Кипролис

Mieloma Múltiplo Recidivado ou Refratário

• Кипролис é indicado em combinação com dexametasona ou com lenalidomida mais dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que receberam uma a três linhas de terapia.
• Кипролис é indicado como um agente único para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que receberam uma ou mais linhas de terapia.

Precauções de administração

Hidratação

É necessária hidratação adequada antes da administração no ciclo 1, especialmente em pacientes com alto risco de síndrome de lise tumoral ou toxicidade renal. A hidratação recomendada inclui fluidos orais (30 mL por kg pelo menos 48 horas antes do ciclo 1, dia 1) e fluidos intravenosos (250 mL a 500 mL de fluido intravenoso apropriado antes de cada dose no ciclo 1). Se necessário, forneça 250 mL adicionais a 500 mL de fluidos intravenosos após a administração de Кипролис. Continue a hidratação oral e / ou intravenosa, conforme necessário, nos ciclos subsequentes. Monitore os pacientes quanto à evidência de sobrecarga de volume e ajuste a hidratação às necessidades individuais dos pacientes, especialmente em pacientes com ou em risco de insuficiência cardíaca.

Monitoramento de eletrólitos

Monitore os níveis séricos de potássio regularmente durante o tratamento com Кипролис.

Pré-medicações

Pré-medicar com a dose recomendada de dexametasona para monoterapia ou a dose recomendada de dexametasona se em terapia combinada. Administre a dexametasona por via oral ou intravenosa pelo menos 30 minutos, mas não mais de 4 horas antes de todas as doses de Кипролис durante o Ciclo 1 para reduzir a incidência e gravidade das reações à infusão. Restabeleça a pré-medicação com dexametasona se esses sintomas ocorrerem durante os ciclos subsequentes.

Administração

Кипролис pode ser administrado em um saco intravenoso de 50 mL ou 100 mL de injeção de de dextrose a 5%, USP. Infundir mais de 10 ou 30 minutos, dependendo do regime de dose de Кипролис. Não administre como bolus. Lave a linha de administração intravenosa com solução salina normal ou injeção de dextrose a 5%, USP imediatamente antes e após a administração de Кипролис. Não misture Кипролис com ou administre como infusão com outros medicamentos.

Cálculo da dose

Calcule a dose de Кипролис usando a área real da superfície corporal do paciente no início do estudo. Em pacientes com uma superfície corporal superior a 2,2 m², calcule a dose com base em uma área de superfície corporal de 2,2 m².

Tromboprofilaxia

A tromboprofilaxia é recomendada para pacientes em tratamento com a combinação de Кипролис com dexametasona ou com lenalidomida mais dexametasona. O regime de tromboprofilaxia deve ser baseado em uma avaliação dos riscos subjacentes do paciente.

Profilaxia da infecção

Considere a profilaxia antiviral para pacientes em tratamento com Кипролис para diminuir o risco de reativação do herpes zoster.

Pacientes em hemodiálise

Administrar Кипролис após o procedimento de hemodiálise.

Dosagem recomendada

Кипролис Em combinação com lenalidomida e dexametasona

Para o regime combinado com lenalidomida e dexametasona, administre Кипролис por via intravenosa como uma infusão de 10 minutos em dois dias consecutivos, a cada semana por três semanas, seguida por um período de descanso de 12 dias, conforme mostrado na Tabela 1. Cada período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento. A dose inicial recomendada de Кипролис é de 20 mg / m² no ciclo 1 nos dias 1 e 2. Se tolerado, aumente a dose para 27 mg / m² no dia 8 do ciclo 1. No ciclo 13, omita as doses do dia 8 e 9 de Кипролис. Interrompa Кипролис após o ciclo 18. A lenalidomida 25 mg é tomada por via oral nos dias 1 a 21 e a dexametasona 40 mg por via oral ou por via intravenosa nos dias 1, 8, 15 e 22 dos ciclos de 28 dias.

Tabela 1: Кипролис (infusão de 10 minutos) em combinação com lenalidomida e dexametasona

Continue o tratamento até a progressão da doença ou ocorrer toxicidade inaceitável. Consulte as Informações de prescrição de lenalidomida e dexametasona para outros medicamentos concomitantes, como o uso de profilaxia anticoagulante e antiácido, que podem ser necessários com esses agentes.

Кипролис Em combinação com Dexamethasone

Para o regime combinado com dexametasona, administre Кипролис por via intravenosa como uma infusão de 30 minutos em dois dias consecutivos, a cada semana por três semanas, seguida por um período de descanso de 12 dias, conforme mostrado na Tabela 2. Cada período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento. Administre Кипролис por infusão de 30 minutos na dose inicial de 20 mg / m² no Ciclo 1 nos Dias 1 e 2. Se tolerado, aumente a dose para 56 mg / m² no dia 8 do ciclo 1. Dexametasona 20 mg é tomado por via oral ou intravenosa nos dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 de cada ciclo de 28 dias. Administre a dexametasona 30 minutos a 4 horas antes de Кипролис.

Tabela 2: Кипролис (Infusão de 30 minutos) em combinação com dexametasona

O tratamento pode ser continuado até a progressão da doença ou ocorrer toxicidade inaceitável. Consulte as Informações de prescrição de dexametasona para outros medicamentos concomitantes.

