado.

Unidade de uso Garrafas de 7 NDC 0597-0285-17
Unidade de uso Garrafas de 30 NDC 0597-0285-30

1,5 mg: branco a esbranquiçado, oval, liberação prolongada comprimidos com a gravação "ER" de um lado e "1,5" do outro lado.

Unidade de uso Garrafas de 7 NDC 0597-0113-17
Unidade de uso Garrafas de 30 NDC 0597-0113-30

2,25 mg: branco a esbranquiçado, oval, liberação prolongada comprimidos com a gravação "ER" de um lado e "2.25" do outro lado.

Unidade de uso Garrafas de 30 NDC 0597-0286-30

3 mg: comprimidos brancos a esbranquiçados, ovais e de liberação prolongada gravado com "ER" em um lado e "3.0" no outro lado.

Unidade de uso Garrafas de 30 NDC 0597-0115-30

3,75 mg: branco a esbranquiçado, oval, liberação prolongada comprimidos com a gravação "ER" de um lado e "3,75" do outro lado.

Unidade de uso Garrafas de 30 NDC 0597-0287-30

4,5 mg: branco a esbranquiçado, oval, liberação prolongada comprimidos com a gravação "ER" de um lado e "4.5" do outro lado.

Unidade de uso Garrafas de 30 NDC 0597-0116-30

Armazenamento e manuseio

Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas a 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F). Proteger da exposição alta umidade. Armazene em um local seguro, fora do alcance das crianças.

Distribuído por: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ridgefield, CT 06877 EUA. Revisado: janeiro de 2016

Os comprimidos MIRAPEX ER® são indicado para o tratamento da doença de Parkinson.

Considerações gerais sobre doses

Os comprimidos de MIRAPEX ER são tomados por via oral uma vez ao dia, com ou sem comida.

Os comprimidos de MIRAPEX ER devem ser engolidos inteiros e não devem ser mastigado, esmagado ou dividido.

Se uma interrupção significativa na terapia com MIRAPEX ER ocorreram comprimidos, pode ser necessária a retitulação da terapia.

Dosagem para a doença de Parkinson

A dose inicial é de 0,375 mg, administrada uma vez por dia. Baseado na eficácia e tolerabilidade, as dosagens podem ser aumentadas gradualmente, não mais frequentemente do que a cada 5 a 7 dias, primeiro a 0,75 mg por dia e depois a 0,75 mg incrementos até uma dose máxima recomendada de 4,5 mg por dia.

Em ensaios clínicos, a dose foi iniciada em 0,375 mg / dia e titulado gradualmente com base na resposta terapêutica individual e tolerabilidade. Doses superiores a 4,5 mg / dia não foram estudadas em clínica ensaios. Os pacientes devem ser avaliados quanto à resposta terapêutica e tolerabilidade em um intervalo mínimo de 5 dias ou mais após cada incremento da dose.

Devido ao projeto de dose flexível usado em ensaios clínicos, informações específicas sobre dose-resposta não puderam ser determinadas.

Os comprimidos de ER MIRAPEX podem ser afinados a uma taxa de 0,75 mg por dia até a dose diária ser reduzida para 0,75 mg. Depois disso, o a dose pode ser reduzida em 0,375 mg por dia.

Dosagem em pacientes com comprometimento renal

Em pacientes com insuficiência renal moderada (creatinina folga entre 30 e 50 mL / min), os comprimidos MIRAPEX ER devem ser inicialmente tomado todos os dias. Deve-se ter cuidado e avaliação cuidadosa resposta terapêutica e tolerabilidade devem ser feitas antes de aumentar para diariamente dose após uma semana e antes de qualquer titulação adicional em 0,375 mg incrementos de até 2,25 mg por dia. O ajuste da dose não deve ocorrer mais frequentemente do que em intervalos semanais.

Os comprimidos de MIRAPEX ER não foram estudados em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 mL / min) ou pacientes em uso hemodiálise e não são recomendados nesses pacientes.

Alternando de tablets Pramipexol de liberação imediata para MIRAPEX ER

Os pacientes podem ser trocados durante a noite a partir da liberação imediata comprimidos de pramipexol para os comprimidos de MIRAPEX ER na mesma dose diária. Quando alternando entre comprimidos de pramipexol de liberação imediata e comprimidos MIRAPEX ER os pacientes devem ser monitorados para determinar se é necessário um ajuste posológico.

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Caindo dormindo durante atividades de vida diária e sonolência

Pacientes tratados com pramipexol relataram queda adormecido enquanto envolvido em atividades da vida diária, incluindo a operação de veículos a motor, que às vezes resultavam em acidentes. Embora muitos deles os pacientes relataram sonolência enquanto tomavam comprimidos de pramipexol, alguns perceberam isso eles não tinham sinais de alerta (ataque ao sono), como sonolência excessiva e acreditava que eles estavam alertas imediatamente antes do evento. Alguns desses os eventos foram relatados até um ano após o início do tratamento. Em ensaios clínicos controlados por placebo na doença de Parkinson, o início repentino ataques de sono ou sono foram relatados em 8 de 387 (2%) pacientes tratados MIRAPEX ER comprimidos em comparação com 2 de 281 (1%) pacientes que receberam placebo.

