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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 26.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
O losagênico (PSICHOANALPTICS) é um antipsicótico típico indicado para o tratamento agudo da agitação associada à esquizofrenia ou distúrbio bipolar I em adultos.
“Agitação psicomotor” é definida no DSM-IV como “atividade motora excessiva associada a uma sensação de tensão interna."Os pacientes que sofrem de agitação geralmente manifestam comportamentos que interferem no cuidado (por exemplo,., comportamentos ameaçadores, comportamento crescente ou urgente, comportamento auto-esforçado), levando os médicos ao uso de medicamentos antipsicóticos rapidamente absorvidos para obter controle imediato da agitação.
A eficácia de Losagen (PSYCHOANALEPTICS) foi estabelecida em um estudo de agitação aguda em pacientes com esquizofrenia e em um estudo de agitação aguda em pacientes com transtorno bipolar I.
Limitações de uso
Como parte do Programa REMS de Losagen (PSYCHOANALEPTICS) para mitigar o risco de broncoespasmo, o Losagen (PSYCHOANALEPTICS) deve ser administrado apenas em um estabelecimento de saúde registrado.
Informações de dosagem
Losagen (PSYCHOANALEPTICS) deve ser administrado apenas por um profissional de saúde. O losagênico (PSICHOANALEPTICS) é administrado apenas por inalação oral. A dose recomendada para agitação aguda é de 10 mg administrada por inalação oral, usando um inalador de uso único. Administre apenas uma dose única dentro de um período de 24 horas.
Exame obrigatório antes da dosagem
Antes de administrar Losagen (PSYCHOANALEPTICS), examine todos os pacientes quanto a um histórico de asma, DPOC ou outra doença pulmonar e examine os pacientes (incluindo auscultação torácica) quanto a sinais respiratórios (por exemplo,. chiado).
Instruções importantes para administração
Leia todas essas instruções antes de administrar Losagen (PSYCHOANALEPTICS).
Etapa 1. Abra a bolsa
Quando estiver pronto para usar, abra a bolsa e remova o inalador da embalagem (veja a Figura 1).
Figura 1: Rasgando a bolsa
Quando o inalador Losagen (PSYCHOANALEPTICS) é removido da bolsa, a luz indicadora está apagada (veja a Figura 2).
Figura 2: Inalador Losagen (PSYCHOANALEPTICS) com luz indicadora
Etapa 2. Puxe a guia
Puxe firmemente a aba de plástico da parte traseira do inalador (veja a Figura 3). Verifique se a luz verde acende. Isso indica que o inalador está pronto para uso. Use o inalador dentro de 15 minutos após remover a guia para evitar a desativação automática do inalador. A luz verde se apaga, indicando que o inalador não é utilizável. Descarte o inalador após um uso.
Figura 3
Etapa 3. Explique os procedimentos ao paciente
Explique os procedimentos de administração ao paciente antes de usar e informe que é importante seguir as instruções. Informe o paciente que o inalador pode produzir um flash de luz e um som de clique, e pode ficar quente durante o uso. Estes são normais.
Etapa 4. Instrua o paciente a expirar
Instrua o paciente a manter o inalador longe da boca e expire completamente para esvaziar os pulmões (veja a Figura 4).
Figura 4: Expire
Etapa 5. Instrua o paciente a se intrometer
Instrua o paciente a colocar o bocal do inalador entre os lábios, feche os lábios e inspire através do bocal com uma respiração profunda constante (veja a Figura 5). Verifique se a luz verde se apaga, indicando que a dose foi administrada.
Figura 5: Inspire
Etapa 6. Instrua o paciente a segurar a respiração
Instrua o paciente a remover o bocal da boca e prenda a respiração pelo maior tempo possível, até 10 segundos (veja a Figura 6).
Figura 6: Segure a respiração
Importante: Se a luz verde permanecer acesa após a inalação do paciente, a dose de Losagen (PSICHOANALEPTICS) NÃO foi administrada. Instrua o paciente a repetir as etapas 4, 5 e 6 até 2 vezes adicionais. Se a luz verde ainda não se apagar, descarte o inalador e use um novo.
Monitoramento para avaliar a segurança
Monitore o paciente quanto a sinais e sintomas de broncoespasmo após a administração de Losagen (PSYCHOANALEPTICS). Realize um exame físico, incluindo auscultação no peito, pelo menos a cada 15 minutos por pelo menos uma hora após a administração de Losagen (PSYCHOANALEPTICS).