Monoterapia

Para monoterapia, administre Кипролис por via intravenosa como uma infusão de 10 ou 30 minutos, dependendo do regime descrito abaixo.

20/27 mg / m² Regime por infusão de 10 minutos

Para monoterapia usando o regime de 20/27 mg / m², administre Кипролис por via intravenosa como uma infusão de 10 minutos. Nos ciclos 1 a 12, administre Кипролис em dois dias consecutivos, a cada semana por três semanas, seguido de um período de descanso de 12 dias, conforme mostrado na Tabela 3. Cada período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento. No ciclo 13, omita as doses do dia 8 e 9 de Кипролис (consulte a Tabela 3). Pré-medicar com dexametasona 4 mg por via oral ou intravenosa 30 minutos a 4 horas antes de cada dose de Кипролис no ciclo 1, depois conforme necessário para ajudar a prevenir reações à infusão. A dose inicial recomendada de Кипролис é de 20 mg / m² no ciclo 1 nos dias 1 e 2. Se tolerado, aumente a dose para 27 mg / m² no dia 8 do ciclo 1. O tratamento pode continuar até a progressão da doença ou ocorrer toxicidade inaceitável.

Tabela 3: Monoterapia Кипролис (infusão de 10 minutos)

20/56 mg / m² Regime por infusão de 30 minutos

Para monoterapia usando o regime de 20/56 mg / m², administre Кипролис por via intravenosa como uma infusão de 30 minutos. Nos ciclos 1 a 12, administre Кипролис em dois dias consecutivos, a cada semana por três semanas, seguido de um período de descanso de 12 dias, conforme mostrado na Tabela 4. Cada período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento. No ciclo 13, omita as doses do dia 8 e 9 de Кипролис (consulte a Tabela 4). Pré-medicar com dexametasona 8 mg por via oral ou intravenosa 30 minutos a 4 horas antes de cada dose de Кипролис no ciclo 1, depois conforme necessário para ajudar a prevenir reações à infusão. A dose inicial recomendada de Кипролис é de 20 mg / m² no ciclo 1 nos dias 1 e 2. Se tolerado, aumente a dose para 56 mg / m² no dia 8 do ciclo 1. O tratamento pode continuar até a progressão da doença ou ocorrer toxicidade inaceitável.

Tabela 4: Monoterapia Кипролис (infusão de 30 minutos)

Modificações de dose com base em toxicidades

Modifique a dosagem com base na toxicidade. As ações recomendadas e modificações de dose para Кипролис são apresentadas na Tabela 5. As reduções no nível de dose são apresentadas na Tabela 6. Consulte as Informações de prescrição de lenalidomida e dexametasona, respectivamente, para obter recomendações posológicas.

Tabela 5: Modificações de dose para Toxicitya durante o tratamento com Кипролис

Tabela 6: Reduções no nível de dose para Кипролис

Modificações de dose para uso em comprometimento hepático

Para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada, reduza a dose de Кипролис em 25%. A recomendação de dosagem não pode ser feita em pacientes com insuficiência hepática grave.

Dosagem em pacientes com doença renal em estágio terminal

Para pacientes com doença renal em estágio terminal em diálise, administre Кипролис após o procedimento de hemodiálise.

Reconstituição e preparação para administração intravenosa

Os frascos para injetáveis não contêm conservantes antimicrobianos e destinam-se apenas a uso único. Os frascos para injetáveis fechados de Кипролис são estáveis até a data indicada na embalagem, quando armazenados na embalagem original de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). A solução reconstituída contém carfilzomibe a uma concentração de 2 mg / mL

Leia as instruções completas de preparação antes da reconstituição. Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem.

Etapas de reconstituição / preparação

1. Retire o frasco da geladeira antes de usar.
2. Calcule a dose (mg / m²) e o número de frascos necessários usando a área da superfície corporal do paciente (BSA) no início do estudo. Pacientes com um BSA superior a 2,2 m² devem receber uma dose com base em um BSA de 2,2 m². Não é necessário fazer ajustes de dose para alterações de peso inferiores ou iguais a 20%.
3. Use uma agulha de bitola 21 ou maior (Agulha de diâmetro externo de 0,8 mm ou menor) reconstituir assepticamente cada frasco injetando lentamente 29 mL (para frasco de 60 mg) ou 15 mL (para frasco de 30 mg) Água estéril para injeção, USP, através da tampa e direcionando a solução para a PAREDE INTERIOR DO FRASCO para minimizar a formação de espuma.
4. Agite suavemente e / ou inverta o frasco lentamente por cerca de 1 minuto ou até a dissolução completa. NÃO AGITE para evitar a geração de espuma. Se ocorrer espuma, deixe a solução assentar no frasco até a espuma diminuir (aproximadamente 5 minutos) e a solução ficar clara.
5. Inspecione visualmente o material particulado e a descoloração antes da administração. O produto reconstituído deve ser uma solução límpida e incolor e não deve ser administrado se for observada descoloração ou material particulado.
6. Descarte qualquer porção não utilizada deixada no frasco para injetáveis. NÃO junte partes não utilizadas dos frascos. NÃO administre mais de uma dose de um frasco para injetáveis.
7. Кипролис pode ser administrado diretamente por infusão intravenosa ou, opcionalmente, administrado em um saco intravenoso de 50 ml a 100 ml contendo Injeção de Dextrose a 5%, USP . Não administre como um empurrão ou bolus intravenoso.
8. Ao administrar em um saco intravenoso, use uma agulha de bitola 21 ou maior (agulha de diâmetro externo de 0,8 mm ou menor) para retirar a dose calculada do frasco para injetáveis e diluir em saco intravenoso de 50 mL ou 100 mL contendo 5% de injeção de dextrose, USP (com base na dose total calculada e no tempo de infusão).

