Loxapac

Loxapac é um antipsicótico típico indicado para o tratamento agudo da agitação associada à esquizofrenia ou distúrbio bipolar I em adultos.

“Agitação psicomotor” é definida no DSM-IV como “atividade motora excessiva associada a uma sensação de tensão interna."Os pacientes que sofrem de agitação geralmente manifestam comportamentos que interferem no cuidado (por exemplo,., comportamentos ameaçadores, comportamento crescente ou urgente, comportamento auto-esforçado), levando os médicos ao uso de medicamentos antipsicóticos rapidamente absorvidos para obter controle imediato da agitação.

A eficácia de Loxapac foi estabelecida em um estudo de agitação aguda em pacientes com esquizofrenia e em um estudo de agitação aguda em pacientes com transtorno bipolar I.

Limitações de uso

Como parte do Programa Loxapac REMS para mitigar o risco de broncoespasmo, o Loxapac deve ser administrado apenas em um estabelecimento de saúde registrado.

Informações de dosagem

Loxapac deve ser administrado apenas por um profissional de saúde. Loxapac é administrado apenas por inalação oral. A dose recomendada para agitação aguda é de 10 mg administrada por inalação oral, usando um inalador de uso único. Administre apenas uma dose única dentro de um período de 24 horas.

Exame obrigatório antes da dosagem

Antes de administrar Loxapac, examine todos os pacientes quanto a um histórico de asma, DPOC ou outra doença pulmonar e examine os pacientes (incluindo auscultação torácica) quanto a sinais respiratórios (por exemplo,. chiado).

Instruções importantes para administração

Leia todas essas instruções antes de administrar o Loxapac.

Etapa 1. Abra a bolsa

Quando estiver pronto para usar, abra a bolsa e remova o inalador da embalagem (veja a Figura 1).

Figura 1: Rasgando a bolsa

Quando o inalador Loxapac é removido da bolsa, a luz indicadora está apagada (veja a Figura 2).

Figura 2: Inalador Loxapac com luz indicadora

Etapa 2. Puxe a guia

Puxe firmemente a aba de plástico da parte traseira do inalador (veja a Figura 3). Verifique se a luz verde acende. Isso indica que o inalador está pronto para uso. Use o inalador dentro de 15 minutos após remover a guia para evitar a desativação automática do inalador. A luz verde se apaga, indicando que o inalador não é utilizável. Descarte o inalador após um uso.

Figura 3

Etapa 3. Explique os procedimentos ao paciente

Explique os procedimentos de administração ao paciente antes de usar e informe que é importante seguir as instruções. Informe o paciente que o inalador pode produzir um flash de luz e um som de clique, e pode ficar quente durante o uso. Estes são normais.

Etapa 4. Instrua o paciente a expirar

Instrua o paciente a manter o inalador longe da boca e expire completamente para esvaziar os pulmões (veja a Figura 4).

Figura 4: Expire

Etapa 5. Instrua o paciente a se enfardar

Instrua o paciente a colocar o bocal do inalador entre os lábios, feche os lábios e inspire através do bocal com uma respiração profunda constante (veja a Figura 5). Verifique se a luz verde se apaga, indicando que a dose foi administrada.

Figura 5: Inspire

Etapa 6. Instrua o paciente a segurar a respiração

Instrua o paciente a remover o bocal da boca e prenda a respiração pelo maior tempo possível, até 10 segundos (veja a Figura 6).

Figura 6: Segure a respiração

Importante: Se a luz verde permanecer acesa após a inalação do paciente, a dose de Loxapac NÃO foi administrada. Instrua o paciente a repetir as etapas 4, 5 e 6 até 2 vezes adicionais. Se a luz verde ainda não se apagar, descarte o inalador e use um novo.

Monitoramento para avaliar a segurança

Monitore o paciente quanto a sinais e sintomas de broncoespasmo após a administração de Loxapac. Realize um exame físico, incluindo auscultação no peito, pelo menos a cada 15 minutos por pelo menos uma hora após a administração de Loxapac.