Losagen (PSYCHOANALEPTICS) está contra-indicado em pacientes com o seguinte:
- Diagnóstico ou histórico atual de asma, DPOC ou outra doença pulmonar associada ao broncoespasmo
- Sintomas ou sinais respiratórios agudos (por exemplo,., chiado)
- Uso atual de medicamentos para tratar doenças das vias aéreas, como asma ou DPOC
- História de broncoespasmo após o tratamento com Losagen (PSYCHOANALEPTICS)
Hipersensibilidade conhecida à loxapina ou amoxapina. Ocorreram reações cutâneas graves com loxapina oral e amoxapina.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Broncoespasmo
O losagênico (PSICHOANALPTICS) pode causar broncoespasmo com potencial para levar a problemas respiratórios e parada respiratória. Administre Losagen (PSYCHOANALEPTICS) apenas em um estabelecimento de saúde registrado que tenha acesso imediato no local a equipamentos e pessoal treinado para gerenciar o broncoespasmo agudo, incluindo gerenciamento avançado de vias aéreas (intubação e ventilação mecânica). Antes de administrar Losagen(PSICÓNICO) rastrear pacientes em relação a um diagnóstico ou histórico atual de asma, DPOC, e outras doenças pulmonares associadas ao broncoespasmo, sintomas ou sinais respiratórios agudos, uso atual de medicamentos para tratar doenças das vias aéreas, como asma ou DPOC; e examinar pacientes (incluindo auscultação no peito) para anormalidades respiratórias (por exemplo., chiado). Monitore os pacientes quanto a sintomas e sinais de broncoespasmo (ou seja,., sinais vitais e auscultação torácica) pelo menos a cada 15 minutos durante um período mínimo de uma hora após o tratamento com Losagen (PSICHOANALEPTICS). O losagênio (PSICHOANALPTICS) pode causar sedação, o que pode mascarar os sintomas do broncoespasmo.
Porque ensaios clínicos em pacientes com asma ou DPOC demonstraram que o grau de broncoespasmo, conforme indicado por alterações no volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF)1), foi maior após uma segunda dose de Losagen (PSYCHOANALEPTICS), limitar o uso de Losagen (PSYCHOANALEPTICS) a uma dose única dentro de um período de 24 horas.
Aconselhe todos os pacientes com o risco de broncoespasmo. Aconselhe-os a informar o profissional de saúde se desenvolverem problemas respiratórios, como chiado no peito, falta de ar, aperto no peito ou tosse após o tratamento com Losagen (PSYCHOANALEPTICS).
Losagen (PSICHOANALEPTICS) REMS Para mitigar o broncoespasmo
Devido ao risco de broncoespasmo, o Losagen (PSYCHOANALEPTICS) está disponível apenas através de um programa restrito sob um REMS chamado REMS Losagen (PSYCHOANALEPTICS). Os componentes necessários dos REMS de Losagen (PSYCHOANALEPTICS) são:
- As unidades de saúde que dispensam e administram Losagen (PSYCHOANALEPTICS) devem ser registradas e cumprir os requisitos do REMS. As unidades de saúde certificadas devem ter acesso no local a equipamentos e pessoal treinado para fornecer gerenciamento avançado das vias aéreas, incluindo intubação e ventilação mecânica.
- Os atacadistas e distribuidores que distribuem Losagen (PSYCHOANALEPTICS) devem se inscrever no programa e distribuir apenas para os serviços de saúde inscritos.
Mais informações estão disponíveis em www.Losagen (PSYCHOANALEPTICS) rems.com ou 1-855-755-0492.
Maior mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. Análises de 17 ensaios controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), em grande parte em pacientes que tomam antipsicóticos atípicos, revelaram um risco de morte em pacientes tratados com drogas de 1,6 a 1,7 vezes o risco de morte em pacientes tratados com placebo. Ao longo de um estudo controlado típico de 10 semanas, a taxa de mortalidade em pacientes tratados com drogas foi de cerca de 4,5%, em comparação com uma taxa de cerca de 2,6% no grupo placebo. Embora os casos de morte tenham sido variados, a maioria das mortes pareceu ser cardiovascular (por exemplo,., insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo,., pneumonia) na natureza. Estudos observacionais sugerem que, semelhante aos medicamentos antipsicóticos atípicos, o tratamento com medicamentos antipsicóticos convencionais pode aumentar a mortalidade. A extensão em que os resultados do aumento da mortalidade em estudos observacionais podem ser atribuídos ao medicamento antipsicótico em oposição a algumas características dos pacientes não é clara. O losagênico (PSICHOANALEPTICS) não é aprovado para o tratamento de pacientes idosos com psicose relacionada à demência.
