Rosup

AVISO

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PRECAUÇÕES

Broncoespasmo

O rosup pode causar broncoespasmo, o que pode levar à falta de ar e parada respiratória. Gerencie apenas a Rosup em um estabelecimento de saúde registrado que tenha acesso instantâneo no local a equipamentos e pessoal treinado no tratamento de broncoespasmo agudo, incluindo tratamento respiratório avançado (intubação e ventilação mecânica). Antes da administração de Rosup, rastrear pacientes em relação a um diagnóstico ou histórico atual de asma, DPOC e outras doenças pulmonares relacionadas ao broncoespasmo, sintomas ou sinais respiratórios agudos, uso atual de medicamentos para tratar doenças respiratórias, como asma ou DPOC; e examinar pacientes (incluindo auscultação mamária) para doenças respiratórias (por exemplo.Keuchen). Monitore os pacientes quanto a sintomas e sinais de broncoespasmo (ou seja,.Sinais vitais e auscultação mamária) pelo menos a cada 15 minutos durante pelo menos uma hora após o tratamento com Rosup. Rosup pode causar sedação que pode mascarar os sintomas do broncoespasmo.

Porque estudos clínicos em pacientes com asma ou DPOC mostraram que o grau de broncoespasmo causado por alterações no volume exspiratório forçado em 1 segundo (VEF)₁) é indicado após uma segunda dose de Rosup ser maior, limitar o uso de Rosup a uma dose única dentro de um período de 24 horas.

Informe todos os pacientes sobre o risco de broncoespasmo. Informe o médico se desenvolver problemas respiratórios, como chiado no peito, falta de ar, aperto no peito ou tosse após o tratamento com Rosup.

Rosup REMS para aliviar o broncoespasmo

Devido ao risco de broncoespasmo, o Rosup está disponível apenas através de um programa limitado sob um REMS chamado Rosup REMS. Os componentes necessários do Rosup REMS são :

• As unidades de saúde que entregam e gerenciam o Rosup devem ser registradas e atender aos requisitos do REMS. As unidades de saúde certificadas devem ter acesso no local a equipamentos e pessoal treinado em gerenciamento respiratório avançado, incluindo intubação e ventilação mecânica.
• Os atacadistas e revendedores que vendem a Rosup devem se registrar no programa e distribuí-lo apenas em unidades de saúde registradas.

Mais informações estão disponíveis em www.Rosuprems.com ou 1-855-755-0492.

aumento da mortalidade em pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência que são tratados com antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. Análises de 17 estudos controlados por placebo (duração modal de 10 semanas), principalmente em pacientes que receberam antipsicóticos atípicos, mostraram risco de morte em pacientes tratados com drogas de 1,6 a 1,7 vezes o risco de morte em pacientes tratados com placebo. No decorrer de um estudo controlado típico de 10 semanas, a taxa de mortalidade em pacientes tratados com drogas foi de aproximadamente 4,5% em comparação com uma taxa de aproximadamente 2,6% no grupo placebo. Embora as mortes tenham sido diferentes, a maioria das mortes tende a ser cardiovascular (por exemplo,., Insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecciosa (por exemplo,.Pneumonia) na natureza. Estudos de observação sugerem que, semelhante aos antipsicóticos atípicos, o tratamento com antipsicóticos convencionais pode aumentar a mortalidade. Não está claro até que ponto os resultados do aumento da mortalidade em estudos observacionais podem ser atribuídos ao antipsicótico, em oposição a algumas características do paciente. Rosup não é aprovado para o tratamento de pacientes idosos com psicose relacionada à demência.

Síndrome neuroléptica maligna

Os antipsicóticos podem causar um complexo potencialmente fatal de sintomas chamado síndrome maligna dos neurolépticos (SNM). As manifestações clínicas da SMN incluem hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e instabilidade autônoma (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e arritmias cardíacas). As características associadas podem aumentar a concentração sérica de creatinfosfoquinase (CPK), rabdomiólise, aumento da concentração de mioglobina sérica e urinária e insuficiência renal. O SMN não apareceu no programa clínico Rosup.