Loxapac está contra-indicado em pacientes com o seguinte:

• Diagnóstico ou histórico atual de asma, DPOC ou outra doença pulmonar associada ao broncoespasmo
• Sintomas ou sinais respiratórios agudos (por exemplo,., chiado)
• Uso atual de medicamentos para tratar doenças das vias aéreas, como asma ou DPOC
• História de broncoespasmo após o tratamento com Loxapac

Hipersensibilidade conhecida à loxapina ou amoxapina. Ocorreram reações cutâneas graves com loxapina oral e amoxapina.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Broncoespasmo

Loxapac pode causar broncoespasmo com potencial para levar a problemas respiratórios e parada respiratória. Administre Loxapac apenas em um estabelecimento de saúde registrado que tenha acesso imediato no local a equipamentos e pessoal treinado para gerenciar broncoespasmo agudo, incluindo gerenciamento avançado de vias aéreas (intubação e ventilação mecânica). Antes de administrar Loxapac, rastrear pacientes em relação a um diagnóstico ou histórico atual de asma, DPOC, e outras doenças pulmonares associadas ao broncoespasmo, sintomas ou sinais respiratórios agudos, uso atual de medicamentos para tratar doenças das vias aéreas, como asma ou DPOC; e examinar pacientes (incluindo auscultação no peito) para anormalidades respiratórias (por exemplo., chiado). Monitore os pacientes quanto a sintomas e sinais de broncoespasmo (ou seja,., sinais vitais e auscultação no peito) pelo menos a cada 15 minutos, durante um período mínimo de uma hora após o tratamento com Loxapac. Loxapac pode causar sedação, o que pode mascarar os sintomas do broncoespasmo.

Porque ensaios clínicos em pacientes com asma ou DPOC demonstraram que o grau de broncoespasmo, conforme indicado por alterações no volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF)₁), foi maior após uma segunda dose de Loxapac, limitando o uso de Loxapac a uma dose única dentro de um período de 24 horas.

Aconselhe todos os pacientes com o risco de broncoespasmo. Aconselhe-os a informar o profissional de saúde se desenvolverem problemas respiratórios, como chiado no peito, falta de ar, aperto no peito ou tosse após o tratamento com Loxapac.

Loxapac REMS para mitigar o broncoespasmo

Devido ao risco de broncoespasmo, o Loxapac está disponível apenas através de um programa restrito sob um REMS chamado Loxapac REMS. Os componentes necessários do Loxapac REMS são:

• As unidades de saúde que dispensam e administram Loxapac devem estar matriculadas e cumprir os requisitos do REMS. As unidades de saúde certificadas devem ter acesso no local a equipamentos e pessoal treinado para fornecer gerenciamento avançado das vias aéreas, incluindo intubação e ventilação mecânica.
• Os atacadistas e distribuidores que distribuem o Loxapac devem se inscrever no programa e distribuir apenas para os serviços de saúde inscritos.

Mais informações estão disponíveis em www.Loxapacrems.com ou 1-855-755-0492.

Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. Análises de 17 ensaios controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), em grande parte em pacientes que tomam antipsicóticos atípicos, revelaram um risco de morte em pacientes tratados com drogas de 1,6 a 1,7 vezes o risco de morte em pacientes tratados com placebo. Ao longo de um estudo controlado típico de 10 semanas, a taxa de mortalidade em pacientes tratados com drogas foi de cerca de 4,5%, em comparação com uma taxa de cerca de 2,6% no grupo placebo. Embora os casos de morte tenham sido variados, a maioria das mortes pareceu ser cardiovascular (por exemplo,., insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo,., pneumonia) na natureza. Estudos observacionais sugerem que, semelhante aos medicamentos antipsicóticos atípicos, o tratamento com medicamentos antipsicóticos convencionais pode aumentar a mortalidade. A extensão em que os resultados do aumento da mortalidade em estudos observacionais podem ser atribuídos ao medicamento antipsicótico em oposição a algumas características dos pacientes não é clara. Loxapac não é aprovado para o tratamento de pacientes idosos com psicose relacionada à demência.