As estabilidade do Кипролис reconstituído sob várias condições de temperatura e contêiner são mostradas na Tabela 7.

Tabela 7: Estabilidade do Кипролис reconstituído

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Toxicidades cardíacas

Novo início ou agravamento da insuficiência cardíaca pré-existente (por exemplo,.insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar, fração de ejeção diminuída), cardiomiopatia restritiva, isquemia miocárdica e infarto do miocárdio, incluindo fatalidades, ocorreram após a administração de Кипролис. Alguns eventos ocorreram em pacientes com função ventricular basal normal. Em estudos clínicos com Кипролис, esses eventos ocorreram ao longo da terapia com Кипролис. A morte por parada cardíaca ocorreu dentro de um dia da administração de Кипролис. Em um estudo multicêntrico randomizado, aberto e com avaliação Кипролис em combinação com lenalidomida e dexametasona (KRd) versus lenalidomida / dexametasona (Rd), a incidência de eventos de insuficiência cardíaca foi de 6% no braço KRd versus 4% no braço Rd. Em um estudo multicêntrico randomizado, aberto e multicêntrico de Кипролис mais dexametasona (Kd) versus bortezomibe mais dexametasona (Vd), a incidência de eventos de insuficiência cardíaca foi de 11% no braço Kd versus 3% no braço Vd.

Monitore os pacientes quanto a sinais clínicos ou sintomas de insuficiência cardíaca ou isquemia cardíaca. Avalie imediatamente se houver suspeita de toxicidade cardíaca. Retenha Кипролис para eventos adversos cardíacos de Grau 3 ou 4 até a recuperação e considere se deve reiniciar o Кипролис com uma redução de nível de dose com base em uma avaliação de benefício / risco.

Embora seja necessária hidratação adequada antes de cada dose no Ciclo 1, todos os pacientes também devem ser monitorados quanto a evidências de sobrecarga de volume, especialmente pacientes em risco de insuficiência cardíaca. Ajuste a ingestão total de líquidos como clinicamente apropriado em pacientes com insuficiência cardíaca basal ou em risco de insuficiência cardíaca.

Em pacientes com idade ≥ 75 anos, o risco de insuficiência cardíaca aumenta em comparação com pacientes com idade <75 anos. Pacientes com insuficiência cardíaca Classe III e IV da New York Heart Association, infarto recente do miocárdio, anormalidades de condução, angina ou arritmias não controladas por medicamentos não eram elegíveis para os ensaios clínicos. Esses pacientes podem ter maior risco de complicações cardíacas e devem ter uma avaliação médica abrangente (incluindo controle da pressão arterial e gerenciamento de fluidos) antes de iniciar o tratamento com Кипролис e permanecer sob acompanhamento rigoroso.

Insuficiência renal aguda

Ocorreram casos de insuficiência renal aguda em pacientes recebendo Кипролис. Alguns desses eventos foram fatais. Eventos adversos por insuficiência renal (incluindo insuficiência renal) ocorreram em aproximadamente 10% dos pacientes tratados com Кипролис. A insuficiência renal aguda foi relatada com mais frequência em pacientes com mieloma múltiplo recidivado e refratário avançado que receberam monoterapia com Кипролис. O risco de insuficiência renal fatal foi maior em pacientes com uma linha de base reduzida na depuração estimada de creatinina (calculada usando a equação de Cockcroft e Gault). Monitore a função renal com medição regular da creatinina sérica e / ou depuração estimada da creatinina. Reduza ou retenha a dose conforme apropriado.

Síndrome de Lise tumoral

Casos de síndrome de lise tumoral (TLS), incluindo resultados fatais, foram relatados em pacientes que receberam Кипролис. Pacientes com mieloma múltiplo e alta carga tumoral devem ser considerados com maior risco de TLS. Certifique-se de que os pacientes estejam bem hidratados antes da administração de Кипролис no ciclo 1 e nos ciclos subsequentes, conforme necessário. Considere medicamentos para baixar o ácido úrico em pacientes em risco de TLS. Monitore as evidências de TLS durante o tratamento e gerencie imediatamente, incluindo a interrupção de Кипролис até que o TLS seja resolvido.

Toxicidade pulmonar

Síndrome do Distintivo Respiratório Agudo (SDRA), insuficiência respiratória aguda e doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, como pneumonite e doença pulmonar intersticial, ocorreram em menos de 1% dos pacientes que receberam Кипролис. Alguns eventos foram fatais. No caso de toxicidade pulmonar induzida por drogas, interrompa Кипролис.