A avaliação diagnóstica de pacientes com essa síndrome é complicada. É importante considerar a presença de outras doenças graves (por exemplo,. pneumonia, infecção sistêmica, insolação, patologia primária do SNC, toxicidade anticolinérgica central, sintomas extrapiramidais ou febre do medicamento).

O gerenciamento de SMN deve incluir: 1) descontinuação imediata de antipsicóticos e outros medicamentos que possam contribuir para o distúrbio subjacente, 2) tratamento sintomático intensivo e vigilância médica e 3) tratamento dos problemas médicos graves que o acompanham. Não existe um acordo geral sobre regimes específicos de tratamento farmacológico para a SMN .

Se um paciente precisar de tratamento antipsicótico após a recuperação da SMN, a possível reintrodução da terapia medicamentosa deve ser cuidadosamente considerada. O paciente deve ser cuidadosamente monitorado, pois as recorrências foram relatadas pelo SMN

Hipotensão e síncope

O rosup pode causar hipotensão, hipotensão ortostática e síncope. Use Rosup com cautela em pacientes com doenças cardiovasculares conhecidas (infarto do miocárdio ou doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca ou histórico de distúrbios de condução) doenças cerebrovasculares ou doenças que predispõem os pacientes à hipotensão (desidratação, hipovolemia ou tratamento com medicamentos para baixar a pressão arterial ou outros medicamentos que afetam a pressão arterial) ou o coração.

Em hipotensão grave, que requer vasopresorterapia, noradrenalina ou fenilefrina podem ser os medicamentos preferidos. A epinefrina não deve ser usada porque a estimulação beta pode piorar a hipotensão ao definir o bloqueio alfa parcial induzido por rosup.

Em estudos de curto prazo (24 horas) controlados por placebo em pacientes com excitação associada a esquizofrenia ou transtorno bipolar I, a hipotensão ocorreu em 0,4% ou. Não houve casos de hipotensão ortostática, sintomas posturais, presíncipes ou sincópios. Uma pressão arterial sistólica & Le; 90 mm Hg com uma diminuição de ≥ 20 mm Hg ocorreu em 1,5% e 0,8% do Rosup 10 mg ou. Uma pressão arterial diastólica ≤ 50 mm Hg com uma diminuição de ≥ 15 mmHg ocorreu em 0,8% ou.

Em estudos de 5 fases 1 em fraudes voluntárias normais, a incidência de hipotensão foi de 3% ou. A incidência de síncope ou presíntope na fraude voluntária normal é de 2,3% ou. Em voluntários normais, pressão arterial sistólica de & Le; 90 mm Hg com uma diminuição de & ge; 20 mm Hg em 5,3% ou. Uma pressão arterial diastólica ≤ 50 mm Hg com uma diminuição de ≥ 15 mm Hg ocorreu em 7,5% ou.

Convulsões

Rosup reduz o limite de ataque. Ocorreram convulsões em pacientes tratados com loxapina oral. Convulsões também podem ocorrer durante a terapia antiepilética de manutenção de medicamentos em pacientes epiléticos. Não houve relatos de convulsões em estudos controlados por placebo a curto prazo (24 horas) com rosup.

Potencial de comprometimento cognitivo e motor

Rosup pode afetar o julgamento, o pensamento e as habilidades motoras. Em estudos de curto prazo, controlados por placebo, sedação e / ou sonolência em 12% e 10% no rosup ou. Nenhum paciente parou o tratamento para sedação ou sonolência.

O potencial de comprometimento cognitivo e motor é aumentado quando o rosup é administrado ao mesmo tempo que outros depressores do SNC. Cuidado com os pacientes que operam máquinas perigosas, incluindo carros, até ter certeza razoável de que a terapia com Rosup não o afetará adversamente.

Reações cerebrovasculares, incluindo acidente vascular cerebral, em pacientes idosos com psicose relacionada à demência

Em estudos controlados por placebo com antipsicóticos atípicos em idosos com psicose relacionada à demência, houve uma maior incidência de efeitos colaterais cerebrovasculares (acidente vascular cerebral e ataques isquêmicos temporários), incluindo mortes, em comparação com pacientes tratados com placebo. Rosup não é aprovado para o tratamento de pacientes com psicose relacionada à demência.