No início da doença de Parkinson, foi relatada sonolência 36% dos 223 pacientes tratados com MIRAPEX ER, dose média de 3,0 mg / dia, em comparação a 15% dos 103 pacientes que receberam placebo. Na doença de Parkinson avançada, sonolência foi relatado em 15% dos 164 pacientes tratados com comprimidos de MIRAPEX ER, mediana dose 3 mg / dia, em comparação com 16% dos 178 pacientes que receberam placebo. Foi relatado que adormecer enquanto se envolve em atividades da vida diária geralmente ocorre em um ambiente de sonolência preexistente, embora os pacientes não possam dar tal história. Por esse motivo, os prescritores devem reavaliar os pacientes quanto à sonolência ou sonolência, especialmente porque alguns dos eventos ocorrem bem após o início de tratamento. Os prescritores também devem estar cientes de que os pacientes podem não reconhecer sonolência ou sonolência até ser questionado diretamente sobre a sonolência ou sonolência durante atividades específicas.

Antes de iniciar o tratamento com MIRAPEX ER comprimidos, aconselhar os pacientes sobre o potencial de desenvolver sonolência e perguntar especificamente sobre fatores que podem aumentar o risco de sonolência, como o uso de medicamentos sedativos concomitantes ou álcool, presença de distúrbios do sono e medicamentos concomitantes que aumentam os níveis plasmáticos de pramipexol (por exemplo,., cimetidina). Se um paciente se desenvolver sonolência diurna significativa ou episódios de adormecimento durante as atividades que exigem participação ativa (por exemplo,., conversas, comer etc.), MIRAPEX Os comprimidos de emergência devem normalmente ser descontinuados. Se for tomada uma decisão para continuar Os comprimidos de MIRAPEX ER aconselham os pacientes a não dirigir e evitar outros potencialmente atividades perigosas que podem resultar em danos se os pacientes se tornarem sonolentos. Embora a redução da dose reduza o grau de sonolência, a quantidade é insuficiente informações para estabelecer que a redução da dose eliminará episódios de queda dormindo enquanto envolvido em atividades da vida diária.

Hipotensão Ortostática Sintomática

Agonistas da dopamina, em estudos clínicos e clínicos experiência, parece prejudicar a regulação sistêmica da pressão arterial hipotensão ortostática resultante, especialmente durante o aumento da dose. Além disso, os pacientes com doença de Parkinson parecem ter uma capacidade prejudicada responder a um desafio ortostático. Por esses motivos, a doença de Parkinson pacientes em tratamento com agonistas dopaminérgicos, incluindo MIRAPEX ER, normalmente requer monitoramento cuidadoso dos sinais e sintomas da ortostática hipotensão, especialmente durante o aumento da dose, e deve ser informada disso risco. Em ensaios clínicos controlados por placebo na doença de Parkinson, sintomático hipotensão ortostática foi relatada em 10 dos 387 (3%) pacientes tratados MIRAPEX ER comprimidos em comparação com 3 de 281 (1%) pacientes que receberam placebo. Um paciente de 387 em comprimidos MIRAPEX ER interrompeu o tratamento devido a hipotensão.

Controle de impulso / comportamentos compulsivos

Relatos de casos e resultados de estudos transversais sugira que os pacientes possam experimentar impulsos intensos para jogar, aumento sexual impulsos, impulsos intensos para gastar dinheiro, compulsão alimentar e / ou outros impulsos intensos e a incapacidade de controlar esses impulsos enquanto toma um ou mais dos medicamentos, incluindo MIRAPEX ER, que aumentam o tom dopaminérgico central e geralmente usados para o tratamento da doença de Parkinson. Em alguns casos, embora não todos, esses impulsos teriam parado quando o a dose foi reduzida ou o medicamento foi descontinuado. Porque os pacientes podem não reconhecer esses comportamentos como anormais, é importante para os prescritores pergunte especificamente aos pacientes ou seus cuidadores sobre o desenvolvimento de novos ou aumento de impulsos de jogo, impulsos sexuais, gastos descontrolados ou outros impulsos enquanto estiver sendo tratado com MIRAPEX ER. Os médicos devem considerar a redução da dose ou interromper o medicamento se um paciente desenvolver tais impulsos enquanto estiver tomando MIRAPEX ER .

Um total de 1056 pacientes com doença de Parkinson que participou de dois estudos controlados por placebo do MIRAPEX ER de até 33 semanas a duração foi solicitada especificamente em cada visita sobre a ocorrência deles sintomas. Um total de 14 de 387 (4%) tratados com comprimidos MIRAPEX ER, 12 de 388 (3%) tratados com comprimidos de pramipexol de liberação imediata e 4 de 281 (1%) tratado com placebo relatou comportamentos compulsivos, incluindo patológicos jogos de azar, hipersexualidade e / ou compra compulsiva.

Alucinações e comportamento psicótico

Em ensaios clínicos controlados por placebo no Parkinson doenças, alucinações (visuais ou auditivas ou mistas) foram relatadas em 25 de 387 (6%) pacientes tratados com comprimidos de MIRAPEX ER em comparação com 5 de 281 (2%) pacientes recebendo placebo. Alucinações levaram à descontinuação do tratamento em 5 de 387 (1%) pacientes em comprimidos de MIRAPEX ER.

A idade parece aumentar o risco de alucinações atribuível ao pramipexol. Em ensaios clínicos controlados por placebo em Doença de Parkinson, alucinações foram relatadas em 15 de 162 (9%) SDWLHQWV . \ HDUV RI DJH WDNLQJ MIRAPEX ER comprimidos em comparação com 10 de 225 (4%) pacientes <65 anos de idade tomando MIRAPEX ER comprimidos.