Síndrome maligna dos neurolépticos
Os medicamentos antipsicóticos podem causar um complexo de sintomas potencialmente fatal denominado Síndrome Neuroléptica Maligna (SNM). As manifestações clínicas da SMN incluem hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca). As características associadas podem incluir concentração sérica elevada de creatina fosfoquinase (CPK), rabdomiólise, concentração sérica e urina elevada de mioglobina e insuficiência renal. O SMN não ocorreu no programa clínico Losagen (PSYCHOANALEPTICS).
A avaliação diagnóstica de pacientes com essa síndrome é complicada. É importante considerar a presença de outras condições médicas graves (por exemplo,., pneumonia, infecção sistêmica, insolação, patologia primária do SNC, toxicidade anticolinérgica central, sintomas extrapiramidais ou febre do medicamento).
O manejo da SMN deve incluir: 1) descontinuação imediata de medicamentos antipsicóticos e outros medicamentos que possam contribuir para o distúrbio subjacente, 2) tratamento sintomático intensivo e monitoramento médico e 3) tratamento de quaisquer problemas médicos graves concomitantes. Não há acordo geral sobre regimes específicos de tratamento farmacológico para a SMN
Se um paciente necessitar de tratamento antipsicótico após a recuperação da SMN, a potencial reintrodução da terapia medicamentosa deve ser cuidadosamente considerada. O paciente deve ser cuidadosamente monitorado, uma vez que foram relatadas recorrências de SMN.
Hipotensão e Síncope
O losagênico (PSICHOANALEPTICS) pode causar hipotensão, hipotensão ortostática e síncope. Use Losagen(PSICÓNICO) com cautela em pacientes com doença cardiovascular conhecida (história de infarto do miocárdio ou doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca ou anormalidades de condução) doença cerebrovascular, ou condições que predisponham os pacientes à hipotensão (desidratação, hipovolemia, ou tratamento com medicamentos anti-hipertensivos ou outros medicamentos que afetam a pressão arterial ou reduzem a freqüência cardíaca).
Na presença de hipotensão grave que requer terapia com vasopressor, os medicamentos preferidos podem ser noradrenalina ou fenilefrina. A epinefrina não deve ser usada, porque a estimulação beta pode piorar a hipotensão no cenário do bloqueio alfa parcial induzido por Losagen (PSYCHOANALEPTICS).
Em ensaios de curto prazo (24 horas) controlados por placebo de pacientes com agitação associada a esquizofrenia ou transtorno bipolar I, ocorreu hipotensão em 0,4% e 0,8% nos grupos Losagen (PSYCHOANALEPTICS) 10 mg e placebo, respectivamente. Não houve casos de hipotensão ortostática, sintomas posturais, presíncope ou síncope. Uma pressão arterial sistólica ≤ 90 mm Hg com uma diminuição de ≥ 20 mm Hg ocorreu em 1,5% e 0,8% dos grupos Losagen (PSYCHOANALEPTICS) 10 mg e placebo, respectivamente. Uma pressão arterial diastólica ≤ 50 mm Hg com uma diminuição de ≥ 15 mmHg ocorreu em 0,8% e 0,4% dos grupos Losagen (PSYCHOANALEPTICS) 10 mg e placebo, respectivamente.
Em 5 estudos de Fase 1 em voluntários normais, a incidência de hipotensão foi de 3% e 0% em Losagen (PSYCHOANALEPTICS) 10 mg e nos grupos placebo, respectivamente. A incidência de síncope ou presíncope em voluntários normais foi de 2,3% e 0% nos grupos Losagen (PSYCHOANALEPTICS) e placebo, respectivamente. Em voluntários normais, uma pressão arterial sistólica ≤ 90 mm Hg com uma diminuição de ≥ 20 mm Hg ocorreu em 5,3% e 1,1% nos grupos Losagen (PSYCHOANALEPTICS) e placebo, respectivamente. Uma pressão arterial diastólica ≤ 50 mm Hg com uma diminuição de ≥ 15 mm Hg ocorreu em 7,5% e 3,3% nos grupos Losagen (PSYCHOANALEPTICS) e placebo, respectivamente.
Convulsões
Losagen (PSYCHOANALEPTICS) reduz o limiar de convulsões. Ocorreram convulsões em pacientes tratados com loxapina oral. Convulsões podem ocorrer em pacientes epiléticos, mesmo durante a terapia de manutenção de medicamentos antiepiléticos. Em estudos de Losagen controlados por placebo (24 horas), controlados por placebo (PSYCHOANALEPTICS), não houve relatos de convulsões.