Síndrome maligna dos neurolépticos

Os medicamentos antipsicóticos podem causar um complexo de sintomas potencialmente fatal denominado Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM). As manifestações clínicas da SMN incluem hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). As características associadas podem incluir concentração sérica elevada de creatina fosfoquinase (CPK), rabdomiólise, concentração sérica e urina elevada de mioglobina e insuficiência renal. A SMN não ocorreu no programa clínico Loxapac.

A avaliação diagnóstica de pacientes com essa síndrome é complicada. É importante considerar a presença de outras condições médicas graves (por exemplo,., pneumonia, infecção sistêmica, insolação, patologia primária do SNC, toxicidade anticolinérgica central, sintomas extrapiramidais ou febre do medicamento).

O manejo da SMN deve incluir: 1) descontinuação imediata de medicamentos antipsicóticos e outros medicamentos que possam contribuir para o distúrbio subjacente, 2) tratamento sintomático intensivo e monitoramento médico e 3) tratamento de quaisquer problemas médicos graves concomitantes. Não há acordo geral sobre regimes específicos de tratamento farmacológico para a SMN

Se um paciente necessitar de tratamento antipsicótico após a recuperação da SMN, a potencial reintrodução da terapia medicamentosa deve ser cuidadosamente considerada. O paciente deve ser cuidadosamente monitorado, uma vez que foram relatadas recorrências de SMN.

Hipotensão e Síncope

Loxapac pode causar hipotensão, hipotensão ortostática e síncope. Use Loxapac com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (história de infarto do miocárdio ou doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca ou anormalidades de condução) doença cerebrovascular, ou condições que predisponham os pacientes à hipotensão (desidratação, hipovolemia, ou tratamento com medicamentos anti-hipertensivos ou outros medicamentos que afetam a pressão arterial ou reduzem a freqüência cardíaca).

Na presença de hipotensão grave que requer terapia com vasopressor, os medicamentos preferidos podem ser noradrenalina ou fenilefrina. A epinefrina não deve ser usada, porque a estimulação beta pode piorar a hipotensão no cenário do bloqueio alfa parcial induzido por Loxapac.

Em ensaios de curto prazo (24 horas) controlados por placebo de pacientes com agitação associada a esquizofrenia ou transtorno bipolar I, ocorreu hipotensão em 0,4% e 0,8% nos grupos Loxapac 10 mg e placebo, respectivamente. Não houve casos de hipotensão ortostática, sintomas posturais, presíncope ou síncope. Uma pressão arterial sistólica ≤ 90 mm Hg com uma diminuição de ≥ 20 mm Hg ocorreu em 1,5% e 0,8% dos grupos Loxapac 10 mg e placebo, respectivamente. Uma pressão arterial diastólica ≤ 50 mm Hg com uma diminuição de ≥ 15 mmHg ocorreu em 0,8% e 0,4% dos grupos Loxapac 10 mg e placebo, respectivamente.

Em 5 estudos de Fase 1 em voluntários normais, a incidência de hipotensão foi de 3% e 0% em Loxapac 10 mg e nos grupos placebo, respectivamente. A incidência de síncope ou presíncope em voluntários normais foi de 2,3% e 0% nos grupos Loxapac e placebo, respectivamente. Em voluntários normais, uma pressão arterial sistólica ≤ 90 mm Hg com uma diminuição de ≥ 20 mm Hg ocorreu em 5,3% e 1,1% nos grupos Loxapac e placebo, respectivamente. Uma pressão arterial diastólica ≤ 50 mm Hg com uma diminuição de ≥ 15 mm Hg ocorreu em 7,5% e 3,3% nos grupos Loxapac e placebo, respectivamente.

Convulsões

Loxapac reduz o limiar de convulsão. Ocorreram convulsões em pacientes tratados com loxapina oral. Convulsões podem ocorrer em pacientes epiléticos, mesmo durante a terapia de manutenção de medicamentos antiepiléticos. Em estudos de Loxapac, controlados por placebo (24 horas), controlados por placebo, não houve relatos de convulsões.

Potencial para comprometimento cognitivo e motor

Loxapac pode prejudicar o julgamento, o pensamento e as habilidades motoras. Em ensaios de curto prazo, pós-bocontrolados, sedação e / ou sonolência foram relatados em 12% e 10% nos grupos Loxapac e placebo, respectivamente. Nenhum paciente interrompeu o tratamento por sedação ou sonolência.