Hipertensão Pulmonar

Hipertensão arterial pulmonar foi relatada em aproximadamente 1% dos pacientes tratados com Кипролис e foi de Grau 3 ou superior em menos de 1% dos pacientes. Avalie com imagens cardíacas e / ou outros testes, conforme indicado. Retenha Кипролис para hipertensão pulmonar até resolver ou retornar à linha de base e considere se deve reiniciar o Кипролис com base em uma avaliação de benefício / risco.

Dispnéia

A dispnéia foi relatada em 31% dos pacientes tratados com Кипролис e foi de Grau 3 ou superior em 5% dos pacientes. Avalie a dispnéia para excluir condições cardiopulmonares, incluindo insuficiência cardíaca e síndromes pulmonares. Pare Кипролис para dispnéia de grau 3 ou 4 até resolver ou retornar à linha de base. Considere se deve reiniciar o Кипролис com base em uma avaliação de benefício / risco.

Hipertensão

Hipertensão, incluindo crise hipertensiva e emergência hipertensiva, foi observada com Кипролис. Em um estudo multicêntrico randomizado, aberto e com avaliação de KRd versus Rd, a incidência de eventos de hipertensão foi de 16% no braço KRd versus 8% no braço Rd. Em um estudo multicêntrico randomizado, aberto e aberto de Kd versus Vd, a incidência de eventos de hipertensão foi de 34% no braço Kd versus 11% no braço Vd. Alguns desses eventos foram fatais. Recomenda-se controlar a hipertensão antes de iniciar o Кипролис. Monitore a pressão arterial regularmente em todos os pacientes enquanto estiver em Кипролис. Se a hipertensão não puder ser adequadamente controlada, retenha Кипролис e avalie. Considere se deve reiniciar o Кипролис com base em uma avaliação de benefício / risco.

Trombose venosa

Eventos tromboembólicos venosos (incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar) foram observados com Кипролис. Em um estudo multicêntrico randomizado, aberto e com avaliação de KRd versus Rd (com tromboprofilaxia usada em ambos os braços), a incidência de eventos tromboembólicos venosos nos primeiros 12 ciclos foi de 13% no braço KRd versus 6% no braço Rd. Em um estudo multicêntrico randomizado, aberto e aberto de Kd versus Vd, a incidência de eventos tromboembólicos venosos nos meses 1–6 foi de 9% no braço Kd versus 2% no braço Vd. Com a monoterapia com Кипролис, a incidência de eventos tromboembólicos venosos foi de 2%.

A tromboprofilaxia é recomendada para pacientes em tratamento com a combinação de Кипролис com dexametasona ou com lenalidomida mais dexametasona. O regime de tromboprofilaxia deve ser baseado em uma avaliação dos riscos subjacentes do paciente.

Pacientes que usam contraceptivos orais ou um método contraceptivo hormonal associado a um risco de trombose devem considerar um método alternativo de contracepção eficaz durante o tratamento com Кипролис em combinação com dexametasona ou lenalidomida mais dexametasona.

Reações à infusão

Ocorreram reações de infusão, incluindo reações com risco de vida, em pacientes recebendo Кипролис. Os sintomas incluem febre, calafrios, artralgia, mialgia, rubor facial, edema facial, vômito, fraqueza, falta de ar, hipotensão, síncope, aperto no peito ou angina. Essas reações podem ocorrer imediatamente após ou até 24 horas após a administração de Кипролис. Administre a dexametasona antes de Кипролис para reduzir a incidência e gravidade das reações à infusão. Informe os pacientes sobre o risco e os sintomas e entre em contato com um médico imediatamente se ocorrerem sintomas de uma reação à infusão.

Hemorragia

Foram relatados casos fatais ou graves de hemorragia em pacientes tratados com Кипролис. Eventos hemorrágicos incluíram hemorragia gastrointestinal, pulmonar e intracraniana e epistaxe. O sangramento pode ser espontâneo e a hemorragia intracraniana ocorreu sem trauma. Hemorragia foi relatada em pacientes com contagem de plaquetas baixa ou normal. Hemorragia também foi relatada em pacientes que não estavam em terapia antiplaquetária ou anticoagulação. Avalie prontamente os sinais e sintomas de perda de sangue. Reduza ou retenha a dose conforme apropriado.

Trombocitopenia

Кипролис causa trombocitopenia com nadirs plaquetários observados entre o dia 8 e o dia 15 de cada ciclo de 28 dias, com recuperação para contagem plaquetária basal geralmente no início do próximo ciclo. Trombocitopenia foi relatada em aproximadamente 34% dos pacientes em ensaios clínicos com Кипролис. O plaquetas do monitor conta frequentemente durante o tratamento com Кипролис. Reduza ou retenha a dose conforme apropriado. Pode ocorrer hemorragia.

Toxicidade hepática e insuficiência hepática

Foram notificados casos de insuficiência hepática, incluindo casos fatais (<1%) durante o tratamento com Кипролис. Кипролис pode causar aumento das transaminases séricas. Monitore as enzimas hepáticas regularmente, independentemente dos valores basais. Reduza ou retenha a dose conforme apropriado.

Microangiopatia trombótica

Foram relatados casos de microangiopatia trombótica, incluindo púrpura trombocitopênica trombótica / síndrome urêmica hemolítica (TTP / HUS) em pacientes que receberam Кипролис. Alguns desses eventos foram fatais. Monitore os sinais e sintomas de TTP / HUS. Se houver suspeita de diagnóstico, pare de Кипролис e avalie. Se o diagnóstico de TTP / HUS for excluído, Кипролис poderá ser reiniciado. A segurança de reiniciar a terapia com Кипролис em pacientes com TTP / HUS anteriormente não é conhecida.