Relatórios de pós-comercialização com agonistas da dopamina, incluindo MIRAPEX ER, indica que os pacientes podem experimentar uma nova ou piora mental status e mudanças comportamentais, que podem ser graves, incluindo psicóticas comportamento durante o tratamento com MIRAPEX ER ou após iniciar ou aumentar o dose de MIRAPEX ER. Outros medicamentos prescritos para melhorar os sintomas de A doença de Parkinson pode ter efeitos semelhantes no pensamento e no comportamento. Este pensamento e comportamento anormais podem consistir em um ou mais de uma variedade de manifestações incluindo ideação paranóica, delírios, alucinações confusão, comportamento psicótico, desorientação, comportamento agressivo agitação e delírio.

Pacientes com um grande distúrbio psicótico devem normalmente não deve ser tratado com agonistas da dopamina, incluindo MIRAPEX ER, porque do risco de exacerbar a psicose. Além disso, certos medicamentos usado para tratar a psicose pode exacerbar os sintomas da doença de Parkinson e pode diminuir a eficácia do MIRAPEX ER .

Discinesia

Os comprimidos de MIRAPEX ER podem potencializar o lado dopaminérgico efeitos da levodopa e podem causar ou exacerbar discinesia preexistente.

Compromisso renal

A eliminação do pramipexol depende do renal função. Pacientes com renal leve comprometimento (uma depuração da creatinina acima de 50 mL / min) não requer redução dose diária. Os comprimidos de MIRAPEX ER não foram estudados em doentes com moderação compromisso renal grave (depuração da creatinina <50 mL / min) ou em hemodiálise.

Rabdomiólise

No programa de desenvolvimento clínico para liberação imediata comprimidos de pramipexol, ocorreu um único caso de rabdomiólise em uma criança de 49 anos homem com doença avançada de Parkinson. O paciente foi hospitalizado com um CPK elevado (10.631 UI / L). Os sintomas foram resolvidos com a descontinuação do medicação.

Aconselhe os pacientes a entrar em contato com um médico se eles tiverem qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicável, pois podem ser sintomas de rabdomiólise.

Patologia da Retina

Dados humanos

Segurança de dois anos em grupo aberto, randomizada e paralela estudo da deterioração e visão da retina comparou liberação imediata comprimidos de pramipexol e ropinirol de liberação imediata. Duzentos e trinta e quatro Pacientes com doença de Parkinson (115 em pramipexol, dose média de 3,0 mg / dia e 119 no ropinirol, dose média de 9,5 mg / dia) foram avaliadas usando um painel clínico avaliações oftalmológicas. Dos 234 pacientes que foram avaliados, 196 foram tratados por dois anos e 29 foram considerados como tendo desenvolvido anormalidades clínicas que foram considerados significativos (19 pacientes em cada braço de tratamento haviam recebido tratamento por menos de dois anos). Não houve diferença estatística deterioração da retina entre os braços de tratamento; no entanto, o estudo foi apenas capaz de detectar uma diferença muito grande entre os tratamentos. Além disso, porque o estudo não incluiu um grupo de comparação não tratado (placebo tratado), não se sabe se os achados relatados em pacientes tratados qualquer um dos medicamentos é maior que a taxa de fundo em uma população em envelhecimento.

Dados de animais

Alterações patológicas (degeneração e perda de células fotorreceptoras) foram observadas na retina de ratos albinos em 2 anos estudo de carcinogenicidade. Embora a degeneração da retina não tenha sido diagnosticada ratos pigmentados tratados por 2 anos, um afinamento na camada nuclear externa de a retina foi um pouco maior em ratos que receberam o medicamento em comparação com os controles. A avaliação das retinas de camundongos albinos, macacos e minipigs não revelou mudanças semelhantes. O significado potencial desse efeito para os seres humanos não tem foi estabelecido, mas não pode ser desconsiderado devido à interrupção de um mecanismo que está universalmente presente em vertebrados (ou seja,., derramamento de disco) pode ser envolvido.

Eventos relatados com terapia dopaminérgica

Embora os eventos enumerados abaixo possam não ter sido relatados com o uso de pramipexol em seu programa de desenvolvimento, eles são associado ao uso de outros medicamentos dopaminérgicos. A incidência esperada de esses eventos, no entanto, são tão baixos que, mesmo que o pramipexol tenha causado esses eventos a taxas semelhantes às atribuíveis a outras terapias dopaminérgicas, ele seria improvável que mesmo um único caso tivesse ocorrido em uma coorte de o tamanho exposto ao pramipexol em estudos até o momento.

Hiperpirexia e Confusão

Embora não tenha sido relatado com pramipexol na clínica programa de desenvolvimento, um complexo de sintomas semelhante ao maligno neuroléptico síndrome (caracterizada por temperatura elevada, rigidez muscular, alterada consciência e instabilidade autonômica), sem outra etiologia óbvia foi relatado em associação com redução rápida da dose, retirada ou alterações na terapia dopaminérgica. Se possível, evite a descontinuação repentina ou redução rápida da dose em pacientes que tomam comprimidos MIRAPEX ER. Se a decisão for feito para interromper os comprimidos MIRAPEX ER, a dose deve ser reduzida para reduzir o risco de hiperpirexia e confusão.