O potencial de comprometimento cognitivo e motorizado aumenta quando Loxapac é administrado simultaneamente com outros depressores do SNC. Cuidado com os pacientes sobre a operação de máquinas perigosas, incluindo automóveis, até que estejam razoavelmente certos de que a terapia com Loxapac não os afeta adversamente.

Reações cerebrovasculares, incluindo acidente vascular cerebral, em pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Em ensaios controlados por placebo com antipsicóticos atípicos em pacientes idosos com psicose relacionada à demência, houve uma maior incidência de reações adversas cerebrovasculares (ataques cutâneos e transitórios isquêmicos), incluindo mortes, em comparação com pacientes tratados com placebo. Loxapac não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.

Reações anticolinérgicas, incluindo exacerbação do glaucoma e retenção urinária

Loxapac possui atividade anticolinérgica e tem o potencial de causar reações adversas anticolinérgicas, incluindo exacerbação do glaucoma ou retenção urinária. O uso concomitante de outros medicamentos anticolinérgicos (por exemplo,., medicamentos antiparkinson) com Loxapac podem ter efeitos aditivos.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (Guia de Medicação)

Broncoespasmo

Informe pacientes e cuidadores que existe um risco de broncoespasmo. Aconselhe os pacientes a informar seu profissional de saúde se desenvolverem problemas respiratórios, como chiado no peito, falta de ar, aperto no peito ou tosse após o tratamento com Loxapac

Interferência no desempenho cognitivo e motor

Cuidado com pacientes e cuidadores sobre a realização de atividades que requerem atenção mental, como operar máquinas perigosas ou operar um veículo a motor, até que estejam razoavelmente certos de que Loxapac não as afetou adversamente.

Cuidado com pacientes e cuidadores sobre o potencial de sedação, especialmente quando usado simultaneamente com outros depressores do SNC (por exemplo,., álcool, analgésicos opióides, benzodiazepínicos, antidepressivos tricíclicos, anestésicos gerais, fenotiazinas, sedativos / hipnóticos, relaxantes musculares e / ou depressores ilícitos do SNC).

Síndrome maligna dos neurolépticos

Pacientes e cuidadores devem ser aconselhados que um complexo de sintomas potencialmente fatal, às vezes chamado de SMN, tenha sido relatado em associação com a administração de medicamentos antipsicóticos. Sinais e sintomas da SMN incluem hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca).

Hipotensão e Síncope

Aconselhe pacientes e cuidadores do risco de hipotensão ou hipotensão ortostática (os sintomas incluem sensação de tontura ou tontura ao ficar em pé).

Reações anticolinérgicas

Aconselhe pacientes e cuidadores sobre os riscos potenciais de reações anticolinérgicas, como exacerbação do glaucoma e retenção urinária.

Gravidez

Aconselhe pacientes e cuidadores sobre o risco potencial para o feto ou neonato.

Mães de enfermagem

Aconselhe pacientes e cuidadores sobre o risco potencial para a criança.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogênese

Não foram realizados estudos adequados.

Mutagênese

A loxapina não causou mutação ou aberração cromossômica quando testada in vitro e in vivo A loxapina foi negativa no ensaio de mutação genética de Ames, no ensaio de aberração cromossômica de linfócitos do sangue periférico humano e no. in vivo ensaio de micronúcleo da medula óssea do rato até 40 mg / kg (20 vezes o MRHD em mg / m²). O metabolito da loxapina 8-OH-loxapina não foi mutagênico no in vitro Ensaio de mutação reversa de Ames e não foi clastogênico no in vitro ensaio de aberração cromossômica de linfócitos do sangue periférico humano.

Compromisso de fertilidade

A loxapina não teve efeitos na fertilidade ou no desenvolvimento embrionário precoce em ratos machos ou em coelhos machos e fêmeas após administração oral. O acasalamento diminuiu em ratos fêmeas porque esses animais estavam em diestro persistente, um efeito farmacológico esperado para essa classe de compostos. Isso ocorreu em doses aproximadamente 0,2 e 1 vezes o MRHD de 10 mg / dia em uma base de mg / m².