Síndrome da Encefalopatia Reversível Posterior

Foram relatados casos de síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES) em pacientes recebendo Кипролис. O PRES, anteriormente denominado Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível (RPLS), é um distúrbio neurológico que pode se apresentar convulsões, dores de cabeça, letargia, confusão, cegueira, consciência alterada e outros distúrbios visuais e neurológicos, juntamente com hipertensão, e o diagnóstico é confirmado por imagens neuro-radiológicas (RM). Interrompa Кипролис se houver suspeita e avaliação de PRES. A segurança de reiniciar a terapia com Кипролис em pacientes com PRES anteriormente não é conhecida.

Toxicidades fatais e graves aumentadas em combinação com melfalano e prednisona em pacientes inelegíveis para transplantes recém-diagnosticados

Em um ensaio clínico de 955 pacientes inelegíveis para transplante com mieloma múltiplo diagnosticado recentemente, randomizado para Кипролис (20/36 mg / m² por infusão de 30 minutos duas vezes por semana para quatro de cada ciclo de seis semanas) melfalano e prednisona (KMP) ou bortezomibe, melfalano e prednisona (VMP) maior incidência de reações adversas fatais (7% versus 4%) e reações adversas graves (50% versus 42%) foram observados no braço KMP em comparação com pacientes no braço VMP, respectivamente. Observou-se que os pacientes no braço KMP apresentam maior incidência de reações adversas de grau envolvendo insuficiência cardíaca (11% versus 4%), hipertensão (25% versus 8%), insuficiência renal aguda (14% versus 6%) e dispnéia (18% versus 9%). Este estudo não atendeu à sua medida de resultado primário de superioridade na sobrevida livre de progressão para o braço KMP. Кипролис em combinação com melfalano e prednisona não é indicado para pacientes inelegíveis para transplante com mieloma múltiplo diagnosticado recentemente.

Toxicidade embrionária-fetal

Кипролис pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida com base em seu mecanismo de ação e achados em animais. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas usando Кипролис.

Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo para evitar engravidar enquanto estiver sendo tratado com Кипролис. Aconselhe os machos com potencial reprodutivo a evitar ter um filho enquanto estiver sendo tratado com Кипролис. Aconselhe as mulheres que usam Кипролис durante a gravidez ou engravidam durante o tratamento com Кипролис do risco potencial para o feto.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com carfilzomibe.

O carfilzomibe foi clastogênico no teste de aberração cromossômica in vitro em linfócitos do sangue periférico. O carfilzomibe não foi mutagênico no teste de mutação reversa bacteriana in vitro (Ames) e não foi clastogênico no ensaio de micronúcleos de medula óssea de camundongo in vivo.

Não foram realizados estudos de fertilidade com carfilzomibe. Não foram observados efeitos nos tecidos reprodutivos durante os estudos de toxicidade de ratos e macacos com doses repetidas de 28 dias ou em estudos de toxicidade crônica de ratos e macacos de 6 meses.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Кипролис pode causar danos fetais com base nos resultados de estudos com animais e no mecanismo de ação da droga. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas usando Кипролис.

As fêmeas com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a evitar engravidar enquanto são tratadas com Кипролис. Os machos com potencial reprodutivo devem ser aconselhados a evitar o pai de uma criança enquanto estiver sendo tratado com Кипролис. Considere os benefícios e riscos de Кипролис e possíveis riscos para o feto ao prescrever Кипролис a uma mulher grávida. Se Кипролис for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, aplique a paciente do risco potencial ao feto. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Dados

Dados de animais

O carfilzomibe administrado por via intravenosa em ratos e coelhos prenhes durante o período de organogênese não foi teratogênico em doses de até 2 mg / kg / dia em ratos e 0,8 mg / kg / dia em coelhos. O carfilzomibe não foi teratogênico em nenhuma dose testada. Nos coelhos, houve um aumento na perda pré-implantação em ≥0,4 mg / kg / dia e um aumento nas reabsorções precoces e na perda pós-implantação e uma diminuição no peso fetal na dose tóxica materna de 0,8 mg / kg / dia. As doses de 0,4 e 0,8 mg / kg / dia em coelhos são de aproximadamente 20% e 40%, respectivamente, da dose recomendada em humanos de 27 mg / m² com base na área da superfície corporal.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há informações sobre a presença de Кипролис no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitos na produção de leite. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Кипролис e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado de Кипролис ou da condição materna subjacente.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Contracepção

Кипролис pode causar danos fetais. Aconselhe as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo a usar medidas contraceptivas eficazes ou a se abster de atividade sexual para prevenir a gravidez durante o tratamento com Кипролис e por pelo menos 30 dias após a conclusão da terapia. Aconselhe pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo a usar medidas contraceptivas eficazes ou a se abster de atividade sexual para prevenir a gravidez durante o tratamento com Кипролис e por pelo menos 90 dias após a conclusão da terapia.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de Кипролис em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Dos 598 pacientes em estudos clínicos de monoterapia com Кипролис administrados a 20/27 mg / m² por infusão de até 10 minutos, 49% tinham 65 anos ou mais, enquanto 16% tinham 75 anos ou mais. A incidência de eventos adversos graves foi de 44% em pacientes com menos de 65 anos de idade, 55% em pacientes com 65 a 74 anos e 56% em pacientes com idade ≥ 75 anos. Num ensaio clínico multicêntrico de braço único de monoterapia com Кипролис administrado a 20/27 mg / m² (N = 266), não foram observadas diferenças gerais de eficácia entre pacientes mais velhos e mais jovens.