Potencial para comprometimento cognitivo e motor
Losagen (PSYCHOANALEPTICS) pode prejudicar o julgamento, o pensamento e as habilidades motoras. Em ensaios de curto prazo, pós-bocontrolados, sedação e / ou sonolência foram relatados em 12% e 10% nos grupos Losagen (PSYCHOANALEPTICS) e placebo, respectivamente. Nenhum paciente interrompeu o tratamento por sedação ou sonolência.
O potencial de comprometimento cognitivo e motor é aumentado quando Losagen (PSYCHOANALEPTICS) é administrado simultaneamente com outros depressores do SNC. Cuidado com os pacientes sobre a operação de máquinas perigosas, incluindo automóveis, até que estejam razoavelmente certos de que a terapia com Losagen (PSYCHOANALEPTICS) não os afeta adversamente.
Reações cerebrovasculares, incluindo acidente vascular cerebral, em pacientes idosos com psicose relacionada à demência
Em ensaios controlados por placebo com antipsicóticos atípicos em pacientes idosos com psicose relacionada à demência, houve uma maior incidência de reações adversas cerebrovasculares (ataques cutâneos e transitórios isquêmicos), incluindo mortes, em comparação com pacientes tratados com placebo. O losagênio (PSICHOANALEPTICS) não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.
Reações anticolinérgicas, incluindo exacerbação do glaucoma e retenção urinária
O losagênico (PSICHOANALPTICS) possui atividade anticolinérgica e tem o potencial de causar reações adversas anticolinérgicas, incluindo exacerbação do glaucoma ou retenção urinária. O uso concomitante de outros medicamentos anticolinérgicos (por exemplo,., medicamentos antiparkinson) com Losagen (PSYCHOANALEPTICS) podem ter efeitos aditivos.
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (Guia de Medicação)
Broncoespasmo
Informe pacientes e cuidadores que existe um risco de broncoespasmo. Aconselhe os pacientes a informar seu profissional de saúde se desenvolverem problemas respiratórios, como chiado no peito, falta de ar, aperto no peito ou tosse após o tratamento com Losagen (PSYCHOANALEPTICS)
Interferência no desempenho cognitivo e motor
Cuidado com pacientes e cuidadores sobre a realização de atividades que requerem atenção mental, como operar máquinas perigosas ou operar um veículo a motor, até que estejam razoavelmente certos de que Losagen (PSYCHOANALEPTICS) não os afetou adversamente.
Cuidado com pacientes e cuidadores sobre o potencial de sedação, especialmente quando usado simultaneamente com outros depressores do SNC (por exemplo,., álcool, analgésicos opióides, benzodiazepínicos, antidepressivos tricíclicos, anestésicos gerais, fenotiazinas, sedativos / hipnóticos, relaxantes musculares e / ou depressores ilícitos do SNC).
Síndrome maligna dos neurolépticos
Pacientes e cuidadores devem ser aconselhados que um complexo de sintomas potencialmente fatal, às vezes chamado de SMN, tenha sido relatado em associação com a administração de medicamentos antipsicóticos. Sinais e sintomas da SMN incluem hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e evidência de instabilidade autonômica (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e disritmia cardíaca).
Hipotensão e Síncope
Aconselhe pacientes e cuidadores do risco de hipotensão ou hipotensão ortostática (os sintomas incluem sensação de tontura ou tontura ao ficar em pé).
Reações anticolinérgicas
Aconselhe pacientes e cuidadores sobre os riscos potenciais de reações anticolinérgicas, como exacerbação do glaucoma e retenção urinária.
Gravidez
Aconselhe pacientes e cuidadores sobre o risco potencial para o feto ou neonato.
Mães de enfermagem
Aconselhe pacientes e cuidadores sobre o risco potencial para a criança.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Carcinogênese
Não foram realizados estudos adequados.
Mutagênese
A loxapina não causou mutação ou aberração cromossômica quando testada in vitro e in vivo A loxapina foi negativa no ensaio de mutação genética de Ames, no ensaio de aberração cromossômica de linfócitos do sangue periférico humano e no. in vivo ensaio de micronúcleo da medula óssea do rato até 40 mg / kg (20 vezes o MRHD em mg / m²). O metabolito da loxapina 8-OH-loxapina não foi mutagênico no in vitro Ensaio de mutação reversa de Ames e não foi clastogênico no in vitro ensaio de aberração cromossômica de linfócitos do sangue periférico humano.
Compromisso de fertilidade
A loxapina não teve efeitos na fertilidade ou no desenvolvimento embrionário precoce em ratos machos ou em coelhos machos e fêmeas após administração oral. O acasalamento diminuiu em ratos fêmeas porque esses animais estavam em diestro persistente, um efeito farmacológico esperado para essa classe de compostos. Isso ocorreu em doses aproximadamente 0,2 e 1 vezes o MRHD de 10 mg / dia em uma base de mg / m².