Use em populações específicas

Em geral, nenhum ajuste de dose para Loxapac é necessário com base na idade, sexo, raça, estado de tabagismo, função hepática ou função renal do paciente.

Gravidez

Categoria de gravidez C

Resumo do risco

Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de Loxapac em mulheres grávidas. Os neonatos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez correm risco de sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência após o parto. A loxapina, o ingrediente ativo do Loxapac, demonstrou aumento da toxicidade embrionária e morte em fetos e filhotes de ratos expostos a doses aproximadamente 0,5 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) em mg / m². Loxapac deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Dados humanos

Os neonatos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez correm risco de sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência após o parto. Houve relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbios alimentares nesses neonatos. Essas complicações variaram em gravidade; em alguns casos, os sintomas foram autolimitados, mas em outros casos os neonatos exigiram apoio da unidade de terapia intensiva e hospitalização prolongada.

Dados de animais

Em ratos, foi observada toxicidade embrionária (aumento de reabsorções fetais, pesos reduzidos e hidronefrose com hidróter) após administração oral de loxapina durante o período de organogênese na dose de 1 mg / kg / dia. Esta dose é equivalente ao MRHD de 10 mg / dia em uma base de mg / m². Além disso, foi observada toxicidade fetal (aumento da morte pré-natal, diminuição da sobrevida pós-natal, redução de pesos fetais, ossificação tardia e / ou pelve renal distendida com papilas reduzidas ou ausentes) após administração oral de loxapina a partir da gravidez média, através do desmame em doses de 0,6 mg / kg e superior. Esta dose é aproximadamente metade do MRHD de 10 mg / dia em uma base de mg / m².

Não foi observada teratogenicidade após a administração oral de loxapina durante o período de organogênese em ratos, coelhos ou cães em doses de até 12, 60 e 10 mg / kg, respectivamente. Essas doses são aproximadamente 12, 120 e 32 vezes o MRHD de 10 mg / dia em mg / m², respectivamente.

Mães de enfermagem

Não se sabe se Loxapac está presente no leite humano. A loxapina e seus metabólitos estão presentes no leite de cães em lactação. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de Loxapac, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o Loxapac, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Loxapac em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. Loxapac não é aprovado para o tratamento da psicose relacionada à demência. Estudos placebocontrolados de Loxapac em pacientes com agitação associada a esquizofrenia ou transtorno bipolar não incluíram pacientes com mais de 65 anos de idade.

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem :

• Hipersensibilidade (reações graves na pele)
• Broncoespasmo
• Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
• Síndrome maligna dos neurolépticos
• Hipotensão e síncope
• Apreensão
• Potencial de comprometimento cognitivo e motor
• Reações cerebrovasculares, incluindo AVC, em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
• Reações anticolinérgicas, incluindo exacerbação do glaucoma e retenção urinária

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica. Os seguintes achados são baseados em dados agrupados de três ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (Estudos 1, 2 e 3) de Loxapac 10 mg no tratamento de pacientes com agitação aguda associada a esquizofrenia ou transtorno bipolar I. Nos 3 ensaios, 259 pacientes receberam Loxapac 10 mg e 263 receberam placebo.

Reações adversas comumente observadas

Nos três ensaios em agitação aguda, as reações adversas mais comuns foram disgeusia, sedação e irritação na garganta. Essas reações ocorreram a uma taxa de pelo menos 2% do grupo Loxapac e a uma taxa maior que no grupo placebo. (Consulte a Tabela 1).

Tabela 1: Reações adversas em 3 ensaios combinados de curto prazo e controlados por placebo (estudos 1, 2 e 3) em pacientes com esquizofrenia ou transtorno bipolar

Reações adversas nas vias aéreas nos 3 ensaios em agitação aguda

Pacientes agitados com esquizofrenia ou transtorno bipolar : Nos 3 de curto prazo (24 horas) ensaios controlados por placebo em pacientes com agitação associada a esquizofrenia ou transtorno bipolar (Estudos 1, 2), e 3) broncoespasmo (que inclui relatos de chiado no peito, falta de ar e tosse) ocorreu com mais frequência no grupo Loxapac, comparado ao grupo placebo: 0% (263/0) no grupo placebo e 0,8% (2/259) no grupo Loxapac 10 mg. Um paciente com esquizofrenia, sem histórico de doença pulmonar, apresentou broncoespasmo significativo que requer tratamento de resgate com broncodilatador e oxigênio.