Complicações fibróticas

Casos de fibrose retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural, espessamento pleural, pericardite e valvulopatia cardíaca foram relatados em pacientes tratados com agentes dopaminérgicos derivados de ergot. Embora essas complicações possam resolver quando o medicamento for descontinuado, complete a resolução nem sempre ocorre.

Embora se acredite que esses eventos adversos estejam relacionados à estrutura ergolina desses compostos, sejam outros derivados não ergot agonistas da dopamina podem causar eles é desconhecido.

Casos de possíveis complicações fibróticas, inclusive fibrose peritoneal, fibrose pleural e fibrose pulmonar têm sido relatado na experiência de pós-comercialização com pramipexol de liberação imediata comprimidos. Embora a evidência não seja suficiente para estabelecer um causal relação entre pramipexol e essas complicações fibróticas, a a contribuição do pramipexol não pode ser completamente descartada.

Melanoma

Estudos epidemiológicos mostraram que pacientes com A doença de Parkinson tem um risco maior (2 a aproximadamente 6 vezes maior) de desenvolvendo melanoma que a população em geral. Se o observado aumentou o risco foi devido à doença de Parkinson ou a outros fatores, como os medicamentos usados tratar a doença de Parkinson, não está claro.

Pelas razões expostas acima, pacientes e provedores são aconselhado a monitorar melanomas com frequência e regularmente ao usar MIRAPEX ER comprimidos para qualquer indicação. Idealmente, exames periódicos da pele deve ser realizado por indivíduos adequadamente qualificados (por exemplo,., dermatologistas).

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA rotulagem (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Instruções de dosagem

Instrua os pacientes a tomar MIRAPEX ER comprimidos apenas como prescrito. Se faltar uma dose, os comprimidos MIRAPEX ER devem ser tomados assim que possível, mas o mais tardar 12 horas após o horário programado regularmente. Depois de 12 horas, a dose esquecida deve ser ignorada e a próxima dose deve ser tomada no dia seguinte, na hora programada regularmente.

Os comprimidos de MIRAPEX ER podem ser tomados com ou sem alimentos. E se os pacientes desenvolvem náusea, aconselham que tomar MIRAPEX ER comprimidos com alimentos possa reduzir a ocorrência de náusea.

Os comprimidos de MIRAPEX ER devem ser engolidos inteiros. Eles deveriam não seja mastigado, esmagado ou dividido.

O pramipexol é o ingrediente ativo que está em ambos Comprimidos MIRAPEX ER e comprimidos de pramipexol de libertação imediata. Garanta isso os pacientes não tomam pramipexol de liberação imediata e MIRAPEX ER

Efeitos de sedação

Alerte os pacientes sobre os possíveis efeitos sedativos de MIRAPEX ER comprimidos, incluindo sonolência e a possibilidade de adormecer enquanto envolvido em atividades da vida diária. Como a sonolência é frequente reação adversa com consequências potencialmente graves, os pacientes também não deveriam dirigir um carro nem se envolver em outras atividades potencialmente perigosas até que elas adquiriram experiência suficiente com os comprimidos MIRAPEX ER para avaliar se ou não afeta adversamente o desempenho mental e / ou motor. Aconselhe os pacientes que se aumentou a sonolência ou novos episódios de adormecimento durante atividades da vida diária (por exemplo,., conversas ou alimentação) são experimentadas em a qualquer momento durante o tratamento, eles não devem dirigir ou participar de potencialmente perigosos atividades até que eles tenham contatado seu médico. Por causa de possível efeitos aditivos, aconselhe cautela quando os pacientes estiverem tomando outros sedativos medicamentos ou álcool em combinação com MIRAPEX ER e ao tomar medicamentos concomitantes que aumentam os níveis plasmáticos de pramipexol (por exemplo,., cimetidina).

Sintomas de controle de impulso, incluindo comportamentos compulsivos

Alerte os pacientes e seus cuidadores à possibilidade que eles possam experimentar impulsos intensos para gastar dinheiro, impulsos intensos para jogar aumento de impulsos sexuais, compulsão alimentar e / ou outros impulsos intensos e o incapacidade de controlar esses impulsos enquanto estiver a tomar MIRAPEX ER .

Alucinações e comportamento psicótico

Informe os pacientes que têm alucinações e outros pode ocorrer um comportamento psicótico e os idosos correm um risco maior pacientes mais jovens com doença de Parkinson.

Hipotensão postural (ortostática)

Aconselhe os pacientes que eles podem desenvolver postural hipotensão (orostática), com ou sem sintomas como tontura, náusea desmaios ou blecautes e, às vezes, suando. Hipotensão pode ocorrer mais frequentemente durante o tratamento inicial. Consequentemente, advertir os pacientes contra o aumento rapidamente depois de sentar ou deitar, especialmente se o fizerem períodos prolongados e especialmente no início do tratamento com MIRAPEX ER .

Gravidez

Porque o potencial teratogênico do pramipexol não tem foi completamente estabelecido em animais de laboratório e porque a experiência em os seres humanos são limitados, aconselhe as mulheres a notificar seus médicos se elas se tornarem grávida ou pretende engravidar durante o tratamento.