Use em populações específicas
Em geral, nenhum ajuste de dose para Losagen (PSYCHOANALEPTICS) é necessário com base na idade, sexo, raça, estado de tabagismo, função hepática ou função renal do paciente.
Gravidez
Categoria de gravidez C
Resumo do risco
Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de Losagen (PSYCHOANALEPTICS) em mulheres grávidas. Os neonatos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez correm risco de sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência após o parto. A loxapina, o ingrediente ativo em Losagen (PSYCHOANALEPTICS), demonstrou aumento da toxicidade embrionária e morte em fetos e filhotes de ratos expostos a doses aproximadamente 0,5 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) em mg / m². O losagênico (PSICHOANALEPTICS) deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Dados humanos
Os neonatos expostos a medicamentos antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez correm risco de sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência após o parto. Houve relatos de agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória e distúrbios alimentares nesses neonatos. Essas complicações variaram em gravidade; em alguns casos, os sintomas foram autolimitados, mas em outros casos os neonatos exigiram apoio da unidade de terapia intensiva e hospitalização prolongada.
Dados de animais
Em ratos, foi observada toxicidade embrionária (aumento de reabsorções fetais, pesos reduzidos e hidronefrose com hidróter) após administração oral de loxapina durante o período de organogênese na dose de 1 mg / kg / dia. Esta dose é equivalente ao MRHD de 10 mg / dia em uma base de mg / m². Além disso, foi observada toxicidade fetal (aumento da morte pré-natal, diminuição da sobrevida pós-natal, redução de pesos fetais, ossificação tardia e / ou pelve renal distendida com papilas reduzidas ou ausentes) após administração oral de loxapina a partir da gravidez média, através do desmame em doses de 0,6 mg / kg e superior. Esta dose é aproximadamente metade do MRHD de 10 mg / dia em uma base de mg / m².
Não foi observada teratogenicidade após a administração oral de loxapina durante o período de organogênese em ratos, coelhos ou cães em doses de até 12, 60 e 10 mg / kg, respectivamente. Essas doses são aproximadamente 12, 120 e 32 vezes o MRHD de 10 mg / dia em mg / m², respectivamente.
Mães de enfermagem
Não se sabe se Losagen (PSYCHOANALEPTICS) está presente no leite humano. A loxapina e seus metabólitos estão presentes no leite de cães em lactação. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de Losagen (PSYCHOANALEPTICS), deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o Losagen (PSYCHOANALEPTICS), levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia de Losagen (PSYCHOANALEPTICS) em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Pacientes idosos com psicose relacionada à demência tratados com medicamentos antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. O losagênio (PSICHOANALEPTICS) não é aprovado para o tratamento da psicose relacionada à demência. Estudos placebocontrolados de Losagen (PSYCHOANALEPTICS) em pacientes com agitação associada à esquizofrenia ou transtorno bipolar não incluíram pacientes com mais de 65 anos de idade.
The following adverse reactions are discussed in more detail in other sections of the labeling:
- Hypersensitivity (serious skin reactions)
- Bronchospasm
- Increased Mortality in Elderly Patients with Dementia-Related Psychosis
- Neuroleptic Malignant Syndrome
- Hypotension and syncope
- Seizure
- Potential for Cognitive and Motor Impairment
- Cerebrovascular Reactions, Including Stroke, in Elderly Patients with Dementia- Related Psychosis
- Anticholinergic Reactions Including Exacerbation of Glaucoma and Urinary Retention
Clinical Trials Experience
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. The following findings are based on pooled data from three short-term (24-hour), randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials (Studies 1, 2, and 3) of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg in the treatment of patients with acute agitation associated with schizophrenia or bipolar I disorder. In the 3 trials, 259 patients received Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg, and 263 received placebo.
Commonly Observed Adverse Reactions
In the 3 trials in acute agitation, the most common adverse reactions were dysgeusia, sedation, and throat irritation. These reactions occurred at a rate of at least 2% of the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group and at a rate greater than in the placebo group. (Refer to Table 1).
Table 1: Adverse Reactions in 3 Pooled Short-Term, Placebo-Controlled Trials (Studies 1, 2, and 3) in Patients with Schizophrenia or Bipolar Disorder
Adverse Reaction | Placebo (n = 263) | Losagen(PSYCHOANALEPTICS) (n = 259) |
Dysgeusia | 5% | 14% |
Sedation | 10% | 12% |
Throat Irritation | 0% | 3% |
Airway Adverse Reactions In The 3 Trials In Acute Agitation
Agitated patients with Schizophrenia or Bipolar Disorder: In the 3 short-term (24-hour), placebo-controlled trials in patients with agitation associated with schizophrenia or bipolar disorder (Studies 1, 2, and 3), bronchospasm (which includes reports of wheezing, shortness of breath and cough) occurred more frequently in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group, compared to the placebo group: 0% (0/263) in the placebo group and 0.8% (2/259) in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg group. One patient with schizophrenia, without a history of pulmonary disease, had significant bronchospasm requiring rescue treatment with a bronchodilator and oxygen.