Broncoespasmo e reações adversas das vias aéreas em ensaios de segurança pulmonar

Ensaios clínicos de segurança pulmonar demonstraram que Loxapac pode causar broncoespasmo medido pelo VEF₁, e conforme indicado por sinais e sintomas respiratórios nos ensaios. Além disso, os ensaios demonstraram que pacientes com asma ou outras doenças pulmonares, como DPOC, apresentam risco aumentado de broncoespasmo. O efeito do Loxapac na função pulmonar foi avaliado em 3 ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em voluntários saudáveis, pacientes com asma e pacientes com DPOC. A função pulmonar foi avaliada por VEF serial₁ testes e sinais e sintomas respiratórios foram avaliados. Nos ensaios de asma e DPOC, pacientes com sintomas respiratórios ou VEF₁ Foi administrada uma diminuição de ≥ 20% no tratamento de resgate com albuterol (analisador de dose medida ou nebulizador), conforme necessário. Esses pacientes não eram elegíveis para uma segunda dose; no entanto, eles continuaram com FEV₁ monitoramento no julgamento.

Voluntários saudáveis: No estudo voluntário saudável, 30 indivíduos receberam 2 doses de Loxapac ou placebo com 8 horas de intervalo e 2 doses do tratamento alternativo pelo menos 4 dias depois. Os resultados para a redução máxima de VEF₁ são apresentados na Tabela 2. Nenhum indivíduo neste estudo desenvolveu reações adversas relacionadas às vias aéreas (tosse, chiado no peito, aperto no peito ou dispnéia).

Pacientes com asma: No estudo da asma, 52 pacientes com asma persistente leve a moderada (com VEF₁ ≥ 60% do previsto) foram randomizados para o tratamento com 2 doses de Loxapac 10 mg ou placebo. A segunda dose deveria ser administrada 10 horas após a primeira dose. Aproximadamente 67% desses pacientes tinham um VEF basal₁ ≥ 80% do previsto. Os pacientes restantes tiveram um VEF₁ 60-80% do previsto. Nove pacientes (17%) eram ex-fumantes. Como mostra a Tabela 2 e a Figura 7, houve uma diminuição acentuada no VEF₁ imediatamente após a primeira dose (diminuições médias máximas no VEF₁ e% previsto FEV₁ foram 303 mL e 9,1%, respectivamente). Além disso, o efeito no VEF₁ foi maior após a segunda dose (diminuições médias máximas no VEF₁ e% previsto FEV₁ foram 537 mL e 14,7%, respectivamente). Reações adversas relacionadas à respiração (broncoespasmo, desconforto no peito, tosse, dispnéia, aperto na garganta e chiado no peito) ocorreram em 54% dos pacientes tratados com Loxapac e em 12% dos pacientes tratados com placebo. Não houve eventos adversos graves. Nove dos 26 (35%) pacientes do grupo Loxapac, em comparação com um dos 26 (4%) do grupo placebo, não receberam uma segunda dose do medicamento do estudo, porque tiveram uma diminuição ≥ 20% no VEF₁ ou desenvolveram sintomas respiratórios após a primeira dose. Medicação de resgate (albuterol via inalador ou nebulizador de dose medida) foi administrado a 54% dos pacientes no grupo Loxapac [7 pacientes (27%) após a primeira dose e 7 dos 17 pacientes restantes (41%) após a segunda dose] e 12% no grupo placebo (1 paciente após a primeira dose e 2 pacientes após a segunda dose).