Dos 392 pacientes tratados com Кипролис em combinação com lenalidomida e dexametasona, 47% tinham 65 anos ou mais e 11% tinham 75 anos ou mais. A incidência de eventos adversos graves foi de 50% em pacientes com idade <65 anos, 70% em pacientes com 65 a 74 anos e 74% em pacientes com idade ≥ 75 anos. Não foram observadas diferenças gerais na eficácia entre pacientes mais velhos e mais jovens.

Dos 463 pacientes tratados com Кипролис administrados a 20/56 mg / m² por infusão de 30 minutos em combinação com dexametasona, 52% tinham 65 anos ou mais e 17% tinham 75 anos ou mais. A incidência de eventos adversos graves foi de 54% em pacientes com menos de 65 anos de idade, 60% em pacientes com 65 a 74 anos e 70% em pacientes com idade ≥ 75 anos. Não foram observadas diferenças gerais na eficácia entre pacientes mais velhos e mais jovens.

Compromisso hepático

Reduza a dose de Кипролис em 25% em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. Não é possível fazer recomendação posológica para pacientes com função hepática grave.

A farmacocinética e a segurança de Кипролис foram avaliadas em pacientes com neoplasias avançadas que tinham função hepática normal ou leve (bilirrubina> 1 a 1,5 Ã-LN ou AST> LSN), moderada (bilirrubina> 1,5 a 3 - LSN) ou grave (bilirrubina>. A AUC do carfilzomibe aumentou aproximadamente 50% em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada em comparação com pacientes com função hepática normal. Os dados de farmacocinética não foram coletados em pacientes com insuficiência hepática grave. A incidência de eventos adversos graves foi maior em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada e grave combinada (22/35 ou 63%) do que em pacientes com função hepática normal (3/11 ou 27%).

Monitore as enzimas hepáticas regularmente, independentemente dos valores basais, e modifique a dose com base na toxicidade.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave basal ou pacientes em hemodiálise crônica. A farmacocinética e a segurança de Кипролис foram avaliadas em um estudo de Fase 2 em pacientes com função renal normal e com insuficiência renal leve, moderada e grave e pacientes em hemodiálise crônica. Além disso, foi realizado um estudo farmacocinético em pacientes com função renal normal e doença renal em estágio terminal (DRT).

Nestes estudos, a farmacocinética de Кипролис não foi influenciada pelo grau de insuficiência renal basal, incluindo os pacientes em hemodiálise. Como a depuração dialis das concentrações de Кипролис não foi estudada, o medicamento deve ser administrado após o procedimento de hemodiálise.

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling:

• Cardiac Toxicities
• Acute Renal Failure
• Tumor Lysis Syndrome
• Pulmonary Toxicity
• Pulmonary Hypertension
• Dyspnea
• Hypertension
• Venous Thrombosis
• Infusion Reactions
• Hemorrhage
• Thrombocytopenia
• Hepatic Toxicity and Hepatic Failure
• Thrombotic Microangiopathy
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome
• Increased Fatal and Serious Toxicities in Combination with Melphalan and Prednisone in Newly Diagnosed Transplant-Ineligible Patients

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates in the clinical trials of another drug, and may not reflect the rates observed in medical practice.

Safety Experience With Кипролис In Combination With Lenalidomide And Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with lenalidomide and dexamethasone (KRd) was evaluated in an open-label randomized study in patients with relapsed multiple myeloma. Â Details of the study treatment are described in Section 14.1. The median number of cycles initiated was 22 cycles for the KRd arm and 14 cycles for the Rd arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of any therapy in the KRd arm occurred in 27/392 (7%) patients compared with 27/389 (7%) patients who died due to adverse events within 30 days of the last dose of any Rd therapy. The most common cause of deaths occurring in patients (%) in the two arms (KRd versus Rd) included cardiac 10 (3%) versus 7 (2%), infection 9 (2%) versus 10 (3%), renal 0 (0%) versus 1 (< 1%), and other adverse reactions 9 (2%) versus 10 (3%). Serious adverse reactions were reported in 60% of the patients in the KRd arm and 54% of the patients in the Rd arm. The most common serious adverse reactions reported in the KRd arm as compared with the Rd arm were pneumonia (14% versus 11%), respiratory tract infection (4% versus 1.5%), pyrexia (4% versus 2%), and pulmonary embolism (3% versus 2%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 26% in the KRd arm versus 25% in the Rd arm. Adverse reactions leading to discontinuation of Кипролис occurred in 12% of patients and the most common reactions included pneumonia (1%), myocardial infarction (0.8%), and upper respiratory tract infection (0.8%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

The adverse reactions in the first 12 cycles of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the KRd arm are presented in Table 8.