Bronchospasm And Airway Adverse Reactions In Pulmonary Safety Trials
Clinical pulmonary safety trials demonstrated that Losagen(PSYCHOANALEPTICS) can cause bronchospasm as measured by FEV1, and as indicated by respiratory signs and symptoms in the trials. In addition, the trials demonstrated that patients with asthma or other pulmonary diseases, such as COPD are at increased risk of bronchospasm. The effect of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) on pulmonary function was evaluated in 3 randomized, double-blind, placebo-controlled clinical pulmonary safety trials in healthy volunteers, patients with asthma, and patients with COPD. Pulmonary function was assessed by serial FEV1 tests, and respiratory signs and symptoms were assessed. In the asthma and COPD trials, patients with respiratory symptoms or FEV1 decrease of ≥ 20% were administered rescue treatment with albuterol (metered dose inhaler or nebulizer) as required. These patients were not eligible for a second dose; however, they had continued FEV1 monitoring in the trial.
Healthy Volunteers: In the healthy volunteer crossover trial, 30 subjects received 2 doses of either Losagen(PSYCHOANALEPTICS) or placebo 8 hours apart, and 2 doses of the alternate treatment at least 4 days later. The results for maximum decrease in FEV1 are presented in Table 2. No subjects in this trial developed airway related adverse reactions (cough, wheezing, chest tightness, or dyspnea).
Asthma Patients: In the asthma trial, 52 patients with mild-moderate persistent asthma (with FEV1 ≥ 60% of predicted) were randomized to treatment with 2 doses of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg or placebo. The second dose was to be administered 10 hours after the first dose. Approximately 67% of these patients had a baseline FEV1 ≥ 80% of predicted. The remaining patients had an FEV1 60-80% of predicted. Nine patients (17%) were former smokers. As shown in Table 2 and Figure 7, there was a marked decrease in FEV1 immediately following the first dose (maximum mean decreases in FEV1 and % predicted FEV1 were 303 mL and 9.1%, respectively). Furthermore, the effect on FEV1 was greater following the second dose (maximum mean decreases in FEV1 and % predicted FEV1 were 537 mL and 14.7 %, respectively). Respiratory-related adverse reactions (bronchospasm, chest discomfort, cough, dyspnea, throat tightness, and wheezing) occurred in 54% of Losagen(PSYCHOANALEPTICS)-treated patients and 12% of placebo-treated patients. There were no serious adverse events. Nine of 26 (35%) patients in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group, compared to one of 26 (4%) in the placebo group, did not receive a second dose of study medication, because they had a ≥ 20% decrease in FEV1 or they developed respiratory symptoms after the first dose. Rescue medication (albuterol via metered dose inhaler or nebulizer) was administered to 54% of patients in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group [7 patients (27%) after the first dose and 7 of the remaining 17 patients (41%) after the second dose] and 12% in the placebo group (1 patient after the first dose and 2 patients after the second dose).
COPD Patients: In the COPD trial, 53 patients with mild to severe COPD (with FEV1 ≥ 40% of predicted) were randomized to treatment with 2 doses of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg or placebo. The second dose was to be administered 10 hours after the first dose. Approximately 57% of these patients had moderate COPD [Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Stage II]; 32% had severe disease (GOLD Stage III); and 11% had mild disease (GOLD Stage I). As illustrated in Table 2 there was a decrease in FEV1 soon after the first dose (maximum mean decreases in FEV1 and % predicted FEV1 were 96 mL and 3.5%, respectively), and the effect on FEV1 was greater following the second dose (maximum mean decreases in FEV1 and % predicted FEV1 were 125 mL and 4.5%, respectively). Respiratory adverse reactions occurred more frequently in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group (19%) than in the placebo group (11%). There were no serious adverse events. Seven of 25 (28%) patients in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group and 1of 27 (4%) in the placebo group did not receive a second dose of study medication because of a ≥ 20% decrease in FEV1 or the development of respiratory symptoms after the first dose. Rescue medication (albuterol via MDI or nebulizer) was administered to 23% of patients in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) group: 8% of patients after the first dose and 21% of patients after the second dose, and to 15% of patients in the placebo group.