Reações anticolinérgicas Incluindo exacerbação do glaucoma e retenção urinária

Rosup tem uma atividade anticolinérgica e pode causar efeitos colaterais anticolinérgicos, incluindo agravamento do glaucoma ou retenção urinária. O uso simultâneo de outros anticolinérgicos (por exemplo,. medicamentos antiparkinsonianos) com rosup podem ter efeitos aditivos.

Informações de aconselhamento do paciente

Por favor consulte Etiqueta aprovada pelo paciente pela FDA (guia de medicação)

Broncoespasmo

Informe pacientes e enfermeiros que existe o risco de broncoespasmo. Informe o seu médico se você desenvolver problemas respiratórios, como chiado no peito, falta de ar, aperto no peito ou tosse após o tratamento com Rosup

Desordem do desempenho cognitivo e motor

Aviso aos pacientes e enfermeiros sobre atividades que requerem vigilância mental, como operar máquinas perigosas ou operar um veículo a motor, até que você esteja razoavelmente certo de que a Rosup não o afetou adversamente.

Cuidado com os pacientes e a equipe de enfermagem sobre o potencial de sedação, especialmente quando usado ao mesmo tempo que outros depressores do SNC (por exemplo,. álcool, analgésicos opióides, benzodiazepínicos, antidepressivos tricíclicos, anestésicos gerais, fenotiazinas, sedativos / hipnóticos, relaxantes musculares e / ou depressores ilegais do SNC).

Síndrome neuroléptica maligna

Pacientes e enfermeiros devem ser avisados de que um complexo de sintomas potencialmente fatal, às vezes chamado de SMN, foi relatado com a administração de antipsicóticos. Sinais e sintomas da SMN são hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado e sinais de instabilidade autônoma (pulso ou pressão arterial irregular, taquicardia, diaforese e batimentos cardíacos irregulares).

Hipotensão e síncope

Aconselhe pacientes e cuidadores sobre o risco de hipotensão ou hipotensão ortostática (sintomas são tonturas ou sonolência quando estão em pé).

Reações anticolinérgicas

Aconselhe pacientes e cuidadores sobre os riscos potenciais de reações anticolinérgicas, como exacerbação do glaucoma e retenção urinária.

Gravidez

Aconselhe pacientes e cuidadores sobre o risco potencial para o feto ou recém-nascido.

Mães que amamentam

Aconselhe pacientes e cuidadores sobre o risco potencial para a criança.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese

Não foram realizados estudos adequados.

Mutagênese

A loxapina não causou mutação ou aberração cromossômica quando o causou in vitro e in vivofoi testado. A loxapina foi negativa no teste de mutação genética de Ames, no teste de aberração cromossômica de linfócitos do sangue periférico humano e em in vivo - Ensaio de micronúcleos da medula óssea do rato até 40 mg / kg (20 vezes MRHD em mg / m² - base). O metabolito da loxapina 8-OH-loxapina estava no in vitro O ensaio de mutação reversa de Ames não foi mutagênico e ocorreu in vitro Ensaio de aberração cromossômica de linfócitos do sangue periférico humano não clastogênico.

Compromisso da fertilidade

A loxapina não teve efeito na fertilidade ou no desenvolvimento embrionário precoce em ratos machos ou em coelhos machos e fêmeas após administração oral. O acasalamento foi reduzido em ratos fêmeas porque esses animais estavam em distrusão persistente, um efeito farmacológico esperado para essa classe de compostos. Isso foi feito em doses de aproximadamente 0,2 e 1 compartimento do MRHD a partir de 10 mg / dia, com base em mg / m².

Use em certas populações

Em geral, não é necessário ajuste da dose para rosup devido à idade, sexo, raça, estado de tabagismo, função hepática ou função renal do paciente.