Table 8: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the KRd Arm) Occurring in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

There were 274 (70%) patients in the KRd arm who received treatment beyond Cycle 12.

There were no new clinically relevant adverse reactions that emerged in the later treatment cycles.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, lymphopenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, pericardial effusion
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chills, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Infections and infestations: influenza, lung infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: dehydration, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hyponatremia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, myalgia
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, deafness
• Psychiatric disorders: anxiety, delirium
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions that occurred during Cycles 1–12 with a substantial difference (≥ 2%) between the two arms were neutropenia, thrombocytopenia, hypokalemia, and hypophosphatemia.

Laboratory Abnormalities

Table 9 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the KRd arm for patients who received combination therapy.

Table 9: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10% in the KRd Arm) in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Combination With Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with dexamethasone was evaluated in an open-label, randomized trial of patients with relapsed multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.2. Patients received treatment for a median duration of 48 weeks in the Кипролис/dexamethasone (Kd) arm and 27 weeks in the bortezomib/dexamethasone (Vd) arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of last study treatment occurred in 32/463 (7%) patients in the Kd arm and 21/456 (5%) patients in the Vd arm. The causes of death occurring in patients (%) in the two arms (Kd versus Vd) included cardiac 4 (1%) versus 5 (1%), infections 8 (2%) versus 8 (2%), disease progression 7 (2%) versus 4 (1%), pulmonary 3 (1%) versus 2 (< 1%), renal 1 (< 1%) versus 0 (0%), and other adverse events 9 (2%) versus 2 (< 1%). Serious adverse reactions were reported in 59% of the patients in the Kd arm and 40% of the patients in the Vd arm. In both treatment arms, pneumonia was the most commonly reported serious adverse reaction (8% versus 9%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 29% in the Kd arm versus 26% in the Vd arm. The most common reaction leading to discontinuation was cardiac failure in the Kd arm (n = 8, 2%) and peripheral neuropathy in the Vd arm (n = 22, 5%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

Adverse reactions in the first 6 months of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the Kd arm are presented in Table 10.

Table 10: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the Kd Arm) Occurring in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

The event rate of ≥ Grade 2 peripheral neuropathy in the Kd arm was 7% (95% CI: 5, 9) versus 35% (95% CI: 31, 39) in the Vd arm.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, lymphopenia, neutropenia, thrombotic microangiopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura
• Cardiac disorders: atrial fibrillation, cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, palpitations, tachycardia
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chest pain, chills, influenza like illness, infusion site reactions (including inflammation, pain, and erythema), malaise, pain
• Hepatobiliary disorders: cholestasis, hepatic failure, hyperbilirubinemia
• Immune system disorders: drug hypersensitivity
• Infections and infestations: bronchopneumonia, gastroenteritis, influenza, lung infection, nasopharyngitis, pneumonia, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: decreased appetite, dehydration, hypercalcemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain, myalgia
• Nervous system disorders: cerebrovascular accident, dizziness, hypoesthesia, paresthesia, posterior reversible encephalopathy syndrome
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: acute respiratory distress syndrome, dysphonia, epistaxis, interstitial lung disease, oropharyngeal pain, pneumonitis pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hypertension, wheezing
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, flushing, hypotension

Laboratory Abnormalities

Table 11 describes Grades 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the Kd arm.

Table 11: Grades 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10%) in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Patients With Multiple Myeloma Who Received Monotherapy

The safety of Кипролис, dosed at 20/27 mg/m² by up to 10-minute infusion, was evaluated in clinical trials in which 598 patients with relapsed and/or refractory myeloma received Кипролис monotherapy starting with the 20 mg/m² dose in Cycle 1, Day 1 and escalating to 27 mg/m² on Cycle 1, Day 8 or Cycle 2, Day 1. Premedication with dexamethasone 4 mg was required before each dose in Cycle 1 and was optional for subsequent cycles. The median age was 64 years (range 32–87), and approximately 57% were male. The patients received a median of 5 (range 1–20) prior regimens. The median number of cycles initiated was 4 (range 1–35).

Serious adverse reactions, regardless of causality, were reported in 50% of patients in the pooled Кипролис monotherapy studies (N = 598). The most common serious adverse reactions were: pneumonia (8%), acute renal failure (5%), disease progression (4%), pyrexia (3%), hypercalcemia (3%), congestive heart failure (3%), multiple myeloma (3%), anemia (2%), and dyspnea (2%). In patients treated with Кипролис, the incidence of serious adverse reactions was higher in those ≥ 65 years old and those ≥ 75 years old.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of Кипролис occurred in 30/598 (5%) patients receiving Кипролис monotherapy. These adverse reactions were related to cardiac disorders in 10 (2%) patients, infections in 8 (1%) patients, renal disorders in 4 (< 1%) patients, and other adverse reactions in 8 (1%) patients. In a randomized trial comparing Кипролис as a single agent versus corticosteroids with optional oral cyclophosphamide for patients with relapsed and refractory multiple myeloma, mortality was higher in the patients treated with Кипролис in comparison to the control arm in the subgroup of 48 patients ≥ 75 years of age. The most common cause of discontinuation due to an adverse reaction was acute renal failure (2%).