Table 2: Maximum Decrease in FEV1 from Baseline in the Healthy Volunteer, Asthma, and COPD Trials
Maximum % FEV↓ | Healthy Volunteer | Asthma | COPD | ||||
Placebo n (%) N=26 | Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg n (%) N=26 | Placebo n (%) N=26 | Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg n (%) N=26 | Placebo n (%) N=27 | Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg n (%) N=25 | ||
After any Dose | ≥ 10 | 7 (27) | 7 (27) | 3 (12) | 22 (85) | 18 (67) | 20 (80) |
≥ 15 | 1 (4) | 5 (19) | 1 (4) | 16 (62) | 9 (33) | 14 (56) | |
≥ 20 | 0 | 1 (4) | 1 (4) | 11 (42) | 3 (11) | 10 (40) | |
After Dose 1 | N=26 | N=26 | N=26 | N=26 | N=27 | N=25 | |
≥ 10 | 4 (15) | 5 (19) | 2 (8) | 16 (62) | 8 (30) | 16 (64) | |
≥ 15 | 1 (4) | 2 (8) | 1 (4) | 8 (31) | 4 (15) | 10 (40) | |
≥ 20 | 0 | 0 | 1 (4) | 6 (23) | 2 (7) | 9 (36) | |
After Dose 2 | N=26 | N=25 | N=25 | N=17 | N=26 | N=19 | |
≥ 10 | 5 (19) | 6 (24) | 3 (12) | 12 (71) | 15 (58) | 12 (63) | |
≥ 15 | 0 | 5 (20) | 1 (4) | 9 (53) | 6 (23) | 10 (53) | |
≥ 20 | 0 | 1 (4) | 1 (4) | 5 (30) | 1 (4) | 5 (26) |
FEV1 categories are cumulative; i.e. a subject with a maximum decrease of 21% is included in all 3 categories. Patients with a ≥ 20% decrease in FEV1 did not receive a second dose of study drug.
Figure 7: LS Mean Change from Baseline in FEV1 in Patients with Asthma
Patients with a ≥ 20% decrease in FEV1 did not receive a second dose of study drug and are not included in the curves beyond hour 10.
Extrapyramidal Symptoms (EPS): Extrapyramidal reactions have occurred during the administration of oral loxapine. In most patients, these reactions involved parkinsonian symptoms such as tremor, rigidity, and masked facies. Akathisia (motor restlessness) has also occurred.
In the 3 short-term (24-hour), placebo-controlled trials of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) in 259 patients with agitation associated with schizophrenia or bipolar disorder, extrapyramidal reactions occurred. One patient (0.4%) treated with Losagen(PSYCHOANALEPTICS) developed neck dystonia and oculogyration. The incidence of akathisia was 0% and 0.4% in the placebo and Losagen(PSYCHOANALEPTICS) groups, respectively.
Dystonia (Antipsychotic Class Effect): Symptoms of dystonia, prolonged abnormal contractions of muscle groups, may occur in susceptible individuals during treatment with Losagen(PSYCHOANALEPTICS). Dystonic symptoms include spasm of the neck muscles, sometimes progressing to tightness of the throat, difficulty swallowing or breathing, and/or protrusion of the tongue.
Acute dystonia tends to be dose-related, but can occur at low doses, and occurs more frequently with first generation antipsychotic drugs such as Losagen(PSYCHOANALEPTICS). The risk is greater in males and younger age groups.
Cardiovascular Reactions: Tachycardia, hypotension, hypertension, orthostatic hypotension, lightheadedness, and syncope have been reported with oral administration of loxapine.
Sinais e sintomas de superdosagem
Como seria de esperar das ações farmacológicas da loxapina, os achados clínicos podem incluir depressão do SNC, inconsciência, hipotensão profunda, depressão respiratória, sintomas extrapiramidais e convulsões.
Gerenciamento de superdosagem
Para obter as informações mais atualizadas sobre o gerenciamento da superdosagem de Losagen (PSYCHOANALEPTICS), entre em contato com um centro de controle de veneno certificado (1-800-222-1222 ou www.poison.org). Forneça cuidados de suporte, incluindo supervisão e monitoramento médicos próximos. O tratamento deve consistir em medidas gerais empregadas no tratamento de superdosagem com qualquer medicamento. Considere a possibilidade de superdosagem múltipla de medicamentos. Garanta uma via aérea, oxigenação e ventilação adequadas. Monitore o ritmo cardíaco e os sinais vitais. Use medidas de suporte e sintomáticas.