Gravidez

Categoria de gravidez C

Visão geral do risco

Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de rosup em mulheres grávidas. Os recém-nascidos expostos a antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez correm o risco de sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência após o parto. A loxapina, substância ativa do rosup, mostrou aumento da toxicidade embrionária-fetal e morte em fetos de ratos e filhotes expostos a doses aproximadamente 0,5 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) com base em mg / m². O rosup só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Dados humanos

Os recém-nascidos expostos a antipsicóticos durante o terceiro trimestre de gravidez correm o risco de sintomas extrapiramidais e / ou de abstinência após o parto. Houve relatos de inquietação, hipertensão, hipotensão, tremor, sonolência, falta de ar e distúrbios alimentares nesses recém-nascidos. Essas complicações variaram no grave; em alguns casos, os próprios sintomas eram limitados, mas em outros casos, as unidades de terapia intensiva para recém-nascidos precisam de apoio e estadias hospitalares mais longas.

Dados em animais

Toxicidade embriofetal (aumento da reabsorção fetal, peso reduzido e hidronefrose com hidróter) foi observada em ratos após administração oral de loxapina durante a organogênese na dose de 1 mg / kg / dia. Esta dose corresponde ao MRHD de 10 mg / dia em mg / m & sup2; base. Além disso, foi observada toxicidade fetal (aumento da morte pré-natal, diminuição da sobrevida pós-natal, redução do peso fetal, ossificação tardia e / ou pelve renal extensa com papilas reduzidas ou ausentes) após administração oral de loxapina a partir da gravidez média por desmame em doses de 0,6 mg / kg e superior. Esta dose é aproximadamente metade do MRHD de 10 mg / dia em uma base de mg / m².

Após administração oral de loxapina durante a organogênese em ratos, coelhos ou cães em doses até 12, 60 ou. Essas doses são aproximadamente 12, 120 e 32 vezes o MRHD de 10 mg / dia com base em mg / m².

Mães que amamentam

Não se sabe se o rosup está presente no leite materno. A loxapina e seus metabólitos estão presentes no leite de cães em lactação. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e podem ocorrer efeitos colaterais graves em bebês que amamentam devido ao rosup, deve-se decidir se deve parar de tomar cuidado ou parar o raisup, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do rosup em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação geriátrica

Pacientes idosos com psicose relacionada à demência que são tratados com antipsicóticos têm um risco aumentado de morte. Rosup não é aprovado para o tratamento de psicoses relacionadas à demência. Estudos controlados por placebo em rosup em pacientes com excitação relacionada à esquizofrenia ou transtorno bipolar não incluíram pacientes com mais de 65 anos de idade.

Máx

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica. Os resultados a seguir são baseados em dados agrupados de três estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (estudos 1, 2 e 3) de Rosup 10 mg no tratamento de pacientes com excitação aguda em conexão com esquizofrenia ou transtorno bipolar I. Nos 3 estudos, 259 pacientes receberam Rosup 10 mg e 263 placebo.

Efeitos colaterais frequentemente observados

Nos três estudos com excitação aguda, disgeusia, sedação e irritação foram os efeitos colaterais mais comuns. Essas reações ocorreram a uma taxa de pelo menos 2% do grupo rosup e a uma taxa maior que no grupo placebo. (Veja a tabela 1).

Tabela 1: Efeitos colaterais em 3 estudos combinados de curto prazo, controlados por placebo (estudos 1, 2 e 3) em pacientes com esquizofrenia ou transtorno bipolar
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Efeitos colaterais do trato respiratório nos 3 estudos com excitação aguda

Pacientes excitados com esquizofrenia ou transtorno bipolar: no curto prazo (24 horas) estudos controlados por placebo em pacientes com excitação relacionados à esquizofrenia ou transtorno bipolar (Estudos 1, 2 e 3) broncoespasmo ocorreu (incluindo relatos de chiado no peito, Falta de ar e tosse) mais comum no grupo Rosup do que no grupo placebo: 0% (263/0) no grupo placebo e 0% (263/0) no grupo placebo.0,8% (2/259) no grupo Rosup 10 mg. Uma história de paciente com esquizofrenia sem doença pulmonar apresentou broncoespasmo significativo, que exigiu tratamento de resgate com broncodilatador e oxigênio.