Pacientes com DPOC: No estudo sobre DPOC, 53 pacientes com DPOC leve a grave (com VEF₁ ≥ 40% do previsto) foram randomizados para o tratamento com 2 doses de Loxapac 10 mg ou placebo. A segunda dose deveria ser administrada 10 horas após a primeira dose. Aproximadamente 57% desses pacientes tinham DPOC moderada [Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (GOLD) Estágio II]; 32% apresentavam doença grave (GOLD Stage III); e 11% tinham doença leve (GOLD Stage I). Conforme ilustrado na Tabela 2, houve uma diminuição no VEF₁ logo após a primeira dose (média máxima diminui no VEF₁ e% previsto FEV₁ foram 96 mL e 3,5%, respectivamente) e o efeito no VEF₁ foi maior após a segunda dose (diminuições médias máximas no VEF₁ e% previsto FEV₁ foram 125 mL e 4,5%, respectivamente). As reações adversas respiratórias ocorreram com mais frequência no grupo Loxapac (19%) do que no grupo placebo (11%). Não houve eventos adversos graves. Sete dos 25 (28%) pacientes no grupo Loxapac e 1 dos 27 (4%) no grupo placebo não receberam uma segunda dose do medicamento do estudo devido a uma diminuição ≥ 20% no VEF₁ ou o desenvolvimento de sintomas respiratórios após a primeira dose. O medicamento de resgate (albuterol via MDI ou nebulizador) foi administrado a 23% dos pacientes no grupo Loxapac: 8% dos pacientes após a primeira dose e 21% dos pacientes após a segunda dose e a 15% dos pacientes no grupo placebo.

Tabela 2: Diminuição máxima no VEF₁ da linha de base nos julgamentos de voluntários saudáveis, asma e DPOC

FEV₁ categorias são cumulativas; isto é. um sujeito com uma redução máxima de 21% está incluído nas três categorias. Pacientes com uma diminuição de ≥ 20% no VEF₁ não recebeu uma segunda dose do medicamento do estudo.

Figura 7: Alteração média do LS da linha de base no VEF₁ em pacientes com asma

Pacientes com uma diminuição de ≥ 20% no VEF₁ não recebeu uma segunda dose do medicamento em estudo e não está incluído nas curvas além da hora 10.

Sintomas extrapiramidais (EPS): Ocorreram reações extrapiramidais durante a administração de loxapina oral. Na maioria dos pacientes, essas reações envolviam sintomas parkinsonianos, como tremor, rigidez e fácies mascaradas. Akathisia (desamparo do motor) também ocorreu.

Nos três estudos de Loxapac, controlados por placebo, a curto prazo (24 horas), em 259 pacientes com agitação associada à esquizofrenia ou transtorno bipolar, ocorreram reações extrapiramidais. Um paciente (0,4%) tratado com Loxapac desenvolveu distonia do pescoço e oculogiração. A incidência de acatisia foi de 0% e 0,4% nos grupos placebo e Loxapac, respectivamente.

Distonia (efeito de classe antipsicótica): Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos suscetíveis durante o tratamento com Loxapac. Os sintomas distônicos incluem espasmo dos músculos do pescoço, às vezes progredindo para aperto na garganta, dificuldade em engolir ou respirar e / ou protrusão da língua.

A distonia aguda tende a estar relacionada à dose, mas pode ocorrer em doses baixas e ocorre com mais frequência com medicamentos antipsicóticos de primeira geração, como o Loxapac. O risco é maior em homens e faixas etárias mais jovens.

Reações cardiovasculares : Taquicardia, hipotensão, hipertensão, hipotensão ortostática, tontura e síncope foram relatadas com a administração oral de loxapina.

Sinais e sintomas de superdosagem

Como seria de esperar das ações farmacológicas da loxapina, os achados clínicos podem incluir depressão do SNC, inconsciência, hipotensão profunda, depressão respiratória, sintomas extrapiramidais e convulsões.

Gerenciamento de superdosagem

Para obter as informações mais atualizadas sobre o gerenciamento da superdosagem com Loxapac, entre em contato com um centro de controle de veneno certificado (1-800-222-1222 ou www.poison.org). Forneça cuidados de suporte, incluindo supervisão e monitoramento médicos próximos. O tratamento deve consistir em medidas gerais empregadas no tratamento de superdosagem com qualquer medicamento. Considere a possibilidade de superdosagem múltipla de medicamentos. Garanta uma via aérea, oxigenação e ventilação adequadas. Monitore o ritmo cardíaco e os sinais vitais. Use medidas de suporte e sintomáticas.