Mães de enfermagem

Devido à possibilidade de que o pramipexol possa ser excretado no leite materno, aconselhe as mulheres a notificar seus médicos, se pretenderem amamentar ou amamentar uma criança.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Estudos de carcinogenicidade de dois anos com pramipexol têm foi realizado em camundongos e ratos. O pramipexol foi administrado na dieta para camundongos em doses de até 10 mg / kg / dia [ou aproximadamente 10 vezes o máximo dose humana recomendada (MRHD) de 1,5 mg TID em mg / m²]. O pramipexol foi administrado na dieta a ratos em doses de até 8 mg / kg / dia. Essas doses foram associadas a AUCs plasmáticas até aproximadamente 12 vezes mais em humanos no MRHD. Também não ocorreram aumentos significativos nos tumores espécies.

O pramipexol não era mutagênico ou clastogênico em uma bateria de in vitro (mutação reversa bacteriana, mutação genética V79 / HGPRT, cromossômica aberração em células CHO) e in vivo ensaios (micronúcleo de camundongo).

Nos estudos de fertilidade de ratos, o pramipexol na dose de 2,5 mg / kg / dia (5 vezes o MRHD em mg / m²) prolongaram os ciclos estrais e implantação inibida. Esses efeitos foram associados a reduções em níveis séricos de prolactina, um hormônio necessário para implantação e manutenção de gravidez precoce em ratos.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados mulheres grávidas. MIRAPEX ER deve ser usado durante a gravidez apenas se o o benefício potencial justifica o risco potencial para o feto.

Quando o pramipexol foi administrado a ratos fêmeas por toda parte gravidez, o implante foi inibido na dose de 2,5 mg / kg / dia [5 vezes a dose máxima recomendada humana (MRHD) em mg / m²]. Administração de 1,5 mg / kg / dia de pramipexol em ratos prenhes durante o período de organogênese (dias de gestação 7 a 16) resultou em uma alta incidência de reabsorção total de embriões. A AUC plasmática em ratos nessa dose foi de 4 vezes a AUC em humanos no MRHD. Pensa-se que esses achados sejam devidos ao efeito de redução da prolactina do pramipexol, uma vez que é necessária prolactina implantação e manutenção da gravidez precoce em ratos (mas não coelhos ou humanos). Por causa da interrupção da gravidez e perda embrionária precoce nelas estudos, o potencial teratogênico do pramipexol não poderia ser adequado avaliado. Não houve evidência de efeitos adversos no desenvolvimento embrião-fetal após administração de até 10 mg / kg / dia a coelhos prenhes durante a organogênese (AUC plasmática foi 70 vezes maior que em humanos no MRHD). O crescimento pós-natal foi inibidos na prole de ratos tratados com 0,5 mg / kg / dia (aproximadamente equivalente ao MRHD em mg / m²) ou superior durante o última parte da gravidez e durante a lactação.

Mães de enfermagem

Um estudo de dose única, com rótulo de rádio, mostrou isso material relacionado a drogas estava presente no leite de rato nas concentrações de três a seis vezes maior que no plasma em momentos equivalentes.

Estudos demonstraram que o tratamento com pramipexol resultou uma inibição da secreção de prolactina em humanos e ratos.

Não se sabe se este medicamento é excretado em humanos leite. Porque muitas drogas são excretadas no leite humano e por causa disso potencial para reações adversas graves em lactentes de pramipexol, a deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper a droga, levando em consideração a importância da droga para a mãe.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia dos comprimidos MIRAPEX ER em pediatria pacientes não foram avaliados.

Uso geriátrico

A depuração oral total de pramipexol é de aproximadamente 30% menor em indivíduos com mais de 65 anos em comparação com indivíduos mais jovens, porque de um declínio na depuração renal do pramipexol devido a uma redução relacionada à idade função renal. Isso resultou em um aumento na meia-vida de eliminação de aproximadamente 8,5 horas a 12 horas. Em um ensaio clínico controlado por placebo de MIRAPEX ER comprimidos no início da doença de Parkinson, 47% dos 259 pacientes ZHUH . \ HDUV RI DJH Entre os pacientes que receberam comprimidos de MIRAPEX ER, foram alucinações mais comum em idosos, ocorrendo em 13 RI WKH SDWLHQWV. \ HDUV RI DJH FRPSDUHG WR RI WKH SDWLHQWV \ HDUV RI DJH

Compromisso renal

A eliminação do pramipexol depende do renal função. A depuração do pramipexol é extremamente baixa em pacientes em diálise, como a quantidade insignificante de pramipexol é removida por diálise.

Não foram realizados ensaios específicos de interação farmacocinética com medicamentos realizado com comprimidos MIRAPEX ER desde o potencial de interações medicamentosas depende principalmente da substância ativa do medicamento pramipexol e não da formulação. Os seguintes dados de interação foram obtidos usando liberação imediata comprimidos de pramipexol.

Carbidopa / levodopa: Carbidopa / levodopa não influenciar a farmacocinética do pramipexol em voluntários saudáveis (N = 10). O pramipexol não alterou a extensão da absorção (AUC) ou a eliminação de carbidopa / levodopa, embora tenha causado um aumento na levodopa Cmax em cerca de 40% e uma diminuição no Tmax de 2,5 para 0,5 horas.

Selegilina: Em voluntários saudáveis (N = 11), a selegilina não influenciou a farmacocinética do pramipexol.