Broncoespasmo e efeitos colaterais respiratórios em estudos de segurança pulmonar

Estudos clínicos sobre segurança pulmonar mostraram que o rosup pode causar broncoespasmo, medido com VEF₁ e conforme indicado por sinais e sintomas do trato respiratório nos estudos. Os estudos também mostraram que pacientes com asma ou outras doenças pulmonares, como DPOC, têm um risco aumentado de broncoespasmo. O efeito do rosup na função pulmonar foi investigado em 3 estudos clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo sobre segurança pulmonar em voluntários saudáveis, pacientes com asma e pacientes com DPOC. A função pulmonar foi causada por fev serial₁ - testes e sinais e sintomas respiratórios avaliados. Nos estudos de asma e DPOC, pacientes com sintomas respiratórios ou VEF₁ - Diminuição de ≥ 20% administrada conforme necessário para o tratamento de resgate com albuterol (inalador ou nebulizador da dose de dose). Esses pacientes não tinham direito a uma segunda dose; No entanto, eles tinham monitoramento de VEF₁ continuou no estudo.

Assuntos saudáveis: no estudo saudável sobre crossover voluntário, 30 indivíduos receberam 2 doses de Rosup ou placebo com 8 horas de intervalo e 2 doses do tratamento alternativo pelo menos 4 dias depois. Os resultados para a redução máxima no VEF₁ são mostrados na Tabela 2. Nenhum indivíduo neste estudo desenvolveu efeitos colaterais respiratórios (tosse, chiado no peito, aperto no peito ou dispnéia).

Pacientes com asma: No estudo da asma, 52 pacientes com asma persistente levemente moderada (com VEF₁ ≥ 60% dos pacientes) randomizados para o tratamento com 2 doses de Rosup 10 mg ou placebo. A segunda dose deve ser administrada 10 horas após a primeira dose. Cerca de 67% desses pacientes tinham uma linha de base de VEF₁ & ge; 80% do previsto. Os pacientes restantes tinham VEF₁ 60-80% do previsto. Nove pacientes (17%) eram ex-fumantes. Como mostra a Tabela 2 e a Figura 7, houve uma diminuição significativa no VEF imediatamente após a primeira dose₁ (diminuição média máxima no VEF₁ e% previsto FEV₁ foram 303 mL e 9,1%, respectivamente.). Além disso, o efeito foi no VEF₁ após a segunda dose maior (diminuição média máxima do VEF₁ e% de FEV₁ Fraude 537 mL e 14,7%, respectivamente.). Efeitos colaterais respiratórios (broncoespasmo, desconforto no peito, tosse, dispnéia, aperto na garganta e chiado no peito) ocorreram em 54% dos pacientes tratados com rosup e 12% dos pacientes tratados com placebo. Não houve eventos adversos graves. Nove em cada 26 (35%) pacientes no grupo Rosup não receberam uma segunda dose de medicamento do estudo em comparação com 26 (4%) pacientes no grupo placebo porque receberam uma diminuição no VEF₁ mostrou 20% ou desenvolveu sintomas respiratórios após a primeira dose. Drogas de resgate( albuterol através de inalador ou nebulizador doseador) 54% dos pacientes no grupo rosup foram administrados [7 pacientes (27%) após a primeira dose e 7 dos 17 pacientes restantes (41%) após a segunda dose] e 12% no grupo placebo (1 paciente após a primeira dose e 2 pacientes após a segunda dose).