Safety of Кипролис monotherapy dosed at 20/56 mg/m² by 30-minute infusion was evaluated in a multicenter, open-label study in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.3. The patients received a median of 4 (range 1–10) prior regimens.

The common adverse reactions occurring at a rate of 20% or greater with Кипролис monotherapy are presented in Table 12.

Table 12: Most Common Adverse Reactions (≥ 20%) with Кипролис Monotherapy

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 20%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, neutropenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia
• Eye disorders: cataract, blurred vision
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, constipation, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: asthenia, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Hepatobiliary disorders: hepatic failure
• Infections and infestations: bronchitis, bronchopneumonia, influenza, lung infection, pneumonia, nasopharyngitis, respiratory tract infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection
• Metabolism and nutrition disorders: hypercalcemia, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, musculoskeletal pain, musculoskeletal chest pain, myalgia, pain in extremity
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, peripheral motor neuropathy, peripheral neuropathy, peripheral sensory neuropathy
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: acute renal failure, renal failure, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: embolic and thrombotic events, venous (including deep vein thrombosis and pulmonary embolism), hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions occurring at an incidence of > 1% include febrile neutropenia, cardiac arrest, cardiac failure congestive, pain, sepsis, urinary tract infection, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hyponatremia, hypophosphatemia, renal failure, renal failure acute, renal impairment, pulmonary edema, and hypotension.

Laboratory Abnormalities

Table 13 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of > 10% for patients who received Кипролис monotherapy.

Table 13: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (> 10%) with Кипролис Monotherapy

Foi relatado início agudo de calafrios, hipotensão, insuficiência renal, trombocitopenia e linfopenia após uma dose de 200 mg de Кипролис administrada por engano.

Não existe antídoto específico conhecido para a superdosagem de Кипролис. Em caso de sobredosagem, o paciente deve ser monitorado, especificamente para os efeitos colaterais e / ou reações adversas listadas em REAÇÕES ADVERSAS.

A administração intravenosa de carfilzomibe resultou na supressão da atividade do tipo proteassoma de quimotripsina (CT-L) quando medida no sangue 1 hora após a primeira dose. Doses de carfilzomibe ≥ 15 mg / m² com ou sem lenalidomida e dexametasona induziram uma inibição ≥ 80% da atividade CT-L do proteassoma. Além disso, o carfilzomibe, 20 mg / m² por via intravenosa como agente único, resultou em uma inibição média das subunidades de polipeptídeo 2 de baixa massa molecular (LMP2) e endopeptidase multicatalítica do tipo complexo 1 (MECL1) do proteassoma, variando de 26% a 32% e 41%, respectivamente. A inibição do proteassoma foi mantida por ≥ 48 horas após a primeira dose de carfilzomibe para cada semana de administração.

A Cmax média (CV%) e a AUC após uma infusão intravenosa de 2 a 10 minutos de 27 mg / m² de carfilzomibe foram de 4232 ng / mL (49%) e 379 ng • h / mL (25%), respectivamente. Após doses repetidas de carfilzomibe em 15 e 20 mg / m², a exposição sistêmica (AUC) e a meia-vida foram semelhantes nos dias 1 e 15 ou 16 do ciclo 1, sugerindo que não houve acúmulo sistêmico de carfilzomibe.

Após uma infusão de 30 minutos da dose de 56 mg / m², a AUC média (CV%) de 948 ng • h / mL (34%) foi aproximadamente duas vezes a observada após uma infusão de 2 a 10 minutos nos 27 mg / m² dose com uma média (CV%) de 379 ng • h / mL (25%). A Cmax média (% CV) de 2079 ng / mL (44%) após uma infusão de 30 minutos da dose de 56 mg / m² foi menor em comparação com a de 27 mg / m² na infusão de 2 a 10 minutos com uma média (CV%) de 4232 ng / mL (49%).

Em doses entre 20 e 56 mg / m², houve um aumento dependente da dose na exposição em qualquer duração da infusão.

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado estacionário de uma dose de 20 mg / m² de carfilzomibe foi de 28 L. Quando testado in vitro, a ligação do carfilzomibe às proteínas plasmáticas humanas foi em média de 97% na faixa de concentração de 0,4 a 4 micromolares.

Metabolismo

O carfilzomibe foi rápida e extensamente metabolizado. Os metabólitos predominantes medidos no plasma e na urina humanos e gerados in vitro por hepatócitos humanos foram fragmentos peptídicos e diol do carfilzomibe, sugerindo que a clivagem da peptidase e a hidrólise epóxida foram as principais vias do metabolismo. Os mecanismos mediados pelo citocromo P450 tiveram um papel menor no metabolismo geral do carfilzomibe. Os metabólitos não têm atividade biológica conhecida.

Eliminação

Após administração intravenosa de doses ≥ 15 mg / m², o carfilzomibe foi rapidamente eliminado da circulação sistêmica com uma meia-vida de ≤ 1 hora no dia 1 do ciclo 1. A depuração sistêmica variou de 151 a 263 L / hora e excedeu o fluxo sanguíneo hepático, sugerindo que o carfilzomibe foi amplamente eliminado extra-hepaticamente. Em 24 horas, aproximadamente 25% da dose administrada de carfilzomibe foi excretada na urina como metabólitos. A excreção urinária e fecal do composto original foi insignificante (0,3% da dose total).