A loxapina atua como antagonista nos receptores centrais de serotonina e dopamina, com alta afinidade pela serotonina 5-HT2A e dopamina D1, D2, D3 e D4 (valores de Ki de 2 nM, 18 nM, 10 nM, 21 nM, 9 nM, respectivamente). Alguns dos efeitos adversos da loxapina podem estar relacionados ao antagonismo dos receptores da histamina H1 (sonolência), muscarínico M1 (anticolinérgico) e adrenérgico a2 (hipotensão ortostática) (valores de Ki de 15 nM, 117 nM e 250 nM, respectivamente).

Estudo completo de QTc

Loxapac não prolongou o intervalo QTc. O efeito do Loxapac no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado em um estudo paralelo randomizado, duplo-cego, positivo (moxifloxacina 400 mg) e controlado por placebo em indivíduos saudáveis. Um total de 48 indivíduos saudáveis receberam Loxapac 10 mg. Neste estudo, com uma capacidade demonstrada de detectar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança de 90% (IC) para o maior QTc corrigido por linha de base e ajustado por placebo, com base no método de correção individual, ficou abaixo de 10 milissegundos, o limite para preocupação regulatória.

Absorção

Os parâmetros farmacocinéticos de dose única de loxapina após a administração de doses únicas de Loxapac 10 mg em indivíduos adultos saudáveis são apresentados na Tabela 3 e na Figura 8.

A administração de Loxapac resultou em rápida absorção de loxapina, com um tempo médio de concentração plasmática máxima (Tmax) de 2 minutos. A exposição à loxapina nas primeiras 2 horas após a administração (AUC0-2h) foi de 66,7 ng • h / mL para a dose de 10 mg. Como conseqüência da absorção muito rápida de loxapina após inalação oral, há uma variabilidade substancial nas concentrações plasmáticas iniciais de loxapina. As concentrações médias de loxapina no plasma após a administração de Loxapac foram lineares no intervalo de doses clínicas. AUC0-2h, AUCinf e Cmax aumentaram de maneira dependente da dose.

Tabela 3: Farmacocinética em indivíduos saudáveis adultos administrados uma dose única de Loxapac 10 mg

Figura 8: Concentrações plasmáticas médias de loxapina após administração de dose única Loxapac 10 mg em indivíduos saudáveis

Distribuição

A loxapina é removida rapidamente do plasma e distribuída nos tecidos. Estudos em animais após administração oral sugerem uma distribuição preferencial inicial nos pulmões, cérebro, baço, coração e rim. A loxapina está 96,6% ligada às proteínas plasmáticas humanas.

Metabolismo

A loxapina é metabolizada extensivamente no fígado após administração oral, com múltiplos metabólitos formados. As principais vias metabólicas incluem: 1) hidroxilação para formar 8-OH-loxapina pelo CYP1A2 e 7-OH-loxapina pelo CYP3A4 e CYP2D6, 2) N-oxidação para formar N-óxido de loxapina por monoamina flavanoide oxidases (FMOs) e 3) des-metilação para formar amoxapina. Como existem várias vias metabólicas, o risco de interações metabólicas causadas por um efeito em uma isoforma individual é mínimo. Para Loxapac, a ordem dos metabólitos observados em humanos (com base na exposição sistêmica) foi de 8-OH-loxapina>> N-óxido de loxapina, 7-OH-loxapina> amoxapina. Os níveis plasmáticos de 8-OH-loxapina são semelhantes aos do composto original.

Excreção

A excreção ocorre principalmente nas primeiras 24 horas. Os metabólitos são excretados na urina na forma de conjugados e nas fezes não conjugadas. A meia-vida de eliminação terminal (T½) variou de 6 a 8 horas.

Interação do transportador

In vitro estudos indicaram que a loxapina não era um substrato para a glicoproteína-p (P-gp): no entanto, a loxapina inibiu a P-gp.