Amantadine: Análises farmacocinéticas da população sugerir que a amantadina pode diminuir ligeiramente a depuração oral de pramipexol.

Cimetidina: Cimetidina, um inibidor conhecido da renal secreção tubular de bases orgânicas através do sistema de transporte catiônico, causou a Aumento de 50% na AUC do pramipexol e aumento de 40% na meia-vida (N = 12).

Probenecide: Probenecide, um inibidor conhecido da renal secreção tubular de ácidos orgânicos através do transportador aniônico, não o fez influenciar visivelmente a farmacocinética do pramipexol (N = 12).

Outros medicamentos eliminados por secreção renal: População a análise farmacocinética sugere que a administração concomitante de medicamentos é secretado pelo sistema de transporte catiônico (por exemplo,.cimetidina, ranitidina diltiazem, triamtereno, verapamil, quinidina e quinina) diminui a oral depuração do pramipexol em cerca de 20%, enquanto os secretados pelo aniônico sistema de transporte (por exemplo,.cefalosporinas, penicilinas, indometacina é provável que a hidroclorotiazida e a clorpropamida tenham pouco efeito a depuração oral do pramipexol. Outro transporte de cátions orgânicos conhecido substratos e / ou inibidores (por exemplo,., cisplatina e procainamida) também podem diminua a depuração do pramipexol.

Interações CYP: Inibidores do citocromo P450 não se espera que as enzimas afetem a eliminação do pramipexol porque o pramipexol não é metabolizado sensivelmente por essas enzimas in vivo ou in vitro. O pramipexol não inibe as enzimas CYP CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 e CYP3A4. A inibição do CYP2D6 foi observada com um Ki aparente de 30 μM indicando que o pramipexol não inibirá as enzimas CYP no plasma concentrações observadas após a dose clínica de 4,5 mg / dia.

Medicamentos que afetam a motilidade gastrointestinal ou gástrica pH: A análise farmacocinética da população sugere que a administração concomitante de os antiácidos (N = 6) diminuíram a depuração oral do pramipexol em cerca de 25%, enquanto Bloqueadores de H2 (N = 5), anticolinérgicos (N = 27), propulsivos (N = 7) e bomba de prótons é provável que os inibidores (N = 16) tenham pouco efeito na depuração oral do pramipexol.

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados mulheres grávidas. MIRAPEX ER deve ser usado durante a gravidez apenas se o o benefício potencial justifica o risco potencial para o feto.

Quando o pramipexol foi administrado a ratos fêmeas por toda parte gravidez, o implante foi inibido na dose de 2,5 mg / kg / dia [5 vezes a dose máxima recomendada humana (MRHD) em mg / m²]. Administração de 1,5 mg / kg / dia de pramipexol em ratos prenhes durante o período de organogênese (dias de gestação 7 a 16) resultou em uma alta incidência de reabsorção total de embriões. A AUC plasmática em ratos nessa dose foi de 4 vezes a AUC em humanos no MRHD. Pensa-se que esses achados sejam devidos ao efeito de redução da prolactina do pramipexol, uma vez que é necessária prolactina implantação e manutenção da gravidez precoce em ratos (mas não coelhos ou humanos). Por causa da interrupção da gravidez e perda embrionária precoce nelas estudos, o potencial teratogênico do pramipexol não poderia ser adequado avaliado. Não houve evidência de efeitos adversos no desenvolvimento embrião-fetal após administração de até 10 mg / kg / dia a coelhos prenhes durante a organogênese (AUC plasmática foi 70 vezes maior que em humanos no MRHD). O crescimento pós-natal foi inibidos na prole de ratos tratados com 0,5 mg / kg / dia (aproximadamente equivalente ao MRHD em mg / m²) ou superior durante o última parte da gravidez e durante a lactação.

As seguintes reações adversas são discutidas em maior detalhe em outras seções da rotulagem :

• Caindo dormindo durante as atividades da vida diária e Sonolência
• Hipotensão Ortostática Sintomática
• Controle de impulso / comportamentos compulsivos
• Alucinações e comportamento psicótico
• Discinesia
• Rabdomiólise
• Patologia da Retina
• Eventos relatados com terapia dopaminérgica

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento (ou de outro programa de desenvolvimento de uma formulação diferente da mesma droga) e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Durante o desenvolvimento de pré-comercialização do MIRAPEX ER comprimidos, pacientes com doença de Parkinson precoce foram tratados com MIRAPEX ER comprimidos, placebo ou comprimidos de pramipexol de libertação imediata. Além disso, a um estudo em grupo paralelo randomizado, duplo-cego, foi realizado em 156 primeiros Pacientes com doença de Parkinson (estágios Hoehn e Yahr I-III) para avaliar comutação noturna de comprimidos de pramipexol de liberação imediata para os comprimidos MIRAPEX ER. Neste último estudo, tratamento concomitante com doses estáveis de levodopa, medicamentos inibidores da monoamina oxidase B (MAOB-I), anticolinérgicos ou amantadina individualmente ou em combinação, foi permitido. Em um terceiro julgamento, avançado Os pacientes com doença de Parkinson receberam MIRAPEX ER comprimidos, placebo ou comprimidos de pramipexol de libertação imediata como terapêutica adjuvante à levodopa.