Pacientes com DPOC: No estudo sobre DPOC, 53 pacientes com DPOC leve a grave (com VEF₁ ≥ 40% dos pacientes) randomizados para o tratamento com 2 doses de Rosup 10 mg ou placebo. A segunda dose deve ser administrada 10 horas após a primeira dose. Cerca de 57% desses pacientes tinham DPOC moderada [Iniciativa Global para Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (GOLD) Estágio II]; 32% tiveram uma doença grave (GOLDSTADIUM III); e 11% tiveram uma doença leve (GOLDSTADIUM I). Como mostra a Tabela 2, houve uma diminuição no VEF logo após a primeira dose₁ (diminuição média máxima no VEF₁ e% previsto FEV₁ eram 96 mL e 3. O efeito no VEF₁ foi maior após a segunda dose (diminuição média máxima no VEF₁ e% previsto FEV₁ foram 125 mL e 4,5%, respectivamente.). Os efeitos colaterais respiratórios foram mais comuns no grupo rosup (19%) do que no grupo placebo (11%). Não houve eventos adversos graves. Sete em cada 25 (28%) pacientes no grupo rosup e 1 em 27 (4%) no grupo placebo receberam uma diminuição ≥ 20% no VEF₁ ou o desenvolvimento de sintomas respiratórios após a primeira dose, nenhuma segunda dose dos medicamentos do estudo. Medicamentos de resgate (albuterol via MDI ou nebulizador) foram administrados a 23% dos pacientes no grupo Rosup: 8% dos pacientes após a primeira dose e 21% dos pacientes após a segunda dose e 15% dos pacientes no Placebogruppe .max

FEV₁ As categorias são cumulativas; isto é. um sujeito com uma redução máxima de 21% está incluído nas três categorias. Pacientes com & ge; Diminuição de 20% no VEF₁ não recebeu uma segunda dose do medicamento.

Figura 7: LS Variação média da linha de base no VEF₁ Em pacientes com asma

Pacientes com & ge; Diminuição de 20% no VEF₁ não recebeu uma segunda dose do medicamento do estudo e não está incluída nas 10 curvas horárias.

Sintomas extrapiramidais (EPS): Ocorreram reações extrapiramidais durante a administração oral de loxapina. A maioria dos pacientes experimentou essas reações como sintomas de Parkinson, como tremor, rigidez e características faciais mascaradas. Akathisia (agitação motora) também ocorreu.

Ocorreram reações extrapiramidais nos 3 estudos de curto prazo (24 horas) controlados por placebo com rosup em 259 pacientes com excitação relacionada à esquizofrenia ou transtorno bipolar. Um paciente (0,4%) tratado com raisup desenvolveu distonia do pescoço e oculogiração. A incidência de fraude de acatisia é de 0% ou. 0,4% no placebo ou.

Distonia (efeito de classe antipsicótica): Sintomas de distonia, contrações anormais prolongadas de grupos musculares, podem ocorrer em pessoas suscetíveis durante o tratamento com rosup. Os sintomas distônicos incluem cãibras musculares no pescoço, que às vezes levam a aperto na garganta, dificuldade em engolir ou respirar e / ou protrusão na língua.

A distonia aguda tende a depender da dose, mas pode ocorrer em doses baixas e é mais comum em antipsicóticos de primeira geração, como o rosup. O risco é maior em homens e faixas etárias mais jovens.

Reações cardiovasculares: Taquicardia, hipotensão, hipertensão, hipotensão ortostática, sonolência e síncope foram relatadas com a administração oral de loxapina.

A loxapina atua como antagonista nos receptores centrais de serotonina e dopamina com alta afinidade pela serotonina-5-HT2A e dopamina-D1, D2, D3 e D4 (valores de Ki de 2 nM, 18 nM, 10 nM, 21 nM, 9 nM). Alguns dos efeitos colaterais da loxapina podem ser atribuídos ao antagonismo dos receptores da histamina H1 (sonolência), muscarínico M1 (anticolinérgico) e adrenérgico a2 (hipotensão ortostática) (valores de Ki de 15 nM, 117 nM ou.

Estudo completo de QTc

Rosup não estendeu o intervalo QTc. O efeito de Rosup no prolongamento do intervalo QTC foi investigado em um estudo paralelo randomizado, duplo-cego, positivo (Moxifloxacina 400 mg) e controlado por placebo em voluntários saudáveis. Um total de 48 voluntários saudáveis receberam Rosup 10 mg. Neste estudo, com a capacidade comprovada de detectar pequenos efeitos, o limite superior do intervalo de confiança de 90% (IC) para o maior QTc corrigido por placebo e corrigido por linha de base ficou abaixo de 10 milissegundos com base no método de correção individual, o limite para preocupações regulatórias.