A loxapina atua como antagonista nos receptores centrais de serotonina e dopamina, com alta afinidade pela serotonina 5-HT2A e dopamina D1, D2, D3 e D4 (valores de Ki de 2 nM, 18 nM, 10 nM, 21 nM, 9 nM, respectivamente). Alguns dos efeitos adversos da loxapina podem estar relacionados ao antagonismo dos receptores da histamina H1 (sonolência), muscarínico M1 (anticolinérgico) e adrenérgico a2 (hipotensão ortostática) (valores de Ki de 15 nM, 117 nM e 250 nM, respectivamente).
Estudo completo de QTc
Losagen (PSYCHOANALEPTICS) não prolongou o intervalo QTc. O efeito de Losagen (PSYCHOANALEPTICS) no prolongamento do intervalo QTc foi avaliado em um estudo paralelo randomizado, duplo-cego, positivo- (moxifloxacina 400 mg) e controlado por placebo em indivíduos saudáveis. Um total de 48 indivíduos saudáveis receberam Losagen (PSYCHOANALEPTICS) 10 mg. Neste estudo, com uma capacidade demonstrada de detectar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança de 90% (IC) para o maior QTc corrigido por linha de base e ajustado por placebo, com base no método de correção individual, ficou abaixo de 10 milissegundos, o limite para preocupação regulatória.
Absorção
Os parâmetros farmacocinéticos de dose única de loxapina após a administração de doses únicas de Losagen (PSYCHOANALEPTICS) 10 mg em indivíduos adultos saudáveis são apresentados na Tabela 3 e na Figura 8.
A administração de Losagen (PSYCHOANALEPTICS) resultou em rápida absorção de loxapina, com um tempo médio de concentração plasmática máxima (Tmax) de 2 minutos. A exposição à loxapina nas primeiras 2 horas após a administração (AUC0-2h) foi de 66,7 ng • h / mL para a dose de 10 mg. Como conseqüência da absorção muito rápida de loxapina após inalação oral, há uma variabilidade substancial nas concentrações plasmáticas iniciais de loxapina. As concentrações médias de loxapina no plasma após a administração de Losagen (PSYCHOANALEPTICS) foram lineares no intervalo de doses clínicas. AUC0-2h, AUCinf e Cmax aumentaram de maneira dependente da dose.
Tabela 3: Farmacocinética em indivíduos saudáveis adultos administrados uma dose única de Losagen (PSYCHOANALEPTICS) 10 mg
Parâmetro | Assuntos saudáveis |
Losagen (PSICHOANALEPTICS) 10 mg (N = 114) | |
AUC0-2h (ng • h / mL), média ± DP | 66,7 ± 18,2 |
AUCinf (ng • h / mL), média ± DP | 188 ± 47 |
Cmax (ng / mL), média ± DP | 9 21 +1 7 5 2 |
Tmax (minutos), mediana (25%, 75%) | 1,13 (1, 2) |
Meia-vida (h), média ± DP | 7,61 ± 1,87 |
Figura 8: Concentrações plasmáticas médias de loxapina após administração de dose única Losagen (PSYCHOANALEPTICS) 10 mg em indivíduos saudáveis
Distribuição
A loxapina é removida rapidamente do plasma e distribuída nos tecidos. Estudos em animais após administração oral sugerem uma distribuição preferencial inicial nos pulmões, cérebro, baço, coração e rim. A loxapina está 96,6% ligada às proteínas plasmáticas humanas.
Metabolismo
A loxapina é metabolizada extensivamente no fígado após administração oral, com múltiplos metabólitos formados. As principais vias metabólicas incluem: 1) hidroxilação para formar 8-OH-loxapina pelo CYP1A2 e 7-OH-loxapina pelo CYP3A4 e CYP2D6, 2) N-oxidação para formar N-óxido de loxapina por monoamina flavanoide oxidases (FMOs) e 3) des-metilação para formar amoxapina. Como existem várias vias metabólicas, o risco de interações metabólicas causadas por um efeito em uma isoforma individual é mínimo. Para Losagen (PSYCHOANALEPTICS), a ordem dos metabólitos observados em humanos (com base na exposição sistêmica) foi de 8-OH-loxapina>> N-óxido de loxapina, 7-OH-loxapina> amoxapina. Os níveis plasmáticos de 8-OH-loxapina são semelhantes aos do composto original.
Excreção
A excreção ocorre principalmente nas primeiras 24 horas. Os metabólitos são excretados na urina na forma de conjugados e nas fezes não conjugadas. A meia-vida de eliminação terminal (T½) variou de 6 a 8 horas.
Interação do transportador
In vitro estudos indicaram que a loxapina não era um substrato para a glicoproteína-p (P-gp): no entanto, a loxapina inibiu a P-gp.