Doença de Parkinson precoce

As reações adversas mais comuns (≥ 5% e mais frequentes que placebo) após 33 semanas de tratamento com MIRAPEX ER comprimidos no estudo dos primeiros pacientes com doença de Parkinson eram sonolência, náusea, constipação tontura, fadiga, alucinações, boca seca, espasmos musculares e edema periférico.

Vinte e quatro dos 223 (11%) pacientes tratados com MIRAPEX ER comprimidos por 33 semanas de tratamento interrompido devido a reações adversas comparadas a 4 de 103 (4%) pacientes que receberam placebo e aproximadamente 20 de 213 (9%) pacientes que receberam comprimidos de pramipexol de liberação imediata. O adverso reação mais comumente causando a descontinuação do tratamento com MIRAPEX ER comprimidos foi náusea (2%).

A Tabela 1 lista as reações adversas que ocorreram com a frequência de pelo menos 2% com MIRAPEX ER e foram mais frequentes do que com placebo durante 33 semanas de tratamento em um duplo-cego, controlado por placebo estudar no início da doença de Parkinson. Neste estudo, os pacientes não receberam levodopa concomitante; no entanto, levodopa foi permitida como medicamento de resgate.

Tabela 1: Reações adversas em um duplo-cego de 33 semanas Ensaio controlado por placebo com MIRAPEX ER na doença de Parkinson precoce

Porque este estudo usou um projeto de titulação de dose flexível, não foi possível avaliar os efeitos de dose na incidência de reações adversas.

Reações adversas podem inicialmente ocorrer na fase de titulação ou manutenção. Algumas reações adversas desenvolvido em pacientes tratados com MIRAPEX ER durante a fase de titulação e SHUVLVWHG 0,7 dias) na fase de manutenção (ou seja,.,% ER MIRAPEX -SODFHER WUHDWPHQW GLIIHHQFH. As reações de SHUVLVWHQW DGYHUVH foram sonolência, náusea constipação, fadiga e boca seca.

Um duplo-cego, randomizado o estudo em grupo paralelo avaliou a tolerabilidade de um interruptor noturno comprimidos de pramipexol de liberação imediata para os comprimidos MIRAPEX ER no mesmo dia dose em 156 pacientes com doença de Parkinson com ou sem levodopa. Um de 104 pacientes passaram de comprimidos de pramipexol de liberação imediata para MIRAPEX ER comprimidos descontinuados devido a reações adversas (vertigem e náusea).

Doença avançada de Parkinson

O adverso mais comum reações. DQG JUHDWHU IUHTXHQF \ WKDQ LQ SODFHER GXULQJ ZHHNV RI WUHDWPHQW com MIRAPEX ER comprimidos no estudo de pacientes avançados com doença de Parkinson levodopa concomitante foram discinesia, náusea, constipação, alucinações dor de cabeça e anorexia.

Oito de 164 (5%) pacientes tratado com comprimidos MIRAPEX ER por 18 semanas de tratamento descontinuado devido a reações adversas em comparação com 7 de 178 (4%) pacientes que receberam placebo e 8 de 175 (5%) pacientes que receberam comprimidos de pramipexol de liberação imediata. O reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento com Os comprimidos de MIRAPEX ER foram náusea (1%) e alucinação (1%).

A Tabela 2 lista as reações adversas que ocorreu com uma frequência de pelo menos 2% com o MIRAPEX ER e foi mais frequente do que com placebo durante 18 semanas de tratamento em pacientes com avançado Doença de Parkinson tratada com comprimidos de MIRAPEX ER. Neste estudo, MIRAPEX ER comprimidos, comprimidos de pramipexol de libertação imediata ou placebo foram administrados pacientes que também estavam recebendo levodopa concomitante.

Tabela 2: Reações adversas em um teste controlado por placebo, duplo-cego e de 18 semanas com MIRAPEX ER in Doença avançada de Parkinson

Porque esta dose flexível estudo usou um desenho de titulação, não foi possível avaliar os efeitos de dose na incidência de reações adversas.

Reações adversas podem inicialmente ocorrer na fase de titulação ou manutenção. Algumas reações adversas desenvolvido em pacientes tratados com MIRAPEX ER durante a fase de titulação e pHUVLVWHG Fase de manutenção GD \ V LQWR WKH (ou seja,.,% ER MIRAPEX -SODFHER WUHDWPHQW.GLIIHHQFH. As reações de SHUVLVWHQW DGYHUVH foram discinesia e insônia.

Testes de laboratório

Durante o desenvolvimento de Comprimidos MIRAPEX ER, sem anormalidades sistemáticas nos testes laboratoriais de rotina foram anotados.

Outras reações adversas observado durante os ensaios clínicos de liberação imediata do MIRAPEX ou MIRAPEX ER em doença de Parkinson precoce e avançada

Outras reações adversas em estudos clínicos envolvendo comprimidos de libertação imediata MIRAPEX ou MIRAPEX ER incluem sonhos anormais, acatisia, amnésia, diminuição da libido, diminuição anormalidades de peso, dispnéia, pneumonia e visão.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificados durante o uso pós-aprovação da liberação imediata do MIRAPEX ou MIRAPEX ER comprimidos, principalmente em pacientes com doença de Parkinson. Porque estes reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, é isso nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer um causal relação com a exposição a drogas. Decisões para incluir essas reações na rotulagem são tipicamente baseados em um ou mais dos seguintes fatores: (1) gravidade de a reação, (2) frequência de notificação ou (3) força da conexão causal para comprimidos de pramipexol. Tipos semelhantes de reações foram agrupados em menores número de categorias padronizadas usando a terminologia MedDRA: cardíaca falha, secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH), reações cutâneas (incluindo eritema, erupção cutânea, prurido, urticária), síncope, vômito e peso aumentar.

Não há experiência clínica com significativa overdosage. Um paciente tomou 11 mg / dia de pramipexol por 2 dias em uma clínica julgamento para uso experimental. A pressão arterial permaneceu estável, no entanto a taxa de pulso aumentou para entre 100 e 120 batimentos / minuto. Nenhum outro adverso foram relatadas reações relacionadas ao aumento da dose.

Não existe antídoto conhecido para sobredosagem de uma dopamina agonista. Se houver sinais de estimulação do sistema nervoso central, a pode ser indicada fenotiazina ou outro agente neuroléptico da butirofenona; a a eficácia de tais medicamentos na reversão dos efeitos da superdosagem não foi avaliado. O gerenciamento de sobredosagem pode exigir medidas gerais de suporte com lavagem gástrica, fluidos intravenosos e monitoramento de eletrocardiograma.

O efeito do pramipexol o intervalo QT do ECG foi investigado em um estudo clínico em 60 saudáveis voluntários masculinos e femininos. Todos os indivíduos iniciaram o tratamento com 0,375 mg Os comprimidos de MIRAPEX ER são administrados uma vez ao dia e foram titulados a cada 3 dias a 2,25 mg e 4,5 mg por dia, uma taxa de titulação mais rápida do que a recomendada no etiqueta. Não foi observado efeito relacionado à dose ou exposição em intervalos médios de QT; no entanto, o estudo não teve uma avaliação válida da sensibilidade do ensaio. O efeito do pramipexol nos intervalos de QTc em exposições mais altas também foi alcançado devido a interações medicamentosas (por exemplo,., com cimetidina), insuficiência renal ou em doses mais altas não foram avaliadas sistematicamente.

Embora os valores médios permanecessem dentro da referência normal varia ao longo do estudo, pressão arterial sistólica supina (PAS), diastólica pressão arterial (DBP) e pulsação para indivíduos tratados com pramipexol geralmente aumentou durante a fase de titulação rápida, em 10 mmHg, 7 mmHg e 10 bpm maior que o placebo, respectivamente. SBP, DBP e taxas de pulso mais altas comparado ao placebo foram mantidos até que as doses de pramipexol fossem cônicas; os valores no último dia de redução gradual foram geralmente semelhantes aos valores basais. Tais efeitos não foram observados em estudos clínicos com Parkinson pacientes com doença, que foram titulados de acordo com as recomendações rotuladas.

Comprimidos MIRAPEX ER, como pramipexol de liberação imediata comprimidos, exibem farmacocinética linear em toda a faixa de dosagem clínica. Liberação lenta de pramipexol dos comprimidos MIRAPEX ER com uma vez ao dia a administração resulta no mesmo plasma diário máximo e mínimo de pramipexol concentrações (Cmax, Cmin) como administração três vezes ao dia de comprimidos de pramipexol de libertação imediata.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do pramipexol é maior que 90%, indicando que é bem absorvido e sofre pouco pré-sistêmico metabolismo.

Aumento da exposição sistêmica do pramipexol a seguir administração oral de 0,375 mg a 4,5 mg de comprimidos de MIRAPEX ER foi proporcional à dose. Para os comprimidos MIRAPEX ER, é atingido o estado estacionário de exposição no prazo de 5 dias após a administração contínua.

Biodisponibilidade relativa dos comprimidos MIRAPEX ER comparados com comprimidos de libertação imediata foi de aproximadamente 100%. Em um estudo de dose repetida em voluntários saudáveis e normais, os comprimidos MIRAPEX ER 4,5 mg são administrados uma vez diariamente era bioequivalente em relação à Cmax e à AUC durante 24 horas comprimidos de pramipexol de libertação imediata 1,5 mg administrados três vezes ao dia. A concentração média de tempo a pico para os comprimidos MIRAPEX ER é de 6 horas. Administração de comprimidos MIRAPEX ER com alimentos (ou seja,., refeição rica em gordura) não afetar a AUC, mas aumentou a Cmax em aproximadamente 20% e atrasou a Tmax em aproximadamente 2 horas em comparação com a dosagem em condições de jejum; essas diferenças não são considerado clinicamente relevante.

Distribuição

O pramipexol é amplamente distribuído, tendo um volume de distribuição de cerca de 500 L (coeficiente de variação [CV] = 20%). Isto é cerca de 15% ligado às proteínas plasmáticas. O pramipexol se distribui no sangue vermelho células, conforme indicado por uma razão eritrocitário / plasma de aproximadamente 2.

Metabolismo

O pramipexol é metabolizado apenas em uma extensão insignificante (<10%). Nenhum metabolito ativo específico foi identificado no plasma humano ou urina.

Eliminação

A excreção urinária é a principal via do pramipexol eliminação, com 90% de uma dose de pramipexol recuperada na urina, quase toda droga inalterada. A depuração renal do pramipexol é de aproximadamente 400 mL / min (CV = 25%), aproximadamente três vezes maior que a taxa de filtragem glomerular. Assim, o pramipexol é secretado pelos túbulos renais, provavelmente pelos orgânicos sistema de transporte catiônico.